Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls64776/2009, sukls64777/2009, sukls64778/2009, sukls64780/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Opiodur 25 mikrogramů /h Opiodur 50 mikrogramů/h Opiodur 75 mikrogramů/h Opiodur 100 mikrogramů/h

Transdermální náplast

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1    Obecný popis

2.2    Kvalitativní a kvantitativní složení

Opiodur 25 mikrogramů/h: jedna transdermální náplast s plochou povrchu 10 cm² obsahuje fentanylum 2,75 mg a uvolňuje 25 mikrogramů fentanylu za hodinu.

Opiodur 50 mikrogramů/h: jedna transdermální náplast s plochou povrchu 20 cm2 obsahuje fentanylum 5,5 mg fentanylu a uvolňuje 50 mikrogramů fentanylu za hodinu.

Opiodur 75 mikrogramů/h: jedna transdermální náplast s plochou povrchu 30 cm2 obsahuje fentanylum 8,25 mg fentanylu a uvolňuje 75 mikrogramů fentanylu za hodinu.

Opiodur 100 mikrogramů/h: jedna transdermální náplast s plochou povrchu 40 cm2 obsahuje fentanylum 11,0 mg fentanylu a uvolňuje 100 mikrogramů fentanylu za hodinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast

OPIODUR, transdermální náplast má obdélníkový tvar žlutohnědé barvy a je umístěna mezi dvěma průhlednými ochrannými vrstvami, které musí být před aplikací náplasti odstraněny.

Náplasti jsou opatřeny následujícím červeným potiskem:

Opiodur 25 pg/h Opiodur 50 pg/h Opiodur 75 pg/h Opiodur 100 pg/h

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek je určen k tlumení silných chronických bolestí vyžadujících podávání opioidních analgetik.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dospělí

Dávkování je individuální, vychází z dosavadního pacientova užívání opioidů a bere v úvahu následující aspekty:

•    možný vývoj tolerance,

•    současná kondice a zdravotní stav pacienta a

•    stadium onemocnění.

Dávky fentanylu je zapotřebí určovat individuálně a v pravidelných intervalech po aplikaci vyhodnocovat jejich účinek.

Pacienti, kteří dostávají opioidní léčbu poprvé

K dispozici jsou náplasti s rychlostí uvolňování 12, 5 mikrogramů/h, které by měly být použity pro úvodní dávkování. U velmi starých nebo oslabených pacientů se nedoporučuje zahajovat léčbu přípravkem Opiodur vzhledem k jejich známé citlivosti na léčbu opioidy. V těchto případech by měla být upřednostňována zahajovací léčba nízkými dávkami morfinu s okamžitým uvolňováním a následné podávání přípravku Opiodur až po stanovení optimální dávky.

Převod z jiných opioidů

Při přechodu léčby z orálních nebo parenterálních opioidů na léčbu fentanylem by se úvodní dávka měla vypočítát následovně:

1.    Určete dosavadní potřebu analgetika za posledních 24 hodin.

2.    Převeďte toto množství na ekvianalgetickou dávku orálního morfinu za použití tabulky 1.

3.    Odpovídající dávku fentanylu určíte následovně:

a.    Použijte tabulku 2 u pacientů, kteří potřebují převod opioidů (konverze orálního morfinu k transdermálnímu fentalu odpovídá poměru 150: 1)

b.    Použijte tabulku 3 u stabilizovaných a opioidní terapii dobře tolerujících pacientů (konverze orálního morfinu k transdermálnímu fentanylu odpovídá poměru 100: 1).

Tabulka 1: Přepočet ekvianalgetických dávek

Všechny dávky uvedené v tabulce lze pokládat v analgetickém účinku za ekvivalentní 10 mg morfinu.

