PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orphacol 50 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg acidum cholicum.

Pomocné látky se známým účinkem: Laktóza (145,79 mg v jedné tobolce). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Podlouhlá, matná, modrobílá tobolka.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Orphacol je určen k léčbě vrozené poruchy syntézy primárních žlučových kyselin způsobené nedostatkem 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy nebo nedostatkem A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy u kojenců, dětí a dospívajících ve věku od 1 měsíce do 18 let a dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a sledována zkušeným gastroenterologem/hepatologem nebo v případě dětských pacientů dětským gastroenterologem/hepatologem.

V případě přetrvávající nedostatečné reakce na monoterapii kyselinou cholovou je třeba zvážit další možnosti léčby (viz bod 4.4). Pacienti by měli být sledováni následujícím způsobem: každé 3 měsíce během prvního roku, každý šestý měsíc v následujících třech letech, a poté jednou ročně (viz níže).

Dávkování

Dávka musí být upravena pro každého pacienta na specializovaném pracovišti podle krevních a/nebo močových chromatografických profilů žlučových kyselin.

Nedostatek 3^-hydroxy-A⁵ -C₂₇-steroid oxidoreduktázy

Denní dávka se u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých pohybuje v rozmezí od 5 do 15 mg/kg. Ve všech věkových skupinách je minimální dávka 50 mg a je upravována po 50 mg. U dospělých by denní dávka neměla být vyšší než 500 mg.

Nedostatek A⁴-3-oxosteroid-5f-reduktázy

Denní dávka se u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých pohybuje v rozmezí od 5 do 15 mg/kg. Ve všech věkových skupinách je minimální dávka 50 mg a je upravována po 50 mg. U dospělých by denní dávka neměla přesáhnout 500 mg.

Denní dávka může být rozdělena, pokud j i tvoří více než jedna tobolka, aby byla napodobena kontinuální tvorba kyseliny cholové v těle a aby byl snížen počet tobolek, které je potřeba při jednotlivém podání užít.

V průběhu zahajování léčby a úpravy dávky je třeba důkladně sledovat hladiny žlučových kyselin v séru a/nebo v moči (alespoň každé tři měsíce během prvního roku léčby a každý šestý měsíc v druhém roce) za použití plynové chromatografie a hmotnostní spektrometrie (GC-MS) nebo odpovídající technologie spojené s hmotnostní spektrometrií. Je třeba zjistit koncentraci abnormálních metabolitů žlučových kyselin syntetizovaných při nedostatku 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy (3p, 7a-dihydroxy- a 3p, 7a, 12a-trihydroxy-5-cholenové kyseliny) nebo při nedostatku A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy (3-oxo-7a-hydroxy- a 3-oxo-7a, l2a-dihydroxy-4-cholenové kyseliny). Při každém vyšetření by se mělo zvážit, zda není třeba upravit dávkování. Měla by být vybrána nejnižší dávka kyseliny cholové, která účinně snižuje metabolity žlučových kyselin na hodnotu co nejbližší nule.

Pacienti, kteří byli dříve léčeni jinými žlučovými kyselinami nebo jinými přípravky kyseliny cholové, by měli být stejným způsobem pečlivě sledováni při zahajování léčby přípravkem Orphacol. Dávka by měla být patřičně upravena, jak je uvedeno výše.

Rovněž by měly být sledovány jaterní parametry, přednostně častěji než hladiny žlučových kyselin v séru a/nebo v moči. Současné zvýšení sérové gamaglutamyltransferázy (GGT), alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo sérových žlučových kyselin nad normální hodnoty může být známkou předávkování. Byla zaznamenána přechodná zvýšení transamináz na začátku léčby kyselinou cholovou, jež nejsou důvodem ke snížení dávky, jestliže GGT není zvýšená a jestliže hladiny žlučových kyselin v séru klesají nebo jsou v normálním rozmezí.

Po zahájení léčby je třeba minimálně jednou ročně vyšetřit žlučové kyseliny v séru a/nebo v moči (za použití technologie hmotnostní spektrometrie) a jaterní parametry a dávku adekvátně upravit. Další nebo častější vyšetření by měla být provedena při sledování léčby v období rychlého růstu, souběžně probíhajícího onemocnění, a v těhotenství (viz bod 4.6).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (ve věku > 65 let)

S podáváním přípravku u starších pacientů nejsou žádné zkušenosti. Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

Porucha funkce ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

Porucha funkce jater

O použití u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce jater ve vztahu k nedostatku 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy nebo A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy jsou k dispozici omezené údaje. Očekává se, že pacienti mají v době diagnózy do jisté míry poškozenou funkci jater, k jejímuž zlepšení dochází při léčbě kyselinou cholovou.

Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

U pacientů s poruchou funkce jater z jiných důvodů než nedostatku 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy nebo A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy nejsou žádné zkušenosti a ohledně dávkování nelze učinit žádné doporučení. Pacienty s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat.

Familiární hypertriglyceridémie

Očekává se, že pacienti s nově diagnostikovanou familiární hypertriglyceridémií nebo s rodinnou anamnézou familiární hypertriglyceridémie kyselinu cholovou ve střevech nedostatečně vstřebávají. Dávku kyseliny cholové pro pacienty s familiární hypertriglyceridémií je třeba stanovit a upravit tak, jak je uvedeno, ale zvýšená dávka, podstatně vyšší než denní limit 500 mg pro dospělé pacienty, může být potřebná a bezpečná.

