Omnitrope 1,3 Mg/Ml

Sdružené informace o léčivém přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Omnitrope 1,3 mg/ml prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Po rekonstituci 1 injekční lahvička obsahuje somatropinum* 1,3 mg (odpovídá 4 IU) v 1 ml. * produkovaný v Escherichia coli technologií rekombinantní DNA Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Prášek je bílý

Rozpouštědlo je čiré a bezbarvé

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kojenci, děti a dospívající

Porucha růstu způsobená nedostatečnou sekrecí růstového hormonu (growth hormone deficiency,

GHD).

- Porucha růstu spojená s Turnerovým syndromem.

- Porucha růstu spojená s chronickou ledvinovou nedostatečností.

- Porucha růstu (aktuální hodnota směrodatné odchylky (SDS) tělesné výšky < -2,5 a upravená hodnota SDS podle rodičů < -1) u dětí/dospívajících malého vzrůstu, které se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku (SGA) s porodní hmotností a/nebo délkou pod -2 směrodatné odchylky (SD), které nevykázaly vyrovnání růstu (catch-up) (hodnota SDS rychlosti růstu (HV) < 0 během posledního roku) do věku 4 let ani později.

- Praderův-Williho syndrom (PWS), ke zlepšení tělesného růstu a stavby těla. Diagnóza PWS by měla být potvrzena příslušným genetickým testem.

Dospělí

- Substituční léčba dospělých s výrazným nedostatkem růstového hormonu.

- Začátek v dospělosti: Pacienti, kteří měli závažný nedostatek růstového hormonu spojený

s nedostatky více hormonů jako následek prokázaného hypotalamického nebo hypofyzárního onemocnění a kteří měli nedostatek nejméně jednoho hormonu hypofýzy, s výjimkou prolaktinu. Tito pacienti by měli podstoupit vhodný dynamický test k diagnóze nebo vyloučení nedostatku růstového hormonu.

- Začátek v dětství: Pacienti, kteří měli nedostatek růstového hormonu v dětství způsobený kongenitálními, genetickými, získanými nebo idiopatickými případy. U pacientů se začátkem GHD v dětství by se mělo opakovat vyhodnocení sekreční kapacity růstového hormonu po ukončení longitudinálního růstu. U pacientů se zvýšenou pravděpodobností perzistentního GHD, tj. s kongenitální příčinou nebo sekundárním GHD z důvodu hypotalamického nebo hypofyzárního onemocnění nebo inzultu, se za dostatečný průkaz hlubokého GHD považuje koncentrace inzulinu podobného růstového faktoru-I (IGF-I) SDS < -2 při léčbě růstovým hormonem po dobu alespoň 4 týdnů.

U všech ostatních pacientů je třeba provést zkoušku IGF-I a jeden stimulační test růstového hormonu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Diagnózu a léčbu somatropinem by měli zahájit a sledovat lékaři s odpovídající kvalifikací a zkušenostmi s diagnózou a léčbou pacientů s poruchami růstu.

Dávkování

Pediatrická populace

Dávkování a doba podávání by měly být individuální.

Porucha růstu způsobená nedostatečnou sekrecí růstového hormonu u pediatrických pacientů Obvyklá dávka je 0,025 - 0,035 mg/kg těl. hm. denně nebo 0,7 - 1,0 mg/m² povrchu těla denně. Byly použity i vyšší dávky.

Pokud nedostatek GHD z dětství přetrvává do puberty, musí se v léčbě pokračovat až do dosažení úplného somatického vývoje (např. stavba těla, kostní masa). Pro účely sledování je dosažení hodnoty maximální kostní masy definované jako T skóre > -1 (tj. standardizováno na normální hodnotu kostní masy dospělého měřeno duální rentgenovou absorpciometrií se zřetelem na pohlaví a rasu) jedním z terapeutických cílů během přechodné periody. Pomůcka k dávkování u dospělých viz část níže.

