Opdivo 10 Mg/Ml

Sdružené informace o léčivém přípravku

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

OPDIVO 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje nivolumabum 10 mg.

Jedna 4ml lahvička obsahuje nivolumabum 40 mg.

Jedna 10ml lahvička obsahuje nivolumabum 100 mg.

Nivolumab je produkován v buňkách vaječníků čínských křečků rekombinantní DNA technologií. Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml tohoto koncentrátu obsahuje 0,1 mmol sodíku (odpovídá 2,5 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Čirá až opalizující, bezbarvá až světle žlutá tekutina, která může obsahovat několik světlých částic. Roztok má přibližně pH 6,0 a osmolalitu přibližně 340 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Melanom

Přípravek OPDIVO je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s ipilimumabem k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu u dospělých.

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)

Přípravek Opdivo je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) po předchozí chemoterapii u dospělých.

Renální karcinom (RCC)

Přípravek OPDIVO je indikován jako monoterapie k léčbě pokročilého renálního karcinomu po předchozí terapii u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a řídit lékař se zkušenostmi s léčbou nádorů. Dávkování

OPDIVO v monoterapiiDoporučená dávka přípravku OPDIVO je 3 mg/kg nivolumabu podávaného intravenózně po dobu 60 minut každé dva týdny.

OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem

Doporučená dávka je 1 mg/kg nivolumabu podávaného intravenózní infuzí po dobu 60 minut každé tři týdny u prvních 4 dávek v kombinaci s ipilimumabem podávaným intravenózně v dávce 3mg/kg po dobu 90 minut.

Dále následuje druhá fáze, kde je podáváno 3 mg/kg nivolumabu intravenózně ve formě infuze po dobu 60 minut každé dva týdny.

Léčba přípravkem OPDIVO buď jako monoterapie nebo v kombinaci s ipilimumabem má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud ji pacient snáší.

Zvyšování nebo snižování dávky se nedoporučuje. V závislosti na individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nutné přerušení nebo vysazení dávky. Pokyny pro trvalé ukončení léčby nebo přerušení dávek jsou uvedeny v Tabulce 1. Podrobné pokyny pro řešení imunitně podmíněných nežádoucích účinků jsou popsány v bodě 4.4.

Tabulka 1:	Doporučená úprava léčby přípravkem OPDIVO nebo přípravkem OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem
Imunitně podmíněné nežádoucí účinky	Závažnost	Úprava léčby
Imunitně podmíněná pneumonitida	Pneumonitida 2. stupně Pneumonitida 3. nebo 4. stupně	Vysaďte dávku(y), dokud symptomy neustoupí, nezlepší se rentgenové abnormality a není dokončena léčba kortikosteroidy. Trvale ukončete léčbu.
Imunitně podmíněná kolitida	Průjem nebo kolitida 2. stupně Průjem nebo kolitida 3. stupně - OPDIVO v monoterapii - OPDIVO + ipilimumab Průjem nebo kolitida 4. stupně	Vysaďte dávku(y), dokud symptomy neustoupí a není dokončena léčba kortikosteroidy, je-li potřebná. Vysaďte dávku(y), dokud symptomy neustoupí a není dokončena léčba kortikosteroidy. Trvale ukončete léčbu. Trvale ukončete léčbu.
Imunitně podmíněná hepatitida	Zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT), nebo celkového bilirubinu 2. stupně Zvýšení AST, ALT, nebo celkového bilirubinu 3. nebo 4. stupně	Vysaďte dávku(y), dokud se laboratorní hodnoty nevrátí na výchozí hodnotu a není dokončena léčba kortikosteroidy, je-li potřebná. Trvale ukončete léčbu.
Imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce	Zvýšení kreatininu 2. nebo 3. stupně Zvýšení kreatininu 4. stupně	Vysaďte dávku(y), dokud se kreatinin nevrátí na výchozí hodnotu a není dokončena léčba kortikosteroidy. Trvale ukončete léčbu.
Imunitně podmíněná endokrinopatie	Symptomatická hypotyreóza 2. nebo 3. stupně, hypertyreóza, hypofyzitida, nedostatečnost nadledvin 2. stupně, diabetes mellitus 3. stupně Hypotyreóza 4. stupně Hypertyreóza 4. stupně Hypofyzitida 4. stupně Nedostatečnost nadledvin 3. nebo 4. stupně Diabetes mellitus 4. stupně	Vysaďte dávku(y), dokud symptomy neustoupí a není dokončena léčba kortikosteroidy, je-li potřebná vzhledem k příznakům akutního zánětu. Léčba by měla pokračovat v případě hormonální substituční léčby^a do doby, dokud nejsou přítomny žádné symptomy. Trvale ukončete léčbu.
Imunitně podmíněná vyrážka	Vyrážka 3. stupně Vyrážka 4. stupně	Vysaďte dávku(y), dokud symptomy neustoupí a není dokončena léčba kortikosteroidy. Trvale ukončete léčbu.
Jiné nežádoucí účinky	Stupeň 3 (první výskyt) Stupeň 4 nebo recidivující stupeň 3; přetrvávající stupeň 2 nebo 3 i přes úpravu léčby; nemožnost snížit dávku kortikosteroidu na 10 mg prednisonu nebo její ekvivalent denně	Vysaďte dávku(y) Trvale ukončete léčbu.

Poznámka: Stupně toxicity jsou v souladu s běžnými terminologickými kritérii nežádoucích účinků podle Národního institutu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), verze 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Doporučení pro použití hormonální substituční léčby je uvedeno v bodu 4.4.

Pacienti léčení přípravkem OPDIVO musí dostat kartu pacienta a informace o rizicích přípravku OPDIVO (viz také příbalová informace).

Je-li přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem a je-li vysazen jeden z těchto přípravků, má se vysadit i druhý přípravek. Pokud se podávání přípravku po určité prodlevě obnoví, má se obnovit podle individuálního zhodnocení pacienta buď léčba v kombinaci nebo monoterapie přípravkem OPDIVO.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku OPDIVO u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

U starších pacientů (> 65 let) není nutná žádná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2).

Nemalobuněčný karcinom plic

Data získaná sledováním pacientů ve věku 75 let a více jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace.

Porucha funkce ledvin

Na základě výsledků populační farmakokinetiky (PK) není nutná žádná úprava dávky u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Data získaná sledováním pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace.

Porucha funkce jater

Na základě výsledků populační farmakokinetiky (PK) není nutná žádná úprava dávky u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Data získaná sledováním pacientů se středně závažnou či závažnou poruchou funkce jater jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace. Přípravek OPDIVO musí být podáván s opatrností pacientům se středně závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5násobek až 3násobek horní hranice normálu [upper limit of normal - ULN] a jakékoli zvýšení AST) nebo u pacientů s závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3násobek ULN a jakékoli zvýšení AST).

Nemalobuněčný karcinom plic

Pacienti s ECOG skóre (Eastern Cooperative Oncology Group) fyzické aktivity > 2 byli z klinických studií s NSCLC vyloučeni (viz body 4.4 a 5.1).

Způsob podání

Přípravek OPDIVO je určen pouze k intravenóznímu podání. Podává se jako intravenózní infuze po dobu 60 minut. Infuze se musí podávat přes sterilní, nepyrogenní filtr s nízkou schopností vázat proteiny a s póry o velikosti 0,2-1,2 ^m.

Přípravek OPDIVO se nesmí podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce.

Celková požadovaná dávka přípravku OPDIVO se může podávat v infuzi přímo jako roztok s koncentrací 10 mg/ml, nebo může být naředěna až na 1 mg/ml roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) pro injekce nebo roztokem glukózy 50 mg/ml (5%) pro injekce.

Pokud je podáván v kombinaci s ipilimumabem, má být přípravek OPDIVO podán jako první, poté má tentýž den následovat podání ipilimumabu. Je nutné použít samostatný infuzní vak a filtr pro každou infuzi.

Návod k zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je nivolumab podáván v kombinaci s ipilimumabem, je nutné se před zahájením léčby seznámit se Souhrnem údajů o přípravku ipilimumabu. Imunitně podmíněné nežádoucí účinky se objevovaly s vyšší frekvencí, pokud byl nivolumab podáván v kombinaci s ipilimumabem než při podávání nivolumabu v monoterapii. Většina imunitně podmíněných nežádoucích účinků se zlepšila či zcela ustoupila po použití vhodných léčebných opatření, jako je zahájení léčby kortikosteroidy či úpravy léčby (viz bod 4.2).

Během kombinované léčby byly také hlášeny kardiální nežádoucí účinky a plicní embolie.

Pacienti mají být nepřetržitě monitorováni vzhledem ke kardiálním a pulmonálním nežádoucím účinkům, a také s ohledem na klinické známky, příznaky a laboratorní odchylky ukazující na poruchy elektrolytů a dehydrataci, a to před léčbou a pravidelně v jejím průběhu. V případě život ohrožujících nebo recidivujících závažných kardiálních nebo pulmonálních nežádoucích účinků se má nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysadit.

Pacienti mají být průběžně sledováni (minimálně do 5 měsíců po poslední dávce), protože nežádoucí účinek nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem se může objevit kdykoli během podávání nebo po ukončení léčby.

U podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno adekvátní hodnocení pro potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Jestliže je pro léčení nežádoucícho účinku použita imunosuprese kortikosteroidy, musí být po zlepšení dávka snižována postupně po dobu nejméně jednoho měsíce. Rychlé snížení dávky by mohlo vést ke zhoršení nebo recidivě nežádoucího účinku. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení navzdory použití kortikosteroidů, je třeba přidat jinou imunosupresivní léčbu než kortikosteroidy.

Nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nemá být znovu nasazován, dokud pacient dostává imunosupresivní dávky kortikosteroidů nebo jinou imunosupresivní léčbu. K zabránění oportunních infekcí u pacientů dostávajících imunosupresivní terapii se má použít profylaktické podání antibiotik.

V případě závažných a opakujících se imunitně podmíněných nežádoucích účinků a jakýchkoli život ohrožujících imunitně podmíněných nežádoucích účinků musí být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem trvale vysazen.

Používání nivolumabu u pacientů s melanomem, u kterých onemocnění rychle postupuje Lékaři mají zvážit před zahájením léčby pacientů s rychle postupujícím onemocněním opožděný nástup účinku nivolumabu (viz bod 5.1).

Používání nivolumabu u pacientů s neskvamózním NSCLC

Lékaři mají zvážit opožděný nástup účinku nivolumabu před zahájením léčby pacientů s horší prognózou nebo agresivním onemocněním. U neskvamózního NSCLC byl po dobu 3 měsíců pozorován zvýšený počet úmrtí ve srovnání s docetaxelem. Faktory, souvisejícími s časnými úmrtími, byly horší prognóza a/nebo agresivnější onemocnění kombinované s nízkou nebo žádnou expresí PD-L1 na nádorových buňkách (viz bod 5.1).

Imunitně podmíněná pneumonitida

Při léčbě monoterapií nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byla pozorována závažná pneumonitida nebo intersticiální onemocnění plic, včetně fatálních případů (viz bod 4.8).

U pacientů mají být monitorovány známky a příznaky pneumonitidy, jako jsou rentgenové změny

(např. ohniskové opacity mléčného skla, ložiskové filtráty), dušnost a hypoxie. Infekční etiologii a etiologii spojenou se základním onemocněním je třeba vyloučit.

U pneumonitidy 3. nebo 4. stupně musíte ukončit podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem trvale a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 2-4 mg/kg metylprednisolonu denně.

U (symptomatické) pneumonitidy 2. stupně má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající 2-4 mg/kg metylprednisolonu denně a musí být trvale ukončeno podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem.

Imunitně podmíněná kolitida

Při léčbě monoterapií nivolumabu nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byly pozorovány závažné průjmy nebo kolitida (viz bod 4.8). Pacienti sprůjmem a dalšími symptomy kolitidy, jako je bolest břicha a hlen nebo krev ve stolici, mají být monitorováni. Infekční etiologie a etiologie spojená se základním onemocněním má být vyloučena.

U průjmu nebo kolitidy 4. stupně musí být trvale ukončeno podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně.

U průjmu nebo kolitidy 3. stupně má být monoterapie nivolumabem vysazena a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit monoterapii nivolumabem po postupném utlumení kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, podávání monoterapie nivolumabem musí být trvale ukončeno. Průjem nebo kolitida 3. stupně pozorované u léčby nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem vyžadují také trvalé ukončení léčby a nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně.

U průjmu nebo kolitidy 2. stupně má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen. Jestliže potíže přetrvávají, řešte je kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5-1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů, je-li třeba. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná hepatitida

Při léčbě monoterapií nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byla pozorována závažná hepatitida (viz bod 4.8). Pacienti mají být monitorováni na známky a příznaky hepatitidy, jako je zvýšení transamináz a celkového bilirubinu. Infekční etiologie a etiologie spojená se základním onemocněním má být vyloučena.

Při zvýšení transamináz nebo celkového bilirubinu 3. a 4. stupně musí být podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně.

Při zvýšení transamináz nebo celkového bilirubinu 2. stupně má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen. Jestliže potíže přetrvávají, mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5-1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů, je-li třeba. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce

Při léčbě monoterapií nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byla pozorována závažná nefritida a renální dysfunkce (viz bod 4.8). Pacienti mají být monitorováni na známky a příznaky nefritidy nebo renální dysfunkce. U většiny pacientů dochází k asymptomatickému nárůstu kreatininu v séru. Etiologie spojená se základním onemocněním má být vyloučena.

