PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Oncaspar 750 U/ml injekční/infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje pegaspargasum* 750 jednotek (U)**.

Jedna injekční lahvička s 5 ml roztoku obsahuje 3750 jednotek.

* Léčivou látkou je kovalentní konjugát L-asparaginázy získané z Escherichia coli s monomethoxypropylenglykolem

** Jedna jednotka je definovaná jako množství enzymu potřebné k uvolnění 1 pmol amoniaku za minutu při pH 7,3 a 37 °C

Účinnost tohoto přípravku se nemá srovnávat s jinými pegylovanými nebo nepegylovanými proteiny stejné terapeutické skupiny. Další informace viz bod 5.1.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok. Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Oncaspar je indikován jako složka cytostatické kombinované terapie při akutní lymfoblastické leukemii (ALL) u pediatrických pacientů od narození do věku 18 let a u dospělých pacientů.

4.2    Dávkování a způsob podání

Oncaspar mají předepisovat a podávat lékaři a zdravotničtí pracovníci se zkušenostmi s používáním cytostatik. Má se podávat výhradně v nemocničním prostředí, kde je k dispozici náležité resuscitační vybavení.

Dávkování

Přípravek Oncaspar se obvykle používá jako součást kombinovaných chemoterapeutických protokolů s dalšími cytostatiky (viz také bod 4.5).

Pediatričtí pacienti a dospělí ve věku < 21 let

Doporučená dávka přípravku Oncaspar u pacientů s plochou povrchu těla > 0,6 m² a kteří jsou ve věku < 21 let je 2500 U (odpovídá 3,3 ml přípravku Oncaspar) / m² plochy povrchu těla jednou za 14 dní.

Děti s plochou povrchu těla < 0,6 m2 mají dostávat 82,5 U (odpovídá 0,1 ml přípravku Oncaspar) / kg tělesné hmotnosti jednou za 14 dní.

Dospělí ve věku > 21 let

Není-li předepsáno jinak, je doporučené dávkování u dospělých ve věku > 21 let 2000 U/m² jednou za 14 dní.

Léčbu lze sledovat na základě údolní aktivity asparaginázy v séru naměřené před dalším podáním přípravku Oncaspar. Pokud aktivita asparaginázy nedosáhne cílových hodnot, je možné uvažovat o převedení pacienta na jiný přípravek s asparaginázou (viz bod 4.4).

Zvláštní _ populace

Porucha ledvin

Vzhledem k tomu, že pegaspargáza je protein o vysoké molekulární hmotnosti, nevylučuje se ledvinami a u pacientů s poruchou ledvin není třeba žádná úprava dávky.

Porucha jater

U pacientů s poruchou jater není třeba žádná úprava dávky.

Osoby pokročilejšího věku

Údaje u pacientů starších 65 let jsou omezené.

Způsob podání

Oncaspar lze podávat intramuskulární injekcí nebo intravenózní infuzí.

U menších objemů přípravku Oncaspar je upřednostňovaná cesta podání intramuskulární. Když se přípravek Oncaspar podává intramuskulární injekcí, nemá objem injikovaný do jednoho místa přesáhnout 2 ml u dětí a dospívajících a 3 ml u dospělých. Podává-li se větší objem, má se dávka rozdělit a podat do několika injekčních míst.

Intravenózní infuze přípravku Oncaspar se obvykle podává po dobu 1 až 2 hodin ve 100 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo roztoku 5% glukózy spolu s již probíhající infuzí.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžká porucha jater (bilirubin > 3násobek horní hranice normálního rozmezí [upper limit of normal, ULN]; transaminázy > 10násobek ULN).

Závažná trombóza při předchozí terapii L-asparaginázou v anamnéze.

Pankreatitida v anamnéze, včetně pankreatitidy související s předchozí terapií asparaginázou (viz bod 4.4).

Závažné hemoragické příhody při předchozí terapii L-asparaginázou v anamnéze (viz bod 4.4).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Je možné provádět měření hladiny aktivity asparaginázy v séru nebo plazmě, aby se vyloučilo urychlené snížení aktivity asparaginázy.

Nízké hladiny aktivity asparaginázy jsou často doprovázeny vznikem protilátek proti asparagináze. V takových případech je třeba zvážit převedení pacienta na jiný přípravek s asparaginázou. Nejprve je třeba vyhledat radu odborníka.

Během terapie se mohou objevit reakce přecitlivělosti na přípravek Oncaspar, např. život ohrožující anafylaxe. V rámci rutinního bezpečnostního opatření se má pacient monitorovat po dobu jedné hodiny po podání, přičemž je třeba mít připraveno resuscitační vybavení a další prostředky nutné k léčbě anafylaxe (adrenalin, kyslík, intravenózní steroidy atd.). U pacientů se závažnými alergickými

reakcemi se má podávání přípravku Oncaspar ukončit (viz body 4.3 a 4.8). V závislosti na závažnosti příznaků je jako protiopatření indikováno podání antihistaminik, kortikosteroidů a případně léčivého přípravku stabilizujícího oběh.

U pacientů léčených přípravkem Oncaspar se mohou vyskytnout závažné trombotické příhody, včetně trombózy sinus sagittalis. U pacientů se závažnými trombotickými příhodami se má podávání přípravku Oncaspar ukončit.

U pacientů léčených přípravkem Oncaspar se může vyskytnout zvýšený protrombinový čas (PT), zvýšený parciální tromboplastinový čas (PTT) a hypofibrinogenemie. Na začátku léčby, pravidelně během ní a po ní se mají monitorovat koagulační parametry, zejména pokud se současně používají další léčivé přípravky inhibující koagulaci, jako je kyselina acetylsalicylová a nesteroidní protizánětlivé přípravky (viz bod 4.5).

Je nezbytné pravidelné monitorování koagulačního profilu. Fibrinogen lze považovat za parametr prokoagulačního a antikoagulačního systému. Pokud je přítomen výrazný pokles fibrinogenu nebo deficit antitrombinu III (ATIII), zvažte cílenou substituci (např. čerstvě zmrazenou plazmu).