Pediatrická populace

Kyselina cholová byla používána u kojenců ve věku od jednoho měsíce a u dětí a dospívajících. Doporučené dávky odrážejí použití u této populace. Denní dávka u kojenců ve věku od 1 měsíce do 2 let, dětí a dospívajících se pohybuje od 5 do 15 mg/kg a musí být upravena individuálně pro každého pacienta.

Způsob podání

Tobolky přípravku Orphacol musí být podávány s jídlem každý den přibližně ve stejnou dobu, ráno a/nebo večer. Podávání s jídlem může zvýšit biologickou dostupnost kyseliny cholové a zlepšit snášenlivost. Pravidelná a stálá doba podávání přispívá k dodržování léčby pacientem nebo pečující osobou. Tobolky je třeba polykat celé, nežvýkat a zapít je vodou.

Pro kojence a děti, které nemohou tobolky spolknout, je možné tobolky otevřít a jejich obsah přidat do dětské výživy nebo šťávy. Další informace naleznete v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na kyselinu cholovou nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Současné užívání fenobarbitalu s kyselinou cholovou (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčbu kyselinou cholovou je třeba přerušit, pokud se abnormální hepatocelulární funkce, která byla posouzena pomocí protrombinového času, během 3 měsíců po zahájení léčby kyselinou cholovou nezlepší. Mělo by být sledováno současné snížení celkových žlučových kyselin v moči. Objeví-li se jasné známky závažného jaterního poškození, léčbu je třeba přerušit dříve.

Familiární hypertriglyceridémie

Pacienti s nově diagnostikovanou familiární hypertriglyceridémií nebo s rodinnou anamnézou familiární hypertriglyceridémie mohou kyselinu cholovou ve střevech nedostatečně vstřebávat. Dávka kyseliny cholové by měla být u těchto pacientů stanovena a upravena tak, jak je uvedeno, avšak zvýšená dávka, podstatně vyšší než denní limit 500 mg pro dospělé pacienty, může být nezbytná.

Pomocné látky

Přípravek Orphacol tobolky obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, deficitem laktázy laponského typu nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fenobarbital působí proti účinku kyseliny cholové. Užívání fenobarbitalu u pacientů s deficitem 3p~ hydroxy-A⁵-C₂7-steroid oxidoreduktázy nebo A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy, kteří jsou léčeni; kyselinou cholovou, je kontraindikováno (viz bod 4.3). Je třeba použít jiné způsoby léčby.

Cyklosporin ovlivňuje farmakokinetiku kyseliny cholové tím, že inhibuje jaterní vychytávání a hepatobiliární sekreci žlučových kyselin a inhibicí cholesterol-7a-hydroxylázy ovlivňuje rovněž její farmakodynamiku. Je třeba se vyhnout současnému podávání. Pokud je podávání cyklosporinu posouzeno jako nezbytné, je třeba pečlivě sledovat hladiny žlučových kyselin v séru a v moči a dávku kyseliny cholové příslušně upravit.

Sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramin, colestipol, colesevelam) a určitá antacida (např. hydroxid hlinitý) vážou žlučové kyseliny a vedou k jejich vylučování. Očekává se, že podávání těchto léčivých přípravků snižuje účinek kyseliny cholové. Dávka sekvestrantů žlučových kyselin nebo antacid musí být podána v odstupu 5 hodin od dávky kyseliny cholové, bez ohledu na to, jaký léčivý přípravek je podán jako první.

Vliv potravy na biologickou dostupnost kyseliny cholové nebyl zkoumán. Existuje teoretická možnost, že podání s jídlem může zvýšit biologickou dostupnost kyseliny cholové a zlepšit snášenlivost.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku.

U žen ve fertilním věku léčených kyselinou cholovou nebo u jejich partnerů není nutné používat antikoncepci. Ženy ve fertilním věku by měly podstoupit těhotenský test, jakmile se objeví podezření na otěhotnění.

Těhotenství

O použití kyseliny cholové u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené údaje (méně než 20 těhotenství). V průběhu těchto těhotenství nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky kyseliny cholové a všechna byla ukončena porodem zdravých dětí. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky, co se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3).

Je mimořádně důležité, aby těhotné ženy pokračovaly během těhotenství v léčbě. Z preventivních důvodů by měly být těhotné ženy a nenarozené děti pečlivě sledovány.

Kojení

Kyselina cholová a její metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka, ale u terapeutických dávek přípravku Orphacol se neočekávají žádné účinky na kojené novorozence/kojence. Přípravek Orphacol je možné užívat v průběhu kojení.

Fertilita

Údaje o účincích kyseliny cholové na fertilitu nejsou k dispozici. U terapeutických dávek se neočekává žádný vliv na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv na způsobilost k řízení vozidel či k obsluze strojů nebyly provedeny. Kyselina cholová nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v literatuře při léčbě kyselinou cholovou. Výskyt těchto nežádoucích účinků není znám (nemůže být stanoven na základě dostupných údajů).

Gastrointestinální poruchy	Průjem
Poruchy jater a žlučových cest	Zvýšení transamináz Žlučové kameny
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Svědění

Vznik svědění a/nebo výskyt průjmu byl pozorován v průběhu léčby přípravkem Orphacol. Tyto účinky se zmírnily po snížení dávky a naznačují předávkování. U pacientů se svěděním a/nebo přetrvávajícím průjmem by měly být z důvodu možného předávkování vyšetřeny žlučové kyseliny v séru a/nebo v moči (viz bod 4.9).

Po dlouhodobé léčbě byl hlášen výskyt žlučových kamenů.