Při zvýšení kreatininu v séru 4. stupně musí být podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně.

Při zvýšení kreatininu v séru 2. nebo 3. stupně má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5 až 1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, má být dávka kortikosteroidů zvýšena na dávku odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná endokrinopatie

Při léčbě monoterapií nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byly pozorovány vážné endokrinopatie jako hypotyreóza, hypertyreóza, hypofyzitida, nedostatečnost nadledvin a diabetická ketoacidóza (viz bod 4.8).

Pacienti mají být sledováni kvůli klinickým příznakům a symptomům endokrinopatií a hyperglykémie a kvůli změnám funkce štítné žlázy (při zahájení léčby, pravidelně během léčby a podle potřeby na základě klinického zhodnocení). Pacienti mohou trpět únavou, bolestmi hlavy, změnami duševního stavu, bolestmi břicha, neobvyklými střevními projevy a hypotenzí, nebo nespecifickými symptomy, které se mohou podobat jiným příčinám jako mozkovým metastázám nebo základnímu onemocnění. Pokud není zjištěna jiná etiologie, mají být příznaky nebo symptomy endokrinopatií považovány za imunitně podmíněné.

U symptomatické hypotyreózy má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a dle potřeby má být zahájena hormonální substituční léčba štítné žlázy. U symptomatické hypertyreózy má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a dle potřeby má být zahájena antityreoidální léčba. Pokud existuje podezření na akutní zánět štítné žlázy, má být zváženo nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně.

Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů, je-li třeba. Monitorování funkce štítné žlázy má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající hormonální substituční léčba. U život ohrožující hypertyreózy nebo hypotyreózy musí být podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem trvale ukončeno.

U symptomatické nedostatečnosti nadledvin 2. stupně má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a dle potřeby má být zahájena léčba kortikosteroidy. U závažné (3. stupeň) nebo život ohrožující (4. stupeň) nedostatečnosti nadledvin musí být podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem trvale ukončeno. Monitorování funkce nadledvin a hormonální hladiny má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající léčba kortikosteroidy.

U symptomatické hypofyzitidy 2. nebo 3. stupně má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a dle potřeby má být zahájena hormonální substituční léčba. Pokud existuje podezření na akutní zánět hypofýzy, má být zváženo nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů, je-li třeba. U život ohrožující (4. stupeň) hypofyzitidy musí být podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem trvale ukončeno. Monitorování funkce hypofýzy a hormonální hladiny má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající hormonální substituční léčba.

U symptomatického diabetu má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a dle potřeby má být zahájena substituční léčba inzulinem. Monitorování krevního cukru má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající substituční léčba inzulinem. U život ohrožujícího diabetu musí být podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná vyrážka

Při léčbě nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a méně často při monoterapii nivolumabem byla pozorována závažná vyrážka. (viz bod 4.8). Podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem má být přerušeno při vyrážce 3. stupně a ukončeno při stupni 4. Závažná vyrážka má být léčena vysokými dávkami kortikosteroidů odpovídajícími dávce 1 až 2 mg/kg/den methylprednisolonu.

Vzácně byly pozorovány případy toxické epidermální nekrolýzy (TEN), některé z nich s fatálními následky. Pokud se objeví příznaky Steven-Johnsonova syndromu (SJS) nebo TEN, má být léčba nivolumabem přerušena a pacient má být vyšetřen a léčen na specializovaném oddělení. Pokud se během užívání nivolumabu u pacienta SJS nebo TEN vyvine, doporučuje se trvalé ukončení podávání přípravku.

Opatrnosti je třeba, pokud se zvažuje použití nivolumabu u pacientů, kteří prodělali závažné nebo život ohrožující kožní nežádoucí účinky na předchozí léčbu jinými imunostimulačními protinádorovými léky.

Jiné imunitně podmíněné nežádoucí účinky

Následující imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 1 % pacientů léčených monoterapií nivolumabem v klinických studiích napříč různým dávkováním a typy nádorů: pankreatitida, uveitida, demyelinizace, autoimunitní neuropatie (včetně parézy n. facialis a n. abducens), syndrom Guillain-Barré, hypopituitarismus a myastenický syndrom.

Napříč klinickými studiemi zkoumajícími terapii nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byly u méně než 1 % pacientů hlášeny tyto další klinicky významné imunitně podmíněné nežádoucí účinky: gastritida, sarkoidóza a duodenitida.

U podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno adekvátní vyhodnocení pro potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Na základě závažnosti nežádoucího účinku má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a má být zahájena léčba kortikosteroidy. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů. Podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem musí být trvale ukončeno v případě výskytu jakéhokoliv opakujícího se závažného imunitně podmíněného nežádoucího účinku nebo jakéhokoliv život ohrožujícího imunitně podmíněného nežádoucího účinku.

Reakce související s infuzí

V klinických studiích nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byly hlášeny závažné reakce na infuzi (viz bod 4.8). V případě těžké nebo život ohrožující infuzní reakce musí být podání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ukončeno a zahájena odpovídající léčba. Pacienti s mírnou nebo středně těžkou infuzní reakcí mohou dostávat nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem za současného důkladného sledování a používání premedikace podle lokálních terapeutických postupů pro profylaxi reakcí na infuzi.

Opatření u jednotlivých onemocnění

Melanom

Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity > 2, s aktivními mozkovými metastázami, autoimunitním onemocněním a pacienti, kteří již užívali systémová imunosupresiva před vstupem do studie, byli z klinického hodnocení s nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem vyloučeni. Pacienti s okulárním/uveálním melanomem byli vyloučeni z klinických studií s melanomem. Kromě toho byli ze studie CA209037 vyloučeni pacienti, kteří měli nežádoucí účinek 4. stupně související s předchozí anti-CTLA-4 terapií (viz bod 5.1). Vzhledem k nedostatku údajů je třeba používat nivolumab u těchto pacientů s opatrností po pečlivém zvážení potenciálního individuálního rizika a prospěchu.

Zlepšení přežití bez progrese (PFS) u kombinace nivolumabu s ipilimumabem ve srovnání s monoterapií nivolumabem je potvrzeno jen u pacientů s nízkou úrovní nádorové exprese PD-L1. Před zahájením kombinované léčby je nutné provést pečlivé posouzení individuálních charakteristik pacienta a nádoru a vzít v úvahu zjištěný přínos a toxicitu kombinované léčby ve srovnání s monoterapií nivolumabem (viz body 4.8 a 5.1).

Nemalobuněčný karcinom plic

Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity > 2, s aktivními mozkovými metastázami nebo autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním onemocněním a pacienti, kteří již užívali systémová imunosupresiva před vstupem do studie, byli z klinických hodnocení NSCLC vyloučeni (viz body 4.5 a 5.1). Vzhledem k absenci údajů je třeba používat nivolumab u těchto pacientů s opatrností po pečlivém zvážení potenciálního individuálního rizika a prospěchu.

Renální karcinom

Pacienti s výskytem mozkových metastáz aktuálně nebo v anamnéze, s aktivním autoimunitním onemocněním či se zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli z pivotní studie RCC vyloučeni (viz body 4.5 a 5.1). Vzhledem k absenci údajů je třeba používat nivolumab u těchto pacientů s opatrností a po pečlivém zvážení potenciálního individuálního rizika a prospěchu.

Pacienti na dietě s nízkým obsahem sodíku

Jeden ml tohoto léčivého přípravku obsahuje 0,1 mmol (nebo 2,5 mg) sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s omezeným příjmem sodíku.

Karta pacienta

Všichni lékaři předepisující přípravek OPDIVO se musí seznámit s Informací pro lékaře a Průvodcem zvládáním nežádoucích účinků. Předepisující lékař musí s pacientem prodiskutovat rizika léčby přípravkem OPDIVO. Pacientovi bude poskytnuta Karta pacienta vždy, když mu bude přípravek předepsán.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nivolumab je humánní monoklonální protilátka, studie farmakokinetických interakcí tedy nebyly provedeny. Protože monoklonální protilátky nejsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 (CYP) nebo jinými enzymy metabolizujícími léky, nepředpokládá se, že inhibice nebo indukce těchto enzymů současně podávanými léčivými přípravky bude mít dopad na farmakokinetiku nivolumabu.

Jiné formy interakce

Systémová imunosuprese

Použití systémových kortikosteroidů a jiných imunosupresiv na počátku, před zahájením léčby nivolumabem, je třeba se vyhnout, protože může existovat jejich potenciální interference s farmakodynamickou aktivitou nivolumabu. Nicméně systémové kortikosteroidy a další imunosupresiva mohou být použita po spuštění léčby nivolumabem k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Předběžné výsledky nenaznačují, že by systémová imunosuprese po zahájení léčby nivolumabem vylučovala odpověď na nivolumab.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití nivolumabu u těhotných žen nejsou dostupné žádné údaje. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). O humánním IgG4 je známo, že prochází placentární bariérou; nivolumab je IgG4, proto je možné, že nivolumab přechází z matky na vyvíjející se plod. Nivolumab se nedoporučuje během těhotenství a také fertilním ženám, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pokud klinický přínos nepřevyšuje možné riziko. Účinnou antikoncepci je třeba používat nejméně po dobu 5 měsíců od poslední dávky nivolumabu.

Kojení

Není známo, zda se nivolumab vylučuje do lidského mléka. Vhledem k tomu, že mnoho léčivých přípravků včetně protilátek může být vylučováno do mateřského mléka, riziko pro novorozence a kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu nivolumabem.

Fertilita

Studie hodnotící vliv nivolumabu na fertilitu nebyly provedeny. Proto není účinek nivolumabu na fertilitu mužů a žen znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Podle farmakodynamických vlastností nivolumabu není pravděpodobné, že by nivolumab ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti musí být informováni, že by kvůli možným nežádoucím účinkům, jako je únava (viz bod 4.8), měli řídit nebo obsluhovat stroje s opatrností, dokud si nebudou jisti, že na ně nivolumab nemá nežádoucí vliv.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V datovém souboru sloučeném ze studií zkoumajících nivolumab 3 mg/kg v monoterapii napříč typy tumorů (CA209066, CA209037, CA209067 (monoterapeutická skupina), CA209017, CA209057, CA209063 a CA209025) byly nejčastějšími nežádoucími účinky (> 10 %) únava (34 %), vyrážka (19 %), svědění (14 %), průjem (13 %), nauzea (13 %) a snížená chuť k jídlu (10 %).Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně těžká (stupeň závažnosti 1 nebo 2).

V datovém souboru sloučeném ze studií s kombinací nivolumabu a ipilimumabu v léčbě melanomu (CA209067 (skupina s kombinovanou léčbou), CA209069 a CA209004-kohorta 8) byly nej častějšími nežádoucími účinky (> 10 %) vyrážka (51 %), únava (43 %), průjem (42 %), pruritus (35 %), nauzea (25 %), pyrexie (19 %), snížená chuť k jídlu (15 %), hypotyreóza (15 %), zvracení (14 %), kolitida (14 %), bolest břicha (13 %), artralgie (11 %) a bolest hlavy (11 %). Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně těžká (stupeň závažnosti 1 nebo 2).

Ve skupině pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem ve studii CA209067 mělo 151/313 (48 %) pacientů první výskyt nežádoucího účinku 3. nebo 4. stupně závažnosti během počáteční fáze kombinované terapie.