Název přípravku	Ekvianalgetická dávka (mg)
	Parenterální i.m	Orální
Morfin	10	30-40
Hydromorfon	1.5	7.5
Methadon	10	20
Oxycodon	10-15	20-30
Levorphanol	2	4
Oxymorfin	1	10 (rektální)
Diamorfin	5	60
Pethidin	75	-
Kodein	130	200
Buprenorfin	0.4	0.8 (sublinguální)
Ketobemidon	10	20-30

Tabulka 2: Doporučená dávka přípravku Opiodur odvozená od denní dávky orálního morfinu¹

24 hodinová orální dávka morfinu	Dávka přípravku Opiodur transdermální náplast
(mg/den)	(dg/h)
30-44 pro pediatrické pacienty2	12
45-134 pro pediatrické pacienty2	25
135-224	50
225-314	75
315-404	100
405-494	125
495-584	150
585-674	175
675-764	200
765-854	225
855-944	250
945-1034	275
1035-1124	300

1    Perorální dávky morfinu použité v klinické studii jsou dávkami doporučenými pro převod na přípravek Opiodur.

2    Převod na přípravek Opiodur dávkami vyššími než 25 mikrogramů /h je pro dospělé a pediatrické pacienty stejný.

Tabulka 3: Doporučená úvodní dávka přípravku Opiodur stanovená na základěperorální denní dávky morfmu (pro stabilizované pacienty velmi dobře snášející opioidní léčbu)

Orální dávka morfinu (mg/24 h)	Transdermální uvolňování fentanylu (^g/h)
< 60	12.5
60-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Kombinací různých transdermálních náplastí může být dosaženo rychlosti uvolňování 100 mikrogramů/h.

Počáteční vyhodnocení maximálního analgetického účinku přípravku Opiodur není možné dříve než po 24 hodinové aplikaci. Tento odstup je nutný vzhledem k postupnému nárůstu sérových koncentrací fentanylu během 24 hodin po první aplikaci náplasti.

V prvních 12 hodinách po převodu na přípravek Opiodur je zapotřebí, aby pacient pokračoval v léčbě předchozím analgetikem v původní dávce; během dalších 12 hodin je toto analgetikum podáváno dle klinické potřeby.

Titrace dávky a udržovací léčba

Náplast by měla být měněna každých 72 hodin. Dávka se titruje individuálně až do dosažení analgetického účinku. U pacientů, kteří uvádějí výrazný pokles účinku v období 48-72 hodin po aplikaci náplasti je třeba provádět výměnu přípravku Opiodur po 48 hodinách. K dispozici pro titraci je síla 12 ug/h, která je vhodná pro titraci dávek v nižší dávkové oblasti. Jestliže úroveň analgesie není po první aplikaci dostatečná, dávku lze u pacientů po třech dnech zvyšovat až do dosažení účinku. Úpravu dávkování se doporučuje provádět zvyšováním o 25 mikrogramů/h s přihlédnutím k pacientovu požadavku prohloubení analgesie a ke stavu jeho bolesti. K potlačení průlomové bolesti je někdy nezbytné doplnit léčbu dávkou krátce působícího analgetika.Pokud by měla dávka přípravku Opiodur překročit 300 mikrogramů/h, jsou rovněž vhodné doplňující nebo alternativní metody podání opioidů.

Byl hlášen vznik abstinenčních příznaků při přechodu z dlouhodobé léčby morfinem na transdermální fentanyl i přes jeho dostatečný analgetický účinek. V případě vzniku abstinenčních příznaků se doporučuje léčba krátce působícím morfinem v malých dávkách.

Změna nebo přerušení léčby

Při nutnosti přerušení aplikace náplasti má probíhat její postupná náhrada jinými opioidy v nízké a pomalu se zvyšující dávce. Je tomu tak proto, že po odstranění náplasti klesají postupně sérové hladiny fentanylu a může trvat 17 a více hodin, než klesnou o 50%. Platí pravidlo, že přerušení opioidní analgezie by mělo být postupné z důvodů prevence vzniku abstinenčních příznaků (např. nevolnost, zvracení, průjem, úzkost a svalový třes). Tabulky 2 a 3 by neměly být užívány při převodu léčby z transdermálního fentanylu na morfin.

Použití u starších pacientů

Starší pacienti by měli být pečlivě monitorováni a pokud je to zapotřebí, dávka by měla být snížena (viz bod 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace Způsob podání

U malých dětí je přednostním místem aplikace náplasti horní část zad vzhledem k minimalizaci rizika, že dítě náplast odlepí.