Přípravek Oncaspar může působit imunosupresivně. Proto je možné, že používání tohoto léčivého přípravku u pacientů podporuje infekce.

Kombinovaná terapie s přípravkem Oncaspar může vést k závažné jaterní toxicitě a toxicitě vůči centrálnímu nervovému systému.

Pokud se přípravek Oncaspar podává v kombinaci s jinými hepatotoxickými látkami, je zapotřebí opatrnosti, zejména v přítomnosti již existující poruchy jater. V takovém případě se pacienti mají sledovat, zda u nich nedochází k poruše jater.

V    přítomnosti příznaků hyperamonemie (např. nevolnost, zvracení, letargie, podráždění) se má pečlivě monitorovat hladina amoniaku.

Bezpečnost a účinnost u pacientů pozitivních na filadelfský chromozom nebyla stanovena. Před rozhodnutím o použití přípravku Oncaspar u této populace pacientů se má vzít v úvahu možné zvýšené riziko hepatotoxicity, když se kombinuje imatinib s terapií L-asparaginázou.

Snížený počet cirkulujících lymfoblastů je často dosti výrazný a nezřídka je pozorován normální nebo příliš nízký počet leukocytů v prvních dnech po zahájení terapie. Tato situace může být spojena s výrazným vzestupem hladiny kyseliny močové v séru. Může se rozvinout urátová nefropatie. K monitorování terapeutického účinku se má pečlivě sledovat krevní obraz v periferní krvi a kostní dřeň pacienta.

Byly hlášeny nežádoucí účinky pankreatitidy. Pacienti mají být informováni o charakteristickém příznaku pankreatitidy, která, pokud zůstane neléčená, může vést k úmrtí: přetrvávající bolest břicha, která může být silná a vyzařovat do zad. V případě podezření na pankreatitidu se má podávání přípravku Oncaspar ukončit. Je-li pankreatitida potvrzena, neměla by se léčba přípravkem Oncaspar znovu zahajovat. Proto je třeba provádět náležitá vyšetření (např. ultrazvuk) po dobu až čtyř měsíců po ukončení terapie přípravkem Oncaspar. Vzhledem k tomu, že přesná patogeneze není známa, lze doporučit pouze podpůrná opatření. Poruchy exokrinní funkce slinivky břišní mohou vést k průjmu.

Má se často provádět měření sérové amylázy, aby se identifikovaly časné známky zánětu pankreatu.

V    ojedinělých případech byla hlášena hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida vedoucí k úmrtí. Během léčby přípravkem Oncaspar se má sledovat hladina glukózy v krvi a moči, neboť se může zvyšovat.

Během léčby a alespoň po dobu 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Oncaspar se musí používat účinná antikoncepce. Vzhledem k tomu, že nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce a pegaspargázou, nepovažuje se perorální antikoncepce v takové klinické situaci za dostatečně bezpečnou (viz body 4.5 a 4.6).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. je v podstatě bez sodíku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokles hladiny sérových proteinů způsobený přípravkem Oncaspar může zvýšit toxicitu jiných léčivých přípravků, které se vážou na proteiny.

Kromě toho může přípravek Oncaspar prostřednictvím inhibice syntézy proteinů a buněčného dělení narušovat mechanismus účinku jiných látek, které ke svému účinku potřebují buněčné dělení, např. methotrexátu.

Methotrexát a cytarabin mohou interferovat různě: předchozí podání těchto látek může synergicky zvýšit účinek přípravku Oncaspar. Pokud jsou tyto látky podány následně, účinek přípravku Oncaspar může být antagonisticky zeslaben.

Přípravek Oncaspar může interferovat s enzymatickou detoxifikací jiných léčivých přípravků, zejména v játrech.

Použití přípravku Oncaspar může vést ke kolísání koagulačních faktorů. To může podpořit tendenci ke krvácení a/nebo trombóze. Proto je zapotřebí opatrnosti, když se současně podávají antikoagulancia, jako je kumarin, heparin, dipyridamol, kyselina acetylsalicylová nebo nesteroidní protizánětlivé léky. Když se podávají současně glukokortikoidy (např. prednison) a přípravek Oncaspar, mohou být změny v koagulačních parametrech (např. pokles fibrinogenu a deficit antitrombinu III, ATIII) výraznější.

Bezprostředně předcházející nebo souběžná léčba vinkristinem může zvýšit toxicitu přípravku Oncaspar a zvyšuje riziko anafylaktických reakcí. Proto se má vinkristin podat včas před podáním přípravku Oncaspar, aby se toxicita minimalizovala.

Nelze vyloučit nepřímou interakci mezi pegaspargázou a perorální antikoncepcí v důsledku hepatotoxicity pegaspargázy, která může narušit jaterní clearance perorální antikoncepce.

Kombinování přípravku Oncaspar s perorální antikoncepcí se proto nedoporučuje. Ženy ve fertilním věku mají používat jinou metodu než perorální antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).

Souběžná vakcinace živými vakcínami zvyšuje riziko závažných infekcí, které lze přičíst imunosupresivnímu působení přípravku Oncaspar a celkové situaci, vezme-li se v úvahu základní onemocnění a obvyklá kombinovaná chemoterapie (viz bod 4.4). Vakcinace živými vakcínami by se proto měla provádět nejdříve 3 měsíce po ukončení celé antileukemické léčby.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Během léčby a alespoň po dobu 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Oncaspar mají muži a ženy používat účinnou antikoncepci. Vzhledem k tomu, že nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce a pegaspargázou, nepovažuje se perorální antikoncepce v takové klinické situaci za dostatečně bezpečnou. Ženy ve fertilním věku mají používat jinou metodu než perorální antikoncepci (viz body 4.4 a 4.5).

Těhotenství

Údaje o podávání L-asparaginázy těhotným ženám jsou omezené a údaje o podávání přípravku Oncaspar těhotným ženám nejsou k dispozici. Nebyly provedeny žádné studie reprodukce na zvířatech s pegaspargázou, avšak studie na zvířatech s L-asparaginázou prokázaly teratogenitu (viz bod 5.3). Proto i vzhledem k farmakologickým vlastnostem lze přípravek Oncaspar v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu pegaspargázou.