Ze 147 pacientů této skupiny, kteří pokračovali v léčbě fází monoterapie, mělo 37 (25 %) zkušenost s alespoň jedním nežádoucím účinkem 3. nebo 4. stupně závažnosti během fáze monoterapie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky hlášené ve sloučeném datovém souboru pacientů léčených nivolumabem v monoterapii (n=1728) a pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem (n=448) jsou prezentovány v Tabulce 2. Tyto nežádoucí účinky jsou prezentovány podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně

časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky v klinických studiích

Nivolumab v monoterapii		Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem
Infekce a infestace
Časté	infekce horních cest dýchacích	pneumonie^a, infekce horních cest dýchacích
Méně časté	pneumonie^a, bronchitida	bronchitida
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné	histiocytární nekrotizující lymfadenitida (Kikuchiho lymfadenitida)
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté		eozinofilie
Méně časté	eozinofilie
Poruchy imunitního systému
Časté	reakce související s infuzí^b, hypersensitivita	reakce související s infuzí^b, hypersensitivita
Méně časté	anafylaktická reakce^b	sarkoidóza
Endokrinní poruchy
Velmi časté		hypotyreóza
Časté	hypotyreóza, hypertyreóza, hyperglykémie^b	nedostatečnost nadledvin, hypopituitarismus, hypofyzitida, thyroiditis, hyperglykémie^b
Méně časté	nedostatečnost nadledvin, hypopituitarismus, hypofyzitida, thyroiditis, diabetická ketoacidóza	diabetická ketoacidóza, diabetes mellitus
Vzácné	diabetes mellitus
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté	snížená chuť k jídlu	snížená chuť k jídlu
Časté		dehydratace
Méně časté	dehydratace, metabolická acidóza
Poruchy jater a žlučových cest
Časté		hepatitida^b
Méně časté	hepatitida^b, hyperbilirubinémie
Vzácné	cholestáza
Poruchy nervového systému
Velmi časté		bolest hlavy
Časté	periferní neuropatie, bolest hlavy, závratě	periferní neuropatie, závratě
Méně časté	polyneuropatie	syndrom Guillain-Barré, polyneuropatie, neuritida, obrna nervus peroneus, autoimunní neuropatie (včetně parézy n. facialis a n. abducens)
Vzácné	syndrom Guillain-Barré, demyelinizace, myastenický syndrom, autoimunní neuropatie (včetně parézy n. facialis a n. abducens)
Poruchy oka
Časté	rozmazané vidění, suché oko	uveitida, rozmazané vidění
Méně časté	uveitida
Srdeční poruchy
Časté		tachykardie
Méně časté	tachykardie	arytmie (včetně ventrikulární arytmie)^c, fibrilace síní

Vzácné	arytmie (včetně ventrikulární arytmie)^c, fibrilace síní
Cévní poruchy
Časté	hypertenze	hypertenze
Méne časté	vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	pneumonitida^a,b, dyspnoe, kašel	neumonitida^a,b, plicní embolie^a, dyspnoe, kašel
Méně časté	pleurální výpotek	pleurální výpotek
Vzácné	infiltrace plic
Gastrointestiná	ní poruchy
Velmi časté	průjem, nauzea	kolitida, průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté	kolitida, stomatitida, zvracení, bolest břicha, zácpa, sucho v ústech	stomatitida, gastritida, zácpa, sucho v ústech
Méně časté	pankreatitida	pankreatitida, intestinální perforace, duodenitida
Vzácné	gastritida, duodenální vřed
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté	vyrážka^d, svědění	vyrážka^d, svědění
Časté	vitiligo, suchá kůže, erytém, alopecie	vitiligo, suchá kůže, erytém, alopecie, kopřivka
Méně časté	erythema multiforme, psoriáza, rosacea, kopřivka	psoriáza
Vzácné	toxická epidermální nekrolýza^a,e	toxická epidermální nekrolýza^a,e
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté		artralgie
Časté	muskuloskeletální bolest^f, artralgie	muskuloskeletální bolest^f
Méně časté	polymyalgia rheumatica, artritida	spondyloartropatie, Sjogrenův syndrom, artritida, myopatie
Vzácné	myopatie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté		selhání ledvin^a,b
Méně časté	tubulointersticiální nefritida, selhání ledvin^ab	tubulointersticiální nefritida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	únava	únava, horečka
Časté	horečka, otok (včetně periferního otoku)	otok (včetně periferního otoku), bolest
Méně časté	bolest, bolest na hrudi	bolest na hrudi
Vyšetření⁸
Velmi časté	zvýšená hladina AST, zvýšená hladina ALT, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšená lipáza, zvýšená amyláza, hypokalcémie, zvýšený kreatinin, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, hyperkalcemie, hyperkalemie, hypokalemie, hypomagnezemie, hyponatremie	zvýšená hladina AST, zvýšená hladina ALT, zvýšený celkový bilirubin, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšená lipáza, zvýšená amyláza, zvýšený kreatinin, lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, hypokalcemie, hyperkalemie, hypokalemie, hypomagnezemie, hyponatremie
Časté	zvýšení celkového bilirubinu, neutropenie, hypermagnezemie, hypernatremie, hmotnost snížená	hyperkalcemie, hypermagnezemie, hypernatremie, snížená hmotnost

Fatální případy byly hlášeny v dokončených nebo pokračujících klinických studiích.

Život ohrožující případy byly hlášeny v dokončených či pokračujících klinických studiích.

Frekvence nežádoucích účinků u třídy orgánových systémů srdeční poruchy byla bez ohledu na příčinu u populace s metastatickým melanomem, která již užívala CTLA4/BRAF inhibitor, vyšší ve skupině s nivolumabem než ve skupině s chemoterapií. Míra výskytu na 100 pacientoroků expozice činila 9,3 vs 0; závažné kardiální příhody byly hlášeny u 4,9 % pacientů ve skupině nivolumabu vs 0 ve skupině zvolené zkoušejícím. Frekvence kardiálních příhod byla u populace s metastatickým melanomem bez předchozí léčby nižší ve skupině nivolumabu než ve skupině dakarbazinu. Všechny byly zkoušejícími považovány za nesouvisející s nivolumabem kromě arytmie (atriální fibrilace, tachykardie a ventrikulární arytmie).

Vyrážka je souhrnný pojem, který zahrnuje makulopapulární vyrážku, erytematózní vyrážku, svědivou vyrážku, folikulární vyrážku, makulární vyrážku, morbiliformní vyrážku, papulární vyrážku, pustulární vyrážku, papuloskvamózní vyrážku, vezikulární vyrážku, vyrážku na kůži celého těla, dermatitidu, akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu, atopickou dermatitidu, bulózní dermatitidu, exfoliativní dermatitidu, psoriatiformní dermatitidu a polékový kožní výsev.

Zaznamenáno ve studiích mimo sloučená data. Frekvence je založena na expozici v rámci celého programu.

Muskuloskeletální bolest je souhrnný pojem, který zahrnuje bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální bolest hrudníku, muskuloskeletální diskomfort, myalgii, bolest krku, bolest končetin a bolest páteře. Frekvence laboratorních údajů odrážejí procento pacientů, kteří měli zhoršení z výchozí hodnoty v laboratorních měřeních. Viz “Popis vybraných nežádoucích účinků; laboratorní abnormality” níže.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem je spojován s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky. Pokud byla zvolena vhodná léčba, ve většině případů došlo k vyléčení těchto imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Trvalé ukončení léčby si tyto účinky vyžádaly u více pacientů léčených kombinací nivolumabu s ipilimumabem než u pacientů léčených nivolumabem v monoterapii - u imunitně podmíněné kolitidy (16 % oproti 0,7 %), u imunitně podmíněné hepatitidy (9 % oproti 0,9 %) a u imunitně podmíněných endokrinopatií (2,5 % oproti 0,1 %). U pacientů s těmito nežádoucími účinky byly vysoké dávky kortikosteroidů (odpovídající alespoň 40 mg prednisonu denně) nutné u většího počtu pacientů užívajících kombinaci nivolumabu a ipilimumabu než u pacientů s nivolumabem v monoterapii - u imunitně podmíněné kolitidy (47 % oproti 14 %) a u imunitně podmíněné hepatitidy (46 % oproti 16 %). Pokyny pro řešení těchto nežádoucích účinků jsou popsány v bodě 4.4.

Imunitně _ podmíněná _ pneumonitida

U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt pneumonitidy, včetně intersticiálního plicního onemocnění, hlášen u 3,2 % pacientů (56/1728). Většina těchto nežádoucích účinků byla 1. nebo 2. stupně závažnosti, pneumonitida byla hlášena u 0,7 % (12/1728) a intersticiální plicní onemocnění bylo hlášeno u 1,7 % (29/1728) pacientů. Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u 0,8 % (14/1728) a stupně 4 u <0,1 % (1/1728) pacientů. Nežádoucí účinky 5. stupně závažnosti v těchto studiích hlášeny nebyly.Střední čas do nástupu byl 3,6 měsíce (rozpětí: 0,4-19,6). K vyléčení došlo u 47 pacientů (84 %) se střední dobou do vyléčení 5,3 týdnů (rozpětí: 0,6-53,1+); + vyjadřuje cenzurované sledování.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byl výskyt pneumonitidy, včetně intersticiálního plicního onemocnění, hlášen u 7,4 % pacientů (33/448). Nežádoucí účinky 2. stupně byly hlášeny u 4,5 % pacientů (20/448), 3. stupně u 1,1 % (5/448) a 4. stupně u 0,2 % pacientů (1/448). Jedna pneumonitida 3. stupně se zhoršila během 11 dní ve fatální. Střední čas do nástupu byl 2,3 měsíce (rozpětí: 0,7-6,7). K vyléčení došlo u 29 pacientů (87,9 %) se střední dobou do vyléčení

6,1 týdnů (rozpětí: 0,3-46,9+).

Imunitně podmíněná kolitida

U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt průjmu či kolitidy hlášen u 13,6 % pacientů (235/1728). Většina nežádoucích účinků byla 1. či 2. stupně závažnosti, 1. stupeň závažnosti byl hlášen u 9,0 % (156/1728) a 2. stupeň byl hlášen u 3,0 % (52/1728) pacientů. Nežádoucí účinky 3. stupně závažnosti byly hlášeny u 1,6 % (27/1728) pacientů. V těchto studiích nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky 4. nebo 5. stupně závažnosti.

Střední čas do nástupu byl 1,8 měsíce (rozpětí: 0,0-20,9). K vyléčení došlo u 207 pacientů (89 %) se střední dobou do vyléčení 2,1 týdnů (rozpětí: 0,1-88,3+).

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byl výskyt průjmu či kolitidy hlášen u 45,5 % pacientů (204/448). Nežádoucí účinky 2. stupně byly hlášeny u 13,2 % pacientů (59/448),

3. stupně u 15,4 % (69/448) a 4. stupně u 0,4 % pacientů (2/448). Nežádoucí účinky 5. stupně závažnosti v těchto studiích hlášeny nebyly. Střední čas do nástupu byl 1,1 měsíce (rozpětí: 0,0-10,4). K vyléčení došlo u 184 pacientů (90,6 %) se střední dobou do vyléčení 3,0 týdnů (rozpětí: 0,1-78,7+).

Imunitně podmíněná hepatitida

U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt abnormálních testů funkce jater hlášen u 7,0 % pacientů (121/1728). Většina nežádoucích účinků byla 1. či 2. stupně závažnosti, 1. stupeň závažnosti byl hlášen u 3,9 % (68/1728) a 2. stupeň byl hlášen u 1,3 % (22/1728) pacientů. Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 1,4 % (25/1728) a 0,3 % (6/1728) pacientů. V těchto studiích nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky 5. stupně závažnosti. Střední čas do nástupu byl

1,9 měsíců (rozpětí: 0,0-18,7). K vyléčení došlo u 95 pacientů (79 %) se střední dobou do vyléčení

5,1 týdnů (rozpětí: 0,1-82,6+).

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byl výskyt abnormálních testů funkce jater hlášen u 27,9 % pacientů (125/448). Nežádoucí účinky 2. stupně byly hlášeny u 6,3 % pacientů (28/448), 3. stupně u 15,0 % (67/448) a 4. stupně u 1,8 % pacientů (8/448). Nežádoucí účinky

5. stupně závažnosti v těchto studiích hlášeny nebyly. Střední čas do nástupu byl 1,4 měsíce (rozpětí: 0,0-11,0). K vyléčení došlo u 116 pacientů (92,8 %) se střední dobou do vyléčení 5,0 týdnů (rozpětí: 0,1-53,1).

Imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce

U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt nefritidy a renální dysfunkce hlášen u 3,2 % pacientů (55/1728). Většina nežádoucích účinků byla 1. či 2. stupně závažnosti, 1. stupeň závažnosti byl hlášen u 1,9 % (32/1728) a 2. stupeň byl hlášen u 0,8 % (14/1728) pacientů. Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 0,5 % (8/1728) a <0.1 % (1/1728) pacientů. V těchto studiích nebyla hlášena nefritida či renální dysfunkce 5. stupně závažnosti. Střední čas do nástupu byl 2,3 měsíce (rozpětí: 0,0-18,2). K vyléčení došlo u 33 pacientů (62 %) se střední dobou do vyléčení

11,1 týdnů (rozpětí: 0,1-77,1+).

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byl výskyt nefritidy a renální dysfunkce hlášen u 4,2 % pacientů (19/448). Nežádoucí účinky 2. stupně byly hlášeny u 1,1 % pacientů (5/448), 3. stupně u 0,9 % (4/448) a 4. stupně u 0,7 % pacientů (3/448). Nežádoucí účinky 5. stupně závažnosti v těchto studiích hlášeny nebyly. Střední čas do nástupu byl 2,6 měsíce (rozpětí: 0,5-14,7). K vyléčení došlo u 17 pacientů (89,5 %) se střední dobou do vyléčení 1,9 týdnů (rozpětí: 0,4-42,6⁺).

Imunitně podmíněná endokrinopatie

U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt poruch štítné žlázy, včetně hypotyreózy a hypertyreózy, hlášen u 8,6 % pacientů (149/1728). Většina nežádoucích účinků byla 1. či 2. stupně závažnosti, 1. stupeň závažnosti byl hlášen u 3,6 % (62/1728) a 2. stupeň byl hlášen u 4,9 % (85/1728) pacientů. Nežádoucí účinky 3. stupně závažnosti poruch štítné žlázy byly hlášeny u 0,1 % (2/1728) pacientů. Byla hlášena hypofýzitida (1 stupně 1; 1 stupně 2 a 3 stupně 3), nedostatečnost nadledvin (1 stupně 1; 5 stupně 2 a 4 stupně 3), diabetes mellitus (1 stupně 2) a diabetická ketoacidóza (2 stupně 3). V těchto studiích nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně závažnosti 4 nebo 5. Střední čas do nástupu těchto endokrinopatií byl 2,8 měsíce (rozpětí: 0,4-14,0). K vyléčení došlo u 74 pacientů (45 %) se střední dobou do vyléčení 66,6 týdnů (0,4-96,1+).