Pediatrická populace

Uvedené informace o bezpečnosti jsou získány hlavně od dětských pacientů. Dostupná literatura nepostačuje k tomu, určit rozdíly v bezpečnosti kyseliny cholové v pediatrických věkových skupinách nebo mezi dětskými pacienty a dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy symptomatického předávkování, včetně náhodného předávkování. Klinické projevy byly omezeny na svědění a průjem. Laboratorní testy ukázaly zvýšení sérových gamaglutamyltransferázových (GGT) transamináz a sérových koncentrací žlučových kyselin. Snížení dávky vedlo k vymizení klinických příznaků a úpravě abnormálních laboratorních hodnot.

V případě náhodného předávkování by po normalizaci klinických příznaků a/nebo biologických abnormalit měla léčba pokračovat v doporučené dávce.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčba žlučových cest a jater, přípravky obsahující žlučové kyseliny, ATC kód: A05AA03

Kyselina cholová je hlavní primární žlučovou kyselinou u člověka. U pacientů s vrozeným nedostatkem 3p-hydroxy-A⁵-C ₂₇ -steroid oxidoreduktázy a A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy je biosyntéza primárních žlučových kyselin snížena nebo chybí. Obě vrozená onemocnění jsou extrémně vzácná, v Evropě s prevalencí přibližně 3 až 5 pacientů s nedostatkem 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy na 10 miliónů obyvatel a s odhadovaným 10krát nižším výskytem u nedostatku A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy.

Bez léčby převažují v játrech, séru a moči nefyziologické cholestatické a hepatotoxické metabolity žlučových kyselin. Účelný základ léčby tvoří obnovení komponenty odtoku žluči, závislé na žlučových kyselinách, umožňující obnovu žlučové sekrece a žlučové eliminace toxických metabolitů; zastavení tvorby toxických metabolitů žlučových kyselin zápornou zpětnou vazbou na cholesterol-7a-hydroxylázu, jež je enzymem omezujícím rychlost v syntéze žlučových kyselin; a zlepšení nutričního stavu pacienta napravením střevní malabsorpce tuků a v tucích rozpustných vitamínů.

Klinické zkušenosti byly v literatuře zaznamenány u malých skupin pacientů a hlášení jednotlivých případů; absolutní počty pacientů jsou vzhledem k vzácnosti onemocnění malé. Vzhledem k vzácnosti onemocnění bylo rovněž provedení kontrolovaných klinických studií nemožné. Celkově jsou v literatuře zaznamenány výsledky léčby kyselinou cholovou u přibližně 60 pacientů s nedostatkem 3p-hydroxy-A⁵-C₂7-steroid oxidoreduktázy. Podrobné dlouhodobé údaje o léčbě kyselinou cholovou v monoterapii jsou dostupné u 14 pacientů pozorovaných po dobu až 12,9 let. Výsledky léčby kyselinou cholovou u sedmi pacientů s nedostatkem A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy po dobu až 14 let jsou zaznamenány v literatuře. Podrobné středně až dlouhodobé údaje jsou dostupné u 5 z těchto pacientů, z nichž jeden byl léčen monoterapii kyselinou cholovou. Ukázalo se, že perorální léčba kyselinou cholovou: oddálí nebo zabrání potřebě transplantace jater; obnoví normální laboratorní hodnoty; zlepší histologické léze v játrech a významně zlepší všechny pacientovi příznaky. Vyšetření moči hmotnostní spektrometrií během léčby kyselinou cholovou ukazuje přítomnost kyseliny cholové a významné snížené nebo dokonce úplné vymizení toxických metabolitů žlučových kyselin. To svědčí o obnově účinné zpětné kontroly syntézy žlučových kyselin a metabolické rovnováhy. Dále koncentrace kyseliny cholové v krvi byla normální a vitamíny rozpustné v tucích se vrátily do svého normálního rozmezí.

Pediatrická populace

Klinické zkušenosti zaznamenané v literatuře pocházejí z populace pacientů s vrozeným nedostatkem 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy nebo A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy, jež zahrnuje hlavně kojence ve věku od jednoho měsíce, děti a dospívající. Nicméně absolutní počty případů jsou nízké.

Tomuto léčivému přípravku byla udělena registrace za „výjimečných okolností”.

Znamená to, že vzhledem k vzácnosti onemocnění a z vědeckých důvodů nebylo možné získat úplné informace o přípravku.

Evropská léková agentura každoročně přezkoumá jakékoli nové informace, které se případně objeví, a podle potřeby bude tento souhrn údajů o přípravku aktualizovat.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina cholová, primární žlučová kyselina, je částečně vstřebávána v ileu. Zbývající část je působením střevních bakterií přeměněna redukcí 7a-hydroxy skupiny na kyselinu deoxycholovou (3 a, 12a-dihydroxy). Kyselina deoxycholová je sekundární žlučovou kyselinou. Více než 90 % primárních a sekundárních žlučových kyselin je reabsorbováno v ileu pomocí specifického aktivního transportéru a je recyklováno do jater portální žílou; zbytek je vyloučen stolicí. Malá část žlučových kyselin je vyloučena močí.

O přípravku Orphacol nejsou k dispozici žádné údaje z farmakokinetických studií.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dostupné neklinické údaje v literatuře získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie nicméně nebyly prováděny do stejné úrovně podrobností jako u farmaceutických látek, neboť kyselina cholová je u zvířat a lidí fyziologickou látkou.

Intravenózní LD₅₀ kyseliny cholové u myší je 350 mg/kg tělesné hmotnosti. Parenterální podání může vyvolat hemolýzu a zástavu srdce. Při perorálním podání mají žlučové kyseliny a soli obecně pouze malý toxický potenciál. Perorální LD₅₀ u myší je 1520 mg/kg. Ve studiích s opakovaným podáváním zahrnovaly často hlášené účinky kyseliny cholové snížení tělesné hmotnosti, průjem a poškození jater se zvýšením transamináz. Zvýšená hmotnost jater a žlučové kameny byly zaznamenány ve studiích s opakovaným podáváním, ve kterých byla kyselina cholová podávána s cholesterolem.

