Optodrop-Combi 2% + 0,5%
zastaralé informace, vyhledat novějšíPříloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls154079/2012
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
OPTODROP COMBI 2% + 0,5%
oční kapky, roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Léčivé látky:
Jeden ml přípravku obsahuje dorzolamidum 20,0 mg (22,26 mg dorzolamidi hydrochloridum) a timololum 5,0 mg (6,83 mg timololi maleas).
Pomocné látky: benzalkonium-chlorid.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
1 ml roztoku obsahuje 24 - 25 kapek.
3. LÉKOVÁ FORMA Oční kapky, roztok.
Popis přípravku: slabě opalizující, téměř bezbarvý, mírně viskózní roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
OPTODROP COMBI je indikován k léčbě zvýšeného nitroočního tlaku u pacientů trpících glaukomem s otevřeným úhlem nebo pseudoexfoliativním glaukomem, kdy lokální monoterapie beta-blokátorem není účinná.
4.2 Dávkování a způsob podání
Užívá se jedna kapka přípravku OPTODROP COMBI dvakrát denně do postiženého oka.
Používá-li se i další lokálně podávaný oční přípravek, je nutné podávat OPTODROP COMBI a druhý lék s nejméně desetiminutovým odstupem.
Pacienty je třeba poučit, aby si před použitím umyli ruce a že se konec kapacího uzávěru lahvičky nesmí při aplikaci dotknout oka ani okolních tkání.
Je také třeba pacienta varovat, že nesprávné zacházení s očním roztokem může způsobit kontaminaci běžnými bakteriemi, o kterých je ale známo, že mohou být příčinou očních infekcí. Vážné oční poškození a následná ztráta zraku mohou být následkem použití kontaminovaného roztoku.
Systémovou absorbci lze snížit použitím nasolakrimální okluze nebo zavřením víček po aplikaci po dobu 2 minut. Toto opatření vede ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení místního účinku léčiva.
Pacient musí být seznámen se správným zacházením s přípravkem.
Návod k použití
1. Před prvním použitím přípravku musí být ochranný proužek na přední straně lahvičky neporušený. U neotevřené lahvičky je mezi lahvičkou a krytem malá mezera.
2. Po odtržení ochranného proužku lze sejmout celý uzávěr.
3. Lahvička se otevře odšroubováním krytu ve směru šipek na vrchu víčka. Kryt se nesmí strhávat přímým pohybem s lahvičky. Přímé vytažení víčka by zabránilo správné funkci dávkovače.
4. Pacient musí zaklonit hlavu a stáhnout si lehce dolní víčko tak, aby mezi víčkem a okem vznikla malá kapsa.
5. Lahvička se obrátí dnem vzhůru a palcem nebo ukazovákem jemně stiskne, až se do oka vkápne jedna kapka. KONEC KAPÁTKA SE NESMÍ DOTKNOUT OKA ANI OČNÍHO VÍČKA.
6. Jestliže je dávkování po prvním otevření pro pacienta těžké, nahradí víčko na lahvičce a utáhne (nepřetáhne) a potom sejme otočením víčka v opačném směru, jak je znázorněno šipkami na vrchu víčka.
7. Pokud je to potřeba, opakují se kroky 4 a 5 u druhého oka..
8. Uzávěr lahvičky se má vrátit zpět a lahvička se má dobře uzavřít ihned po použití. Ke správnému zavření musí být šipka na levé straně krytu v zákrytu se šipkou na levé straně štítku lahvičky. Uzávěr se nesmí utahovat příliš, mohlo by dojít k poškození lahvičky a krytu.
9. Špička aplikátoru je zkonstruována tak, aby vždy odkápla jednu dávku; proto se otvor ve špičce NESMÍ ZVĚTŠOVAT.
10. Po aplikaci všech dávek zůstane v lahvičce ještě malé množství přípravku.
Použití u dětí
Účinnost u dětských pacientů nebyla hodnocena.
