Osagrand 150 Mg
Sp.zn.sukls219460/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Osagrand 150 mg
potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus).
Pomocné látky se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 271 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílé podlouhlé bikonvexní potahované tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin (viz bod 5.1).
Bylo prokázáno snížení rizika zlomenin obratlů, účinnost na zlomeniny krčku femuru nebyla stanovena.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je jedna 150 mg potahovaná tableta jednou měsíčně. Tableta má být pokud možno užita každý měsíc ve stejný kalendářní den.
Přípravek Osagrand má být užíván po celonočním lačnění (alespoň 6 hodin) a 1 hodinu před prvním denním jídlem nebo nápojem (jiným než voda) (viz bod 4.5) nebo jakýmkoli dalším léčivým přípravkem nebo doplňkem (včetně vápníku).
Pokud dojde k vynechání dávky, musí být pacientka poučena tak, aby poté, co si na dávku vzpomene, užila další den ráno jednu tabletu přípravku Osagrand 150 mg, jestliže plánovaný čas užití následující dávky nenastane dříve než za 7 dní. Nadále by se pacientka měla opět vrátit k plánovanému užívání jedné dávky měsíčně v původně vybraný den.
V případě, že by k užití následující dávky mělo dojít dříve než za 7 dní od užití opomenuté dávky, pacientka vyčká do dne užití nové dávky a pak pokračuje v užívání jedné tablety měsíčně podle původního plánu.
Pacientky nemají užít dvě tablety v průběhu jednoho týdne.
Pacientky by měly dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D v případě, že jejich příjem potravou není dostatečný (viz body 4.4 a 4.5).
Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v léčbě je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika přípravku Osagrand u jednotlivých pacientek, a to zvláště po 5 letech léčby a později.
Zvláštní skupiny _pacientek Pacientky s poruchou funkce ledvin
Podávání kyseliny ibandronové se pro nedostatečné klinické zkušenosti nedoporučuje u pacientek s clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientek s mírným až středně závažným poškozením ledvin, kdy clearance kreatininu je 30 ml/min nebo více, není nutné upravovat dávku.
Pacientky s poškozením funkce jater Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).
Starší populace (> 65 let)
Žádná úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Užití kyseliny ibandronové u dětí mladších 18 let není relevantní, proto nebyla kyselina ibandronová u této populace studována (viz body 5.1 a 5.2).
Způsob podání Perorální podání.
- Tablety je nutno polykat celé a zapít sklenicí vody (180-240 ml), pacientka přitom musí zpříma sedět nebo stát. Voda s vysokou koncentrací vápníku se nemá používat. Pokud jsou obavy ohledně možných vysokých hladin vápníku v kohoutkové vodě (tvrdá voda), doporučuje se použít balenou vodu s nízkým obsahem minerálů.
- Po dobu 1 hodiny po požití přípravku Osagrand nesmějí pacientky ulehnout.
- Přípravek Osagrand lze zapíjet pouze vodou.
- Pacientky nesmí tabletu žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech, protože tak by mohlo dojít ke vzniku vředů v hltanu a ústech.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Hypokalcemie.
- Abnormality jícnu, které vedou k opožďování jeho vyprazdňování, jako např. striktura nebo achalázie.
- Neschopnost stát nebo sedět ve vzpřímené poloze po dobu alespoň 60 minut.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypokalcemie
Před zahájením léčby kyselinou ibandronovou musí být upravena přítomná hypokalcemie. Jiné poruchy kostního a minerálního metabolismu také mají být účinně léčeny. U všech pacientek je důležitý dostatečný příjem vápníku a vitaminu D.
Gastrointestinální podráždění
Perorálně podané bisfosfonáty mohou způsobit lokální podráždění sliznice horního GIT. Vzhledem k těmto možným iritačním účinkům a potenciálu pro zhoršení již existujícího onemocnění je třeba při podávání kyseliny ibandronové věnovat zvláštní pozornost pacientkám s aktivními problémy horního GIT (např. diagnostikovaný Barrettův jícen, dysfagie, další nemoci jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy).