U kyseliny cholové byla prokázána nevýznamná mutagenní aktivita v sadě testů genotoxicity prováděných in vitro. Studie na zvířatech prokázaly, že kyselina cholová nezpůsobuje žádný teratogenní účinek ani fetální toxicitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Monohydrát laktózy,

Koloidní bezvodý oxid křemičitý,

Magnesium-stearát.

Obal tobolky:

Želatina,

Oxid titaničitý (E171),

Indigokarmín (E132).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5    Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistr s 10 tobolkami.

Velikosti balení: 30, 60, 120.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Použití u dětských pacientů

Viz také bod 4.2. Pro kojence a děti, které nemohou tobolky spolknout, lze tobolky otevřít a jejich obsah přidat do dětské výživy nebo do jablečno-pomerančové či do jablečno-meruňkové šťávy přizpůsobené potřebám kojence. J iné potraviny j ako j e ovocný kompot nebo j ogurt mohou být k podání vhodné, avšak nejsou k dispozici žádné údaje o slučitelnosti nebo chutnosti.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratoires CTRS

63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12 září 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orphacol 250 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 250 mg acidum cholicum.

Pomocné látky se známým účinkem: Laktóza (66,98 mg v jedné tobolce). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Podlouhlá, matná, zelenobílá tobolka.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Orphacol je určen k léčbě vrozené primární poruchy syntézy žlučových kyselin způsobené nedostatkem 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy nebo nedostatkem A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy u kojenců, dětí a dospívajících ve věku od 1 měsíce do 18 let a dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a sledována zkušeným gastroenterologem/hepatologem nebo v případě dětských pacientů dětským gastroenterologem/hepatologem.

V případě přetrvávající nedostatečné reakce na monoterapii kyselinou cholovou je třeba zvážit další možnosti léčby (viz bod 4.4). Pacienti by měli být sledováni následujícím způsobem: každé 3 měsíce během prvního roku, každý šestý měsíc v následujících třech letech, a poté jednou ročně (viz níže).

Dávkování

Dávka musí být upravena pro každého pacienta na specializovaném pracovišti podle krevních a/nebo močových chromatografických profilů žlučových kyselin.

Nedostatek 3^-hydroxy-A⁵ -C₂₇-steroid oxidoreduktázy

Denní dávka se pohybuje od 5 do 15 mg/kg u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých. Ve všech věkových skupinách je minimální dávka 50 mg a dávka je upravována po 50 mg. U dospělých by denní dávka neměla přesáhnout 500 mg.

Nedostatek A⁴-3-oxosteroid-5f-reduktázy

Denní dávka se pohybuje od 5 do 15 mg/kg u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých. Ve všech věkových skupinách je minimální dávka 50 mg a dávka je upravována po 50 mg. U dospělých by denní dávka neměla přesáhnout 500 mg.

Denní dávka může být rozdělena, pokud j i tvoří více než jedna tobolka, aby byla napodobena kontinuální tvorba kyseliny cholové v těle a aby byl snížen počet tobolek, které je potřeba při jednotlivém podání užít.

V průběhu zahajování léčby a úpravy dávky je třeba důkladně sledovat hladiny žlučových kyselin v séru a/nebo v moči (alespoň každé tři měsíce během prvního roku léčby a každý šestý měsíc v druhém roce) za použití plynové chromatografie a hmotnostní spektrometrie (GC-MS) nebo odpovídající technologie spojené s hmotnostní spektrometrií. Je třeba zjistit koncentraci abnormálních metabolitů žlučových kyselin syntetizovaných při nedostatku 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy (3p, 7a-dihydroxy- a 3p, 7a, 12a-trihydroxy-5-cholenové kyseliny) nebo při nedostatku A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy (3-oxo-7a-hydroxy- a 3-oxo-7a, l2a-dihydroxy-4-cholenové kyseliny). Při každém vyšetření by se mělo zvážit, zda není třeba upravit dávkování. Měla by být vybrána nejnižší dávka kyseliny cholové, která účinně snižuje metabolity žlučových kyselin na hodnotu co nejbližší nule.

Pacienti, kteří byli dříve léčeni jinými žlučovými kyselinami nebo jinými přípravky kyseliny cholové, by měli být stejným způsobem pečlivě sledováni při zahajování léčby přípravkem Orphacol. Dávka by měla být patřičně upravena, jak je uvedeno výše.

Rovněž by měly být sledovány jaterní parametry, přednostně častěji než hladiny žlučovch kyselin v séru a/nebo v moči. Současné zvýšení sérové gamaglutamyltransferázy (GGT), alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo sérových žlučových kyselin nad normální hodnoty může být známkou předávkování. Byla zaznamenána přechodná zvýšení transamináz na začátku léčby kyselinou cholovou, jež nejsou důvodem ke snížení dávky, jestliže GGT není zvýšená a jestliže hladiny žlučových kyselin v séru klesají nebo jsou v normálním rozmezí.