Bezpečnost u dětských pacientů ve věku do 2 let nebyla hodnocena. (Informace ohledně bezpečnosti u dětských pacientů ve věku > 2 a < 6 let viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti)
4.3 Kontraindikace
OPTODROP COMBI je kontraindikován u pacientů trpících:
- reaktivním onemocněním dýchacích cest včetně asthma bronchiale (v přítomnosti nebo v minulosti) nebo závažnou chronickou obstrukční bronchopulmonální chorobou
- sinusovou bradykardií, atrioventrikulární blokádou 2. nebo 3. stupně, dekompenzovanou srdeční insuficiencí, kardiogenním šokem
- těžkou poruchou renální funkce (CrCl < 30 ml/min) nebo hyperchloremickou acidózou
- přecitlivělostí na jednu nebo obě složky nebo na kteroukoli pomocnou látku
Hypersenzitivita na léčivou látku (látky) nebo na pomocné látky.
Reaktivní onemocnění dýchacích cest včetně astma bronchiale nebo astma bronchiale v anamnéze, těžká forma chronické obstrukční plicní nemoci.
Sinusová bradykardie, sick sinus syndrom, sinoatrialní blokáda, AV blok 2. nebo 3. stupně nekontrolovaný pacemakerem, klinicky zjevné srdeční selhání, kardiogenní šok.
Výše uvedený výčet vychází z kontraindikací pro jednotlivé složky a neplatí souhrnně pro celou kombinaci.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, je i timolol absorbován systematicky. Vzhledem k adrenergnímu účinku timololu se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence systémových účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce (viz bod 4.2).
Reakce kardiovaskulární a respirační
Jako jiné lokálně podávané oční přípravky se také tento přípravek může vstřebávat celkově. Timolol je beta-blokátor. Proto mohou po jeho vstřebání po lokální aplikaci nastat takové nežádoucí účinky, ke kterým dochází po celkovém podání beta-blokátorů, včetně zhoršení Prinzmetalovy angíny, zhoršení těžkých poruch periferního a centrálního oběhu a hypotenze.
Vzhledem k přítomnosti timololu je před zahájením terapie přípravkem OPTODROP COMBI nutné kompenzovat srdeční nedostatečnost. U pacientů, kteří měli závažnou srdeční chorobu v minulosti, je třeba sledovat známky případného srdečního selhávání a srdeční frekvenci.
Po podání timololu byly u pacientů s astmatem hlášeny respirační a kardiální nežádoucí účinky (včetně smrti způsobené bronchospasmem) a vzácně smrt způsobená srdečním selháním.
U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. koronární onemocnění srdce, Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a s antihypertenzní terapií systémovými betablokátory má být kriticky posouzena nutnost léčby očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním mají být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků. Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokem 1.stupně mají podávat betablokátory vždy s opatrností.
Cévní _ poruchy:
Pacienti s těžkou periferní cirkulační poruchou/nemocí (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností.
Respirační poruchy
U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí při bronchospasmu. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být OPTODROP COMBI používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální prospěšnost léčby převyšuje její možná rizika.
Jaterní _ poškození
OPTODROP COMBI nebyl studován u nemocných s jaterním poškozením, a má proto být u těchto nemocných užíván opatrně.
Hypoglykemie/Diabetes mellitus
Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykemie.
Imunita a _přecitlivělost
Jako jiné lokálně podávané oční přípravky se může vstřebávat celkově. Dorzolamid je sulfonamid. Proto může lokální podání vyvolávat stejné nežádoucí účinky jako sulfonamidy podané vnitřně. Pokud se objeví příznaky závažné alergické reakce, přerušte léčbu tímto přípravkem.
Nežádoucí lokální oční účinky, podobné jako u očních kapek s dorzolamid-hydrochloridem, byly hlášeny po podání přípravku OPTODROP COMBI. Jsou-li zjištěny takové reakce, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem OPTODROP COMBI.
V případě užívání beta-blokátoru mohou být pacienti s atopií nebo závažnou anafylaktickou reakcí v anamnéze citlivější k opakovaným náhodným, diagnostickým nebo terapeutickým expozicím takovými alergeny. Tito pacienti mohou nedostatečně reagovat na obvyklou dávku adrenalinu, který se podává ke zvládnutí anafylaktické reakce.