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byl výskyt poruch štítné žlázy hlášen u 23,7 % pacientů (106/448). Poruchy štítné žlázy 2. a 3. stupně byly hlášeny u 13,4 % (60/448), resp. 1,6 % pacientů (7/448). Hypolyzitida 2. a 3. stupně byla hlášena u 6,0 % (27/448), resp. 1,8 % (8/448) pacientů. Adrenální insuficience 2. a 3. stupně byla hlášena v obou případech u 1,1 % pacientů (5/448), stupeň 4 byl hlášen u 0,2 % pacientů (1/448). Diabetes mellitus stupně 1 a 2 a diabetická ketoacidóza byly vždy hlášeny u 0,2 % pacientů (1/448). Endokrinopatie 5. stupně závažnosti v těchto studiích hlášeny nebyly. Střední čas do nástupu těchto endokrinopatií byl 1,5 měsíce (rozpětí: 0,0-10,1). K vyléčení došlo u 59 pacientů (45,0 %). Střední doba do vyléčení se pohybovala v rozpětí 0,4 až 74,4+ týdnů.

Imunitně podmíněná vyrážka

U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt vyrážky 28,0 % (484/1728). Většina nežádoucích účinků byla 1. stupně závažnosti, hlášeny byly u 21,9 % (378/1728) pacientů. Nežádoucí účinky 2. a 3. stupně závažnosti byly hlášeny u 5,2 % (89/1728), resp. 1,0 % (17/1728) pacientů.

V těchto studiích nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně závažnosti 4 nebo 5. Střední čas do nástupu byl 1,4 měsíce (rozpětí: 0,0-17,2). K vyléčení došlo u 295 pacientů (62 %) se střední dobou do vyléčení 18,1 týdnů (0,1-113,7+).

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byl výskyt vyrážky hlášen u 63,4 % pacientů (284/448). Nežádoucí účinky 2. stupně byly hlášeny u 19,2 % pacientů (86/448) a 3. stupně u 7,4 % pacientů (33/448). Nežádoucí účinky 4. a 5. stupně závažnosti v těchto studiích hlášeny nebyly. Střední čas do nástupu byl 0,5 měsíce (rozpětí: 0,0-9,7). K vyléčení došlo u 192 pacientů (67,6 %) se střední dobou do vyléčení 10,4 týdnů (rozpětí: 0,1-74,0+).

Reakce na infuzi

U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt přecitlivělosti/reakce na infuzi 4,1 % (71/1728), včetně nežádoucího účinku stupně 3 u 3 pacientů a stupně 4 u 2 pacientů.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byl výskyt hypersenzitivity/reakce na infuzi hlášen u 3,8 % pacientů (17/448); všechny byly stupně závažnosti 1 nebo 2. Nežádoucí účinky 2. stupně byly hlášeny u 2,2 % pacientů (10/448). Nežádoucí účinky 3.-5. stupně závažnosti v těchto studiích hlášeny nebyly.

Laboratorní abnormality

U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii bylo procento pacientů, u kterých došlo k posunu z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň laboratorní abnormality, následující: 4,4 % mělo anemii (všichni stupeň 3), 0,4 % trombocytopenii, 7,7 % lymfopenii, 0,5 % neutropenii, 1,7 % mělo zvýšenou alkalickou fosfatázu, 2,7 % zvýšené AST, 2,4 % zvýšené ALT, 1,0 % zvýšený celkový bilirubin, 0,8 % mělo zvýšený kreatinin, 2,4 % zvýšenou amylázu, 8,0 % zvýšenou lipázu, 5,9 % hypernatremii, 2,1 % hyperkalemii, 1,5 % hypokalemii, 1,3 % hyperkalcemii, 0,8 % hypermagnezemii, 0,5 % hypomagnezemii, 0,6 % hypokalcemii, 0,5 % leukopenii a 0,1 % hypernatremii.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem bylo procento pacientů, u kterých došlo ke zhoršení z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň laboratorní abnormality, následující:2,8 % mělo anemii (všichni stupeň 3), 1,2 % trombocytopenii, 0,5 % leukopenii, 6,4 % lymfopenii, 0,7 % neutropenii, 4,1 % mělo zvýšenou alkalickou fosfatázu, 11,9 % zvýšené AST, 14,6 % zvýšené ALT, 0,9 % zvýšený celkový bilirubin, 2,4 % zvýšený kreatinin, 8,5 % zvýšenou amylázu, 18,2 % zvýšenou lipázu, 1,3 % hypokalcemii, 0,3 % mělo hyperkalcemii, hyperkalemii, hypermagnezemii nebo hypernatremii, 4,5 % hypokalemii a 9,2 % hyponatremii.

Imunogenicita

Z 1408 pacientů, kteří byli léčeni 3 mg/kg monoterapií nivolumabem každé dva týdny a u nichž bylo možno hodnotit přítomnost protilátky proti léku, mělo 155 pacientů (11,0 %) pozitivní test na protilátky proti léku vzniklé během léčby, přičemž test na neutralizující protilátky byl pozitivní u devíti pacientů (0,6 %).

Z 394 pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a hodnotitelných na přítomnost protilátek proti nivolumabu bylo 149 pacientů (37,8 %) pozitivně testováno na přítomnost protilátky proti nivolumabu vzniklé během léčby, přičemž test na neutralizující protilátky byl pozitivní u 18 pacientů (4,6 %).

Přestože v případě, že byly přítomny protilátky proti nivolumabu, clearance nivolumabu vzrostla o 25 %, nebyla přítomnost protilátek spojena se snížením účinnosti či změnou profilu toxicity, jak vyplývá z analýzy farmakokinetiky a odpovědi na expozici, a to u monoterapie i kombinace.

Starší pacienti

Celkově nebyly hlášeny žádné rozdíly v bezpečnosti mezi strašími (> 65 let) a mladšími pacienty (< 65 let). Údaje od NSCLC pacientů ve věku 75 let a starších jsou příliš omezené, aby bylo možno pro tuto populaci vyvodit závěry (viz bod 5.1).

Porucha funkce jater nebo ledvin

Ve studii neskvamózního NSCLC (CA209057) byl bezpečnostní profil u pacientů s poškozením funkce jater a ledvin srovnatelný s celkovou populací. Tyto výsledky je třeba interpretovat s opatrností vzhledem k malé velikosti vzorku u jednotlivých podskupin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy předávkování. V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni s ohledem na známky nebo příznaky nežádoucích účinků a musí se okamžitě zahájit vhodná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, monoklonální protilátky. ATC kód: L01XC17. Mechanismus účinku

Nivolumab je humánní monoklonální protilátka (HuMAb) isotypu G4 (IgG4), která se váže na receptor označovaný jako PD-1 (receptor programované smrti) a blokuje jeho interakci s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negativním regulátorem aktivity T-buněk a bylo dokázáno, že se účastní kontroly imunitní odpovědi T-buněk. Vazba receptoru PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2, které jsou exprimovány na antigen prezentujících buňkách nebo mohou být na nádorových či jiných buňkách v mikroprostředí nádoru, má za následek inhibici proliferace T-buněk a blokádu sekrece cytokinů. Nivolumab zesiluje odpověď T-buněk, včetně protinádorové odpovědi, blokádou vazby receptoru PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2. Na syngenních myších modelech vedla blokační aktivita PD-1 k omezení růstu nádoru.

Kombinovaná terapie nivolumabem (anti-PD-1) a ipilimumabem (anti-CTLA-4) měla větší vliv na inhibiční funkci T buněk ve srovnání s efektem samostatného podání jednotlivých přípravků a prokázala tak vyšší protinádorovou účinnost v léčbě metastatického melanomu. Na syngenních myších modelech nádorů vedla dvojí blokační aktivita PD-1 a CTLA-4 k synergickému protinádorovému působení.

Klinická účinnost a bezpečnost

Melanom

Randomizovaná studie _ fáze 3 vs. dakarbazin (CA209066)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209066). Studie zahrnovala dospělé pacienty (18leté a starší), s potvrzeným, dosud neléčeným, BRAF wild-type melanomem ve stadiu III nebo IV a se skóre fyzické aktivity podle ECOG 0 nebo 1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, očním melanomem, nebo aktivními mozkovými či leptomeningeálními metastázami.

Celkem 418 pacientů bylo randomizováno, aby užívali buď nivolumab (n=210) podávaný intravenózně po dobu 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny, nebo dakarbazin (n=208) v dávce 1000 mg/m² každé 3 týdny. Randomizace byla stratifikována podle statusu nádorového PD-L1 a metastatického stadia (M0/M1a/M1b versus M1c). Léčba pokračovala tak dlouho, dokud byl pozorován klinický přínos, nebo do doby, než léčba přestala být tolerována. Léčba po progresi onemocnění byla povolena u pacientů, u kterých stále měla klinický přínos a nevyskytovaly se významné nežádoucí účinky studovaného léku (podle posouzení zkoušejícím). Vyhodnocení účinku léčby na tumor s pomocí Kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) se provádělo po 9 týdnech od randomizace a opakovalo se každých 6 týdnů první rok a poté každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo celkové přežití (overall survival - OS). Klíčovým sekundárním měřítkem účinnosti byly zkoušejícím hodnocené PFS a objektivní míra odpovědi (objective response rate - ORR).

Charakteristiky při vstupu do studie byly mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl 65 let (rozpětí: 18-87), 59 % byli muži a 99,5 % byli běloši. Většina pacientů měla ECOG skóre fyzické aktivity 0 (64 %) nebo 1 (34 %). 61 % pacientů mělo při vstupu do studie stadium M1c nemoci. Sedmdesát čtyři procent pacientů mělo kožní melanom a 11 % mělo slizniční melanom; 35 % pacientů mělo PD-L1 pozitivní melanom (exprese na >5 % buněčných membrán nádorových buněk). Šestnáct procent pacientů užívalo před tím adjuvantní léčbu; nejčastější adjuvantní léčbou bylo podávání interferonu (9 %). Čtyři procenta pacientů měla v anamnéze mozkové metastázy a 37 % pacientů mělo při vstupu do studie LDH větší než ULN.

Kaplan-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na Obrázku 1.

Počet subjektů s rizikem

Nivolumab

210

185

150

105

Dakarbazin

208

177

123

-A-Nivolumab (případů: 50/210), medián a 95% CI: NA

---O---Dakarbazin (případů: 96/208), medián a 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09)

Pozorovaný přínos v celkovém přežití byl shodně prokázán napříč podskupinami pacientů, včetně podskupin podle výchozího ECOG skóre fyzické aktivity, M stadia, anamnézy metastáz mozku, či podle úrovně LDH na počátku léčby. Přínos v celkovém přežití byl pozorován bez ohledu na to, zda měli pacienti tumory typu PD-L1 negativní nebo PD-L1 pozitivní (nádorová membránová exprese tumoru nad nebo pod hraničními hodnotami 5 % nebo 10 %).

Dostupné údaje ukazují, že nástup účinku nivolumabu má takové zpoždění, že výhodnost léčby nivolumabem nad chemoterapií se může dostavit za 2 až 3 měsíce.

Výsledky účinnosti jsou zachyceny v Tabulce 3.

	nivolumab (n = 210)		dakarbazin (n = 208)
Celkové přežití
Případy	50 (23,8)		96 (46,2)
Poměr rizik 99,79% CI 95% CI p-hodnota Medián (95% CI)	Nedosaženo	0,42 (0,25; 0,73) (0,30; 0,60) < 0,0001	10,8 (9,33; 12,09)
Výskyt (95% CI)
v 6 měsících	84,1 (78,3; 88,5)		71,8 (64,9; 77,6)
ve 12 měsících	72,9 (65,5; 78,9)		42,1 (33,0; 50,9)
Přežití bez progrese
Případy	108 (51,4)		163 (78,4)
Poměr rizik 95% CI p-hodnota Medián (95% CI)	5,1 (3,48; 10,81)	0,43 (0,34; 0,56) < 0,0001	2,2 (2,10; 2,40)
Výskyt (95% CI)
v 6 měsících	48,0 (40,8; 54,9)		18,5 (13,1; 24,6)
ve 12 měsících	41,8 (34,0; 49,3)		NA
Objektivní odpověď	84 (40,0%)		29 (13,9%)
(95% CI)	(33,3; 47,0)		(9,5; 19,4)
Míra relativního rizika (odds ratio)	4,06 (2,52; 6,54)
(95% CI)
p-hodnota Kompletní odpověď (CR)	16 (7,6%)	< 0,0001	2 (1,0%)
Částečná odpověď (PR)	68 (32,4%)		27 (13,0%)
Stabilní onemocnění (SD)	35 (16,7%)		46 (22,1%)
Medián doby trvání odpovědi
Měsíce (rozpětí)	Nedosažen (0+ - 12,5+)		6,0 (1,1 - 10,0+)
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce (rozpětí)	2,1 (1,2 - 7,6)		2,1 (1,8 - 3,6)

“+” označuje cenzurované sledování.

Randomizovaná studie fáze 3 vs. chemoterapie (CA209037)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu 3 mg/kg v monoterapii pro léčbu pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze 3 (CA209037). Studie zahrnovala dospělé pacienty, kteří progredovali při nebo po léčbě ipilimumabem, a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, pak progredovali při léčbě inhibitorem BRAF kinázy nebo po ní. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, očním melanomem nebo se známými předchozími nežádoucími účinky vysokého stupně spojených s ipilimumabem (stupeň 4 podle CTCAE v4.0) v anamnéze, kromě zvládnuté nauzey, únavy, reakcí na infuzi nebo endokrinopatií.