U pacientek užívajících perorálně bisfosfonáty byly zaznamenány nežádoucí účinky, jako např. ezofagitida, jícnové vředy a jícnové eroze, v některých případech závažné a vyžadující hospitalizaci, vzácně s krvácením nebo následované strikturou jícnu nebo perforací. Riziko závažných nežádoucích účinků na jícen se zdá být vyšší u pacientek, které nepostupují přesně podle dávkovacích instrukcí a/nebo které i po rozvinutí příznaků, které poukazují na onemocnění jícnu, pokračují v užívání perorálních bisfosfonátů. Pacientky mají dávkovacím instrukcím věnovat zvláštní pozornost a mají být schopny podle nich postupovat (viz bod 4.2).
Lékař má aktivně pátrat po všech příznacích, které by mohly ukazovat na možnou reakci jícnu, a pacientky mají být poučeny, aby léčbu kyselinou ibandronovou přerušili a upozornili lékaře, jakmile se u nich rozvine dysfagie, odynofagie, retrosternální bolest nebo zhoršení, příp. objevení se pálení žáhy.
Ačkoliv nebylo v kontrolovaných klinických studiích pozorováno žádné zvýšené riziko, při perorálním podávání bisfosfonátu byly po uvedení přípravku na trh zaznamenány žaludeční a duodenální vředy, v některých případech závažné a s komplikacemi.
Vzhledem k tomu, že podráždění gastrointestinálního traktu mohou kromě bisfosfonátů způsobit také nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAIDs), je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich současném užívání.
Osteonekróza čelisti
U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientek s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.
Před zahájením léčby bisfosfonáty má být u pacientek se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky, včetně odpovídajících preventivních zásahů.
Pokud je to u těchto pacientek možné, nemají být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zásahy. Stav pacientek, u nichž dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by se z důvodu stomatologické operace mohl zhoršit. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti u pacientek, u kterých je zapotřebí stomatologický zákrok.
Vodítkem ke stanovení léčebného plánu, založeného na individuálním zhodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku, má být klinické posouzení stavu každé pacientky ošetřujícím lékařem.
Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.
Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.
Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, boku nebo kyčle, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou neúplnou zlomeninu femuru.
Porucha funkce ledvin
Pro nedostatek klinických zkušeností není kyselina ibandronová doporučována u pacientek s hodnotami clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz bod 5.2).
Intolerance galaktosy
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacientky trpící vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, s vrozenou deficiencí laktázy nebo při malabsorpci glukosy-galaktosy by neměly tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce mezi léčivými přípravky a potravinami
Biologická dostupnost perorálně podané kyseliny ibandronové je obecně v přítomnosti potravy snížena. V souladu s nálezy ze studií na zvířatech přípravku Osagrand, zejména výrobky obsahující vápník, včetně mléka, a jiné polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík, železo) pravděpodobně interferují s absorpcí kyseliny ibandronové. Pacientky tedy mají před užitím kyseliny ibandronové dodržet celonoční lačnění (alespoň 6 hodin) a nemají přijímat potravu další hodinu po užití kyseliny ibandronové (viz bod 4.2).
Interakce s jinými léčivými přípravky
Metabolické interakce nejsou pravděpodobné, protože kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské jaterní izoenzymy cytochromu P450 a bylo prokázáno, že u potkanů neindukuje jaterní systém cytochromu P450 (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze ledvinami a nepodléhá žádné biotransformaci.
Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík, železo) pravděpodobně interferují s absorpcí kyseliny ibandronové. Pacientky tedy nemají užít jiný perorální léčivý přípravek alespoň 6 hodin před a 1 hodinu po užití kyseliny ibandronové.
Kyselina acetvlsalicvlová a NSAID
Vzhledem k tomu, že podání kyseliny acetylsalicylové, nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID) a bisfosfonátů je spojeno s gastrointestinálním podrážděním, je třeba při souběžném podání dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).
H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy
Při porovnávání měsíčního a denního dávkovacího režimu u více než 1 500 pacientek zahrnutých do studie BM 16549 bylo zjištěno, že po jednom roce 14 % z nich užívá blokátory histaminu (H2) nebo inhibitory protonové pumpy a po dvou letech užívá tyto léky 18 % pacientek. V této skupině pacientek byly účinky kyseliny ibandronové na horní část gastrointestinálního traktu při podávání dávky 150 mg jednou měsíčně podobné jako u pacientek léčených kyselinu ibandronovou v dávce 2,5 mg jednou denně.