Po zahájení léčby je třeba minimálně jednou ročně vyšetřit žlučové kyseliny v séru a/nebo v moči (za použití technologie hmotnostní spektrometrie) a jaterní parametry a dávku adekvátně upravit. Další nebo častější vyšetření by měla být provedena při sledování léčby v období rychlého růstu, souběžně probíhajícího onemocnění, a v těhotenství (viz bod 4.6).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (ve věku > 65 let)

S podáváním u starších pacientů nejsou žádné zkušenosti. Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

Porucha funkce ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

Porucha funkce jater

O použití u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce jater ve vztahu k nedostatku 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy nebo A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy jsou k dispozici omezené údaje. Očekává se, že pacienti mají v době diagnózy do jisté míry poškozenou funkci jater, k jejímuž zlepšení dochází při léčbě kyselinou cholovou. Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

U pacientů s poruchou funkce jater z jiných důvodů než nedostatku 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy nebo A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy nejsou žádné zkušenosti a ohledně dávkování nelze učinit žádné doporučení. Pacienty s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat.

Familiární hypertriglyceridémie

Očekává se, že pacienti s nově diagnostikovanou familiární hypertriglyceridémií nebo s rodinnou anamnézou familiární hypertriglyceridémie kyselinu cholovou ve střevech nedostatečně vstřebávají. Dávku kyseliny cholové pro pacienty s familiární hypertriglyceridémií je třeba stanovit a upravit tak, jak je uvedeno, ale zvýšená dávka, podstatně vyšší než denní limit 500 mg pro dospělé pacienty, může být potřebná a bezpečná.

Pediatrická populace

Kyselina cholová byla používána u dětí ve věku od jednoho měsíce a u dětí a dospívajících. Doporučené dávky odrážejí použití u této populace. Denní dávka u kojenců ve věku od 1 měsíce do 2 let, dětí a dopívajících se pohybuje od 5 do 15 mg/kg a musí být upravena individuálně pro každého pacienta.

Způsob podání

Tobolky přípravku Orphacol musí být podávány s jídlem každý den přibližně ve stejnou dobu, ráno a/nebo večer. Podávání s jídlem může zvýšit biologickou dostupnost kyseliny cholové a zlepšit snášenlivost. Pravidelný a stálý čas podávání přispívá k dodržování léčby pacientem nebo pečující osobou. Tobolky je třeba polykat celé, nežvýkat a zapít je vodou.

Pro kojence a děti, které nemohou tobolky spolknout, lze tobolky otevřít a jejich obsah přidat do dětské výživy nebo do šťávy. Další informace naleznete v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na kyselinu cholovou nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Současné užívání fenobarbitalu s kyselinou cholovou (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčbu kyselinou cholovou je třeba přerušit, pokud se abnormální hepatocelulární funkce, která byla posouzena pomocí protrombinového času, během 3 měsíců po zahájení léčby kyselinou cholovou nezlepší. Mělo by být sledováno současné snížení celkových žlučových kyselin v moči. Objeví-li se jasné známky závažného jaterního poškození, léčbu je třeba přerušit dříve.

Familiární hypertriglyceridémie

Pacienti s nově diagnostikovanou familiární hypertriglyceridémií nebo s rodinnou anamnézou familiární hypertriglyceridémie mohou kyselinu cholovou ve střevech nedostatečně vstřebávat. Dávka kyseliny cholové by měla být u takovýchto pacientů stanovena a upravena tak, jak je uvedeno, avšak zvýšená dávka, podstatně vyšší než denní limit 500 mg pro dospělé pacienty, může být nezbytná.

Pomocné látky

Přípravek Orphacol tobolky obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, deficitem laktázy laponského typu nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fenobarbital působí proti účinku kyseliny cholové. Užívání fenobarbitalu u pacientů s deficitem 3p~ hydroxy-A⁵-C₂7-steroid oxidoreduktázy nebo A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy, kteří jsou léčení kyselinou cholovou, je kontraindikováno (viz bod 4.3). Je třeba použít jiné způsoby léčby.

Cyklosporin ovlivňuje farmakokinetiku kyseliny cholové tím, že inhibuje jaterní vychytávání a hepatobiliární sekreci žlučových kyselin a inhibicí cholesterol-7a-hydroxylázy ovlivňuje rovněž její farmakodynamiku. Je třeba se vyhnout současnému podávání. Pokud je podávání cyklosporinu posouzeno jako nezbytné, je třeba pečlivě sledovat hladiny žlučových kyselin v séru a v moči a dávku kyseliny cholové příslušně upravit.

Sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramin, colestipol, colesevelam) a určitá antacida (např. hydroxid hlinitý) vážou žlučové kyseliny a vedou k jejich vylučování. Očekává se, že podávání těchto léčivých přípravků snižuje účinek kyseliny cholové. Dávka sekvestrantů žlučových kyselin nebo antacid musí být podána v odstupu 5 hodin od dávky kyseliny cholové, bez ohledu na to, jaký léčivý přípravek je podán jako první.

Vliv potravy na biologickou dostupnost kyseliny cholové nebyl zkoumán. Existuje teoretická možnost, že podání s jídlem může zvýšit biologickou dostupnost kyseliny cholové a zlepšit snášenlivost.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku.

U žen ve fertilním věku léčených kyselinou cholovou nebo u jejich partnerů není nutné používat antikoncepci. Ženy ve fertilním věku by měly podstoupit těhotenský test, jakmile se objeví podezření na těhotenství.

Těhotenství

O použití kyseliny cholové u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené údaje (méně než 20 těhotenství). V průběhu těchto těhotenství nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky kyseliny cholové a všechna byla ukončena porodem zdravých dětí. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky, co se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3).

Je mimořádně důležité, aby těhotné ženy pokračovaly během těhotenství v léčbě. Z preventivních důvodů by měly být těhotné ženy a nenarozené děti pečlivě sledovány.