Celkem 405 pacientů bylo randomizováno, aby užívali buď nivolumab (n=272) podávaný intravenózně po 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny, nebo chemoterapii (n=133), která byla podávána dle volby zkoušejícího, a to buď dakarbazin (1 000 mg/m² každé 3 týdny), nebo karboplatina (AUC 6 každé 3 týdny) a paklitaxel (175 mg/m² každé 3 týdny). Randomizace byla stratifikována podle BRAF a nádorového PD-L1 stavu a míry nejlepší odpovědi na předchozí léčbu ipilimumabem.

Společným primárním měřítkem účinnosti byla potvrzená ORR u prvních 120 pacientů léčených nivolumabem, měřená nezávislou radiologickou kontrolní komisí (IRRC) s pomocí RECIST, verze 1.1, a srovnání OS u nivolumabu oproti chemoterapii. Další hodnocení účinnosti zahrnovalo nástup odpovědi a její trvání.

Medián věku byl 60 let (rozpětí: 23-88). 64 % pacientů byli muži a 98 % byli běloši. U 61 % pacientů bylo skóre fyzické aktivity ECOG 0 a u 39 % pacientů bylo 1. Většina (75 %) pacientů měla při vstupu do studie stadium M1c choroby. 37 % pacientů mělo kožní melanom a 10 % mělo mukózní melanom. Počet předchozích poskytnutých systémových terapií byl 1 u 27 % pacientů, 2 u 51 % pacientů, a > 2 u 21 % pacientů. 22 % pacientů mělo nádory, které byly dle testování pozitivní na BRAF mutaci a 50 % pacientů mělo nádory, které byly posouzeny jako PD-L1 pozitivní. 64 % pacientů nemělo žádný prospěch z předchozí léčby ipilimumabem (CR/PR nebo SD). Výchozí charakteristiky byly mezi skupinami vyrovnané, kromě podílu pacientů, kteří měli v anamnéze metastázy v mozku (19 % ve skupině nivolumabu a 13 % ve skupině chemoterapie), a pacientů s LDH na počátku větším než ULN (51 %, resp. 35 %).

V době této konečné analýzy ORR byly analyzovány výsledky od 120 pacientů léčených nivolumabem a 47 pacientů léčených chemoterapií, kteří měli za sebou minimálně 6 měsíců následného sledování. Výsledky účinnosti léčby jsou zachyceny v Tabulce 4.

Tabulka 4: Nejlepší celková míra odpovědi, nástup a doba trvání odpovědi (CA209037)_

nivolumab chemoterapie

(n = 120)_(n = 47)

Potvrzená objektivní odpověď (IRRC)	38 (31,7%)	5	(10,6%)
(95% CI)	(23,5, 40,8)	(3,5; 23,1)
Kompletní odpověď (CR)	4 (3,3%)	0
Částečná odpověď (PR)	34 (28,3%)	5	(10,6%)
Stabilní onemocnění (SD)	28 (23,3%)	16	(34,0%)
Medián doby trvání odpovědi
Měsíce (rozpětí)	Nedosažen	3,6	(Údaj není dostupný)
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce (rozpětí)	^2,1 (1,6-7,4)	3,5	(2,1-6,1)

Objektivní odpovědi na nivolumab byly pozorovány (podle definice koprimárního cílového parametru) u pacientů s pozitivitou na BRAF mutaci nebo bez ní. U pacientů, kteří dostávali nivolumab, byla ORR v podskupině (n=26) s BRAF pozitivní mutací 23 % (95% CI: 9,0; 43,6) a 34 % (95% CI: 24,6; 44,5) u pacientů, jejichž tumory byly BRAF negativní (n=94). Objektivní odpovědi na nivolumab byly pozorovány nezávisle na tom, zda měli pacienti tumory typu PD-L1 negativní nebo PD-L1 pozitivní (nádorová membránová exprese tumoru nad nebo pod hraničními hodnotami 5 % nebo 10 %). Nicméně role tohoto biomarkeru (exprese PD-L1 na nádorových buňkách) nebyla plně objasněna.

Údaje OS nebyly v době analýzy PFS konečné. V předběžné OS analýze, ve které nebyly zohledněny možné další účinky následné léčby, nebyly shledány žádné statisticky významné rozdíly mezi nivolumabem a chemoterapií. V rameni s chemoterapií užívalo následně léčbu anti-PD1 42 pacientů (31,6 %).

Dostupné údaje ukazují, že nástup účinku nivolumabu má takové zpoždění, že výhodnost léčby nivolumabem nad chemoterapií se může dostavit za 2 až 3 měsíce.

Zkoušejícím hodnocená, potvrzená ORR u všech léčených pacientů byla 25,7 % [95% CI: 20,6; 31,4] ve skupině s nivolumabem vs. 10,8 % [95% CI: 5,5; 18,5]) ve skupině s chemoterapií, s rozdílem ORR 15,0 % (95% CI: 6,0; 22,2). Zkoušejícím hodnocená, potvrzená ORR u pacientů s pozitivní BRAF mutací byla 19,3 % [95% CI: 10,0; 31,9] vs. 13,6 % [95% CI: 2,9; 34,9]), a u pacientů s negativní BRAF mutací byla 27,5 % [95% CI: 21,6; 34,0] vs. 10,0 % [95% CI: 4,4; 18,8]).

PFS numericky favorizoval skupinu s nivolumabem oproti skupině s chemoterapií u všech randomizovaných pacientů, u pacientů s BRAF pozitivní mutací i BRAF negativních pacientů (HR 0,74 [95% CI: 0,57; 0,97], resp. 0,98 [95% CI: 0,56; 1,70] a 0,63 [95% CI: 0,47; 0,85]).

Otevřená studie fáze 1 s eskalací dávky (MDX1106-03)

Bezpečnost a snášenlivost nivolumabu byly zkoumány v otevřené studii fáze 1 s eskalací dávky u různých typů nádorů, včetně maligního melanomu. Z 306 pacientů, kteří podstoupili předchozí léčbu, zahrnutých do studie mělo 107 pacientů melanom a dostávali nivolumab v dávce 0,1 mg/kg,

0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg nebo 10 mg/kg. V této pacientské populaci byla objektivní odpověď hlášena u 33 pacientů (31 %) se středním trváním odpovědi 22,9 měsíců (95% CI: 17,0, NR). Střední doba přežití bez progrese byla 3,7 měsíce (95% CI: 1,9; 9,3). Střední doba přežití byla 17,3 měsíců (95% CI: 12,5; 36,7) a odhadovaná míra celkového přežití byla 63 % (95% CI: 53; 71) v 1. roce, 48 % (95% CI: 38; 57) ve dvou letech a 41 % (95% CI: 31; 51) ve třech letech.

Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nebo nivolumab v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v monoterapii (CA209067)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem nebo nivolumabu v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v monoterapii k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209067). Rozdíly mezi oběma skupinami obsahujícími nivolumab byly hodnoceny deskriptivně. Studie zahrnovala dospělé pacienty s potvrzeným neresekovatelným melanomem ve III. nebo IV. stádiu. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Byli zahrnuti pacienti, kteří neměli předchozí systémovou protinádorovou terapii neresekovatelného nebo metastatického melanomu. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie byla povolena, pokud byla ukončena alespoň 6 měsíců před randomizací. Pacienti s aktivní autoimunitní chorobou, okulárním/uveálním melanomem nebo aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami byli ze studie vyloučeni.

Celkem 945 pacientů bylo randomizováno k užívání nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem (n = 314), nivolumabu v monoterapii (n = 316) nebo ipilimumabu v monoterapii (n = 315). Pacienti v rameni s kombinací užívali 1 mg/kg nivolumabu v 60minutové a 3 mg/kg ipilimumabu v 90minutové intravenózní infuzi každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále 3 mg/kg nivolumabu v monoterapii každé 2 týdny. Pacienti ve srovnávacím rameni dostávali 3 mg/kg ipilimumabu a placebo nivolumabu intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále placebo každé 2 týdny. Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 (>5% vs. <5% exprese na nádorových buňkách), BRAF statusu a M stádia podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) systému. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. Vyhodnocení účinků léčby na tumor bylo provedeno 12 týdnů po randomizaci a dále každých 6 týdnů během prvního roku a potom každých 12 týdnů. Společným primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez progrese a OS. Byla rovněž hodnocena ORR a doba trvání odpovědi.

Základní charakteristiky na začátku studie byly ve všech třech léčebných skupinách vyvážené. Medián věku byl 61 let (rozpětí: 18 až 90 let), 65 % pacientů byli muži a 97 % byli běloši. ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (73 %) nebo 1 (27 %). Většina pacientů měla chorobu stádia IV podle AJCC (93 %); 58 % mělo onemocnění stádia M1c při vstupu do studie. Dvacet dva procent pacientů mělo předchozí adjuvantní terapii. Třicet dva procent pacientů mělo melanom pozitivní na BRAF mutaci; 26,5 % pacientů mělo expresi PD-L1 na nádorových buňkách > 5 %. Čtyři procenta pacientů měla mozkové metastázy v anamnéze a 36 % mělo hladinu LDH při vstupu do studie vyšší než ULN. U pacientů s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými skupinami vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Následné sledování probíhalo minimálně 18 měsíců. Celkové přežití nebylo v okamžiku této analýzy ještě možno hodnotit. Výsledky PFS jsou uvedeny na obrázku 2 (veškerá randomizovaná populace), obrázku 3 (5% úroveň nádorové exprese PD-L1) a obrázku 4 (1% úroveň nádorové exprese PD-L1). Odpovědi jsou shrnuty v tabulce 5.

Počet subjektů s rizikem Nivolumab + Ipilimumab

314 219 Nivolumab	174	156	133	126	103	48	8
316 177 Ipilimumab	148	127	114	104	94	46	8
315 137	78	58	46	40	25	15	3

---*----Nivolumab+ipilimumab (případy: 161/314), medián a 95% CI: 11,50 (8,90; 22,18)

Výskyt PFS ve 12 měsících a 95% CI: 49 % (44; 55)

-A- Nivolumab (případy: 183/316), medián a 95% CI: 6,87 (4,34; 9,46)

Výskyt PFS ve 12 měsících a 95% CI: 42 % (36; 47)

—O— Ipilimumab (případy: 245/315), medián a 95% CI: 2,89 (2,79; 3,42)

Výskyt PFS ve 12 měsících a 95% CI: 18 % (14; 23)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab (primární analýza) - HR (99,5% CI): 0,42 (0,32, 0,56); p-hodnota: <0.0001

Nivolumab vs ipilimumab (primární analýza) - HR (99,5% CI): 0,55 (0,42; 0,73); p- hodnota: <0.0001 Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab (deskriptivní analýza) - HR (95% CI): 0,76 (0,62; 0,95)

Nivolumab + Ipilimumab

210 142 Nivolumab	113	101	86	81	69	31	5
208 108 Ipilimumab	89	75	69	62	55	29	7
202 82	45	34	26	22	12	7	0

---*---- Nivolumab+Ipilimumab (případy: 111/210 medián a 95% CI: 11,10 (7,98; 22,18)

—A- Nivolumab (případy: 125/208), medián a 95% CI: 5,32 (2,83; 7,06)

- - -O- - - Ipilimumab (případy: 159/202), medián a 95% CI: 2,.83 (2,7; 3,09)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - poměr rizik: 0,42 (0,33; 0,54) Nivolumab vs. Ipilimumab - poměr rizik: 0,57 (0,45; 0,72) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - poměr rizik: 0,74 (0,58; 0,96)

Exprese PD-L1 > 5%

Nivolumab + Ipilimumab

68 53 Nivolumab	44	39	33	31	22	13	3
80 57 Ipilimumab	51	45	39	37	36	16	1
75 40	21	17	14	12	8	6	2

---*---- Nivolumab+Ipilimumab (případy: 29/68), medián a 95% CI: N.A. (9,72; N.A.)

—A- Nivolumab (případy: 38/80), medián a 95% CI: 21,95 (8,90; N.A.)

- - -O- - - Ipilimumab (případy: 57/75), medián a 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - poměr rizik: 0,35 (0,22; 0,55) Nivolumab vs. Ipilimumab - poměr rizik: 0,41 (0,27; 0,62) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - poměr rizik: 0,87 (0,54; 1,41)

Nivolumab + Ipilimumab

123 82 Nivolumab	65	59	50	46	41	18	4
117 50 Ipilimumab	43	35	33	29	27	11	3
113 39	20	15	12	10	4	3	0

---*---- Nivolumab+Ipilimumab (případy: 63/123), medián a 95% CI: 11,24 (6,93; 23,03)

—A- Nivolumab (případy: 77/117), medián a 95% CI: 2,83 (2,76; 5,13)

---O--- Ipilimumab (případy: 87/113), medián a 95% CI: 2,79 (2,66; 2,96)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - poměr rizik: 0,39 (0,28; 0,54) Nivolumab vs. Ipilimumab - poměr rizik: 0,65 (0,48; 0,88) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - poměr rizik: 0,60 (0,43; 0,84)

Počet subjektů s rizikem Nivolumab + Ipilimumab

155 113 Nivolumab	92	81	69	66	50	26	4
171 115 Ipilimumab	97	85	75	70	64	34	5
164 83	46	36	28	24	16	10	2

---*---- Nivolumab+Ipilimumab (případy: 77/155), medián a 95% CI: 12,35 (8,74; N.A.)