Kojení

Není známo, zda se pegaspargáza vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k jejím farmakologickým vlastnostem nelze riziko pro novorozence/kojence vyloučit. Jako bezpečnostní opatření má být kojení během léčby přípravkem Oncaspar přerušeno a nemá se po ukončení léčby přípravkem Oncaspar znovu zahajovat.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie zkoumající účinek pegaspargázy na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Oncaspar může mít výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje tím, že mění schopnost reakce.

Pacientům se má doporučit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, pokud u nich dojde ke zmatenosti, somnolenci nebo jiným nežádoucím účinkům, které by mohly zhoršit jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly získány spojením nežádoucích účinků z klinických hodnocení a zkušeností po uvedení přípravku Oncaspar na trh u pacientů s ALL. Analýzy bezpečnosti byly provedeny s ohledem na nežádoucí účinky léku v klinické studii 1 [CCG-1962] a studii 2 [AALL07P4] (viz bod 5.1). Dále postmarketingová hlášení týkající se přípravku Oncaspar zahrnují spontánní hlášení a rovněž závažné nežádoucí příhody z klinických studií.

Celkově jsou nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými se stupněm CTC 2 a vyšším u >= 20 % pacientů přecitlivělost včetně anafylaktické reakce, febrilní neutropenie, anemie, hyperglykemie, snížený počet trombocytů, snížený počet neutrofilů, zvýšený bilirubin v krvi.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky a jejich četnosti jsou uvedeny v tabulce 1.

Četnost nežádoucích účinků je definována podle následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při terapii přípravkem Oncaspar

Třída orgánových systémů MedDRA	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace	Časté: Infekce, sepse
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté: Febrilní neutropenie, anemie, trombóza
Poruchy imunitního systému	Velmi časté: Přecitlivělost, kopřivka, vyrážka, anafylaktické reakce
Endokrinní poruchy	Velmi časté: Hyperglykemie
Poruchy metabolismu a výživy	Časté: Hypertriglyceridemie, hyperlipidemie
Poruchy nervového systému	Časté: Křeč, periferní motorická neuropatie, synkopa
Cévní poruchy	Časté: Trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté: Hypoxie
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté: Pankreatitida, průjem, bolest břicha Časté: Zvracení, stomatitida

Třída orgánových systémů MedDRA	Nežádoucí účinek
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté: Bolest v končetinách
Vyšetření	Časté: Zvýšená amyláza, zvýšená alaninaminotransferáza, sérový bilirubin zvýšený, počet neutrofilů snížený, počet trombocytů snížený, aktivovaný parciální tromboplastinový čas prodloužený

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému

Přípravek Oncaspar může způsobit lehkou až středně těžkou myelosupresi a mohou být postiženy všechny tři linie krvinek.

Přibližně polovina všech závažných krvácení a trombóz postihuje mozkové cévy a může vést např. k mozkové příhodě, záchvatům, bolesti hlavy nebo ztrátě vědomí.

Poruchy nervového systému

Přípravek Oncaspar může způsobit dysfunkce centrálního nervového systému, které se projevují jako křeč a méně často jako stav zmatenosti a somnolence (mírně narušené vědomí).

Ve vzácných případech může dojít k reverzibilnímu syndromu okcipitální leukoencefalopatie (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS).

Ve velmi vzácných případech byl popsán mírný tremor prstů.

Gastrointestinální poruchy

U přibližně poloviny pacientů se rozvinou lehké až středně těžké gastrointestinální reakce, jako je ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, břišní křeče, průjem a váhový úbytek.

Často se může vyskytnout akutní pankreatitida. Vyskytla se ojedinělá hlášení vzniku pseudocyst (až čtyři měsíce po poslední léčbě).

Vzácně se vyskytuje hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida. Při léčbě L-asparaginázou byl popsán jeden případ pankreatitidy se souběžnou akutní parotitidou. V ojedinělých případech byla hlášena hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida vedoucí k úmrtí.

Během terapie přípravkem Oncaspar a rovněž po jejím ukončení se může zvýšit hladina sérové amylázy.

Poruchy ledvin a močových cest

Během léčby režimy obsahujícími L-asparaginázu se může ve vzácných případech rozvinout akutní renální selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Na kůži se mohou projevovat alergické reakce. Ve spojení s L-asparaginázou byl popsán jeden případ toxické epidermální nekrolýzy (Lyellův syndrom).

Endokrinní poruchy

Často jsou pozorovány změny endokrinní funkce pankreatu, které se převážně manifestují ve formě abnormálního metabolismu glukózy. Byla popsána jak diabetická ketoacidóza, tak hyperosmolární hyperglykemie, které obvykle reagují na podání exogenního inzulínu.

Poruchy metabolismu a výživy

Byla pozorována změna hladiny sérových lipidů a změny v hodnotách sérových lipidů. Ve většině případů jsou bez klinických příznaků a jsou velmi časté.

Pravidelně se objevuje zvýšení močoviny v séru, které je nezávislé na dávce a téměř vždy je známkou prerenální metabolické nerovnováhy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Po injekci se může objevit pyrexie, která obvykle spontánně odezní.

Poruchy imunitního systému

Byly naměřeny specifické protilátky proti pegaspargáze, které byly méně často spojeny s reakcemi přecitlivělosti. Rovněž byly zaznamenány neutralizační protilátky snižující klinickou účinnost.

Poruchy jater a žlučových cest

Změny jaterních parametrů jsou velmi časté. Často je pozorováno zvýšení sérových transamináz a sérového bilirubinu nezávislé na dávce.

Velmi často lze pozorovat hepatální steatózu. Vyskytla se vzácná hlášení cholestázy, ikteru, nekrózy jaterních buněk a selhání jater vedoucí k úmrtí.

Narušená syntéza proteinů může vést k úbytku sérových proteinů. U většiny pacientů během léčby dochází ke snížení hladiny sérového albuminu nezávislému na dávce.