U zdravých mužů-dobrovolníků a u postmenopauzálních žen vedlo intravenózní podání ranitidinu ke zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové zhruba o 20 %, pravděpodobně v důsledku snížené kyselosti žaludku. Protože však toto zvýšení je v mezích normální variability biologické dostupnosti kyseliny ibandronové, není při podání kyseliny ibandronové současně s H2 blokátory nebo jinými léčivými látkami zvyšujícími pH žaludku nutná úprava dávky.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek Osagrand je určen pouze pro ženy po menopauze a nesmí ho užívat ženy ve fertilním věku. Neexistují dostatečné údaje o užívání kyseliny ibandronové těhotnými ženami. Studie na potkanech prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Kyselina ibandronová nemá být podávána během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie na potkanech v laktaci prokázaly po intravenózním podání přítomnost nízkých hladin kyseliny ibandronové v mléce.
Kyselina ibandronová nemá být podávána během kojení.
Fertilita
Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze předpokládat, že přípravek Osagrand nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti, gastrointestinální podráždění, zánět oka (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4).
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou artralgie a příznaky podobné chřipce. Tyto příznaky jsou typické ve spojitosti s podáním první dávky, obecně mají krátké trvání, jsou mírné až střední intenzity a obvykle odezní během pokračující léčby bez dalších opatření (viz bod “Onemocnění podobné chřipce“).
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
V tabulce 1 je uveden kompletní seznam známých nežádoucích účinků.
Bezpečnost perorální léčby kyselinou ibandronovou v dávce 2,5 mg jednou denně byla hodnocena u 1251 pacientek léčených ve 4 placebem kontrolovaných klinických studiích, z nichž většina pacientek pocházela z tříleté klíčové studie sledující výskyt zlomenin (MF4411).
V klinické studii (BM 16549) trvající dva roky, která byla prováděna u postmenopauzálních žen s osteoporózou, bylo zjištěno, že celková bezpečnost kyseliny ibandronové při podávání 150 mg jednou měsíčně a při podávání 2,5 mg jednou denně je obdobná. Celkový podíl pacientek, u nichž došlo k výskytu nežádoucích účinků během užívání 150 mg kyseliny ibandronové jednou měsíčně, byl 22,7 % po jednom roce a 25,0 % po dvou letech. Ve většině případů nedošlo k ukončení léčby.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se objevily u postmenopauzálních žen léčených kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně nebo 2,5 mg denně ve studiích fáze III: BM16549 a MF4411 a po uvedení přípravku na trh.
|
Třída orgánových systémů |
Frekvence |
Nežádoucí účinky |
|
Poruchy imunitního systému |
Méně časté |
Exacerbace astmatu |
|
Vzácné |
Hypersenzitivní reakce | |
|
Velmi vzácné |
Anafylaktická reakce/šok*f | |
|
Poruchy nervového systému |
v Časté | |
|
Méně časté |
Závratě | |
|
Poruchy oka |
Vzácné |
Zánět oka*f |
|
Gastrointestinální poruchy |
v Časté |
Ezofagitida, gastritida, gastroezofageální refluxní choroba, dyspepsie, průjem, bolest břicha, nauzea |
|
Méně časté |
Ezofagitida včetně ezofageálních ulcerací nebo striktur a dysfagie, zvracení, flatulence | |
|
Vzácné |
Duodenitida | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Časté | |
|
Vzácné |
Angioedém, otok obličeje, urtikarie | |
|
Velmi vzácné |
Stevens-Johnsonův syndromf, erythema multiformef, bulózní dermatitidaf | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
v Časté |
Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest, svalové křeče, muskuloskeletální ztuhlost |
|
Méně časté | ||
|
Vzácné |
Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuruf | |
|
Velmi vzácné |
Osteonekróza čelisti*f, osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů) | |
|
Celkové poruchy a reakce v |
v Časté |
Onemocnění podobné chřipce* |
|
místě aplikace |
Méně časté |
Únava |
*Viz další informace níže. fIdentifikovány po uvedení přípravku na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Gastrointestinální nežádoucí účinky
Skupině pacientek s onemocněním postihujícím gastrointestinální trakt v anamnéze včetně pacientek s peptickým vředem bez krvácení nebo hospitalizace v poslední době a včetně pacientek s dyspepsií nebo refluxem, kterým byla aplikována příslušná medikace, byl v rámci klinické studie podáván léčivý přípravek jednou měsíčně. U těchto pacientek nebyl nalezen žádný rozdíl v incidenci nežádoucích účinků postihujících horní část gastrointestinálního traktu při léčebném režimu s dávkami 150 mg jednou měsíčně oproti dávkovacímu režimu s 2,5 mg jednou denně.