Souběžná terapie
Nedoporučuje se současně podávat následující léky:
- dorzolamid a perorální inhibitory karboanhydrázy
- lokální beta-adrenergní blokátory
Vysazení terapie
Jako v případě systémových beta-blokátorů je nutno, pokud je zapotřebí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční vysadit timolol v oftalmologické indikaci, tuto léčbu vysazovat postupně.
Další účinky blokády beta-receptorů
Léčba beta-blokátory může maskovat některé příznaky hypertyroidismu. Náhlé vysazení terapie beta-blokátory může vyvolat zhoršení příznaků.
Terapie beta-blokátory může zhoršit příznaky myasthenia gravis.
Korneální poruchy
Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienti s korneálním onemocněním mají být léčeni s opatrností.
Další účinky inhibice karboanhydrázy
Terapie perorálními inhibitory karboanhydrázy vedla v důsledku poruch acidobazické rovnováhy ke vzniku urolitiázy, zvláště u pacientů s tvorbou ledvinových kamenů v anamnéze. I když nebyly při používání očních kapek OPTODROP COMBI pozorovány žádné poruchy acidobazické rovnováhy, občas byla urolitiáza popsána. Protože OPTODROP COMBI obsahuje lokální inhibitor karboanhydrázy, který se vstřebává systémově, může u pacientů s tvorbou ledvinových kamenů v anamnéze používajících přípravek OPTODROP COMBI existovat zvýšené riziko urolitiázy.
Další betablokátory
Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou beta-blokádu mohou být zesíleny v případě, že se dorzolamid/timolol podá pacientům kteří již užívají systémové betablokátory. Klinická odpověď u těchto pacientů má být důkladně sledována. Používání 2 topických betablokátorů současně se nedoporučuje. (viz bod 4.5).
Anafylaktické reakce
Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny v anamnéze, kterým byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce adrenalinem.
Odchlípení chorioidey
Bylo hlášeno odchlípení chorioidey po filtračním zákroku při současném podání léků potlačujících tvorbu komorové tekutiny (např.timolol a acetazolamid).
Chirurgická anestezie
Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek beta agonistů (např. adrenalinu). Anesteziolog má být informován, jestli pacient používá dorzolamid/timolol.
Ostatní
Léčení pacientů s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem vyžaduje spolu s látkami snižujícími nitrooční tlak ještě další terapeutické intervence. U těchto pacientů nebyl OPTODROP COMBI zkoušen.
U pacientů s již přítomnými chronickými vadami rohovky a/nebo s nitroočními operacemi v anamnéze byly při používání dorzolamidu popsány otoky rohovky a ireverzibilní dekompenzace rohovky. U těchto pacientů je nutno používat lokální dorzolamid opatrně.
Stejně jako při aplikaci jiných antiglaukomatik byla u některých pacientů při dlouhodobější terapii popsána snížená odpověď na timolol-maleinát v oftalmologické indikaci. V klinických studiích, v nichž bylo sledováno 164 pacientů po dobu minimálně tří let, nebyl po počáteční stabilizaci pozorován významný rozdíl v průměrném nitroočním tlaku.
Používání kontaktních čoček
Přípravek OPTODROP COMBI obsahuje jako konzervační látku benzalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění oka. Kontaktní čočky je třeba před aplikací kapek přípravku OPTODROP COMBI vyjmout a znovu se smí nasadit až po 15 minutách po použití přípravku. O benzalkonium-chloridu je známo, že zabarvuje měkké kontaktní čočky.
Použití u dětí
Viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie zaměřené na specifické lékové interakce nebyly s přípravkem OPTODROP COMBI provedeny.
Žádné specifické klinické studie zaměřené na interakce s léčivou látkou timolol nebyly provedeny.
V klinických studiích byla kombinace dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu užívána společně s následujícími systémově podanými přípravky, aniž byly zjištěny nežádoucí účinky: ACE-inhibitory, blokátory kalciových kanálů, diuretiky, nesteroidními protizánětlivými léky včetně kyseliny acetylsalicylové a hormony (např. estrogenem, insulinem, thyroxinem).