Typ nežádoucích účinků přípravku Oncaspar se do značné míry kryje s nežádoucími účinky nativní nepegylované L-asparaginázy (např. nativní asparagináza z E. coli).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno několik případů předávkování přípravkem Oncaspar v důsledku náhodných chyb. Po předávkování byly pozorovány zvýšené jaterní enzymy, vyrážka a hyperbilirubinemie. Neexistuje žádná specifická farmakologická léčba. V případě předávkování se musí pacienti pečlivě sledovat s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků a náležitě ošetřit symptomatickou a podpůrnou léčbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX24

Mechanismus účinku

Mechanismem účinku L-asparaginázy je enzymatické štěpení aminokyseliny L-asparaginu na kyselinu asparagovou a amoniak. Deplece L-asparaginu z krevního séra vede k inhibici syntézy proteinů, syntézy DNA a syntézy RNA, zejména v leukemických blastech, které nejsou schopny syntetizovat L-asparagin, a podléhají tak apoptóze.

Naproti tomu normální buňky jsou schopny syntetizovat L-asparagin a jsou méně postiženy jeho rychlým vyčerpáním během léčby enzymem L-asparaginázou. Pegylace nemění enzymatické vlastnosti L-asparaginázy, avšak ovlivňuje její farmakokinetiku a imunogenitu.

Farmakodynamické účinky

Antileukemický účinek L-asparaginázy souvisí s trvalou deplecí L-asparaginu. Ve studii 1 byla hodnocena farmakodynamika u 57 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s ALL se standardním rizikem, kterým byly podány tři intramuskulární dávky přípravku Oncaspar (2500 jednotek/m²), vždy jedna během indukce a během každé ze dvou fází pozdní intenzifikační léčby. Farmakodynamická aktivita se hodnotila pomocí sériových měření asparaginu v séru (n = 57) a mozkomíšním moku (cerebrospinal fluid, CSF) (n = 50).

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Oncaspar byla hodnocena na základě dvou klinických studií, ve kterých byl přípravek Oncaspar použit při léčbě první linie ALL: studie 1 u pacientů s ALL se standardním rizikem a studie 2 u pacientů s ALL s vysokým rizikem.

Účinnost přípravku Oncaspar při relabujících/refrakterních hematologických onemocněních byla založena na sloučených údajích od 94 pacientů s diagnózou ALL s předchozí klinickou alergickou reakcí na nativní L-asparaginázu z E. coli v anamnéze z šesti otevřených studií [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 a ASP-001C/003C].

Klinické studie u_první linie (populace bez_přecitlivělosti) ALL

Bezpečnost a účinnost přípravku Oncaspar byla hodnocena v otevřené, multicentrické, randomizované, aktivně kontrolované studii (studie 1). V této studii bylo 118 pediatrických pacientů ve věku 1 až 9 let s dosud neléčenou ALL se standardním rizikem randomizováno v poměru 1 : 1 do skupiny s přípravkem Oncaspar nebo s nativní L-asparaginázou z E. coli jako součást kombinované terapie. Přípravek Oncaspar byl podáván intramuskulárně v dávce 2500 jednotek/m² 3. den 4týdenní indukční fáze a 3. den každé ze dvou 8týdenních fází pozdní intenzifikace (delayed intensification, DI). Nativní L-asparagináza z E. coli byla podávána intramuskulárně v dávce 6000 jednotek/m² třikrát týdně, celkem 9 dávek během indukce a 6 dávek během každé fáze pozdní intenzifikace.

Primární stanovení účinnosti bylo založeno na prokázání podobné deplece asparaginu (velikost a trvání) ve skupině s přípravkem Oncaspar a ve skupině s nativní L-asparaginázou z E. coli. Cílem stanoveným v protokolu bylo dosažení deplece asparaginu na sérovou koncentraci <1 pM. Procento pacientů s tímto stupněm deplece byl ve 2 skupinách studie podobný během všech 3 fází léčby v časových bodech stanovených v protokolu.

Ve všech fázích léčby se sérové koncentrace asparaginu snížily během 4 dnů od první dávky asparaginázy v léčebné fázi a zůstaly nízké po dobu přibližně 3 týdnů ve skupině s přípravkem Oncaspar i ve skupině s nativní L-asparaginázou E. coli. Na obrázku 1 jsou znázorněny sérové koncentrace asparaginu během indukční fáze. Vzorce deplece sérového asparaginu ve 2 fázích pozdní intenzifikace jsou podobné jako vzorec deplece sérového asparaginu v indukční fázi.

Obrázek 1: Průměrná koncentrace (± standardní chyba) sérového asparaginu během indukční fáze studie 1

Dny po první dávce asparaginázy

Poznámka:    Přípravek Oncaspar (2500 jednotek/m² intramuskulárně) byl podáván 3. den 4týdenní

indukční fáze. Nativní L-asparagináza E. coli (6000 jednotek/m² intramuskulárně) byla podávána 3krát týdně, celkem 9 dávek, během indukce.

Koncentrace asparaginu v CSF byly stanoveny u 50 pacientů během indukční fáze. Asparagin v CSF se snížil z průměrné koncentrace před léčbou 3,1 pM na 1,7 pM 4. ± 1 den a na 1,5 pM 25. ± 1 den po podání přípravku Oncaspar. Tato zjištění byla podobná nálezům pozorovaným ve skupině s léčbou nativní L-asparaginázou E. coli.

V tabulce 2 jsou uvedeny míry přežití bez příhody (event-free survival, EFS) ve skupině s přípravkem Oncaspar a ve skupině s nativní L-asparaginázou z E. coli. Studie 1 nebyla navržena k hodnocení rozdílů v míře EFS.