Onemocnění podobné chřipce
Hlášené příznaky chřipkového typu v akutní fázi nebo symptomy zahrnovaly bolest svalů, bolest kloubů, horečku, třesavku, únavu, nevolnost, ztrátu chuti k jídlu a bolest kostí.
Osteonekróza čelisti
U pacientů léčených bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza čelisti. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientek léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojována s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory (viz bod 4.4).
Zánět oka
Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.
Anafylaktická reakce/šok
U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Neexistují žádné specifické informace o léčbě v případě předávkování kyselinou ibandronovou. Nicméně na základě známých vlastností této terapeutické skupiny může perorální předávkování vyvolat nežádoucí reakce v oblasti horní části trávicí soustavy (např. pocit nevolnosti, dyspepsii, ezofagitidu, gastritidu nebo vznik vředu) nebo hypokalcemii. K vyvázání kyseliny ibandronové má být podáno mléko nebo antacida a má být zahájena symptomatická léčba všech nežádoucích reakcí. Vzhledem k riziku podráždění jícnu nemá být vyvoláváno zvracení a pacientka má zůstat ve vzpřímené poloze.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky k léčbě onemocnění kostí, bisfosfonáty.
ATC kód: M05B A06.
Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do premenopauzálních hodnot u žen po menopauze.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů. Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.
Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v dávkách 5 000krát vyšších než je dávka potřebná pro léčbu osteoporózy.
Dlouhodobé podávání jak denní, tak intermitentní (s prodlouženými intervaly bez aplikace dávky) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to i v dávkách toxického rozsahu. U lidí bylo v klinické studii (MF 4411) potvrzeno, že kyselina ibandronová je účinná proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním podávání, tak i při intermitentním podávání s obdobím 9-10 týdnů bez podání dávky.
Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny vypovídající o inhibici kostní resorpce závislé na dávce, včetně suprese močových biochemických markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy kolagenu typu I (NTX)).
Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly perorálně podány celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28 %), přičemž k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69 %). Po podání třetí a čtvrté dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74 %, a po 28 dnech od podání čtvrté dávky došlo ke snížení mediánu inhibice na 56 %. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě supresivního účinku na biochemické markery kostní resorpce.
Klinická, účinnost
Nezávislé rizikové faktory, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý obrat kostní hmoty a nízký body mass index, se mají vzít v úvahu identifikaci žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických zlomenin.
Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně Denzita kostní hmoty (bone minerál density, BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD) bylo prokázáno, že podávání kyseliny ibandronové v dávce 150 mg jednou měsíčně je z hlediska zvýšení BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.
Tato účinnost byla potvrzena jak primární analýzou po prvním roce léčby, tak i konfirmační analýzou po dvou letech léčby (tabulka 2).
Tabulka 2: Průměrná relativní změna BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře, u celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární účinnosti) a po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.
|
Údaje ze studie BM 16549 po jednom roce |
Údaje ze studie BM 16549 po dvou letech | |||
|
Průměrná relativní změna od výchozích hodnot v % [95% CI] |
Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně (N=318) |
Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně (N=320) |
Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně (N=294) |
Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně (N=291) |
|
BMD v bederní páteři L2-L4 |
3,9 [3,4; 4,3] |
4,9 [4,4; 5,3] |
5,0 [4,4; 5,5] |
6,6 [6,0; 7,1] |
|
BMD v celkovém proximálním femuru |
2,0 [1,7; 2,3] |
3,1 [2,8; 3,4] |
2,5 [2,1; 2,9] |
4,2 [3,8; 4,5] |
|
BMD v krčku femuru |
1,7 [1,3; 2,1] |
2,2 [1,9; 2,6] |
1,9 [1,4; 2,4] |
3,1 [2,7; 3,6] |
|
BMD v trochanteru |
3,2 [2,8; 3,7] |
4,6 [4,2; 5,1] |
4,0 [3,5; 4,5] |
6,2 [5,7; 6,7] |
Navíc byla prokázána superiorita podávání kyseliny ibandronové 150 mg jednou měsíčně nad podáváním 2,5 mg jednou denně, z hlediska zvýšení BMD v bederní páteři v prospektivně plánované analýze po jednom roce (p = 0,002) a po dvou letech (p < 0,001).