Přesto však je určité riziko aditivního účinku a rozvoje hypotenze nebo výrazné bradykardie, pokud se roztok timolol-maleinátu podává současně s perorálně podanými blokátory kalciových kanálů, látkami, které vedou k depleci katecholaminů (nepřímá sympatolytika) nebo s beta-blokátory, antiarytmiky (včetně amiodaronu), digitalisovými glykosidy, parasympatomimetiky, narkotiky, guanethidinu a inhibitory monoaminooxidázy (MAO).
V průběhu kombinované léčby CYP2D6 inhibitory (např. chinidinem, SSRI) a timololem byly hlášeny nežádoucí účinky způsobené pravděpodobně blokádou beta-adrenergních receptorů (např. snížení srdeční frekvence, deprese).
Byla hlášena zesílená beta blokáda (tj. snížená tepová frekvence, myokardiální deprese) při současné léčbě CYP2D6 inhibitory (tj chinidine fluoxetin, paroxetin) a timololu.
Příležitostně byly hlášeny případy mydriázy, když byly oční betablokátory používány spolu s adrenalinem.
Další komponenta přípravku OPTODROP COMBI - dorzolamid - je inhibitor karboanhydrázy, a přestože je podán lokálně, vstřebává se do celého organizmu. V klinických studiích nevyvolával roztok dorzolamid-hydrochloridu poruchy acidobazické rovnováhy. Přesto však byly tyto poruchy hlášeny po perorálním podání inhibitorů karboanhydrázy a v některých případech měly za následek lékové interakce (např. zvýšení toxického účinku vysokých dávek salicylátů). Proto je třeba u pacientů, kteří užívají přípravek OPTODROP COMBI, uvažovat o možných lékových interakcích.
I když má OPTODROP COMBI malý nebo nulový účinek na velikost zornice, byla při současném použití oftalmika timolol-maleinátu a adrenalinu občas popsána mydriáza.
Beta-blokátory mohou zvýšit hypoglykemický účinek antidiabetik.
Perorálně podávané P-adrenergní blokátory mohou vyvolat rebound hypertenzi, která může následovat po vysazení klonidinu.
4.6 Těhotenství a kojení
Během těhotenství se nesmí přípravek OPTODROP COMBI používat.
Dorzolamid
U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie. U králíků, jimž byly aplikovány maternotoxické dávky dorzolamidu související s metabolickou acidózou, byly pozorovány malformace těl obratlů.
Timolol
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání timololu těhotným ženám. Timolol nemá být podávána v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.
Epidemiologické studie s perorálně podávanými betablokátory neprokázaly malformativní účinky, ale bylo pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podání betablokátorů. Navíc byly symptomy systémové blokády (tj bradykardie, hypotenze, respirační tíseň, hypoglykemie) pozorovány u novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je timolol podáván matce až do doby porodu, novorozenci mají být první den po narození pečlivě monitorováni.
Kojení
Není známo, zda se dorzolamid vylučuje do mateřského mléka. U kojících potkanů, jimž byl podán dorzolamid, bylo pozorováno zpomalené přibývání tělesné hmotnosti mláďat. Timolol se v mateřském mléce objevuje.
Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Avšak, při terapeutických dávkách dorzolamidu/timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství léčivé látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové beta blokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.
Během kojení se nesmí přípravek OPTODROP COMBI používat.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Nežádoucí účinky jako rozostřené vidění mohou ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
V klinických studiích nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky specifické pro kombinaci dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu. Nežádoucí účinky byly omezeny na ty, které byly již předtím hlášeny po podání dorzolamidu nebo timololu. Obecně lze říci, že nežádoucí účinky byly mírné a nebyl důvod kvůli nim přerušovat léčbu.
Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i timolol je absorbován do systémového oběhu. Proto může působit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Mezi očekávané nežádoucí účinky patří nežádoucí účinky pozorované u celé třídy očních betablokátorů.
V průběhu klinických studií bylo kombinací dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu léčeno 1 035 pacientů. Přibližně 2,4 % z nich přerušilo terapii, protože se u nich vyskytly místní oční nežádoucí účinky. Přibližně 1,2 % ze všech pacientů přerušilo léčbu pro lokální nežádoucí účinky naznačující alergii nebo hypersenzitivitu (jako zánět víčka nebo spojivky).