Tabulka 2: Míra přežití bez příhody 3., 5. a 7. rok (studie 1)

	Oncaspar	nativní L-asparagináza z E. coli
míra EFS v 3. roce %	83	79
(95% CI)	(73, 93)	(68, 90)
míra EFS v 5. roce %	78	73
(95% CI)	(67, 88)	(61, 85)
míra EFS v 7. roce %	75	66
(95% CI)	(63, 87)	(52, 80)

Nej častějšími nežádoucími účinky ve studii 1 byly infekce, včetně dvou život ohrožujících infekcí (1 pacient v každé skupině). Celkově byly incidence a typ nežádoucích účinků stupně 3 a 4 podobné mezi dvěma léčebnými skupinami. Dva pacienti ve skupině s přípravkem Oncaspar měli alergické reakce během pozdní intenzifikace (DI) DI #1 (alergická reakce stupně 1 a kopřivka stupně 3).

U nově diagnostikovaných pacientů ve věku od 1 do 30 let s B-prekurzorovou ALL s vysokým rizikem byla provedena pilotní studie (studie 2). Jednalo se o kontrolovanou randomizovanou studii porovnávající přípravek Oncaspar s jiným přípravkem obsahujícím pegylovanou asparaginázu v kombinaci s chemoterapii několika látkami v léčbě první linie. Kritéria počtu leukocytů byla: a) věk 1-10 let: leukocyty > 50 000/pl; b) věk 10-30 let: jakýkoli počet leukocytů; c) předchozí léčba steroidy: jakýkoli počet leukocytů. Pacientům nebyla povolena předchozí cytotoxická chemoterapie s výjimkou steroidů a intratekálně podávaného cytarabinu. Do této studie bylo zařazeno celkem 166 pacientů; 54 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 2500 jednotek/m² přípravku Oncaspar a 111 pacientů bylo randomizováno do skupiny s jiným přípravkem obsahujícím pegylovanou asparaginázu. Přípravek Oncaspar se podával intravenózně v dávce 2500 jednotek/m² během fáze indukce, konsolidace, DI a dočasné udržovací léčby pacientům s ALL s vysokým rizikem léčeným rozšířenou terapií Berlin-Frankfurt-Munster. V 3. roce činila míra EFS a celkového přežití (overall survival, OS) v léčebné skupině s přípravkem Oncaspar 85,1 % [95% CI 72-92 %] a 92,4 % [95% CI 81-97 %]. Celkově činila ve skupině léčené přípravkem Oncaspar četnost případů přecitlivělosti všech stupňů 9,8 %, anafylaktických reakcí 19,6 % a pankreatitidy 5,9 %. Četnost febrilní neutropenie stupně 3 nebo vyššího byla 37,9 %.

Pacienti s ALL hypersenzitivní na nativní L-asparaginázu z E. coli

Šest otevřených studií hodnotilo přípravek Oncaspar u relabujících/refrakterních hematologických onemocnění. V těchto studiích bylo celkem 94 pacientů s diagnózou ALL s předchozí klinickou alergickou reakcí na nativní L-asparaginázu z E. coli v anamnéze vystaveno přípravku Oncaspar. Jednomu pacientovi byly podány intravenózně dávky 250 a 500 jednotek/m² přípravku Oncaspar. Ostatní pacienti byli léčeni dávkami 2000 nebo 2500 U/m² podávanými intramuskulárně nebo intravenózně. Pacientům byl přípravek Oncaspar podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s chemoterapií několika látkami. Celkově byla v pěti analyzovaných studiích na základě výsledků u 65 pacientů s ALL vystavených přípravku Oncaspar a s použitím nejvyšší terapeutické odpovědi během celé studie pozorována úplná remise u 30 pacientů (46 %), částečná remise u 7 pacientů (11 %) a hematologické zlepšení u 1 pacienta (2 %). Ve druhé studii, s 29 hypersenzitivními pacienty s ALL vystavenými přípravku Oncaspar, byla u 11 pacientů hodnocena odpověď během indukce. 3 z těchto pacientů dosáhli úplné remise (27 %), 1 pacient měl částečnou remisi (9 %), 1 pacient měl hematologické zlepšení (9 %) a u 2 pacientů došlo k terapeutické účinnosti (18 %). Terapeutická účinnost byla definována jako klinické zlepšení, které nesplňovalo kritéria pro ostatní prospěšné výsledky. Během udržovací fáze bylo hodnoceno 19 pacientů, přičemž 17 pacientů dosáhlo úplné remise (89 %) a 1 pacient terapeutické účinnosti (5 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická hodnocení přípravku Oncaspar byla založena na enzymatickém stanovení, které měřilo aktivitu asparaginázy.

U dospělých s leukemií byla počáteční enzymatická aktivita po intravenózním podání přípravku Oncaspar úměrná dávce. Poločas eliminace z plazmy se nacházel v rozmezí 1 až 6 dnů a zdálo se, že není ovlivněn dávkou.

Rovněž byl nezávislý na věku, pohlaví, ploše povrchu těla, funkci ledvin a jater, diagnóze a závažnosti onemocnění. Terminální poločas však byl u hypersenzitivních pacientů kratší než u nehypersenzitivních pacientů a může být snížen v důsledku tvorby vysokých hladin protilátek proti léku.

Distribuční objem byl v rozmezí odhadovaného objemu plazmy. Po jednohodinové intravenózní infuzi byla aktivita asparaginázy detekovatelná po dobu nejméně 15 dní po první léčbě přípravkem Oncaspar.

Pacientům s nově diagnostikovanou ALL byla podána jedna intramuskulární injekce přípravku Oncaspar (2500 U/m² plochy povrchu těla) nebo nativní asparaginázy z E. coli (25000 U/m² plochy povrchu těla) nebo z Erwinia (25000 U/m2 plochy povrchu těla). Plazmatický eliminační poločas přípravku Oncaspar byl statisticky významně delší (5,7 dnů) než plazmatické eliminační poločasy nativních asparagináz z E. coli (1,3 dny) a Erwinia (0,65 dnů). Okamžitá buněčná smrt leukemických buněk in vivo měřená pomocí fluorescence rhodaminu byla u všech tří přípravků s L-asparaginázou stejná.

Pacienti s ALL s několika relapsy byli léčeni buď přípravkem Oncaspar nebo nativní asparaginázou z E. coli v rámci indukční terapie. Přípravek Oncaspar byl podáván intramuskulárně v dávce 2500 U/m2 plochy povrchu těla 1. a 15. den indukce. Průměrný plazmatický poločas přípravku Oncaspar byl 8 dnů u nehypersenzitivních pacientů (AUC 10,35 U/ml/den) a 2,7 dnů u hypersenzitivních pacientů (AUC 3,52 U/ml/den).