—A- Nivolumab (případy: 86/171), medián a 95% CI: 14,00 (7,03; N.A.)

- - -O- - - Ipilimumab (případy: 129/164), medián a 95% CI: 3,91 (2,83; 4,17)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - poměr rizik: 0,42 (0,31; 0,55) Nivolumab vs. Ipilimumab - poměr rizik: 0,44 (0,34; 0,58) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - poměr rizik: 0,94 (0,69; 1,28)

	nivolumab + ipilimumab (n=314)	nivolumab (n=316)	ipilimumab (n=315)
Objektivní odpověď	181 (58 %)	138 (44 %)	60 (19 %)
(95% CI)	(52,0; 63,2)	(38,1; 49,3)	(14,9; 23,8)
Míra relativního rizika (odds ratio) (vs. ipilimumab)	6,09	3,40
(99,5% CI)	(3,59; 10,33)	(2,02; 5,72)
p-hodnota	p<0,0001	p<0,0001
Kompletní odpověď (CR)	38 (12 %)	31 (10%)	7 (2 %)
Částečná odpověď (PR)	143 (46 %)	107 (34 %)	53 (17 %)
Stabilní onemocnění (SD)	41(13 %)	33 (10 %)	69 (22 %)
Medián trvání odpovědi
Měsíce (rozmezí)	nedosaženo (0+ - 24+)	22,3 (0+ - 23+)	14,4 (1,4 - 22,3+)
ORR (95% CI) podle úrovně nádorové exprese PD-L1
<5%	55 % (47,8; 61,6) n=210	41 % (34,6; 48,4) n=208	18 % (12,8; 23,8) n=202
>5%	72 % (59,9; 82,3) n=68	58 % (45,9; 68,5) n=80	21 % (12,7; 32,3) n=75
<1%	52 % (42,8; 61,1) n=123	33 % (24,9; 42,6) n=117	19 % (11,9; 27,0) n=113
>1%	65 % (56,4; 72,0) n=155	54 % (46,6; 62,0) n=171	19 % (13,2; 25,7) n=164

V obou ramenech obsahujících nivolumab byl prokázán významný přínos v PFS a vyšší ORR ve srovnání se samotným ipilimumabem a zjištěné výsledky PFS i ORR ve 12 měsících následného sledování byly konzistentně potvrzeny u všech podskupin pacientů včetně těch členěných podle ECOG skóre, BRAF statusu, M stádia, věku, mozkových metastáz v anamnéze a hladiny LDH na počátku léčby.

U 128 pacientů, kteří přerušili užívání nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem kvůli nežádoucím účinkům dosahoval medián PFS 16,7 měsíců (95% CI: 10,2; NA) a ORR byla 69 % (88/128) přičemž 15 % (19/128) pacientů dosáhlo kompletní odpovědi.

U obou ramen obsahujících nivolumab byl prokázán vyšší výskyt objektivní odpovědi než u ipilimumabu bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. ORR byl vyšší u kombinace nivolumabu s ipilimumabem než u monoterapie nivolumabem napříč úrovněmi exprese PD-L1 (tabulka 5). Medián trvání odpovědi u pacientů s úrovní exprese PD-L1 > 5% nebyl v rameni s kombinací dosažen (rozmezí: 0+-22,3+); v rameni s monoterapií nivolumabem činil 20,8 měsíců (rozmezí 2,8-20,8) a v rameni s ipilimumabem nebyl dosažen (rozmezí 1,4-19,9+). U nádorové exprese PD-L1 expression <5 % nebyl medián trvání odpovědi dosažen (rozmezí: 0⁺-24⁺) v rameni s kombinací a činil 22,3 měsíců (rozmezí: 0+-23+) v rameni s monoterapií nivolumabem a 18,2 měsíců (rozmezí: 1,4-19,8+) v rameni s monoterapií ipilimumabem.

S ohledem na relevantní kritéria nádorové odpovědi a PFS nelze spolehlivě stanovit žádnou jasnou hranici pro expresi PD-L1. Výsledky následné komplexní analýzy ukazují, že ke klinickému výsledku mohou přispívat další charakteristiky pacienta a nádoru (např. ECOG skóre fyzické aktivity,

M stádium, AJCC stádium, pohlaví, oblast a LDH na počátku studie).

Účinnost dle BRAF statusu: pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti randomizovaní k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem dosáhli mediánu PFS 15,5 měsíců (95% CI: 8,0; NA) resp. 11,3 měsíců (95% CI: 8,3; 22,2) a ORR 66,7 % (95% CI: 56,6; 75,7; n=102)

resp. 53,3 % (95% CI: 46,3; 60,2; n=212), zatímco pacienti randomizovaní k nivolumabu v monoterapii měli medián PFS 5,6 měsíců (95% CI: 2,8; 9,3) resp. 7,1 měsíců (95% CI:4,9; 14,3) a ORR 36,7 % (95% CI: 27,2; 47,1; n=98) resp. 46,8 % (95% CI: 40,0; 53.6; n=218).

Randomizovaná studie fáze 2 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a ipilimumabem (CA209069)

Studie CA209069 byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze 2 hodnotící bezpečnost a účinnost

nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se samotným ipilimumabem u 142 pacientů

s pokročilým (neresekovatelným nebo metastatickým) melanomem, se vstupními kritérii podobnými

jako ve studii CA209067 a primární analýzou pacientů s BRAF wild-type melanomem

(77 % pacientů). Zkoušejícím hodnocená ORR byla 61 % (95% CI: 48,9; 72,4) v rameni s kombinací

(n=72) vs 11% (95% CI: 3,0; 25,4) v rameni s ipilimumabem (n=37). Odhadovaná míra OS po

12 a 18 měsících byla 79 % (95% CI: 67; 87), resp. 73 % (95% CI: 61; 82) u kombinace a 62 %

(95% CI: 44; 75), resp. 56 % (95% CI: 39; 70) u ipilimumabu.

Nemalobuněčný karcinom plic

Skvamózní NSCLC

Randomizovaná studie fáze 3 vs. docetaxel (CA209017)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého nebo metastatického skvamózního NSCLC byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze 3 (CA209017). Studie zahrnovala dospělé (18leté a starší), kteří měli progresi onemocnění během nebo po jedné předchozí chemoterapii platinovým dubletem a s ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich stav nádorového PD-L1. Ze studie byli vyřazeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickou intersticiální plicní chorobou nebo neléčenými metastázami mozku. Pacienti s léčenými metastázami mozku byli vhodní, pokud se neurologicky vrátili na výchozí hodnotu nejméně 2 týdny před zařazením, a byli buď bez léčby kortikosteroidy, nebo byli na stabilní nebo snižující se dávce odpovídající <10 mg prednisonu denně.

Celkem 272 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu podávanému intravenózně po dobu 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny (n = 135) nebo k docetaxelu v dávce 75 mg/m² každé 3 týdny (n = 137). Léčba pokračovala tak dlouho, dokud byl pozorován klinický přínos, nebo do doby, než léčba přestala být tolerována. Vyhodnocení účinku léčby na tumor pomocí RECIST 1.1 se provádělo po 9 týdnech od randomizace a poté pokračovalo každých 6 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo OS. Klíčovým sekundárním měřítkem účinnosti byly zkoušejícím hodnocený ORR a PFS). Navíc bylo hodnoceno zlepšení příznaků pomocí škály (Lung Cancer Symptom Score - LCSS) průměrného indexu symptomové zátěže a celkový zdravotní stav pomocí skóre EQ-5D a vizuální analogovou škálou (EQ-VAS).

Charakteristiky při vstupu do studie byly mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl 63 let (rozpětí: 39-85), 44 % >65 let a 11 % >75 let. Většina pacientů byli běloši (93 %) a muži (76 %). Třicet jedna procent mělo progresi onemocnění hlášenou jako nejlepší odpověď na jejich poslední předchozí režim a 45 % pacientů dostalo nivolumab do 3 měsíců od ukončení svého posledního předchozího režimu. Počáteční skóre fyzické aktivity podle škály ECOG bylo 0 (24 %) nebo 1 (76 %).

Kaplan-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 5.

Obrázek 5: Kaplan Meierovy křivky OS (CA209017)

Pravděpodobnost přežití

Počet subjektů s rizikem Nivolumab 3 mg/kg

135

113

Docetaxel

137

103

-A-Nivolumab 3 mg/kg (případů: 86/135), medián a 95% CI : 9,23 (7,33, 13,27)

---O— Docetaxel (případů: 113/137), medián a 95% CI : 6,01 (5,13, 7,33)

Pozorovaný přínos v celkovém přežití byl shodně prokázán napříč podskupinami pacientů. Přínos v přežití byl pozorován bez ohledu na to, zda pacienti měli nádory, které byly označeny jako PD-L1 negativní nebo PD-L1 pozitivní (membránová exprese tumoru s hraniční hodnotou 1 %, 5 % nebo 10 %). Nicméně role tohoto biomarkeru (exprese PD-L1 na nádorových buňkách) nebyla plně objasněna.

Součástí studie CA209017 byl i omezený počet pacientů > 75 let (11 ve skupině nivolumabu a 18 ve skupině docetaxelu). Nivolumab vykázal numericky menší vliv na OS (HR 1,85; 95% CI: 0,76, 4,51), PFS (HR = 1,76; 95% CI: 0,77, 4,05) a ORR (9,1 % vs. 16,7 %). Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze z těchto údajů vyvodit žádné definitivní závěry.

Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 6.

	nivolumab (n = 135)	docetaxel (n = 137)
Celkové přežití
Případy	86 (63,7)	113 (82,5)
Poměr rizik	0,59
96.85% CI	(0,43; 0,81)
p-hodnota	0,0002
Medián (95% CI) měsíce	9,23 (7,33; 13,27)	6,01 (5,13, 7.33)
Výskyt (95% CI) ve	42,1 (33,7; 50,3)	23,7 (16,9; 31,1)
12 měsících
Potvrzená objektivní odpověď	27 (20,0 %)	12 (8,8 %)
(95% CI)	(13,6; 27,7)	(4,6; 14,8)
Míra relativního rizika (odds	2,64 (1,27; 5,49)
ratio) (95% CI)
p-hodnota	0,0083
Kompletní odpověď (CR)	1 (0,7 %)	0
Částečná odpověď (PR)	26 (19,3 %)	12 (8,8 %)
Stabilní onemocnění (SD)	39 (28,9 %)	47 (34,3 %)
Medián doby trvání odpovědi
Měsíce (rozpětí)	Nedosažen (2,9 - 20,5+)	8,4 (1,4+ - 15,2+)
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce (rozpětí)	2,2 (1,6 - 11,8)	2,1 (1,8 - 9,5)
Přežití bez progrese
Případy	105 (77,8)	122 (89,1)
Poměr rizik	0,62
95% CI	(0,47; 0,81)
p-hodnota	< 0,0004
Medián (95% CI) (měsíce)	3,48 (2,14; 4,86)	2,83 (2,10; 3,52)
Výskyt (95% CI) ve	20,8 (14,0; 28,4)	6,4 (2,9; 11,8)
12 měsících

Výskyt zlepšení příznaků souvisejících s onemocněním, měřeno pomocí LCSS, byl podobný mezi skupinami s nivolumabem (18,5 %) a docetaxelem (21,2 %). Průměrná hodnota EQ-VAS se v průběhu času zvýšila u obou léčebných skupin, což naznačuje lepší celkový zdravotní stav pacientů, kteří zůstali na léčbě.

Jednoramenná studie fáze 2(CA209063)

Studie CA 209063 byla jednoramenná, otevřená studie hodnotící 117 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým skvamózním NSCLC po dvou nebo více terapeutických režimech; kromě toho byla použita podobná vstupní kritéria jako ve studii CA209017. Nivolumab v dávce 3 mg/kg vykázal stejný výskyt celkové odpovědi 14,5 % (95% CI: 8,7-22,2 %), medián OS byl 8,21 měsíců (95% CI: 6,05-10,9) a medián PFS 1,87 měsíce (95% CI: 1,77-3,15 měsíců). PFS byl měřen pomocí RECIST, verze 1.1. Odhadovaný výskyt 1ročního přežití byl 41 %.

Neskvamózní NSCLC

Randomizovaná studie fáze 3 proti docetaxelu (CA209057)

Bezpečnost a účinnost samotného nivolumabu v dávce 3 mg/kg v léčbě pokročilého nebo metastatického neskvamózního NSCLC byla hodnocena v otevřené randomizované studii fáze 3 (CA209057). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší), u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po podání jedné terapie založené na platinovém dubletu, která mohla zahrnovat udržovací

terapii, a kteří měli hodnoty ECOG skóre 0 nebo 1. Další linie TKI léčby byla povolena pacientům se známou mutací EGFR nebo translokací ALK. Pacienti byli zahrnuti bez ohledu na jejich PD-L1 stav. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním onemocněním plic nebo neléčenými mozkovými metastázami byli ze studie vyloučeni. Pacienty s léčenými mozkovými metastázami bylo možné zařadit, pokud se neurologický obraz vrátil k počátečnímu stavu alespoň 2 týdny před vstupem do studie a to bez kortikosteroidů nebo s jejich stabilní nebo klesající dávkou odpovídající <10 mg prednisonu denně.