Opiodur by měl být podáván pouze pediatrickým pacientům s tolerancí k opioidům (ve věku 2 až 16 let), kteří jíž užívají nejméně 30 mg perorálních ekvivalentů morfinu za den. Při přechodu pediatrických pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na přípravek Opiodur je zapotřebí se řídit přepočtem ekvianalgetických dávek (Tabulka 1) a doporučeným dávkováním přípravku Opiodur odvozeným od denní dávky orálního morfinu (Tabulka 2).

U dětí, které dostávají více než 90 mg perorálního morfinu za den, jsou dosud dostupné pouze omezené informace z klinických studií. V pediatrických studiích byla požadovaná dávka fentanylu počítána konzervativně: dávka 30 mg až 45 mg perorálního morfinu nebo jeho ekvivalentního opioidu na den byla nahrazena jednou náplastí přípravku Opiodur. Je třeba si uvědomit, že toto převodní schéma pro děti se týká pouze přechodu z orálního morfinu (nebo jeho ekvivalentu) na přípravek Opiodur. Převodní schéma by nemělo být použito při přechodu z přípravku Opiodur na jiné opioidy vzhledem k nebezpečí předávkování.

Analgetický účinek první dávky náplastí přípravku Opiodur nebude v prvních 24 hodinách optimální. Z tohoto důvodu by prvních 12 hodin po převedení na přípravek Opiodur měl pacient užívat předchozí pravidelnou dávku analgetika v dávce dle klinické potřeby. Po dosažení vrcholových hladin fentanylu po 12 až 24 hodinách se doporučuje sledování pacienta z hlediska nežádoucích účinků vč. hypoventilace a to nejméně po dobu 48 hodin od zahájení léčby přípravkem Opiodur nebo od titrace dávky (viz také bod 4.4).

Titrace dávky a udržovací dávka

Jestliže analgetický účinek přípravku Opiodur není dostačující, měly by být podány doplňující dávky morfinu nebo jiných krátkodobě působících opioidů. V závislosti na potřebách dodatečné analgesie a na intenzitě bolesti dítěte může být rozhodnuto o použití většího počtu náplastí. Zvyšování dávky by mělo probíhat v krocích po 12 mikrogramů/h.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin

Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni a jejich dávkování by mělo být sníženo, pokud to je zapotřebí (viz bod 4.4).

Způsob podání Transdermální podání

Náplasti Opiodur by měly být aplikovány na nepodrážděnou a neozářenou kožní plochu trupu nebo horní končetiny.

Podání u dětí: dostupná farmakokinetická data ukazují, že jiná místa aplikace nejsou bezpečná.

U malých dětí je preferenčním místem pro aplikaci náplasti horní plocha zad, což minimalizuje nebezpeční j ej ího sej mutí.

Ochlupení v místě aplikace (upřednostňujeme neochlupenou oblast) se doporučuje před podáním náplasti ostříhat, nikoliv oholit. Pokud je vybrané místo třeba před podáním náplasti očistit, je nutné použít pouze vodu. Mýdla, oleje, tělová mléka, alkohol nebo jiné látky se nesmí používat, protože by mohly kůži podráždit nebo změnit její vlastnosti. Před aplikací náplasti musí být kůže suchá.

Náplast je zevně opatřena voděodolnou vrstvou, protože léčivá látka mohla by být při sprchování vyplavena.

Náplasti Opiodur musí být přiloženy na kůži co nejdříve po otevření obalu. Po vyjmutí z ochranného obalu je třeba náplast pevně přitlačit dlaní ke kůži po dobu asi 30 sekund a je třeba se ujistit, že přilnutí je pevné zejména u okrajů. Opiodur transdermální náplast může být nalepena nepřetržitě po dobu 72 hodin, než bude nahrazena další náplastí. Nová transdermální náplast by měla být nalepena na jiné místo. Původní místo lze pro nalepení další náplasti využít až po době minimálně 7 dní.

Jestliže po odlepení náplasti zůstanou na kůži residua, mohou být odstraněna pouze za použití většího množství vody. V žádném případě nepoužívejte k očištění kůže alkohol nebo jiná rozpouštědla, která by mohla proniknout kůží ovlivněnou účinkem náplasti.

4.3    Kontraindikace

•    Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

•    Akutní nebo postoperační bolest, protože během krátkodobého používání nelze dávku titrovat.

•    Závažné zhoršení funkce centrálního nervového systému.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek by měl být použit pouze jako součást integrované analgetické léčby v případě, že pacient je adekvátně medicínsky, sociálně a psychologicky ošetřen.