Vzhledem k tomu, že pegaspargáza je protein o vysoké molekulární hmotnosti, nevylučuje se ledvinami a u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá žádná změna farmakokinetiky přípravku Oncaspar.

Protože proteolytické enzymy zodpovědné za metabolismus přípravku Oncaspar jsou ve tkáních všudypřítomné, není přesná úloha jater známa: předpokládá se však, že jakékoli snížení jaterní funkce nebude při používání přípravku Oncaspar představovat klinicky významné problémy.

Údaje u starších pacientů nejsou k dispozici.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Pouze velmi vysoké dávky pegaspargázy podané myším intraperitoneálně jako jediná dávka (25000100000 U/kg tělesné hmotnosti) způsobily úmrtí 14 % všech ošetřených myší. Při stejném dávkování byla pozorovány mírná hepatotoxicita. Nežádoucí účinky zahrnovaly úbytek tělesné hmotnosti, piloerekci a sníženou aktivitu. Snížená hmotnost sleziny může být známkou potenciálních imunosupresivních vlastností léčby.

Pegaspargáza byla dobře snášena potkany i psy, když jim byla podána intravenózně v jediné dávce až 500 U/kg.

Toxicita po opakovaném podávání

4týdenní studie na potkanech s dávkováním pegaspargázy 400 U/kg/den intraperitoneálně vedla k poklesu příjmu potravy a tělesné hmotnosti v porovnání s kontrolní skupinou.

3měsíční studie u myší s pegaspargázou v dávkách až 500 U/kg podávaných intraperitoneálně nebo intramuskulámě vedla k mírným hepatocelulárním změnám pouze u nejvyšší intraperitoneální dávky.

U psů léčených pegaspargázou v dávce 1200 U/kg týdně po dobu 2 týdnů byl pozorován dočasně snížený přírůstek tělesné hmotnosti a mírné dočasné snížení celkového počtu leukocytů. U jednoho ze čtyř psů se rovněž vyskytla zvýšená aktivita sérové glutamátpyruváttransaminázy.

Imunogenita

Ve 12týdenní studii na myších, kterým byla pegaspargáza podávaná týdně v dávce 10,5 U/myš intramuskulámě nebo intraperitoneálně, nebyla detekována žádná imunogenní odpověď.

Reprodukční toxicita

Nebyly provedeny žádné studie reprodukční toxicity s pegaspargázou.

Studie embryotoxicity s L-asparaginázou podaly důkaz o teratogenním potenciálu u potkanů léčených od 6. do 15. dne březosti, přičemž hodnota dávky bez pozorovaného účinku (No Observed Effect Level, NOEL) pro teratogenní účinky činila 300 U/kg intravenózně. U králíků vedly dávky 50 až 100 U/kg podané intravenózně 8. a 9. den březosti k životaschopným plodům s vrozenými malformacemi: nebyla stanovena žádná hodnota NOEL. Při dávkách v terapeutickém rozmezí byly pozorovány mnohačetné malformace a embryoletální účinky. Zkoumání účinku na fertilitu a perinatální a postnatální vývoj nebylo provedeno.

Karcinogennost, mutagenita, fertilita

Dlouhodobý výzkum karcinogennosti ani studie účinku na fertilitu u zvířat nebyly s pegaspargázou provedeny.

Pegaspargáza nebyla mutagenní v Amesově testu používajícím kmeny Salmonella typhimurium.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný Voda na injekce

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

8 měsíců.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

5 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo typu I) se zátkou (pryžovou) a uzávěrem (hliníkovým) s odtrhávacím víčkem.

Obsahuje 1 balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek může při kontaktu způsobit podráždění. Proto se musí s roztokem zacházet a podávat jej se zvláštní opatrností. Musí se zabránit inhalaci par a kontaktu s kůží a sliznicemi, zejména očí. V případě kontaktu vymývejte hojným množstvím vody po dobu alespoň 15 minut.

Roztok lze před podáním intravenózní injekce naředit 5% roztokem glukózy nebo roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) na injekci.

Nepoužívejte, pokud je roztok zakalený nebo se vytvořila sraženina.

Neprotřepávejte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1070/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A.    VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA

PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Sigma-Tau PharmaSource, Inc.

6925 Guion Road Indianapolis Indiana 46268 USA

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Sigma-tau Arzneimittel GmbH Liebherrstrasse 22 D-80538 Mnichov NĚMECKO

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

•    Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis	Termín splnění
Poregistrační studie účinnosti (PAES): Za účelem dalšího definování účinnosti a bezpečnosti přípravku Oncaspar u pacientů s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukemií má držitel rozhodnutí o registraci předložit výsledky studie CAALL-F01, prospektivní multicentrické kohortové studie hodnotící použití přípravku Oncaspar v léčbě první linie u dětí a dospívajících s ALL spolu s chemoterapií více látkami. Zprávu o klinickém hodnocení je třeba předložit do:	prosince 2025
Poregistrační studie účinnosti (PAES): Za účelem dalšího definování účinnosti a bezpečnosti přípravku Oncaspar u dospělých pacientů s ALL má držitel rozhodnutí o registraci předložit výsledky multicentrického, otevřeného, jednoramenného klinického hodnocení fáze II hodnotícího účinnost a toxicitu léčebných režimů zahrnujících přípravek Oncaspar u dospělých (ve věku 18-60 let) s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukemií negativní na přítomnost filadelfského chromozomu. Zprávu o klinickém hodnocení je třeba předložit do:	prosince 2018

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Oncaspar 750 U/ml injekční/infuzní roztok

pegaspargasum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Oncaspar a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Oncaspar podán

3.    Jak se přípravek Oncaspar podává

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Oncaspar uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Oncaspar a k čemu se používá

Přípravek Oncaspar obsahuje pegaspargázu, což je enzym, který štěpí L-asparagin, významný stavební blok bílkovin, bez něhož nemohou buňky přežít. Normální buňky si dovedou asparagin vyrobit samy, zatímco některé rakovinné buňky to neumí. Přípravek Oncaspar snižuje hladinu asparaginu v krevních rakovinných buňkách a zastavuje jejich růst.