Kojení

Kyselina cholová a její metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka, ale u terapeutických dávek přípravku Orphacol se neočekávají žádné účinky na kojené novorozence/kojence. Přípravek Orphacol je možné užívat v průběhu kojení.

Fertilita

Údaje o účinku kyseliny cholové na fertilitu nejsou k dispozici. U terapeutických dávek není žádný vliv na fertilitu očekáván.

4.7    Účinky na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv na způsobilost k řízení vozidel či k obsluze strojů nebyly provedeny. Kyselina cholová nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v literatuře při léčbě kyselinou cholovou. Výskyt těchto nežádoucích účinků není znám (nemůže být stanoven na základě dostupných údajů).

Gastrointestinální poruchy	Průjem
Poruchy jater a žlučových cest	Zvýšení transamináz Žlučové kameny
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Svědění

Vznik svědění a/nebo výskyt průjmu byl pozorován v průběhu léčby přípravkem Orphacol. Tyto účinky se zmírnily po snížení dávky a naznačují předávkování. U pacientů se svěděním a/nebo přetrvávajícím průjmem by měly být z důvodu možného předávkování vyšetřeny žlučové kyseliny v séru a/nebo v moči (viz bod 4.9).

Po dlouhodobé léčbě byl hlášen výskyt žlučových kamenů.

Pediatrická populace

Uvedené informace o bezpečnosti jsou získány hlavně od dětských pacientů. Dostupná literatura nepostačuje k určení rozdílů v bezpečnosti kyseliny cholové v pediatrických věkových skupinách nebo mezi dětskými pacienty a dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy symptomatického předávkování, včetně náhodného předávkování. Klinické projevy byly omezeny na svědění a průjem. Laboratorní testy ukázaly zvýšení sérových gamaglutamyltransferázových (GGT) transamináz a sérových koncentrací žlučových kyselin. Snížení dávky vedlo k vymizení klinických příznaků a úpravě abnormálních laboratorních hodnot.

V případě náhodného předávkování by po normalizaci klinických příznaků a/nebo biologických abnormalit měla léčba pokračovat v doporučené dávce.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčba žlučových cest a jater, přípravky obsahující žlučové kyseliny, ATC kód: A05AA03

Kyselina cholová je převažující primární žlučovou kyselinou u člověka. U pacientů s vrozeným nedostatkem 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy a A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy je biosyntéza primárních žlučových kyselin snížena nebo chybí. Obě tyto vrozené nemoci jsou velmi vzácné, v případě nedostatku 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy je prevalence v Evropě 3 až 5 pacientů na 10 milionů obyvatel, a odhadovaná prevalence u nedostatku A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy je desetkrát nižší. Bez léčby převažují v játrech, séru a moči nefyziologické cholestatické a hepatotoxické metabolity žlučových kyselin. Účelný základ léčby tvoří obnovení komponenty odtoku žluči, závislé na žlučových kyselinách, umožňující obnovu žlučové sekrece a žlučové eliminace toxických metabolitů; zastavení tvorby toxických metabolitů žlučových kyselin zápornou zpětnou vazbou na cholesterol-7a-hydroxylázu, jež je enzymem omezujícím rychlost v syntéze žlučových kyselin; a zlepšení nutričního stavu pacienta napravením střevní malabsorpce tuků a v tucích rozpustných vitamínů.

Klinické zkušenosti byly v literatuře zaznamenány u malých skupin pacientů a hlášení jednotlivých případů; absolutní počty pacientů jsou vzhledem k vzácnosti onemocnění malé. Tato vzácnost také znemožnila provedení kontrolních klinických studií. Celkově jsou v literatuře zaznamenány výsledky léčby kyselinou cholovou u přibližně 60 pacientů s nedostatkem 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-teroid oxidoreduktázy. Podrobné dlouhodobé údaje o léčbě kyselinou cholovou v monoterapii jsou dostupné u 14 pacientů pozorovaných po dobu až 12,9 let. Výsledky léčby kyselinou cholovou u sedmi pacientů s nedostatkem A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy po dobu až 14 let jsou zaznamenány v literatuře. Podrobné středně až dlouhodobé údaje jsou dostupné u 5 z těchto pacientů, z nichž jeden byl léčen monoterapií kyselinou cholovou. Ukázalo se, že perorální léčba kyselinou cholovou: oddálí nebo zabrání potřebě transplantace jater; obnoví normální laboratorní hodnoty; zlepší histologické léze v játrech a významně zlepší všechny pacientovy příznaky. Vyšetření moči hmotnostní spektrometrií během léčby kyselinou cholovou ukazuje přítomnost kyseliny cholové a významné snížené nebo dokonce úplné vymizení toxických metabolitů žlučových kyselin. To svědčí o obnově účinné zpětné kontroly syntézy žlučových kyselin a metabolické rovnováhy. Dále koncentrace kyseliny cholové v krvi byla normální a vitamíny rozpustné v tucích se vrátily do svého normálního rozmezí.

Pediatrická populace

Klinické zkušenosti zaznamenané v literatuře pocházejí z populace pacientů s vrozeným nedostatkem 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy nebo A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy, jež zahrnuje hlavně kojence od jednoho měsíce věku, děti a dospívající. Nicméně absolutní počty případů jsou nízké.

Tomuto léčivému přípravku byla udělena registrace za „výjimečných okolností”.

Znamená to, že vzhledem k vzácnosti onemocnění a z vědeckých důvodů nebylo možné získat úplné informace o přípravku.