Léčba přípravkem Opiodur může být zahájena pouze zkušeným lékařem obeznámeným s farmakokinetikou fentanylu v transdermálních náplastech a s možným rizikem vzniku závažné hypoventilace. Pacienti, u kterých se objevily závažné nežádoucí účinky, mají být vzhledem k poločasu fentanylu monitorováni ještě 24 hodin po odstranění náplasti (viz bod 5.2).

U chronické bolesti nenádorového původu může být vhodné zahájení léčby pomocí rychle se uvolňujících silných opioidů (např. morfin) a předepsání fentanylu v transdermálních náplastech přesunout až na dobu, kdy je určena účinnost a optimální dávka silného opioidu.

Transdermální náplasti nestříhejte, protože nejsou k dispozici údaje o kvalitě, účinnosti a bezpečnosti oddělených částí náplastí.

Jestliže jsou zapotřebí dávky vyšší než 500 mg ekvivalentu morfinu, je doporučováno přehodnocení opioidní léčby.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky po podání obvyklých dávek patří ospalost, zmatenost, nausea, zvracení a zácpa. První z nich bývají přechodné a jejich příčinu je třeba hledat až tehdy, pokud přetrvávají na rozdíl od zácpy, která se vyskytuje po celou dobu trvání léčby. Všechny tyto účinky jsou očekávané a tudíž by se s nimi mělo počítat při optimalizaci léčby, specielně se zácpou. Často může být zapotřebí korektivní terapie (viz bod 4.8).

Zesílení bolesti

Studie prokázaly, že téměř všichni pacienti i přes léčbu fentanylovými náplastmi vyžadují doplňující léčbu silnými rychle se uvolňujícími přípravky ke zvládnutí průlomové bolesti.

Dechový útlum

Tak jako u všech silných opioidů mohou pocítit někteří pacienti léčení fentanylem dechový útlum a z důvodu tohoto účinku musí být sledováni. Respirační útlum může pokračovat i po sejmutí náplasti. Výskyt útlumu stoupá s dávkou fentanylu. Látky působící na CNS mohou dechový útlum zhoršovat (viz bod 4.5).

Pacientům s dechovým útlumem se fentanyl smí podávat jen se zvýšenou opatrností a v nižších dávkách.

Chronické onemocnění plic

U pacientů s chronickou obstrukční nebo jinou chorobou plic může mít fentanyl ještě závažnější nežádoucí účinky. U těchto pacientů mohou opioidy zpomalit rytmus dýchání a zvýšit odpor dýchacích cest.

Léková závislost

Po opakovaném podávání opioidů se může vyvinout tolerance a psychická i fyzická závislost, ale u bolesti spojené s rakovinou je vzácná.

Použití fentanylu u opioid-naivních pacientů bylo ve velmi vzácných případech provázeno závažným dechovým útlumem nebo až úmrtím, pokud se jednalo o opioidní léčbu první volby. Riziko vzniku závažné nebo život ohrožující hypoventilace existuje dokonce při podání nejnižší dávky přípravku Opiodur jako prvotní volby u opioid-naivních pacientů. Použití přípravku Opiodur se proto doporučuje pouze u pacientů s prokázanou tolerancí k opioidům (viz bod 4.2).

Zvýšený nitrolební tlak

Opiodur by se měl užívat opatrně u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky CO₂, např. pacienti se zvýšeným intrakraniálním tlakem, sníženým vědomím nebo v bezvědomí.

Srdeční onemocnění

Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s hypovolémií. Z toho důvodu se vyžaduje opatrnost při léčbě pacientů s hypotenzí nebo s hypovolémií. Fentanyl může vyvolat bradykardii. Pouze se zvýšenou opatrností se může fentanyl podávat pacientům s bradyarytmií.

Porucha funkce jater

Fentanyl se v játrech metabolizuje na inaktivní metabolity, takže pacienti s onemocněním jater mohou mít jeho vylučování prodloužené. Pacienty s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat a v případě potřeby dávku snížit.