Přípravek Oncaspar se používá k léčbě akutní lymfoblastické leukemie (ALL) u dětí od narození do 18 let a u dospělých. ALL je rakovina bílých krvinek, při které se určité nezralé bílé krvinky (zvané lymfoblasty) začnou nekontrolovaně množit a zabraňují tak tvorbě funkčních krvinek. Přípravek Oncaspar se používá společně s dalšími léčivými přípravky.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Oncaspar podán

Nepoužívejte přípravek Oncaspar:

-    jestliže jste alergický(á) na pegaspargázu nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    jestliže jste v minulosti proděla(a) pankreatitidu (zánět slinivky břišní).

-    jestliže jste v minulosti prodělal(a) závažné krvácení po terapii L-asparaginázou.

-    jestliže se u Vás někdy vytvořily krevní sraženiny po léčbě L-asparaginázou.

Upozornění a opatření

Před tím, než Vám bude přípravek Oncaspar podán, se poraďte se svým lékařem:

-    jestliže se u Vás někdy vyskytly závažné alergické reakce na jiné formy L-asparaginázy, například svědění, zrudnutí nebo otok dýchacích cest, poněvadž může dojít k vážným alergickým reakcím na přípravek Oncaspar.

-    jestliže trpíte krvácivou poruchou nebo se u Vás vyskytly závažné krevní sraženiny.

-    jestliže dostanete horečku. Tento přípravek může způsobit, že budete náchylnější k infekcím.

-    jestliže jste někdy měl(a) nedostatečnou funkci jater nebo užíváte jiné léky, které mohou poškodit játra. Když se přípravek Oncaspar používá v kombinaci s jinou léčbou rakoviny, může dojít k poškození jater a centrálního nervového systému.

-    jestliže trpíte bolestí břicha. Při léčbě přípravkem Oncaspar se může vyskytnout zánět slinivky břišní, který v některých případech vedl k úmrtí.

Tento lék může vést k výkyvům ve srážecích faktorech krve a může zvýšit riziko krvácení a/nebo srážení krve.

Jestliže jste rodič dítěte léčeného přípravkem Oncaspar, informujte lékaře, pokud se cokoli z výše uvedeného týká Vašeho dítěte.

Během léčby přípravkem Oncaspar

Když Vám bude přípravek Oncaspar podán, budete pečlivě sledován(a) jednu hodinu po zahájení léčby, zda se u Vás neobjeví známky závažných alergických reakcí. V blízkosti bude k dispozici zdravotnické vybavení k léčbě alergických reakcí.

Další kontrolní testy

Pravidelně se budou provádět vyšetření hladiny cukru v krvi a moči, funkce jater a slinivky břišní a další testy ke sledování Vašeho zdravotního stavu během léčby a po ní, neboť tento lék může působit na krev a další orgány.

Další léčivé přípravky a přípravek Oncaspar

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Toto je důležité, neboť přípravek Oncaspar může zvýšit nežádoucí účinky jiných léčivých přípravků prostřednictvím svého účinku na játra, která hrají důležitou úlohu při odstraňování léků z těla. Dále je obzvlášť důležité, abyste svého lékaře informoval(a), pokud také užíváte kterýkoli z těchto léků:

-    očkování živými vakcínami během tří měsíců od dokončení Vaší léčby leukemie. Zvýší to riziko závažných infekcí.

-    vinkristin, jiný protirakovinný lék. Pokud se užívá současně s přípravkem Oncaspar, existuje zvýšené riziko nežádoucích účinků nebo alergických reakcí.

-    léky, které snižují schopnost srážení krve, jako jsou antikoagulancia (např. warfarin a heparin), dipyridamol, kyselina acetylsalicylová nebo nesteroidní protizánětlivé léky. Pokud se užívají současně s přípravkem Oncaspar, existuje vyšší riziko krvácivých poruch.

-    léky, které pro svůj účinek vyžadují dělení buněk, například methotrexát, lék používaný k léčbě rakoviny a rovněž zánětlivého onemocnění kloubů.

-    prednison, steroidní lék. Jestliže se užívá současně s přípravkem Oncaspar, zvyšuje schopnost krve se srážet.

-    cytarabin, lék, který se může používat při léčbě rakoviny a který by mohl ovlivňovat účinky přípravku Oncaspar.

Přípravek Oncaspar může také způsobit změny jaterní funkce, které mohou ovlivnit způsob, jakým léky účinkují.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Přípravek Oncaspar byste neměla používat, jestliže jste těhotná, neboť jeho účinky během těhotenství nebyly studovány. Váš lékař rozhodne o tom, zda Vaše nemoc vyžaduje léčbu. Musíte používat spolehlivou antikoncepci během léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Oncaspar. Požádejte svého lékaře o radu ohledně nejlepší metody antikoncepce, kterou můžete používat.

Není známo, zda se pegaspargáza vylučuje do lidského mateřského mléka. Jako bezpečnostní opatření má být kojení během léčby přípravkem Oncaspar přerušeno a nemělo by se po ukončení léčby přípravkem Oncaspar znovu zahajovat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, když jste léčen(a) tímto přípravkem, protože u Vás může vyvolat ospalost, únavu nebo zmatenost.

Přípravek Oncaspar obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné dávce, tj. je v podstatě „bez sodíku”.

3.    Jak se přípravek Oncaspar podává

Léčbu přípravkem Oncaspar Vám předepsal lékař se zkušenostmi s přípravky používanými k léčbě rakoviny. Lékař na základě Vašeho věku a plochy povrchu těla, která se vypočítá z Vaší výšky a tělesné hmotnosti, rozhodne, jaká dávka přípravku je nutná a jak často se musí podávat.

Tento přípravek je roztok, který se podává injekcí do svalu, nebo, pokud je to vhodnější, do žíly.

Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku Oncaspar

Protože Vám tento lék bude podávat lékař, je velmi nepravděpodobné, že by Vám bylo podáno více, než potřebujete.

V málo pravděpodobném případě náhodného předávkování Vás bude zdravotnický pracovník pečlivě sledovat a náležitě léčit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky

Okamžitě informujte svého lékaře, jestliže se u Vás objeví:

-    závažné krvácení nebo tvorba modřin;

-    zánět nebo jiné poruchy slinivky břišní vedoucí k silné bolesti břicha, která se může šířit do zad (pankreatitida);

-    závažné alergické reakce s příznaky, jako je vyrážka, svědění, otok, kopřivka, dýchavičnost, rychlý srdeční tep a pokles krevního tlaku;

-    silný třes (záchvaty) a ztráta vědomí;

-    bolest hlavy, vysoký krevní tlak a poruchy vidění, které jsou příznaky onemocnění zvaného reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie;

-    ztráta funkce ledvin (např. změna ve výdeji moči, otok chodidel a kotníků);

-    velmi vysoká horečka;

-    problémy s játry (zvýšené transaminázy, hyperbilirubinemie);

-    rychlá srdeční frekvence, ztížené dýchání a slabost;

-    zvýšení hladiny cukru v krvi (hyperglykemie).

Další nežádoucí účinky

Poraďte se se svým lékařem, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících účinků:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

-    ztráta chuti k jídlu, pocit nemoci, zvracení, žaludeční křeče, průjem nebo váhový úbytek;

-    bolest nebo otok v místě vpichu injekce.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

-    agitovanost, zmatenost a ospalost;

-    změny na elektroencefalogramu (záznam elektrické aktivity mozku);

-    změny funkce slinivky břišní;

-    horečka a příznaky podobající se chřipce;

-    bolest zad, kloubů nebo břicha.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

-    otok slinných žláz (parotitida);

-    zvýšená hladiny kyseliny močové a amoniaku v krvi.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1000)

-    Reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (RPLS), syndrom charakterizovaný bolestí hlavy, zmateností, záchvaty a ztrátou zraku, který po nějaké době odezní.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10 000)

-    mírné záškuby v prstech;

-    tekutina v oblasti břicha (zvětšení velikosti oblasti břicha);

-    snížená funkce štítné žlázy, která může způsobit utahanost, přírůstek hmotnosti a pocit chladu.

Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit)

-    porucha vnímání, únava.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, o němž se domníváte, že může souviset s Vaší chemoterapií, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Oncaspar uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je roztok zakalený nebo se v něm vytvořila sraženina.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Oncaspar obsahuje

Léčivou látkou je pegaspargasum. Jeden ml roztoku obsahuje pegaspargasum 750 jednotek. Jedna injekční lahvička s 5 ml roztoku obsahuje pegaspargasum 3750 jednotek.

Dalšími složkami jsou: monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný a voda na injekce (viz bod 2 „Přípravek Oncaspar obsahuje sodík”).

Jak přípravek Oncaspar vypadá a co obsahuje toto balení

Oncaspar je čirý bezbarvý injekční roztok obsažený ve skleněné injekční lahvičce. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci

Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko

Výrobce

Sigma-Tau Arzneimittel GmbH LiebherrstraPe 22 80538 - Mnichov Německo

Tel.: +49 89 55 066 750 Fax: +49 89 55 066 7525

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

France Baxalta France SAS Tél.: +33 1 70 96 06 00	Portugal Baxalta Portugal, Unipessoal, Lda. Tel.: +351 21 122 03 00
Hrvatska Baxalta d.o.o. Tel.: +386 1 420 1680	Románia Baxalta S.R.L. Tel.: +40 31 860 6200
Ireland Baxalta UK Limited Tel.: +44 1 635 798 777	Slovenija Baxalta d.o.o. Tel.: +386 1 420 1680
Ísland Lyfjaver ehf. Sími: +354 533 6100	Slovenská republika Baxalta Slovakia s.r.o. Tel.: +421 2 3211 5581
Italia Baxalta Italy S.r.l. Tel.: +39 06 45224 600	Suomi/Finland Baxalta Finland Oy Puh/Tel.: +358 201478200
Kónpoq Proton Medical (Cyprus) Ltd. TqA..: +357 22 86 60 00	Sverige Baxalta Sweden AB Tel.: +46 8 50 53 26 00
Latvija SIA Baxter Latvia Tel.: +371 67784784	United Kingdom Baxalta UK Limited Tel.: +44 1 635 798 777

Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{MM.RRRR}><{měsíc RRRR}>.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Vzhledem k nepředvídatelnosti nežádoucích účinků má být přípravek Oncaspar podáván výhradně zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s použitím protirakovinných chemoterapeutických léčivých přípravků.

Zejména u pacientů se známou přecitlivělostí na jiné formy L-asparaginázy se mohou během terapie objevit reakce přecitlivělosti na přípravek Oncaspar, např. anafylaxe. Rutinním bezpečnostním opatřením je sledování pacientů po dobu jedné hodiny, přičemž je třeba mít v pohotovosti resuscitační vybavení a další prostředky nutné k léčbě anafylaxe (adrenalin, kyslík, intravenózní steroidy atd.).

Pacienti mají být informováni o možných reakcích přecitlivělosti na přípravek Oncaspar, včetně časné anafylaxe. Pacienti léčení přípravkem Oncaspar jsou vystaveni zvýšenému riziku krvácivých a trombotických poruch. Pacientům je třeba vysvětlit, že přípravek Oncaspar se nemá používat současně s jinými přípravky spojenými se zvýšeným rizikem krvácení (viz „Další léčivé přípravky a přípravek Oncaspar”).

Tento léčivý přípravek může při kontaktu způsobit podráždění. Proto se musí s roztokem zacházet a podávat jej se zvláštní opatrností. Musí se zabránit inhalaci par a kontaktu s kůží a sliznicí, zejména očí. V případě kontaktu se oblast vymývá hojným množstvím vody po dobu alespoň 15 minut.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Další podrobné informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku.

29