Po jednom roce léčby (primární analýza účinnosti) došlo u 91,3 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD v bederní páteři nebo tato hodnota zůstala beze změn (pacientky odpovídající na léčbu), v porovnání s 84,0 % pacientek, které užívaly kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně (p = 0,005). Po dvou letech odpovídalo na léčbu ve skupině léčené kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně 93,5 % pacientek a ve skupině léčené kyselinou ibandronovou 2,5 mg jednou denně 86,4 % pacientek (p = 0,004).
Z hlediska BMD v celkovém proximálním femuru došlo po jednom roce léčby u 90,0 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 76,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu (p < 0,001). Po dvou letech léčby došlo u 93,4 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 78,4 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu (p < 0,001).
Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 65,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně (p < 0,001). Po dvou letech léčby splňovalo tato kritéria 87,1 % pacientek kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 70,5 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně
(p < 0,001).
Biochemické markéry kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie, tedy ve 3., 6., 12. a 24. měsíci. Po jednom roce léčby (primární analýza účinnosti) byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 76 % u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 67 % u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně. Po dvou letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 68 % ve skupině s dávkou 150 mg jednou měsíčně a 62 % ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.
Po jednom roce léčby došlo u 83,5 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 73,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně (p = 0,006) k odpovědi na léčbu (definována jako snížení o > 50 % ve srovnání se vstupní hodnotou). Po dvou letech odpovídalo na léčbu 78,7 % pacientek ve skupině léčené 150 mg měsíčně a 65,6 % pacientek ve skupině léčené 2,5 mg denně (p = 0,002).
Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že kyselina ibandronová podávaná v dávce 150 mg jednou měsíčně bude přinejmenším stejně účinná v prevenci zlomenin, jako při podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.
Kyselina ibandronová 2,5 mg ve formě tablet jedenkrát denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této exploratorní studii bylo hodnoceno perorální podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně a 20 mg intermitentně. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do 80 let, alespoň 5 let po menopauze, s BMD v bederní páteři v rozmezí od 2 do 5 SD pod premenopauzálním průměrem (T-skóre) a to alespoň v jednom obratli [L1-L4] a s jednou až čtyřmi předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 m. j. vitaminu D denně.
Účinnost byla zhodnocena u 2928 pacientek. Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 % (p = 0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno snížení relativního rizika o 61 % (p = 0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl zaznamenán (p = 0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.
Po třech letech léčby byla také signifikantně snížena incidence klinických zlomenin obratlů o 49 % (p = 0,011). Výrazný účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve srovnání s placebem (p < 0,0001).
Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI).
|
Placebo |
Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně | |
|
(N=974) |
(N=977) | |
|
Snížení relativního rizika výskytu nových morfometrických vertebrálních fraktur |
62 % (40,9; 75,1) | |
|
Incidence nových morfometrických |
9,56 % |
4,68 % |
|
vertebrálních fraktur |
(7,5; 11,7) |
(3,2; 6,2) |
|
Snížení relativního rizika výskytu |
49 % | |
|
klinických vertebrálních fraktur |
(14,03; 69,49) | |
|
Incidence klinických vertebrálních fraktur |
5,33 % |
2,75 % |
|
(3,73; 6,92) |
(1,61; 3,89) | |
|
BMD - průměrná změna oproti vstupní |
1,26 % |
6,54 % |
|
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce |
(0,8; 1,7) |
(6,1; 7,0) |
|
BMD - průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru ve 3. roce |
-0,69 % (-1,0; -0,4) |
3,36 % (3,0; 3,7) |
Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 (tabulka 4). Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi obdobné jako u celé sledované populace.
Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95 % CI) sledující účinek na zlomeniny u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre pod -2,5.
|
Placebo (N=587) |
Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně (N=575) | ||
|
Snížení relativního rizika výskytu nových morfometrických vertebrálních fraktur |
59 % (34,5; 74,3) | ||
|
Incidence nových vertebrálních fraktur |
morfometrických |
12,54 % (9,53; 15,55) |
5,36 % (3,31; 7,41) |
|
Snížení relativního |
rizika výskytu |
50 % | |
|
klinických vertebrálních fraktur |
(9,49; 71,91) | |
|
Incidence klinických vertebrálních fraktur |
6,97 % |
3,57 % |
|
(4,67; 9,27) |
(1,89; 5,24) | |
|
BMD - průměrná změna oproti vstupní |
1,13 % |
7,01 % |
|
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce |
(0,6; 1,7) |
(6,5; 7,6) |
|
BMD - průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru ve 3. roce |
-0,70 % (-1,1; -0,2) |
3,59 % (3,1; 4,1) |
V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání ibandronátu byla prokázána účinnost u vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.
Denní perorální podávání tablet kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na ostatních místech skeletu.
Po třech letech léčby bylo zvýšení BMD v bederní páteři ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti vstupní hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám 2,8 % v krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.
Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a dosáhly maxima suprese za 3-6 měsíců užívání 2,5 mg kyseliny ibandronové jednou denně.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Po vysazení léčby dochází k návratu k patologicky zvýšené osteoresorpci spojené s postmenopauzální osteoporózou.
Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky porušené mineralizace.
Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)
Podávání kyseliny ibandronové nebylo v pediatrické populaci studováno, proto nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Různé studie u zvířat i lidí prokázaly, že primární farmakologické účinky kyseliny ibandronové na kost nejsou v přímém vztahu k jejím aktuálním plazmatickým koncentracím.
Absorpce
Absorpce kyseliny ibandronové v horní části gastrointestinálního traktu je po perorálním podání rychlá a plazmatické koncentrace se zvyšují v závislosti na dávce až do perorální dávky 50 mg, přičemž při dávkách nad 50 mg byl vzestup vyšší, než by odpovídalo zvýšení dávky. Maximální pozorované plazmatické koncentrace byly dosaženy během 0,5 až 2 hodin (medián 1 hodina) ve stavu nalačno a absolutní biologická dostupnost byla okolo 0,6 %. Rozsah absorpce klesá, je-li přípravek podán s jídlem nebo nápojem (jiným než voda). Biologická dostupnost je při podání kyseliny ibandronové se standardní snídaní snížena zhruba o 90 % ve srovnání s biologickou dostupností pozorovanou u lačných osob. Žádný významný pokles biologické dostupnosti není pozorován, je-li kyselina ibandronová podána 60 minut před prvním denním jídlem. V případě požití jídla nebo nápoje dříve než za 60 minut po podání kyseliny ibandronové jsou sníženy jak biologická dostupnost, tak přírůstky BMD.
Distribuce
Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže v kosti nebo je vyloučena do moče. Konečný distribuční objem u člověka je alespoň 90 l a množství dávky, které se dostane do kosti je odhadována na 40-50 % cirkulující dávky. Vazba na plazmatické bílkoviny u člověka je přibližně 85-87 % (zjištěno in vitro při terapeutických koncentracích), a tudíž potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky, způsobené vytěsněním z vazby, je nízký.
Biotransformace
Metabolizace kyseliny ibandronové nebyla u zvířat ani lidí prokázána.
Eliminace
Absorbovaná kyselina ibandronová je z krevního oběhu odstraněna absorpcí do kostí (u postmenopauzálních žen jde zhruba o 40-50 %), zbývající množství je v nezměněné formě vyloučeno ledvinami. Nevstřebaný podíl kyseliny ibandronové je vyloučen v nezměněném stavu stolicí.
Rozmezí pozorovaných zdánlivých poločasů je široké, zdánlivý terminální poločas se obecně pohybuje v rozmezí 10-72 hodin. Vypočtené hodnoty jsou z velké části závislé na trvání studie, použité dávce a citlivosti stanovení, proto je skutečný terminální poločas stejně jako u jiných bisfosfonátů pravděpodobně mnohem delší. Časně dosažené plazmatické koncentrace se rychle snižují a dosahují 10 % maximálních hodnot během 3 a 8 hodin po intravenózním a perorálním podání. Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká, s průměrnými hodnotami v rozmezí 84-160 ml/min. Renální clearance (zhruba 60 ml/min u zdravých postmenopauzálních žen) odpovídá za 50-60 % celkové clearance a je úměrná clearance kreatininu. Rozdíl mezi celkovou a renální clearance odráží vychytávání přípravku kostí.
Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Navíc, kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy cytochromu P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P450 u potkanů.
Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích
Pohlaví
Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen obdobné.
Rasa
Neexistují žádné důkazy pro klinicky významné rozdíly v chování kyseliny ibandronové u příslušníků jednotlivých etnických skupin bělošského a asijského původu. U pacientů afro-amerického původu jsou k dispozici pouze omezená data.
Porucha funkce ledvin
Renální clearance kyseliny ibandronové u pacientek s různým stupněm poruchy funkce ledvin je přímo úměrná clearance kreatininu (ClCr).
U pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin (Cl vyšší nebo rovna 30 ml/min) není nutná žádná úprava dávky, což bylo prokázáno ve studii BM 16549, která zahrnovala většinu pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin.
Pacientky se závažnou poruchou funkce ledvin (CL nižší než 30 ml/min), které denně dostávaly 10 mg kyseliny ibandronové v perorální formě po dobu 21 dnů, měly 2-3krát vyšší plazmatické koncentrace než osoby s normální funkcí ledvin. Celková clearance kyseliny ibandronové byla 44 ml/min. Po intravenózním podání dávky 0,5 mg se u osob se závažnou poruchou funkce ledvin snížila celková, renální a nerenální clearance o 67 %, 77 %, resp. 50 %, nebyl však pozorován pokles snášenlivosti spojený se zvýšenou expozicí. Pro nedostatečné klinické zkušenosti není kyselina ibandronová doporučována u pacientek se závažnou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a bod 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandronové nebyla posuzována u pacientek v konečném stádiu onemocnění ledvin léčených jinými způsoby než hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandronové u těchto pacientek není známá, proto nemá být kyselina ibandronová za těchto okolností podávána.
Porucha funkce jater (viz bod 4.2)
Neexistují žádné údaje o farmakokinetice při podávání kyseliny ibandronové u pacientek s poruchou funkce jater. Játra nemají významnou úlohu v clearance kyseliny ibandronové, která není metabolizována, ale je vylučována ledvinami a absorbována v kostech. U pacientek s poruchou funkce jater není tedy úprava dávky nutná.
Starší populace (viz bod 4.2)
V multivariační analýze nebyl prokázán věk jako nezávislý faktor žádného ze sledovaných farmakokinetických parametrů. Jediným faktorem, který je nutné vzít v úvahu, je pokles funkce ledvin s věkem (viz bod Porucha funkce ledvin).
Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)
Neexistují žádné údaje o užívání kyseliny ibandronové v těchto věkových skupinách.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxické účinky, např. známky poškození ledvin, byly pozorovány u psů pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém použití.
Mutagenita/kancerogenita
Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenního potenciálu. Studie na genotoxicitu neodhalily žádný důkaz genetické aktivity kyseliny ibandronové.
Reprodukční toxicita
Nebyl nalezen žádný důkaz přímé fetální toxicity nebo teratogenního účinku kyseliny ibandronové u perorálně léčených potkanů a králíků a nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky na rozvoj F1 generace u potkanů v expozici extrapolované na alespoň třicetipětinásobek expozice u člověka. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové ve studiích reprodukční toxicity se u potkanů nelišily od nežádoucích účinků pozorovaných u bisfosfonátů jako celé skupiny. Zahrnují snížený počet implantačních míst, interferenci s přirozeným způsobem porodu (dystokie) a vyšší výskyt viscerálních variací (tzv. renal pelvis ureter syndrom).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
ludipress (laktosa, povidon, krospovidon) magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
potahová soustava Opadry II 85F18422 bílá:
makrogol
oxid titaničitý
mastek
polyvinylalkohol
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA/Al/PVC/Al nebo PVC/PVDC/Al blistry, krabička.
Velikost balení: 1, 3 nebo 6 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Kontaminace životního prostředí léky musí být minimální.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s, U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
87/467/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27. 7. 2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
13.4.2016
14