Porucha funkce ledvin

Ledvinami se v nezměněné formě vylučuje méně než 10 % fentanylu a na rozdíl od morfinu nejsou známy aktivní metabolity vylučované ledvinami. Údaje získané při intravenózní aplikaci fentanylu u pacientů s ledvinovým selháním naznačují, že distribuční objem fentanylu může být pozměněn dialýzou. To může ovlivnit sérové koncentrace. Pokud jsou pacienti s ledvinovým poškozením léčeni náplastmi s fentanylem je zapotřebí pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu, a v případě potřeby snížit dávkování.

Pacienti s horečkou/aplikace vnějšího tepla

Výrazné zvýšení tělesné teploty může potenciálně zvýšit rychlost vstřebávání fentanylu. Pacienty s horečkou je třeba sledovat ve vztahu k možným opioidním nežádoucím účinkům. Místo s aplikací náplasti by nemělo být vystavováno účinku tepla z vnějších tepelných zdrojů, např. ze sauny.

Starší pacienti

Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat sníženou clearance a prodloužený poločas. Navíc mohou být citlivější k léčivé látce než mladší pacienti. Avšak studie účinků transdermálních fentanylových náplastí neodhalily žádný významný rozdíl mezi farmakokinetikou u starších a mladších pacientů, přestože sérové koncentrace byly vyšší spíše u starších. Starší a kachektičtí pacienti by měli být pečlivě sledováni a v případě potřeby je třeba snížit dávku.

Pediatrická populace

Přípravek Opiodur by neměl být podáván opioid-naivním pediatrickým pacientům (viz bod 4.2). Možnost vzniku závažné nebo život ohrožující hypoventilace existuje bez ohledu na dávku v podané náplasti (viz Tabulka 1 a 2 v bodu 4.2). Transdermální fentanyl nebyl studován u dětí do 2 let. Opiodur by měl být podáván pouze dětem s tolerancí k opioidům ve věku 2 let nebo starším (viz bod 4.2) a neměl by být používán u dětí do 2 let.

K zabezpečení proti náhodnému pozření náplasti dítětem je třeba věnovat pozornost volbě místa aplikace náplasti přípravku Fentanyl transdermální náplast (viz bod 4.2) a pevné přilnutí náplasti by mělo být pečlivě kontrolováno.

Pacienti s myasthenia gravis

Mohou se objevit neepileptické (myo) klonické reakce. Při léčbě pacientů s myasthenia gravis je potřeba zvýšená opatrnost.

Zacházení s náplastí

Použité náplasti mohou obsahovat významná rezidua léčivé látky. Proto je zapotřebí náplast po sejmutí pevně přeložit na polovinu adhesivní stranou dovnitř tak, aby byla krytá a potom bezpečně zlikvidovat mimo dosah dětí dle instrukcí na obalu.

Používání fentanylových náplastí může vést k pozitivnímu dopingovému testu. Používání fentanylových náplastí jako dopingové látky může být nebezpečné pro zdraví.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Z důvodu zvýšeného účinku fentanylu na útlum dýchání je třeba se vyvarovat současného užívání s deriváty kyseliny barbiturové.

Současné podávání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou a tak částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a mohou navodit abstinenční příznaky u pacientů závislých na opioidech.

Současné podávání jiných přípravků s tlumivým vlivem na CNS může vyvolat další tlumivé účinky a hypoventilaci, hypotenzi i hlubokou sedaci nebo kóma. Výše zmíněné léky s tlumivým účinkem na CNS zahrnují:

-    opioidy

-    anxiolytika a tranquilizéry

-    hypnotika

-    celková anestetika

-    fenothiaziny

-    myorelaxancia

-    sedativní antihistaminika

-    alkoholické nápoje

Proto současné podávání výše uvedených přípravků a účinných látek vyžaduje sledování pacienta.

Bylo zaznamenáno, že inhibitory MAO zvyšují účinek narkotických analgetik, zejména u pacientů se selháváním srdce. Proto by se fentanyl neměl podávat dříve než za 14 dní po ukončení léčby inhibitory MAO (viz bod 4.3).

Opiodur by se neměl používat u pacientů vyžadujících současnou léčbu inhibitory MAO. Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s inhibitory MAO zahrnující zvýšení účinků opiátů nebo zvýšení serotoninergních účinků.

Fentanyl, léčivá látka s vysokou clearance, se rychle a extenzivně metabolizuje, zejména prostřednictvím CYP3A4.