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny pro kombinaci dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu nebo jednu z jeho složek během klinických studií nebo po uvedení léku na trh:
[velmi časté: (> 1/10), časté: (> 1/100, < 1/10), méně časté: (> 1/1 000, < 1/100) a vzácné:
(> 1/10 000, < 1/1 000)]
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Oční roztok timolol-maleinátu:
Vzácné: systémový lupus erythematodes
Myalgie
Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy:
Oční roztok dorzolamid-hydrochloridu:
Časté: bolest hlavy*
Vzácné: závratě*, parestézie*
Oční roztok timolol-maleinátu:
Časté: bolest hlavy*
Méně časté: závratě*, deprese*
Vzácné: nespavost*, noční můry*, ztráta paměti, parestézie*, zvýšený výskyt známek a příznaků myasthenia gravis, snížené libido*, cévní mozkové příhody*
Není známo: synkopa, , mozková ischemie,
Poruchy oka:
Kombinace dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu:
Velmi časté: pálení a píchání
Časté: nastříknutí spojivky, rozostřené vidění, eroze rohovky, svědění oka, slzení
Oční roztok dorzolamid-hydrochloridu:
Časté: zánět očního víčka*, podráždění očního víčka*
Méně časté: iridocyklitida*
Vzácné: podráždění včetně zarudnutí*, bolest*, tvorba strupů na očním víčku*, přechodná myopie (která po vysazení léčby vymizela), otoky rohovky*, oční hypotonie*, odchlípnutí cévnatky (po filtrační operaci)*
Oční roztok timolol-maleinátu:
Časté: známky a příznaky podráždění oka včetně blefaritidy*, keratitidy*, snížené citlivosti rohovky a suchých očí*
Méně časté: poruchy zraku včetně refrakčních změn (v některých případech v důsledku vysazení miotické léčby)*
Vzácné: ptóza, odchlípnutí cévnatky (po filtrační operaci)*
Není známo: rozmazané vidění, korneální eroze
Poruchy ucha a labyrintu:
Oční roztok timolol-maleinátu:
Vzácné: tinitus*
Srdeční a cévní poruchy:
Oční roztok timolol-maleinátu:
Méně časté: bradykardie*, synkopy*
Vzácné: hypotenze*, bolest na hrudi*, palpitace*, otoky*, arytmie*, městnavé srdeční selhání*, srdeční blokáda*, srdeční zástava*, mozková ischemie, klaudikace, Raynaudův fenomén*, studené ruce a nohy*
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy:
Kombinace dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu:
Časté: sinusitida
Vzácné: dýchavičnost, respirační selhání, rinitida
Oční roztok dorzolamid-hydrochloridu:
Vzácné: epistaxe*
Oční roztok timolol-maleinátu:
Méně časté: dyspnoe*
Vzácné: bronchospazmus (převážně u pacientů s již přítomným bronchospastickým onemocněním)*, kašel*
Není znám : bradykardie, bolest na hrudi, palpitace, otoky, arytmie, kongestivní srdeční selhání, atrioventrikulární blok, srdeční zástava, srdeční selhání.
Bronchospasmus (především u pacientů s preexistující bronchospastickou chorobou), dušnost, kašel.
Gastrointestinální poruchy:
Kombinace dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu:
Velmi časté: porucha chuťového vnímání
Oční roztok dorzolamid-hydrochloridu:
Časté: nevolnost*
Vzácné: podráždění hrdla, sucho v ústech*
Oční roztok timolol-maleinátu:
Méně časté: nauzea*, dyspepsie*
Vzácné: průjem, sucho v ústech*
Není známo: dysgeuzie, zvracení Poruchy metabolismu a výživy:
Oční roztok timolol-maleinátu:
Není známo: Hypoglykemie
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Kombinace dorzolamid-hvdrochloridu a timolol-maleinátu:
Vzácné: kontaktní dermatitida
Oční roztok dorzolamid-hvdrochloridu:
Vzácné: vyrážka*
Oční roztok timolol-maleinátu:
Vzácné: alopecie*, psoriáziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy*Ne«í známo: kožní vyrážka.