Praderův-Williho syndrom (PWS), ke zlepšení tělesného růstu a stavby těla u pediatrických pacientů Obvyklá dávka je 0,035 mg/kg těl. hm. denně nebo 1,0 mg/m² povrchu těla denně. Denní dávka 2,7 mg by neměla být překročena. Léčbu nelze aplikovat u dětí, jejichž rychlost růstu je nižší než 1 cm ročně a u nichž jsou téměř uzavřeny epifýzy.

Porucha růstu způsobená Turnérovým syndromem

Obvyklá dávka je 0,045 - 0,050 mg/kg těl. hm. denně nebo 1,4 mg/m² povrchu těla denně.

Porucha růstu při chronické ledvinné nedostatečnosti

Obvyklá dávka je 0,045 - 0,050 mg/kg těl. hm. denně (1,4 mg/m² povrchu těla denně). Pokud je rychlost růstu příliš pomalá, možná bude zapotřebí i vyšších dávek. Po šesti měsících bude možná nutné provést úpravu dávkování (viz bod 4.4).

Porucha růstu u dětí/dospívajících malého vzrůstu, které se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku (SGA)

Obvyká dávka je 0,035 mg/kg těl. hm. denně (1 mg/m² povrchu těla denně) do dosažení konečné tělesné výšky (viz bod 5.1). Pokud je po roce léčby hodnota SDS rychlosti růstu nižší než + 1, léčba by měla být přerušena. Léčba by měla být dále přerušena, pokud je rychlost růstu < 2 cm ročně a, je-li nutné ověření, kostní věk je > 14 let (u dívek) nebo > 16 let (u hochů) podle stavu uzavření epifyzeálních štěrbin.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů

Indikace	Denní dávka v mg/kg tělesné hmotnosti	Denní dávka v mg/m²povrchu těla
Nedostatek růstového hormonu	0,025 - 0,035	0,7 - 1,0
Praderův-Williho syndrom	0,035	1,0
Turnerův syndrom	0,045 - 0,050	1,4
Chronická renální nedostatečnost	0,045 - 0,050	1,4
Děti/dospívající narozené/í malé/í vzhledem ke gestačnímu věku (SGA)	0,035	1,0

Dospělí _pacienti s nedostatkem růstového hormonu

U pacientů, kteří pokračují v léčbě růstovými hormony po GHD v dětství je doporučená počáteční dávka 0,2 - 0,5 mg denně. Dávka by měla být postupně zvyšována nebo snižována podle individuálních potřeb pacienta určených podle koncentrace IGF-I.

U pacientů se začátkem GHD v dospělosti je třeba léčbu zahájit nízkou dávkou, 0,15 - 0,3 mg denně. Dávka by měla být postupně zvyšována podle individuálních potřeb pacienta určených podle koncentrace IGF-I.

V obou případech je cílem léčby dosažení koncentrace insuline-like growth faktoru (IGF-I) v rozmezí 2 SDS od průměru přepočteného podle věku. Pacientům s normální koncentrací IGF-I na počátku léčby by měl být podáván růstový hormon do dosažení hladiny IGF-I v horní části normálního referenčního rozmezí, hodnota však nesmí být vyšší než 2 SDS. Klinická odpověď a nežádoucí účinky mohou být rovněž vodítkem pro titraci dávky. Bylo zjištěno, že existují pacienti s GHD, u kterých se koncentrace IGF-I neznormalizuje, i když je klinická odpověď dobrá, a proto nepotřebují zvyšovat dávky. Udržovací dávka vzácně přesáhne 1,0 mg denně. U žen může být třeba vyššího dávkování než u mužů, u mužů se v průběhu léčby objevuje zvýšená senzitivita IGF-I. Z toho vyplývá riziko nedostatečného dávkování u žen, zejména u pacientek užívajících perorální substituční terapii estrogeny, a riziko nadměrné léčby u mužů. Přesné dávkování růstového hormonu by proto mělo být kontrolováno každých 6 měsíců. Vzhledem ke klesající fyziologické tvorbě růstového hormonu s věkem, může být nutné snížit dávkování.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů starších 60 let by měla být léčba zahájena dávkou 0,1 - 0,2 mg denně a měla by se pomalu zvyšovat podle individuálních potřeb pacienta. Měla by být podávána minimální účinná dávka. Udržovací dávka u těchto pacientů vzácně přesáhne 0,5 mg denně.