Perorálně podaný itrakonazol (silný inhibitor CYP3A4) v dávce 200mg/den v průběhu 4 dnů neměl žádný výrazný vliv na farmakokinetiku intravenózně podaného fentanylu. V jednotlivých případech však byly pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace. Perorálně podaný ritonavir (jeden z nejsilnějších inhibitorů CYP3A4) snížil clearance intravenózně podaného fentanylu o dvě třetiny a zdvojnásobil jeho poločas.

Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (například ritonaviru, ketokonazolu, intrakonazolu, makrolidových antibiotik) s transdermálně podaným fentanylem může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu. To může zesílit nebo prodloužit terapeutický účinek, ale i nežádoucí účinky, což může zapříčinit těžký dechový útlum. V takových případech je potřebná zvýšená péče a pečlivé pozorování pacienta. Kombinované podávání ritonaviru nebo jiného silného inhibitoru CYP3A4 s transdermálně podaným fentanylem se nedoporučuje, pokud pacient není pečlivě sledován.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Bezpečnost podávání fentanylu v průběhu těhotenství nebyla stanovena. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Z tohoto důvodu by tento přípravek neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Dlouhodobá léčba tímto přípravkem během těhotenství může vést k výskytu abstinenčních příznaků u novorozence.

Fentanyl není doporučeno používat během porodu a ani těsně po něm (včetně porodu císařským řezem), prochází placentou a může způsobit respirační depresi u novorozence.

Fentanyl je vylučován do mateřského mléka a může způsobit sedaci a respirační depresi u kojence. Pacientky by proto neměly kojit v průběhu podávání a nejméně po 72 hodin po vysazení přípravku Opiodur.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fentanyl má silný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Toto působení lze očekávat zejména na počátku léčby, po jakékoliv změně dávkování, stejně jako ve spojení s alkoholem anebo antipsychotiky. Pacienti stabilizovaní na určité dávce se nemusí nevyhnutně omezovat. Pacienti by se měli poradit s lékařem, zda smí řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány na základě následujících četností:

Velmi časté: > 1/10; časté: > 1/100 až <1/10 ; méně časté: > 1/1 000 až <1/100

vzácné: > 1/10 000 až <1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000, či neznámá četnost (nelze vyhodnotit

z dostupných údajů).

Nej závažnějším nežádoucím účinkem fentanylu je útlum dýchání.

Poruchy imunitního systému Velmi vzácné:    anafylaxe

somnolence

sedace, neklid, nechutenství, deprese euforie, amnézie, nespavost, halucinace, agitovanost bludné představy, stavy vzrušení, astenie, úzkost, zmatenost, sexuální dysfunkce, abstinenční příznaky

Poruchy nervového systému

Velmi časté:    bolest hlavy, závrať

Méně časté:    tremor, parestézie, poruchy řeči

Velmi vzácné:    ataxie, křeče (včetně klonických a záchvatů typu grand mal)

Poruchy oka Vzácné: ambyopie

Srdeční poruchy

Méně časté:    tachykardie, bradykardie

Vzácné:    arytmie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:    dušnost, hypoventilace

Velmi vzácné:    útlum dýchání, apnoe

Cévní poruchy

hypertenze, hypotenze vasodilatace

Gastrointestinální poruchy Velmi časté:    nauzea, zvracení, zácpa

Časté:    suchost v ústech, dyspepsie

Méně časté:    průjem.

Vzácné:    škytavka

Velmi vzácné:    bolestivá flatulence, ileus

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:    pocení, svědění

Časté:    kožní reakce v místě aplikace

Méně časté:    vyrážka, erytém a svědění obvykle vymizí do jednoho dne po odstranění

náplasti.

Poruchy ledvin a močových cest Méně časté:    retence moči

Velmi vzácné:    oligurie, cystalgie

Celkové poruchy a reakce místě aplikace Vzácné:    edém, pocit chladu

Další nežádoucí účinky

Neznámá četnost (nedá se odhadnout na základě dostupných údajů):

v průběhu dlouhodobého podávání fentanylu se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost. Po změně z dříve předepsaných opioidových analgetik na fentanyl anebo po náhlém přerušení léčby se mohou objevit opioidní abstinenční příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem, úzkost a třesavka).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích účinků u dětí a mladistvých léčených přípravkem Opiodur je podobný jako u dospělých. V pediatrické populaci nebyla zjištěna žádná další rizika kromě očekávaných při léčbě opioidy s cílem zmírnění bolesti spojené se závažným onemocněním. Při správném použití se při léčbě přípravekem Opiodur u dětí ve věku 2 let neobjevuje žádné další riziko specifické pro pediatrii. K velmi častým nežádoucím účinkům hlášeným v pediatrických klinických studiích patřily horečka, zvracení a nauzea.