Poruchy ledvin a močových cest:
Kombinace dorzolamid-hvdrochloridu:
Méně časté: urolitiáza
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Oční roztok timolol-maleinátu:
Vzácné: Peyronieho choroba*
Není známo:sexuální dysfunkce, snížené libido
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Kombinace dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu:
Vzácné: známky a příznaky systémových alergických reakcí včetně angioedému, urtikárie, pruritu, vyrážky, anafylaxe, vzácně bronchospazmus
Oční roztok dorzolamid-hydrochloridu:
Časté: astenie/únava*
Oční roztok timolol-maleinátu:
Méně časté: astenie/únava*
Není známo: astenie/únava Poruchy imunitního systému
Systémové alergické reakce, včetně angioedému, urtikarie, lokalizovaného nebo generalizovaného exantému, pruritu, anafylaktické reakce.
*Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány i po uvedení přípravku kombinace dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu u na trh.
Vyšetření
Užívání kombinace dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu v klinických studiích nezpůsobilo klinicky významné poruchy elektrolytové rovnováhy.
4.9 Předávkování
O předávkování způsobeném úmyslným nebo náhodným požitím léku u lidí nej sou známé žádné údaje.
Byly hlášeny případy neúmyslného předávkování očním roztokem obsahujícím timolol-maleinát, které měly za následek celkové účinky podobné těm, které byly pozorovány po celkově podaných beta-blokátorech, jako jsou závratě, bolest hlavy, omezené dýchání, bradykardie, bronchospasmy a zástava srdeční. Nejčastějšími příznaky, které lze očekávat po předávkování dorzolamidem jsou poruchy elektrolytové rovnováhy, rozvoj acidózy a možné účinky na centrální nervový systém.
K dispozici je pouze omezené množství informací ohledně předávkování u člověka náhodným nebo záměrným požitím dorzolamid-hydrochloridu. Při perorálním požití byla popsána ospalost. Při lokální aplikaci byly popsány následující stavy: nauzea, závratě, bolest hlavy, únava, divoké sny a dysfagie.
Léčení předávkování přípravkem musí být symptomatické a podpůrné. Je třeba monitorovat hladinu sérových elektrolytů (zvláště draslíku) a pH krve. Zkoušky prokázaly, že přípravek není dobře dialyzovatelný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiglaukomatika a biotika, beta-blokátory, timolol, kombinace ATC kód: S01ED51
Mechanizmus účinku
Přípravek OPTODROP COMBI obsahuje dvě léčivé látky: dorzolamid-hydrochlorid a timolol-maleinát. Obě látky snižují zvýšený nitrooční tlak snížením sekrece komorového moku, ale každá jiným mechanizmem účinku.
Dorzolamid-hydrochlorid je účinný inhibitor enzymu karboanhydrázy II. Inhibice tohoto enzymu v corpus ciliare snižuje sekreci komorového moku pravděpodobně zpomalením tvorby bikarbonátových iontů s následnou redukcí transportu sodíku a vody. Timolol-maleinát je neselektivní blokátor beta-adrenergních receptorů. Přesný mechanizmus účinku timolol-maleinátu při snižování nitroočního tlaku zatím nebyl jednoznačně stanoven, i když studie s fluoresceinem a tonografické studie ukazují, že převládající účinek může souviset se sníženou tvorbou komorové vody. V některých studiích však byl pozorován i mírně zlepšený odtok komorové vody. Kombinací účinku obou látek dojde k aditivnímu účinku na snížení nitroočního tlaku v porovnání s účinky obou látek podaných samostatně.
Po lokálním podání redukuje přípravek OPTODROP COMBI zvýšený nitrooční tlak způsobený glaukomem nebo jinou příčinou. Zvýšený nitrooční tlak znamená velké riziko poškození optického nervu a ztráty zraku při glaukomu. Přípravek OPTODROP COMBI snižuje nitrooční tlak bez obvyklých nežádoucích účinků, které se vyskytují při léčbě miotiky, jako jsou slepota, poruchy akomodace a zúžení zornice.