Způsob podání

Injekci je zapotřebí podávat subkutánně a místo vpichu měnit, aby se zabránilo lipoatrofii.

Návod k použití a zacházení s přípravkem je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Somatropin nesmí být užíván, je-li prokázáno aktivní nádorové onemocnění. Intrakraniální nádory nesmí být aktivní a před zahájením léčby GH musí být onkologická léčba dokončena. Je-li prokázán růst nádoru, léčba se musí přerušit.

Somatropin nesmí být užíván k podpoře růstu u dětí s uzavřenými epifýzami.

Pacienti s těžkým akutním onemocněním s komplikacemi po operaci na otevřeném srdci, operaci břišní dutiny, vícečetným poraněním, akutním respiračním selháním nebo podobných stavech nesmí být somatropinem léčeni (informace týkající se pacientů léčených substituční léčbou viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Maximální doporučená denní dávka se nesmí překračovat (viz bod 4.2).

Inzulínová senzitivita

Somatropin může snižovat senzitivitu na inzulin. U pacientů s diabetem může být nutné provést úpravu dávky inzulinu po zahájení léčby somatropinem. Pacienty s diabetem, glukózovou intolerancí nebo dalšími rizikovými faktory je třeba během léčby somatropinem podrobněji sledovat.

Funkce štítné žlázy

Růstový hormon zvyšuje extratyreoidální konverzi T4 na T3, která může vést ke snížení koncentrace T4 a zvýšení koncentrace T3 v séru. Přičemž u zdravých osob zůstávají periferní hladiny hormonů štítné žlázy v referenčních rozmezích. U jedinců se subklinickým hypotyreoidismem by mohlo teoreticky dojít k vyvinutí hypotyreoidismu. Je proto vhodné sledovat funkci štítné žlázy u všech pacientů. U pacientů s hypopituitarismem na standardní substituční terapii se musí sledovat potenciální účinek léčby růstovým faktorem na funkci štítné žlázy.

Je-li nedostatek růstového hormonu následkem léčby maligního onemocnění, je doporučeno sledovat příznaky relapsu malignity. U pediatrických pacientů, kteří přežili zhoubné onemocnění, bylo hlášeno zvýšené riziko nádorového onemocnění u těch, kteří byli po prvním nádorovém onemocnění léčeni somatropinem. Z těchto sekundárních nádorových onemocnění byly nejčastější intrakraninální nádory, zvláště meningeomy, u pacientů léčených ozařováním hlavy pro první nádorové onemocnění.

U pacientů s endokrinními poruchami včetně nedostatku růstového hormonu se častěji než u celkové populace může vyskytnout epifyzeolýza kyčle. Pacienti, u kterých se objeví kulhání během léčby somatropinem, musí být klinicky vyšetřeni.

Benigní intrakraniální hypertenze

V případech silných nebo opakovaných bolestí hlavy, poruch vizu, nevolnosti a/nebo zvracení je doporučena fundoskopie ke zjištění edému papily. V případě potvrzení edému papily je třeba zvážit diagnózu benigní intrakraniální hypertenze a případně přerušit léčbu růstovým hormonem. V současné době není dostatek důkazů pro doporučení pokračování léčby růstovým hormonem u pacientů léčených pro intrakraniální hypertenzi. V případě opětovného zahájení léčby je třeba pečlivě sledovat příznaky intrakraniální hypertenze.