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování fentanylem se projevuje vystupňováním jeho farmakologických účinků, například letargie, koma, útlum dýchání, včetně Cheynova-Stokesova dýchání a/nebo cyanóza. Další příznaky mohou být hypotermie, snížený svalový tonus, bradykardie, hypotenze. Příznaky toxicity jsou výrazná sedace, ataxie, mióza, křeče a útlum dýchání, který j e zvláště výrazný. Léčba

Zvládnutí dechového útlumu vyžaduje okamžitá opatření, včetně odstranění náplasti a fyzickou nebo verbální stimulaci pacienta. Poté lze podat specifického antagonistu např. naloxon.

Pro dospělé se doporučuje úvodní dávka 0,4 - 2 mg naloxon hydrochloridu i.v. Pokud je to potřeba, stejná dávka se může podat každé 2 nebo 3 minuty, nebo jako kontinuální infúze 2 mg v 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku glukózy 50 mg/ml (5%). Rychlost infuze by měla být nastavena podle předchozích bolusových injekcí a individuální odpovědi pacienta. Pokud není možné intravenózní podaní, naloxon hydrochlorid se může podat intramuskulárně nebo subkutánně. Po intramuskulárním nebo subkutánním podaní bude nástup účinku v porovnání s intravenózním podáním pomalejší. Intramuskulární podání bude mít v porovnání s intravenózním podáním prodloužený účinek. Útlum dýchaní jako důsledek předávkovaní může přetrvávat déle než účinek opioidního antagonisty. Odvrácení narkotického účinku může způsobit akutní bolest a uvolnění katecholaminů. Pokud to klinický stav pacienta vyžaduje, je důležitá léčba na oddělení intenzívní péče. V případě závažné nebo přetrvávající hypotenze, je třeba uvážit, zda není vyvolaná hypovolémií a stav pacienta upravit parenterálním podáním dostatečného objemu tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: opioidy; deriváty fenylpiperidinu ATC kód: N02AB03

Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní p-receptor. Jeho hlavními terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace. Minimálně účinná koncentrace fentanylu v séru u pacientů, kteří dosud opioidy neužívali, kolísá v rozmezí 0,3 a 1,5 ng/ml; zvýšený výskyt nežádoucích účinků je pozorován, přesáhnou-li sérové hladiny 2 ng/ml.

Nejnižší účinná koncentrace fentanylu i koncentrace způsobující nežádoucí účinky roste s rozvojem tolerance. Sklon k rozvoji tolerance je vysoce individuální.

Bezpečnost fentanylu v transdermální náplasti byla hodnocena ve třech otevřených klinických studiích se 293 pediatrickými pacienty s chronickou bolestí, ve věku 2 až 18 let, z nichž 66 dětí bylo ve věku 2 až 6 let. V těchto studiích byla dávka 30 - 45 mg perorálního morfinu za den nahrazena jednou transdermální náplastí s obsahem 12 pg/h. Úvodní dávka 25 pg/h a vyšší byly použity u 181 pacientů, kteří předtím užívali denní dávky opioidů odpovídající nejméně 45 mg perorálního morfinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Opiodur zajišťuje kontinuální systémové dodávání fentanylu během 72hodinových aplikačních period. Fentanyl je uvolňován relativně konstantní rychlostí, která je určována polymerovou propustnou membránou a difúzí fentanylu vrstvami kůže.

Vstřebávání

Po počáteční aplikaci přípravku Opiodur narůstají sérové koncentrace fentanylu postupně. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo mezi 12. a 24. hodinou a ten již zůstává relativně konstantní po uvedenou 72hodinovou aplikační periodu. Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou proporcionálně závislé na velikosti náplasti. Z praktických důvodu se v průběhu druhé 72 hodinové aplikace ustálený stav docílí a udržuje pomocí následných aplikací náplasti o stejné velikosti.