Farmakodynamické účinky
Klinické účinky
Byly provedeny klinické studie s dobou trvání až do 15 měsíců, které srovnávaly účinek kombinace dorzolamidu a timololu podaného dvakrát denně (ráno a před spaním) se samostatně a společně podávaným 0,5% roztokem timololu a 2,0% roztokem dorzolamidu u pacientů s glaukomem nebo nitrooční hypertenzí, pro které byla terapie oběma komponentami vhodná. Zahrnovala jak pacienty neléčené, tak neadekvátně léčené pouze timololem. Většina pacientů byla před zařazením do studie léčena lokální monoterapií beta-blokátory. V analýze kombinovaných studií byl účinek kombinace dorzolamidu a timololu podané dvakrát denně na snížení zvýšeného nitroočního tlaku větší než u monoterapie 2% dorzolamidem třikrát denně nebo 0,5% timololem dvakrát denně. Účinek kombinace dorzolamidu a timololu na snížení nitroočního tlaku při používání dvakrát denně byl srovnatelný s terapií společně podávaných komponent (dorzolamidu a timololu) dvakrát denně. Snížení nitroočního tlaku bylo po podání léčivého kombinace dorzolamidu a timololu pozorováno v průběhu celého dne a přetrvávalo v průběhu dlouhodobé terapie.
Pediatričtí pacienti
Na 184 pediatrických pacientech (122 bylo léčeno dorzolamidem) ve věku od 1 týdne do méně než 6 let s glaukomem nebo zvýšeným nitroočním tlakem (výchozí hodnoty IOP > 22 mmHg) byla provedena 3-měsíční, dvojitě maskovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná multicentrická studie k vyhodnocení bezpečnosti přípravku TRUSOPT (forma s konzervační látkou) při topickém podávání třikrát denně. Přibližně polovina pacientů v obou léčených skupinách měla diagnózu kongenitálního glaukomu; ostatními společnými etiologiemi byly Sturge-Weberův syndrom, iridokorneální mezenchymální dysgeneze, afakičtí pacienti. Distribuce podle věku a způsobu léčby v monoterapeutické fázi byla následující:
|
Dorzolamid 2% |
Timolol | |
|
Věková kohorta < 2 roky |
N = 56 Věkové rozmezí: 1 až 23 měsíců |
Timolol GS 0,25% N = 27 Věkové rozmezí: 0,25 až 22 měsíců |
|
Věková kohorta > 2-< 6 let |
N = 66 Věkové rozmezí: 2 až 6 let |
Timolol 0,50% N = 35 Věkové rozmezí: 2 až 6 let |
V obou věkových kohortách bylo přibližně 70 pacientů léčeno po dobu alespoň 61 dní a přibližně 50 pacientů bylo léčeno 81 až 100 dní.
Pokud byl nitrooční tlak dorzolamidem nebo gel tvořícím roztokem timololu v monoterapii nedostatečně zvládán, byla provedena změna na nemaskovanou (open-label) léčbu podle následujícího schématu: 30 pacientů ve věku < 2 roky bylo převedeno na současnou léčbu gel tvořícím 0,25% roztokem timololu denně a dorzolamidem 2% třikrát denně; 30 pacientů ve věku > 2 roky bylo převedeno na fixní kombinaci 2% dorzolamid/0,5% timolol dvakrát denně.
Celkově tato studie neodhalila u pediatrických pacientů žádná dodatečná bezpečnostní rizika: u přibližně 26 % (20 % ve skupině léčené dorzolamidem v monoterapii) pediatrických pacientů byly pozorovány nežádoucí účinky související s léčivem, většina z nich byla lokálními, nezávažnými očními účinky, jako jsou pálení a píchání v oku, oční injekce a bolest. U malého procenta (< 4 %) byl pozorován edém nebo zákal rohovky. Lokální reakce byly, pokud jde o frekvenci, podobné jako u komparátoru. Ve studiích po uvedení přípravku na trh byla hlášena metabolická acidóza u velmi mladých pacientů, zejména u pacientů s nevyzrálými ledvinami nebo s poruchou funkce ledvin.
Výsledky studií účinnosti u pediatrických pacientů naznačují, že střední hodnota poklesu nitroočního tlaku zjištěná ve skupině léčené dorzolamidem byla srovnatelná se střední hodnotou poklesu nitroočního tlaku zjištěnou ve skupině léčené timololem, dokonce i když byla zjištěna mírná číselná výhoda u timololu.