Leukémie

U malého počtu pacientů s nedostatkem růstového hormonu byl hlášen výskyt leukémie, někteří z nich byli léčeni somatropinem. Neexistuje však důkaz, že by se výskyt leukémie zvýšil u příjemců růstového faktoru bez přítomnosti predispozičních faktorů.

Protilátky

Malé procento pacientů může vytvářet protilátky proti přípravku Omnitrope. Přípravek Omnitrope způsobuje zvýšenou tvorbu protilátek u přibližně 1 % pacientů. Vazebná kapacita těchto protilátek je nízká a nemá tedy žádný účinek na rychlost růstu. Testování protilátek na somatropin by se mělo provést u každého pacienta s nevysvětlitelným nedostatkem odpovědi na léčbu.

Starší pacienti

Zkušenosti s léčbou pacientů starších 80 let jsou omezené. Starší osoby mohou být citlivější na účinky přípravku Omnitrope, a proto mohou být náchylnější ke vzniku nežádoucích účinků.

Akutní onemocnění v kritickém stavu

Účinky somatropinu na vyléčení byly zkoumány ve dvou studiích kontrolovaných placebem zahrnujících 522 dospělých pacientů v kritickém stavu trpících komplikacemi po operaci na otevřeném srdci, břišní operaci, vícečetném traumatu nebo akutním respiračním selhání. Mortalita byla vyšší u pacientů léčených denní dávkou 5,3 nebo 8 mg somatropinu v porovnání s pacienty, kteří užívali placebo, a to 42 % proti 19 %. Na základě těchto informací nesmí být tato skupina pacientů somatropinem léčena. Není dostatek dostupných údajů o bezpečnosti substituční terapie somatropinem u pacientů s akutním těžkým onemocněním; v tomto případě je třeba zvážit potenciální přínos léčby proti možnému riziku. U všech pacientů, u kterých se objeví jiná nebo podobná akutní těžká onemocnění, je třeba zvážit potenciální přínos léčby somatropinem proti možnému riziku.

Pediatrická populace

Pankreatitida

Ačkoli je vzácná, měla by být pankreatitida zvažována u dětí léčených somatropinem, u nichž se objevila bolest břicha.

Praderův-Williho syndrom

U pacientů s PWS je třeba léčbu vždy kombinovat s nízkokalorickou dietou.

Byly hlášeny případy úmrtí spojených s užíváním růstového hormonu u dětí s PWS, které měly jeden nebo více z následujících rizikových faktorů: těžká obezita (pacienti, u kterých poměr hmotnost/výška přesahuje 200 %), předchozí výskyt respiračních poruch nebo spánková apnoe nebo nezjištěná infekce dýchacích cest. Pacienti s PWS a nejméně jedním z těchto rizikových faktorů mohou být ohroženi více.

Pacienti s PWS by před zahájením léčby somatropinem měli být vyšetřeni na výskyt obstrukce horních cest dýchacích, spánkové apnoe nebo infekce dýchacích cest.

Jestliže se při vyšetření dýchacích potíží objeví patologické nálezy, musí být dítě odesláno k ORL (ušní, nosní, krční) odborníkovi, aby zde vyléčili respirační onemocnění ještě před zahájením léčby růstovým hormonem.

Spánkovou apnoe je nutné před zahájením léčby růstovým hormonem vyšetřit pomocí odpovídajících metod, např. polysomnografie, nebo oxymetrie během noci a v případě podezření na spánkovou apnoe pacienty sledovat.

Jestliže během léčby somatropinem pacienti vykazují známky obstrukce horních cest dýchacích (včetně nástupu nebo zvýšeného chrápání), je nutné léčbu přerušit a provést nové hodnocení ENT.

Všichni pacienti s PWS by měli být vyšetřeni na spánkovou apnoe, a je-li podezření na spánkovou apnoe, měli by být kontrolováni. U pacientů je třeba sledovat příznaky infekcí dýchacích cest, které je nutné co nejdříve diagnostikovat a razantně léčit.