Distribuce

Vazba fentanylu na plazmatické bílkoviny je 84%.

Biotransformace

Fentanyl je primárně metabolizován v játrech prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, není aktivní.

Eliminace

Po ukončení léčby přípravkem Opiodur se sérové koncentrace pomalu snižují, klesají přibližně o 50% v průběhu 13-22 hodin u dospělých nebo 22-25 hodin u dětí. Pokračující absorpce fentanylu z kůže vede k pomalejší eliminaci z těla než po intravenózní infuzi.

Přibližně 75% fentanylu se vylučuje močí převážně ve formě metabolitů, méně než 10% se vylučuje v nezměněné formě. Přibližně 9 % dávky je vylučováno ve stolici, vesměs jako metabolity.

Farmakokinetika u speciálních skupin

Při úpravě dávky dle tělesné hmotnosti je důležité, že clearance u pediatrických pacientů byla o 82 % vyšší u dětí ve věku 2 - 5 let a o 25 % vyšší u dětí ve věku 6 - 10 let v porovnání s dětmi ve věku 11 - 16 let, které vykazují pravděpodobně shodnou clearance s dospělými. Tato skutečnost byla zohledněna při stanovení doporučeného dávkování u pediatrických pacientů.

U starších a oslabených pacientů může být clearance snížena a terminální poločas prodloužen.

U pacientů s postižením ledvin nebo jater může být clearance fentanylu ovlivněna z důvodu změn plazmatických bílkovin a metabolická clearance vede ke zvýšené sérové koncentraci (viz bod 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání a genotoxicity neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Novější studie na potkaních samicích ukázaly účinky na embryo přes toxicitu látky u matky a nikoliv přímé účinky látky na vyvíjející se embryo. Poměr přežití potomstva ve studii pre- a postnatálního vývoje byl významně snížen při podávání dávek lehce redukujících tělesnou hmotnost matky. Tento účinek může být vysvětlen buď narušením mateřské péče nebo přímým účinkem fentanylu na mláďata. Vliv na somatický vývoj a chování potomstva nebyl pozorován. Teratogenní účinek nebyl prokázán.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ochranná odnímatelná fólie:

Pegoterátová fluoropolymerovaná fólie

Krycí vrstva:

Kopolymer pegoterát/ethylen-vinylacetát

Adhezivní vrstva obsahující léčivou látku:

Silikonová adhezivní fólie (dimetikon, silikonová pryskyřice)

Dimetikon

Rychlost regulující membrána:

Ethylen-vinyl-aceteátová membrána

Kožní adhezivní vrstva:

Silikonová adhezivní fólie (dimetikon, silikonová pryskyřice) Dimetikon

Ochranná odnímatelná fólie:

Pegoterátová fluoropolymerovaná fólie

Inkoust potisku:

Červený inkoust

6.2 Inkompatibility

K zamezení interference s adhesivními vlastnostmi náplastí by neměly být v oblasti nalepení aplikovány žádné krémy, oleje, tělová mléka nebo zásypy.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Náplast je vložena mezi dvě vrstvy zataveného vícevrstvého sáčku, zabezpečeného proti otevření dětmi. Složky vícevrstvého materiálu zevnitř ven:ionomerová pryskyřice (v přímém kontaktu s přípravkem), hliníková fólie, bílá LDPE pryskyřice a polyesterový film.

Velikost balení: 3, 5, 10, 16 a 20 transdermálních náplastí.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Po použití zůstává v transdermální náplasti ještě značné množství fentanylu. Použité transdermální náplasti je třeba složit lepicí vrstvou dovnitř a zlikvidovat nebo dle možnosti vrátit do lékárny. Veškeré nepoužitelné léčivé přípravky je třeba zlikvidovat nebo vrátit do lékárny.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMABIDE LTD Menelaou str. 9 152 35 Vrilisia, Athens Řecko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Opiodur 25 mikrogramů/h: 65/644/12-C Opiodur 50 mikrogramů/h: 65/645/12-C Opiodur 75 mikrogramů/h: 65/646/12-C Opiodur 100 mikrogramů/h: 65/647/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

14.11.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

14.11.2012

15