Celkem bylo randomizováno 582 pacientů buď k nivolumabu v dávce 3 mg/kg podávané 60 minut intravenózně každé 2 týdny (n = 292) nebo k docetaxelu v dávce 75 mg/m² každé 3 týdny (n = 290). Léčba probíhala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud nepřestala být tolerována. Hodnocení nádoru podle RECIST. Primárním cílem v hodnocení účinnosti bylo OS. Hlavními sekundárními cíly v hodnocení účinnosti byly ORR a PFS hodnocené zkoušejícím. Byly provedeny další předem specifikované analýzy podskupin k posouzení účinnosti u exprese PD-L1 na nádorových buňkách na předdefinované úrovni 1 %, 5 % a 10 % nádorových buněk. Posouzení podle intervalů PD-L1 exprese nebylo do předem specifikovaných analýz zahrnuto vzhledem k malé velikosti vzorků v jednotlivých intervalech.

Před randomizací byly systematicky shromažďovány vzorky nádorové tkáně odebrané před vstupem do studie, aby bylo možno provést předem plánované analýzy účinnosti podle úrovně exprese PD-L1 na nádorových buňkách. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Medián věku byl 62 let (rozpětí: 21 až 85), přičemž 34 % pacientů bylo > 65 let a 7 % > 75 let. Většina pacientů byli běloši (92 %) a muži (55 %). Počáteční ECOG skóre bylo 0 (31 %) nebo 1 (69 %). Sedmdesát devět procent pacientů byli bývalí nebo současní kuřáci.

Kaplan-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 6.

Obrázek 6: Kaplan-Meierovy křivky pro OS (CA209057)

Počet subjektů s rizikem Nivolumab 3 mg/kg

292

232

194

169

146

123

Docetaxel

290

244

194

150

111

-A-Nivolumab 3 mg/kg (případy: 190/292), medián and 95% CI: 12.19 (9,66; 14,98)

---O---Docetaxel (případy: 223/290), medián and 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68)

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k užívání nivolumabu ve srovnání s docetaxelem v předdefinované interim analýze, ve které bylo pozorováno 413 případů (93 % počtu případů plánovaných pro finální analýzu). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti (CA209057)

	nivolumab (n = 292)		docetaxel (n = 290)
Předdefinovaná interim analýza Celkové přežití
Případy (%)	190 (65,1%)		223 (76,9%)
Poměr rizik^a(95,92% CI) p-hodnota^b Medián (95% CI) měsíce	12,19 (9,66; 14,98)	0,73 (0,59; 0,89) 0,0015	9,36 (8,05; 10,68)
Výskyt (95% CI) ve 12 měsících	50,5 (44,6; 56,1)		39,0 (33,3; 44,6)
Potvrzená objektivní odpověď	56 (19,2%)		36 (12,4%)
(95% CI)	(14,8; 24,2)		(8,8; 16,8)
Míra relativního rizika (odds ratio)	1,68 (1,07; 2,64)
(95% CI)
p-hodnota Kompletní odpověď (CR)	4 (1,4%)	0,0246	1 (0,3%)
Částečná odpověď (PR)	52 (17,8%)		35 (12,1%)
Stabilní onemocnění (SD)	74 (25,3%)		122 (42,1%)
Medián doby trvání odpovědi
Měsíce (rozpětí)	17,15 (1,8; 22,6+)		5,55 (1,2+; 15,2+)
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce (rozpětí)	2,10 (1,2; 8,6)		2,61 (1,4; 6,3)
Přežití bez progrese
Případy	234 (80,1%)		245 (84,5%)
Poměr rizik 95% CI p-hodnota Medián (95% CI) (měsíce)	2,33 (2,17; 3,32)	0,92 (0,77; 1,11) 0,3932	4,21 (3,45; 4,86)
Výskyt (95% CI) ve 12 měsících	18,5 (14,1; 23,4)		8,1 (5,1; 12,0)

Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik.

P-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle předchozí udržovací terapie a linie terapie; odpovídající hladina významnosti hranice účinnosti podle O’Brien-Fleminga je 0,0408. označuje cenzurované sledování.

Kvantitativní exprese nádorového PD-L1 byla měřena u 79 % pacientů ve skupině přípravku OPDIVO a u 77 % pacientů ve skupině docetaxelu. Výskyt exprese nádorového PD-L1 u obou léčebných skupin (nivolumab vs. docetaxel) byl vyvážený u všech předdefinovaných úrovní exprese nádorového PD-L1: > 1 % (53 % vs. 55 %), > 5 % (41 % vs. 38 %) a > 10 % (37 % vs. 35 %).

Pacienti se všemi předdefinovanými úrovněmi exprese PD-L1 na nádorových buňkách prokázali vyšší pravděpodobnost zlepšení přežití ve srovnání s docetaxelem, zatímco u pacientů s nízkou nebo žádnou expresí nádorového PD-L1 bylo přežití podobné jako u docetaxelu. Pokud jde o ORR, zvýšená exprese PD-L1 byla spojena s vyšším ORR. Ve srovnání s celkovou populací se medián trvání odpovědi zvýšil u nivolumabu proti docetaxelu u pacientů bez PD-L1 exprese (18,3 měsíců vs.

5,6 měsíců) a u pacientů s PD-L1 expresí (16,0 měsíců vs. 5,6 měsíců).

Tabulka 8 shrnuje výsledky ORR a OS podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách.

PD-L1 exprese	nivolumab	docetaxel
	ORR podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách
			Míra relativního rizika
			(odds ratio) (95% CI)
<1 %	10/108 (9,3 %)	15/101 (14,9 %)	0,59 (0,22; 1,48)
	95% CI: 4,5; 16,4	95% CI: 8,6; 23,3
>1 %	38/123 (30,9 %)	15/123 (12,2 %)	3,22 (1,60; 6,71)
	95% CI: 22,9; 39,9	95% CI: 7,0; 19,3
>1 % to <10 %^a	6/37 (16,2 %)	5/ 44 (11,4 %)	1,51 (0,35; 6,85)
	95% CI: 6,2; 32,0	95% CI: 3,8; 24,6
>10 % to <50 %	¹ 5/20 (25,0 %)	7/33 (21,2 %)	1,24 (0,26; 5,48)
	95% CI: 8,7; 49,1	95% CI: 9,0; 38,9
>50%^a	27/66 (40,9 %)	3/46 (6,5 %)	9,92 (2,68; 54,09)
	95% CI: 29,0; 53,7	95% CI: 1,4; 17,9
	Celkové přežití podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách
	Počet případů (počet pacientů)		Nestratifikovaný poměr
			rizik (95% CI)
<1 %	77 (108)	75 (101)	0,90 (0,66; 1,24)
>1 %^*	68 (123)	93 (123)	0,59 (0,43; 0,82)
>1% to <10%^a	27 (37)	30 (44)	1,33 (0,79; 2,24)
>10% to <50%^a	11 (20)	26 (33)	0,61 (0,30; 1,23)
>50%^a	30 (66)	37 (46)	0,32 (0,20; 0,53)

Následná analýza; výsledky je třeba interpretovat s opatrností vzhledem k malé velikosti vzorků a ke skutečnosti, že test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nebyl pro expresi na úrovni 10 % a 50 % buněk analyticky validován.

Podíl úmrtí během prvních 3 měsíců u pacientů v rameni nivolumabu byl vyšší (59/292, 20,2 %) než v rameni docetaxelu (44/290, 15,2 %). Výsledky následné komplexní analýzy ukazují, že pacienti s horší prognózou nebo agresivním onemocněním léčení nivolumabem mohou mít vyšší riziko úmrtí během prvních 3 měsíců, pokud mají zároveň nižší (tj. < 50 %) nebo žádnou expresi PD-L1 na nádorových buňkách.

V analýze podskupin pacientů, kteří nikdy nekouřili nebo jejichž nádory obsahovaly mutace aktivující EGFR, nebylo prokázáno lepší přežití; nicméně vzhledem k malým počtům pacientů nelze z těchto údajů učinit definitivní závěry.

Renální karcinom

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého RCC s komponentou světlých buněk byla hodnocena v randomizované otevřené studii (CA209025) 3. fáze. Ve studii byli zahrnuti pacienti (18 let a starší), u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po 1 nebo 2 předcházejících anti-angiogenních terapiích a po ne více než celkem 3 předchozích systémových léčebných režimech. Pacienti museli mít skóre podle Karnofského (KPS) > 70 %. Tato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na status nádorového PD-L1. Pacienti s výskytem mozkových metastáz aktuálně nebo v anamnéze, s předchozí léčbou inhibitorem savčího rapamycinového cíle (mTOR), aktivním autoimunitním onemocněním nebo stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie vyřazeni.

Celkem 821 pacientů bylo randomizováno k užívání buď nivolumabu v dávce 3 mg/kg podávanému intravenózně 60 minut každé 2 týdny (n=410) nebo everolimu v dávce 10 mg denně perorálně (n=411). Léčba pokračovala, pokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba snášena. První hodnocení nádorové odpovědi byla provedena 8 týdnů po randomizaci a dále každých 8 týdnů během prvního roku a potom každých 12 týdnů do progrese onemocnění nebo ukončení léčby, podle toho, co nastalo později. U pacientů, kteří léčbu ukončili z jiných důvodů než kvůli progresi, pokračovalo hodnocení nádorové odpovědi i po ukončení léčby. Pokračování léčby po progresi zhodnocené zkoušejícím podle definice RECIST, verze 1.1, bylo dovoleno, pokud měla léčba podle hodnocení zkoušejícího pro pacienta klinický přínos a byla jím snášena. Primárním cílem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Sekundární hodnocení účinnosti zahrnovala ORR a PFS podle posouzení zkoušejícího. Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 62 let (rozpětí: 18-88) přičemž 40 % pacientů bylo > 65 let a 9 % > 75 let. Většina pacientů byli muži (75 %) a běloši (88 %), všechny rizikové skupiny Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) byly zastoupeny a 34 % resp. 66 % mělo počáteční hodnotu KPS 70 resp. 80 % a 90 resp. 100 %. Většina pacientů (72 %) prošla jednou předchozí anti-angiogenní léčbou. Střední doba od prvotní diagnózy do randomizace činila 2,6 roku jak ve skupině nivolumabu, tak everolimu. Střední doba trvání léčby byla

5,5 měsíců (rozpětí: 0-29,6+ měsíců) u pacientů léčených nivolumabem a 3,7 měsíců (rozpětí:

6 dní-25,7+ měsíců) u pacientů léčených everolimem.

U 44 % pacientů podávání nivolumabu pokračovalo i po progresi onemocnění.

Kaplan-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 7.

Obrázek 7: Kaplan-Meierovy křivky OS (CA209025)

Pravděpodobnost přežití

Počet subjektů s rizikem

Nivolumab

410

389

359

337

305

275

213

139

Everolimus

411

366

324

287

265

241

187

115

Nivolumab 3 mg/kg (případů: 183/410), medián a 95% Cl: 25,00 (21,75, N.A.) -■ - - Everolimus 10 mg (případů: 215/411), medián a 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06)

Studie prokázala statisticky významné zlepšení celkového přežití u pacientů randomizovaných k užívání nivolumabu ve srovnání s everolimem v předem určené interim analýze, která hodnotila 398 případů (70 % z plánovaného počtu případů pro konečnou analýzu) (tabulka 9 a obrázek 7). Přínos v OS byl pozorován bez ohledu na úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách. Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 9.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti (CA209025)

	nivolumab (n = 410)		everolimus (n = 411)
Overall survival
Případy Poměr rizik 98,52% CI p-hodnota	183 (45)	0,73 (0,57; 0,93) 0,0018	215 (52)
Medián (95% CI)	25,0 (21,7; NE)		19,6 (17,6; 23,1)
Výskyt (95% CI)
v 6 měsících	89,2 (85,7; 91,8)		81,2 (77,0; 84,7)
ve 12 měsících	76,0 (71,5; 79,9)		66,7 (61,8; 71,0)
Objektivní odpověď	103 (25,1%)		22 (5,4%)
(95% CI) Míra relativního rizika (odds ratio)	(21,0; 29,6)	5,98 (3,68; 9,72)	(3,4; 8,0)
(95% CI)
p-hodnota		< 0,0001
Kompletní odpověď (CR)	4 (1,0%)		2 (0,5%)
Částečná odpověď (PR)	99 (24,1%)		20 (4,9%)
Stabilní onemocnění (SD)	141 (34,4%)		227 (55,2%)
Medián doby trvání odpovědi
Měsíce (rozpětí)	11,99 (0,0-27,6+)		11,99 (0,0+-22,2+)
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce (rozpětí)	3,5 (1,4-24,8)		3,7 (1,5-11,2)
Přežití bez progrese
Případy Poměr rizik 95% CI p-hodnota	318 (77,6)	0,88 (0,75; 1,03) 0,1135	322 (78,3)
Medián (95% CI)	4,6 (3,71; 5,39)		4,4 (3,71; 5,52)

označuje cenzurované sledování.

Medián doby do nástupu objektivní odpovědi byl 3,5 měsíce (rozpětí: 1,4-24,8 měsíce) po zahájení terapie nivolumabem. U čtyřiceti devíti (47,6 %) odpovídajících byla odpověď setrvalá po dobu v rozmezí 0,0-27,6+ měsíců.