Všichni pacienti s PWS by před léčbou a během léčby růstovým hormonem měli účinně kontrolovat svoji tělesnou hmotnost.

Pacienti s PWS trpí obvykle skoliózou. Skolióza může progredovat u kteréhokoli dítěte v průběhu rychlého růstu. Příznaky rozvoje skoliózy je třeba během léčby sledovat.

Zkušenosti s dlouhodobou léčbou dospělých a pacientů s PWS jsou omezené.

Malí vzhledem ke gestačnímu věku

U dětí/dospívajících malého vzrůstu, které se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku (SGA), je třeba před zahájením léčby vyloučit jiné medicínské důvody nebo terapie, které by mohly vysvětlit poruchu růstu.

U SGA dětí/dospívajících je doporučeno stanovit nalačno hladinu inzulinu a krevní glukózy před zahájením léčby a poté kontrolovat jednou za rok. U pacientů se zvýšeným rizikem onemocnění diabetes mellitus (např. rodinnou anamnézou diabetu, obezity, těžké inzulinové rezistence, acanthosis nigricans) je třeba provést orální test tolerance glukózy (oGTT). V případě zjevného diabetu nesmí být růstový hormon podáván.

U SGA dětí/dospívajících je doporučeno změřit hladinu IGF-I před zahájením léčby a poté dvakrát ročně. Překročí-li při opakovaných měřeních hladiny IGF-I hodnotu +2 SD v porovnání s referenčními hodnotami pro daný věk a pubertální stav, je třeba vzít v úvahu poměr IGF-I/IGFBP-3 a posoudit úpravu dávek.

Zkušenosti se zahájením léčby u SGA pacientů těsně před začátkem puberty jsou omezené. Není proto doporučeno zahajovat léčbu před nástupem puberty. Zkušenosti s léčbou pacientů se Silverovým-Russelovým syndromem jsou omezené.

Pokud je léčba růstovým hormonem u SGA dětí/dospívajících ukončena před dosažením konečné výšky, může dojít k mírné ztrátě výškového přírůstku získaného léčbou.

Chronická, renální insuficience

Při chronické renální insuficienci má být před zahájením léčby funkce ledvin nižší než 50 % normální hodnoty. Porucha růstu má být ověřena sledováním růstu po dobu jednoho roku před zahájením terapie. Během tohoto období má být nasazena konzervativní léčba renální insuficience (zahrnující kontrolu acidózy, hyperparatyreózy a nutričního stavu) a měla by být udržována i během léčby.

Při transplantaci ledvin má být léčba přerušena.

Zatím nejsou k dispozici žádné údaje o konečné výšce pacientů s chronickou renální insuficiencí léčených přípravkem Omnitrope.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžná léčba glukokortikoidy může potlačovat u přípravků obsahujících somatropin účinek na podporu růstu. Je tedy nutné, aby se u pacientů léčených glukokortikoidy jejich růst sledoval velmi pečlivě za účelem vyhodnocení dopadů léčby glukokortikoidy na růst.

Údaje z interakční studie u dospělých pacientů s nedostatkem růstového hormonu ukazují, že podávání somatropinu může zvýšit clearance látek metabolizovaných izoenzymy cytochromu P450. Zvláště může být zvýšena clearance látek metabolizovaných cytochromem P 450 3A4 (např. pohlavních steroidů, kortikosteroidů, antikonvulziv a cyklosporinu), která vede k nižším hladinám těchto látek v krvi. Klinický význam této skutečnosti není znám.

Viz také bod 4.4, který obsahuje informace týkající se diabetes mellitus a onemocnění štítné žlázy, a bod 4.2, který obsahuje informace o perorální substituční terapii estrogeny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání somatropinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání somatropinu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

U přípravků s obsahem somatropinu nebyly provedeny žádné klinické studie u kojících žen. Není známo, zda se somatropin vylučuje do mateřského mléka, ale absorpce neporušeného proteinu z trávicího traktu novorozence je krajně nepravděpodobná. Při podávání přípravku Omnitrope ženám, které kojí, je proto třeba opatrnosti.