Dlouhodobé studie účinnosti (> 12 týdnů) nejsou k dispozici.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Dorzolamid-hydrochlorid
Ve srovnání s perorálně podanými inhibitory karboanhydrázy dovoluje lokální aplikace dorzolamid-hydrochloridu přímo do oka podat podstatně nižší dávky a omezit tak množství látky, které se dostane do celého organizmu. V klinických zkouškách proto došlo ke snížení nitroočního tlaku bez poruch acidobazické rovnováhy a hladin elektrolytů, což je charakteristické pro inhibitory karboanhydrázy podané perorálně.
Po lokálním podání se dorzolamid dostává také do systémové cirkulace. Aby bylo možné odhadnout, k jaké inhibici enzymu karboanhydrázy dojde v celém organizmu, byly stanovovány koncentrace látky a jejích metabolitů v plazmě a erytrocytech a inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. V průběhu dlouhodobého podávání se dorzolamid akumuluje v erytrocytech. Selektivně se zde váže na karboanhydrázu II, zatímco v plazmě se udržují extrémně nízké koncentrace látky. Z původní látky vzniká N-desethylovaný metabolit, který inhibuje karboanhydrázu II méně než původní látka, ale zároveň inhibuje i méně aktivní izoenzym karboanhydrázu I (KA-I). Metabolit se také akumuluje v erytrocytech, kde se váže především na KA-I. Dorzolamid se mírně váže na plazmatické proteiny (přibližně z 33 %). Dorzolamid se primárně vylučuje nezměněn močí. Také jeho metabolit se vylučuje močí. Po ukončení terapie se dorzolamid vylučuje z erytrocytů nelineárně a následkem toho dochází zpočátku k rychlému poklesu koncentrace. Po něm nastává pomalejší eliminační fáze s biologickým poločasem přibližně čtyři měsíce.
Když byl dorzolamid podán perorálně tak, aby simuloval maximální celkovou expozici po dlouhodobém lokálním očním podávání, bylo dosaženo ustáleného stavu za 13 týdnů. Za ustáleného stavu nebyly prakticky ani volná látka ani její metabolit v plazmě přítomny. Stupeň inhibice karboanhydrázy v erytrocytech byl nižší, než jaký je schopný vyvolat farmakologický účinek na renální funkce nebo respiraci. Podobné výsledky byly pozorovány po dlouhodobém lokálním podávání dorzolamidu. Někteří starší pacienti s renálním poškozením (clearance kreatininu přibližně 30-60 l/min) měli vyšší koncentrace metabolitu dorzolamidu v erytrocytech, ale nebyly u nich zjištěny významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy ani nežádoucí účinky, které by byly ve vztahu k tomuto zjištění.
Timolol-maleinát
Ve studii plazmatické koncentrace u šesti pacientů byla sledována systémová expozice po lokálním podání 0,5% očního roztoku timolol-maleinátu aplikovaného dvakrát denně. Průměrná maximální plazmatická koncentrace po ranní dávce byla 0,46 ng/ml a po odpolední dávce 0,35 ng/ml.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku
Bezpečnostní profil lokálně i celkově odděleně podaných komponent přípravku je dobře znám. Navíc nebyly ani na zvířatech, kterým byly lokálně podány látky obsažené v přípravku OPTODROP COMBI v podobě očních roztoků (samostatně nebo v kombinaci), zjištěny žádné nežádoucí účinky. In vitro a in vivo studie každé ze složek neprokázaly mutagenní potenciál. Proto se po aplikaci přípravku OPTODROP COMBI v terapeutických dávkách neočekává žádné významné riziko ve vztahu k bezpečnosti u lidí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol
Dihydrát natrium-citrátu Hyetelosa
Benzalkonium-chlorid
Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l
Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
Přípravek OPTODROP COMBI se nesmí užívat déle než 4 týdny po otevření lahvičky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Bílá LDPE lahvička 5 ml, bílé LDPE kapátko, bílý HDPE uzávěr.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ALICE LOREN Co LTD
34 NAPIER ROAD, BROMLEY KENT, BR2 9JA Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
64/470/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
20.7 2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
19.12.2012
13/13