Evropská léková agentura každoročně přezkoumá jakékoli nové informace, které se případně objeví, a podle potřeby bude tento souhrn údajů o přípravku aktualizovat.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina cholová, primární žlučová kyselina, je částečně vstřebávána v ileu. Zbývající část je působením střevních bakterií přeměněna redukcí 7a-hydroxy skupiny na kyselinu deoxycholovou (3 a, 12a-dihydroxy). Kyselina deoxycholová je sekundární žlučovou kyselinou. Více než 90 % primárních a sekundárních žlučových kyselin je reabsorbováno v ileu pomocí specifického aktivního transportéru a je recyklováno do jater portální žílou; zbytek je vyloučen stolicí. Malá část žlučových kyselin je vyloučena močí.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dostupné neklinické údaje v literatuře získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie nicméně nebyly prováděny do stejné úrovně podrobností jako u farmaceutických látek, neboť kyselina cholová je u zvířat a lidí fyziologickou látkou.

Intravenózní LD₅₀ kyseliny cholové u myší je 350 mg/kg tělesné hmotnosti. Parenterální podání může vyvolat hemolýzu a zástavu srdce. Při perorálním podání mají žlučové kyseliny a soli obecně pouze malý toxický potenciál. Perorální LD₅₀ u myší je 1520 mg/kg. Ve studiích s opakovaným podáváním zahrnovaly často hlášené účinky kyseliny cholové snížení tělesné hmotnosti, průjem a poškození jater se zvýšením transamináz. Zvýšená hmotnost jater a žlučové kameny byly zaznamenány ve studiích s opakovaným podáváním, ve kterých byla kyselina cholová podávána s cholesterolem.

U kyseliny cholové byla prokázána nevýznamná mutagenní aktivita v sadě testů genotoxicity prováděných in vitro. Studie na zvířatech prokázaly, že kyselina cholová nezpůsobuje žádný teratogenní účinek ani fetální toxicitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Monohydrát laktosy,

Koloidní bezvodý oxid křemičitý,

Magnesium-stearát.

Obal tobolky:

Želatina,

Titanium dioxid (E171), indigokarmín (E 132), žlutý oxid železitý (E 172).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5    Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistr s 10 tobolkami.

Velikosti balení: 30, 60, 120.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Použití u dětských pacientů

Viz také bod 4.2. Pro kojence a děti, které nemohou tobolky spolknout, lze tobolky otevřít a jejich obsah přidat do dětaké výživy nebo do jablečno-pomerančové či jablečno-meruňkové šťávy přizpůsobené potřebám kojence. J iné potraviny j ako j e ovocný kompot nebo j ogurt mohou být k podání vhodné, avšak nejsou k dispozici žádné údaje o slučitelnosti nebo chutnosti.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratoires CTRS

63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12 září 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE>

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E.    ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Amatsi

17, Pare des Vautes 34980 Saint Gély du Fese Francie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.>

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

•    Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci po dohodě s příslušnými orgány členských států ještě před uvedením přípravku na trh zavede vzdělávací program pro lékaře, jehož cílem bude poskytnout vzdělávací materiály o správné diagnostice a léčbě vrozených poruch tvorby primárních žlučových kyselin následkem

nedostatku 3p-hydroxy-A⁵-C₂₇-steroid oxidoreduktázy nebo A⁴-3-oxosteroid-5p-reduktázy a informovat je o očekávaných a potenciálních rizicích spojených s touto léčbou.

Vzdělávací program pro lékaře by měl obsahovat tyto klíčové informace:

•    předepisování supraterapeutické dávky (heslo v MedDRA: léková toxicita),

•    riziko tvorby žlučových kamenů.

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle článku 14(8) nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

Popis

Termín

Firma CTRS se zavazuje sledovat bezpečnost a účinnost u pacientů léčených přípravkem Orphacol pomocí databáze sledování pacientů, pro kterou výbor CHMP schválil protokol, jak je zdokumentováno v plánu řízení rizik (RMP) přípravku Orphacol. Cílem tohoto programu dozoru je sledovat přibývající údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti přípravku Orphacol při léčbě vrozených poruch tvorby žlučových kyselin způsobených nedostatkem 3p-hydroxy-A5-C27-steroid oxidoreduktázy nebo A4-3-oxosteroid-5p-reduktázy u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých. Zprávy o pokroku v doplňování databáze sledování pacientů budou analyzovány a oznámeny výboru CHMP současně s periodicky aktualizovanými zprávami o bezpečnosti PSURs (co se týká bezpečnosti) a s každoročním hodnocením (co se týká účinnosti a bezpečnosti). Pokrok a výsledky z této databáze vytvoří základ pro každoroční hodnocení poměru prospěchu a rizik přípravku Orphacol.

-    první úprava PSUR -    výroční hodnocení

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Orphacol 50 mg tvrdé tobolky Orphacol 250 mg tvrdé tobolky acidum cholicum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Orphacol a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Orphacol užívat

3.    Jak se přípravek Orphacol užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Orphacol uchovávat.

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Orphacol a k čemu se používá

Přípravek Orphacol obsahuje kyselinu cholovou, žlučovou kyselinou, která je normálně tvořena játry. Některá onemocnění jsou způsobena poruchami tvorby žlučových kyselin a přípravek Orphacol je používán k léčbě kojenců ve věku od 2 měsíců, dětí, dospívajících a dospělých s těmito onemocněními. Kyselina cholová obsažená v přípravku Orphacol nahrazuje žlučové kyseliny, které chybí z důvodu nedostatečné tvorby žlučových kyselin.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Orphacol užívat Neužívejte přípravek Orphacol

-    jestliže jste alergický(á) (přecitlivělý(á)) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)..

-    jestliže užíváte fenobarbital, lék k léčbě epilepsie.