Fertilita

Studie hodnotící fertilitu u přípravku Omnitrope nebyly provedeny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Omnitrope nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Pro pacienty s nedostatkem růstového hormonu je charakteristický objemový deficit extracelulární tekutiny. Po zahájení léčby somatropinem je tento deficit rychle upraven. U dospělých pacientů jsou obvyklé nežádoucí účinky související se zadržováním tekutin, například periferní edém, muskuloskeletální ztuhlost, artralgie, myalgie a parestézie. Tyto nežádoucí účinky jsou zpravidla mírné až středně závažné, vznikají v prvních měsících léčby a ustupují spontánně nebo po snížení dávky.

Výskyt těchto nežádoucích účinků souvisí s podávanou dávkou a věkem pacientů a může být nepřímo úměrný věku pacientů při nástupu nedostatku růstového hormonu. U pediatrických pacientů jsou takové nežádoucí účinky vzácné.

Omnitrope vedl u přibližně 1 % pacientů ke zvýšené tvorbě protilátek. Vazebná kapacita těchto protilátek byla nízká a s jejich tvorbou nebyly spojeny žádné klinické změny, viz bod 4.4.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulky 1-6 obsahují nežádoucí účinky seřazené podle názvů třídy orgánového systému a frekvence pomocí následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); méně časté (> 1/1 000,

< 1/100); vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit) pro každé uvedené onemocnění.

Klinické studie u dětí s GHD

Tabulka 1 Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu v důsledku nedostatečné sekrece růstového hormonu
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty ^a p^olypy⁾			Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému						Parestézie¹ Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Artralgie¹			Myalgie¹ Muskuloskeletální ztuhlost¹
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Reakce v místě injekce$					Periferní edém¹
Vyšetření						Snížení hladiny kortizolu v krvi¹

f Hlášeny u dětí s deficitem růstového hormonu léčených somatropinem, avšak výskyt zřejmě odpovídá výskytu u dětí bez deficitu růstového hormonu.

Klinické studie u dětí s Turnérovým syndromem

Tabulka 2 Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu v důsledku Turnerova syndromu
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)						Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému						Parestézie* Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie*					Myalgie* Muskuloskeletální ztuhlost*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace						Periferní edém* Reakce v místě injekce*
Vyšetření						Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

*Obecně jsou tyto nežádoucí účinky mírné až středně závažné, objevují se během prvních měsíců léčby a odeznívají spontánně nebo při snížení dávky. Výskyt těchto nežádoucích účinků souvisí s podávanou dávkou, věkem pacientů a možná nepřímo úměrně souvisel s věkem pacientů v době nástupu deficitu růstového hormonu.

$ Byly hlášeny přechodné reakce v místě podání injekce u dětí.

J Klinický význam není znám.

f Hlášeny u dětí s deficitem růstového hormonu léčených somatropinem, avšak výskyt zřejmě odpovídá výskytu u dětí bez deficitu růstového hormonu.

Klinické studie u dětí s chronickou renální insuficiencí

Tabulka 3

Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu v důsledku chronické renální insuficience

Třída	Velmi	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi	Není známo
orgánového	časté	> 1/100	> 1/1 000	>	vzácné	(z dostupných
systému	> 1/10	až <1/10	až <1/100	1/10 000	<1/10 000	údajů nelze

		až <1/1 000	určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)			Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy			Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému			Parestézie* Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Artralgie* Myalgie* Muskuloskeletální ztuhlost*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Reakce v místě injekce$		Periferní edém*
Vyšetření			Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

$ Byly hlášeny přechodné reakce v místě podání injekce u dětí.

J Klinický význam není znám.

f Hlášeny u dětí s deficitem růstového hormonu léčených somatropinem, avšak výskyt zřejmě odpovídá výskytu u dětí bez deficitu růstového hormonu.