Celkové přežití mohlo být spojeno se zlepšením příznaků souvisejících s onemocněním i v nespecifické kvalitě života (QoL), což bylo hodnoceno podle validních a spolehlivých škál Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) a EuroQoL EQ-5D. Zjevně významné zlepšení příznaků (změna hodnoty MID=2 ve skóre FKSI-DRS; p<0,001) a doby do zlepšení (HR = 1,66 (1,33;2,08), p<0,001) bylo významně lepší u pacientů v rameni nivolumabu. Protože obě ramena ve studii užívala aktivní léčbu, mají být QoL data interpretována v kontextu otevřeného designu studie a tedy přijímána s opatrností.

Bezpečnost a účinnost u starších _pacientů

Celkově nebyly zjištěny rozdíly v bezpečnosti či účinnosti mezi staršími (> 65 let) a mladšími pacienty (< 65 let). Data získaná sledováním pacientů s NSCLC ve věku 75 let a více jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s nivolumabem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě maligních solidních tumorů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (PK) nivolumabu je lineární v rozpětí dávek 0,1 až 10 mg/kg. Na základě populační PK analýzy údajů činily geometrický průměr clearance (CL), terminální biologický poločas a míra průměrné expozice v ustáleném stavu při dávce 3 mg/kg nivolumabu každé dva týdny 9,5 ml/h, resp. 26,7 dní a 75,3 pg/ml.

CL nivolumabu se zvyšuje s rostoucí tělesnou hmotností. Dávkování normalizované dle tělesné hmotnosti udržuje přibližně stejnou minimální koncentraci látky v ustáleném stavu v širokém rozmezí tělesné hmotnosti (34-162 kg).

Metabolická cesta nivolumabu nebyla plně charakterizována. U nivolumabu se očekává, že jeho degradace na malé peptidy a aminokyseliny skrze katabolické dráhy probíhá stejným způsobem jako u endogenní IgG.

OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem: Geometrický průměr CL, Vss a terminální poločas nivolumabu byly 9,83 ml/h, resp. 7,62 l a 24,1 dny. CL nivolumabu se zvýšila o 35 %, pokud byl podáván v kombinaci; CL ipilimumabu nijak ovlivněna nebyla.

V přítomnosti protilátek proti nivolumabu se CL nivolumabu zvýšila o 25 %, pokud byl podáván v kombinaci; CL ipilimumabu nijak přítomnost protilátek neovlivnila.

Zvláštní populace

Populační PK analýza ukázala, že není rozdíl v CL nivolumabu v závislosti na věku, pohlaví, rase, typu tumoru a velikosti nádoru a poruše funkce jater. Ačkoli skóre ECOG, výchozí míra glomerulární filtrace (GFR), albumin, tělesná hmotnost a mírná porucha funkce jater měly vliv na CL nivolumabu, tento účinek nebyl klinicky významný.

Porucha _ funkce ledvin

Vliv poruchy ledvin na CL nivolumabu byl v populační PK analýze hodnocen u pacientů s mírnou (GFR < 90 a > 60 ml/min/1,73 m²; n = 379), střední (GFR < 60 a > 30 ml/min/1,73 m²; n = 179), nebo závážnou (GFR < 30 a > 15 ml/min/1,73 m²; n = 2) poruchou funkce ledvin oproti pacientům s normální funkcí ledvin (GFR > 90 ml/min/1,73 m²; n = 342). Nebyly zjištěny žádné klinicky důležité rozdíly v CL nivolumabu mezi pacienty s mírnou či středně těžkou poruchou funkce ledvin a pacienty s normální funkcí ledvin. Údaje od pacientů se závažnou poruchou ledvin jsou příliš omezené a neumožňují učinit pro tuto populaci nějaké závěry (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Účinek poruchy funkce jater na CL nivolumabu byl v populační PK analýze hodnocen u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin 1,0 x až 1,5 x ULN nebo AST > ULN podle definice jaterní dysfunkce Národního onkologického institutu; n = 92) oproti pacientům s normální funkcí jater (celkový bilirubin a AST < ULN; n = 804). Nebyly zjištěny žádné klinicky důležité rozdíly v CL nivolumabu mezi pacienty s mírnou poruchou funkce jater a normální funkcí jater. Nivolumab nebyl studován u pacientů se středně závažnou (celkový bilirubin > 1,5 x až 3 x ULN a jakékoli AST) nebo závážnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN a jakékoli AST) (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Blokáda signalizace PD-L1 prokázala u myších modelů narušení této tolerance matky k plodu a tudíž zvýšení počtu potratů. Účinky nivolumabu na prenatální a postnatální vývoj byly hodnoceny u opic, které dostávaly nivolumab dvakrát týdně od počátku organogeneze v prvním trimestru až do porodu, při expozici osmkrát nebo 35krát vyšší, než jaká je pozorována při klinické dávce 3 mg/kg nivolumabu (podle AUC). Na počátku třetího trimestru byl pozorován nárůst potratů v závislosti na dávce a zvýšená novorozenecká úmrtnost.

Zbývající potomstvo nivolumabem léčených samic přežilo do plánovaného ukončení studie, bez klinických příznaků spojených s lékem, změn v normálním vývoji, účinků na hmotnost orgánů nebo makro- a mikroskopických patologických změn. Výsledky indexů růstu, stejně jako teratogenních, neurobehaviorálních, imunologických a klinických patologických parametrů během 6měsíčního postnatálního období byly srovnatelné s výsledky kontrolní skupiny. Nicméně vzhledem k mechanismu účinku nivolumabu, fetální expozice nivolumabu může zvýšit riziko vzniku chorob souvisejících s imunitním systémem nebo ovlivnit normální imunitní odpověď; choroby související s imunitním systémem byly pozorovány u myší s odstraněným genem pro receptor PD-1.

Studie fertility nebyly s nivolumabem provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát natrium-citrátu Chlorid sodný Mannitol (E421)

Kyselina pentetová Polysorbát 80

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. Přípravek OPDIVO se nesmí podávat jako infuze současně stejnou intravenózní linkou jako jiné léčivé přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky.

Po otevření

Z mikrobiologického hlediska je třeba, aby byl léčivý přípravek po otevření okamžitě aplikován v infuzi, nebo naředěn a podán v infuzi.

Po přípravě infuze

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, je chemická a fyzikální stabilita přípravku OPDIVO prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C a při ochraně před světlem, při teplotě 20 °C až 25 °C a pokojovém světle maximálně 4 hodiny (z celkových 24 hodin se má do této 4hodinové doby započítat doba podávání přípravku).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky pro uchovávání po přípravě infuze viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

4 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce (sklo třídy I) s uzávěrem (potaženým butylovou gumou) a tmavě modrým odklápěcím uzávěrem (hliník). Velikost balení 1 injekční lahvička.

10 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce (sklo třídy I) s uzávěrem (potaženým butylovou gumou) a šedým odklápěcím uzávěrem (hliník). Velikost balení 1 injekční lahvička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravu musí provádět vyškolený personál v souladu s pravidly správné praxe, zejména s ohledem na asepsi.

Příprava a podání

Výpočet dávky

Předepsaná dávka pro pacienta se udává v mg/kg. Podle této předepsané dávky vypočítejte celkovou dávku, která se má podat. Pro přípravu celé dávky pro pacienta může být zapotřebí více než jedna lahvička koncentrátu OPDIVO.

■ Celková dávka nivolumabu v mg = tělesná hmotnost pacienta v kg * předepsaná dávka v mg/kg.

■ Objem koncentrátu OPDIVO k přípravě dávky (ml) = celková dávka v mg, dělená deseti (síla koncentrátu OPDIVO je 10 mg/ml).

Příprava infuze

Když připravujete infuzi, věnujte pozornost zajištění aseptické manipulace. Infuze se má připravovat v digestoři s laminárním prouděním nebo v bezpečnostním boxu pomocí standardních opatřeních pro bezpečné zacházení s intravenózními látkami.

Přípravek OPDIVO lze použít pro intravenózní podání buď:

■ neředěný po přenosu do infuzní nádoby pomocí vhodné sterilní stříkačky; nebo

■ po naředění v koncentraci až do 1 mg/ml. Konečná koncentrace infuze by se měla pohybovat v rozpětí mezi 1 a 10 mg/ml. Koncentrát přípravku OPDIVO se může ředit buď:

■ roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) pro injekce; nebo

■ roztokem glukózy 50 mg/ml (5%) pro injekce.

KROK 1

■ Prohlédněte koncentrát přípravku OPDIVO, zda neobsahuje částice nebo se nezměnila barva. Lahvičku neprotřepávejte. Koncentrát přípravku OPDIVO je čirá až opalizující, bezbarvá až světle žlutá tekutina. Pokud je roztok zakalený, změnil barvu či pokud obsahuje jiné částice než několik průsvitných až bílých částic, lahvičku zlikvidujte.

■ Odeberte požadovaný objem koncentrátu OPDIVO pomocí vhodné sterilní stříkačky.

KROK 2

■ Vstříkněte koncentrát do sterilní, prázdné skleněné lahvičky nebo intravenózní nádobky (PVC nebo polyolefin).

■ Podle potřeby nařeďte roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) pro injekce nebo roztokem glukózy 50 mg/ml (5%) pro injekce. Jemně promíchejte infuzi otáčením v ruce. Neprotřepávejte.

Infuze přípravku OPDIVO se nesmí podávat jako intravenózní bolus nebo bolusová injekce. Podávejte infuzi přípravku OPDIVO intravenózně po dobu 60 minut.

Přípravek OPDIVO se nesmí podávat jako infuze současně ve stejné intravenózní lince s jinými látkami. Pro infuzi používejte oddělenou infuzní linku.

Používejte infuzní set a sériový, sterilní, apyrogenní filtr s nízkou schopností vázat proteiny (velikost pórů 0,2-1,2 pm).

Infuze přípravku OPDIVO je kompatibilní s:

PVC a polyolefinovými nádobami, skleněnými lahvemi, infuzními sety z PVC a sériovými filtry s polyétersulfonovou membránou o velikostí pórů 0,2 pm až 1,2 pm.

Po podání dávky nivolumabu vypláchněte linku roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) pro injekce nebo roztokem glukózy 50 mg/ml (5%) pro injekce.

Likvidace

Neuchovávejte nepoužitou část infuzního roztoku pro další použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1014/001-002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19. června 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA

PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

Bristol-Myers Squibb Company 6000 Thompson Road East Syracuse, New York 13057 USA

Lonza Biologics, Inc.

101 International Drive Portsmouth, New Hampshire 03801 USA

Samsung Biologics Co. Ltd.

125, Cheomdan-daero Yeonsu-gu, Incheon, 21987 Korea

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Bristol-Myers Squibb S.r.l.

Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR)

Itálie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

V každém členském státě musí držitel rozhodnutí o registraci (MAH) před uvedením přípravku OPDIVO na trh získat souhlas národní regulační autority s obsahem a formátem edukačního programu včetně způsobů komunikace a distribuce, i všech ostatních aspektů programu.

Edukační materiály jsou zaměřeny na zvýšení povědomí o možném riziku imunitně podmíněných nežádoucích příhod v souvislosti s podání přípravku OPDIVO a poskytnutí pokynů, jak je zvládat, a rovněž zvýšit povědomí osob pečujících o pacienty o známkách a příznacích těchto nežádoucích příhod v jejich časném stádiu.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že zdravotničtí pracovníci a pacienti/pečující osoby, u kterých se předpokládá, že budou předepisovat nebo užívat přípravek OPDIVO, budou mít přístup nebo jim bude poskytnut následující edukační balíček:

• Edukační materiál pro lékaře

• Karta pacienta

Edukační materiál pro lékaře má obsahovat:

• Souhrn údajů o přípravku

• Průvodce zvládáním nežádoucích účinků

Pokyny ke zvládnutí nežádoucích účinků mají obsahovat tyto klíčové informace:

• Relevantní informace (tj. závažnost, frekvence, rychlost nástupu, reverzibilita nežádoucího účinku) u následujících bezpečnostních problémů:

o imunitně podmíněná pneumonitida

o imunitně podmíněná kolitida

o imunitně podmíněná hepatitida

o imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce

o imunitně podmíněné endokrinopatie

o imunitně podmíněná vyrážka

o ostatní imunitně podmíněné nežádoucí účinky.

• Podrobnosti o tom, jak minimalizovat bezpečnostní problémy vhodným monitorováním a jinými opatřeními

• Karta pacienta má obsahovat tato klíčová sdělení:

• Léčba přípravkem OPDIVO může zvýšit riziko:

o imunitně podmíněné pneumonitidy

o imunitně podmíněné kolitidy

o imunitně podmíněné hepatitidy

o imunitně podmíněné nefritidy a renální dysfunkce

o imunitně podmíněných endokrinopatií

o imunitně podmíněné vyrážky

o ostatních imunitně podmíněných nežádoucích účinků.

• Známky a příznaky bezpečnostního problému a kdy se poradit se zdravotnickým pracovníkem

• Kontaktní údaje na lékaře, který přípravek OPDIVO předepsal

• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření

Popis	Termín splnění
1. Poregistrační studii účinnosti (PAES): MAH předloží závěrečnou zprávu ze studie CA209037: Randomizovaná otevřená studie fá