Upozornění a opatření

Lékař Vám předepíše laboratorní vyšetření krve, moči a jater na začátku léčby a poté v pravidelných intervalech. Dbejte na to, abyste navštívil(a) svého lékaře pro tato pravidelná vyšetření nejméně jednou za rok.

Další léčivé přípravky a Orphacol

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Některé léky používané ke snížení hladiny cholesterolu, takzvané sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramine, colestipol, colesevelam), a léčivé přípravky určené k léčbě pálení žáhy, které obsahují hliník, mohou účinek přípravku Orphacol snížit. Pokud tyto léky užíváte, vezměte si přípravek Orphacol nejméně 5 hodin před nebo nejméně 5 hodin poté, co užijete tyto jiné léky. Cyklosporin (lék používaný k potlačení imunitního systému) může rovněž měnit účinek přípravku Orphacol. Prosím informujte svého lékaře, pokud takové léky užíváte.

Těhotenství a kojení

Poraďte se s lékařem, pokud plánujete otěhotnět. Udělejte si těhotenský test, jakmile budete mít podezření, že byste mohla být těhotná. Je velmi důležité pokračovat v užívání přípravku Orphacol v průběhu těhotenství.

Pokud otěhotníte během léčby přípravkem Orphacol, Váš lékař rozhodne, jaká léčba a dávka je ve Vaší situaci nejlepší. Pro jistotu byste měla být Vy a Vaše nenarozené dítě v průběhu těhotenství pečlivě sledovány.

Přípravek Orphacol je možné užívat v průběhu kojení. Informujte svého lékaře před tím, než začnete přípravek Orphacol užívat, jestliže plánujete kojit nebo kojíte.

Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete užívat jakýkoli lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že by přípravek Orphacol měl vliv na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

Orphacol obsahuje laktóza

Přípravek Orphacol obsahuje určitý cukr (monohydrát laktózy). Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se s lékařem dříve, než začnete přípravek Orphacol užívat.

3. Jak se přípravek Orphacol užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Obvyklá počáteční dávka je 5 až 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti každý den u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých.

Před léčbou Váš lékař vyhodnotí Vaše laboratorní testy a určí pro Vás přesnou dávku. Dávka bude poté Vaším lékařem dále upravena podle toho, jak bude Vaše tělo odpovídat na léčbu.

Tobolky přípravku Orphacol se užívají perorálně s jídlem, každý den přibližně ve stejnou dobu, ráno a/nebo večer. Užívání přípravku Orphacol v pravidelnou dobu s jídlem Vám pomůže pamatovat na to, že máte tento lék užívat a může pomoci Vašemu tělu lépe jej vstřebat. Tobolky je třeba polykat celé a zapít vodou. Tobolky nežvýkejte.

Pokud Vám Váš lékař předepsal dávku, která vyžaduje vzít více než jednu tobolku za den, Vy a Váš lékař můžete rozhodnout, jak je během dne budete užívat. Můžete si například vzít jednu tobolku ráno a jednu večer. Tímto způsobem budete současně užívat méně tobolek najednou.

Použití u dětí

Pro kojence a děti, které nemohou tobolky polykat, lze tobolku otevřít a její obsah přidat do dětské výživy nebo jablečno-pomerančové či jablečno-meruňkové šťávy přizpůsobené pro malé děti.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Orphacol, než jste měl/a

Jestliže jste užil/a více přípravku Orphacol, než jste měl/a, kontaktujte co nejdříve svého lékaře. Lékař vyhodnotí výsledky laboratorních testů a poradí Vám, kdy pokračovat v léčbě s Vaší běžnou dávkou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Orphacol

Vezměte si následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat Orphacol

Existuje riziko trvalého poškození jater, jestliže přípravek Orphacol přestanete užívat. Nikdy nepřestávejte užívat přípravek Orphacol, pokud Vám to neřekne Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Orphacol nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

U několika pacientů se vyskytlo svědění a/nebo průjem, nicméně není známo, jaká je pravděpodobnost jejich výskytu (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit). Pokud svědění a/nebo průjem přetrvává více než tři dny, informujte svého lékaře.

Po dlouhodobé léčbě přípravkem Orphacol byl hlášen výskyt žlučových kamenů.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek orphacol uchovávat

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Orphacol nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.    Obsah balení a další informace

Co přípravek Orphacol obsahuje

-    Léčivou látkou je acidum cholicum.

Orphacol 50 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg acidum cholicum.

Orphacol 250 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje 250 mg acidum cholicum.

-    Pomocnými látkami jsou:

Obsah tobolky: Monohydrát laktózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium - stearát Obal tobolky:

Orphacol 50 mg: želatina, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132);

Orphacol 250 mg: želatina, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132), žlutý oxid železitý (E172). Jak přípravek Orphacol vypadá a co obsahuje toto balení

Orphacol je tvrdá tobolka podlouhlého tvaru. Tobolky s obsahem 50 mg kyseliny cholové jsou modré a bílé a tobolky s obsahem 250 mg kyseliny cholové jsou zelené a bílé. Jsou baleny v blistrech po 10 tobolkách.

K dispozici jsou balení po 30, 60 a 120 tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Laboratoires CTRS

63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt

Francie

Výrobce

Amatsi

17, Parc des Vautes 34980 Saint Gély du Fesc Francie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“

Znamená to, že vzhledem k vzácnosti onemocnění a z vědeckých důvodů nebylo možné získat úplné informace o přípravku.

Evropská léková agentura každoročně vyhodnotí všechny nové informace týkající se tohoto přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury: http://www.ema.europa.eu/. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky, týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

33