Klinické studie u dětí s SGA

Tabulka 4 Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu v důsledku toho, že se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)						Leukémief
Poruchy metabolismu a						Diabetes mellitus typu 2

výživy
Poruchy nervového systému			Parestézie* Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie*	Myalgie* Muskuloskeletální ztuhlost*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Reakce v místě injekce$		Periferní edém*
Vyšetření			Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

$ Byly hlášeny přechodné reakce v místě podání injekce u dětí.

J Klinický význam není znám.

f Hlášeny u dětí s deficitem růstového hormonu léčených somatropinem, avšak výskyt zřejmě odpovídá výskytu u dětí bez deficitu růstového hormonu.

Klinické studie u PWS

Tabulka 5 Dlouhodobá léčba a zlepšení tělesné stavby u dětí s poruchou růstu v důsledku Praderova-Williho syndromu
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)						Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému		Parestézie* Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní		Artralgie* Myalgie*				Muskuloskeletální ztuhlost*

soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Periferní

edém*

Reakce v místě injekce$

Vyšetření

Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

$ Byly hlášeny přechodné reakce v místě podání injekce u dětí.

J Klinický význam není znám.

f Hlášeny u dětí s deficitem růstového hormonu léčených somatropinem, avšak výskyt zřejmě odpovídá výskytu u dětí bez deficitu růstového hormonu.

Klinické studie u dospělých s GHD

Tabulka 6 Substituční léčba u dospělých s deficitem růstové			ho hormonu
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému		Parestézie* Syndrom karpálního tunelu				Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie*	Myalgie* Muskuloskeletální ztuhlost*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém*					Reakce v místě injekce$
Vyšetření						Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

$ Byly hlášeny přechodné reakce v místě podání injekce u dětí.

J Klinický význam není znám.

Popis vybraných nežádoucích účinků Snížené hladiny kortizolu v séru

Bylo popsáno, že somatropin snižuje hladiny kortizolu v séru, pravděpodobně ovlivněním proteinových nosičů nebo zvýšením jaterní clearance. Klinický význam těchto zjištění je omezen. Před zahájením léčby přípravkem Omnitrope je přesto nutné optimalizovat substituční terapii kortikosteroidy.

Praderův-Williho syndrom

V poregistrační zkušenosti byly popsány vzácné případy úmrtí u pacientů postižených Praderovým-Williho syndromem léčených somatropinem, ačkoli příčinná souvislost nebyla prokázána.

Leukémie

Případy leukémie (vzácné nebo velmi vzácné) byly hlášeny u pediatrických pacientů s nedostatkem růstového hormonu léčených somatropinem a byly uvedeny v poregistračních zkušenostech. Nejsou však žádné důkazy o zvýšeném riziku leukémie bez predispozičních faktorů, jako je ozáření mozku nebo hlavy.

Sklouznutí hlavice femorální epifýzy a Legg-Calvé-Perthesova nemoc

U dětí léčených růstovým hormonem bylo hlášeno sklouznutí hlavice femorální epifýzy a Legg-Calvé-Perthesova nemoc. Sklouznutí hlavice femorální epifýzy se vyskytuje častěji při endokrinních poruchách a Legg-Calvé-Perthesova nemoc je častější u malé postavy. Není však známo, zda jsou tyto 2 patologické stavy častější při léčbě somatropnem či nikoliv. Jejich diagnóza by měla být zvážena u dítěte s diskomfortem nebo bolestí v kyčli či kolenu.

Další nežádoucí účinky léku

Další nežádoucí účinky léku mohou být považovány za účinek lékové skupiny somatropinu, jako je možná hyperglykémie způsobená sníženou citlivostí na inzulín, snížená hladina volného tyroxinu a benigní intrakraniální hypertenze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky:

Akutní předávkování může zpočátku vést k hypoglykémii a následně k hyperglykémii.

Dlouhodobé předávkování může způsobit příznaky odpovídající účinkům nadbytku lidského růstového hormonu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony předního laloku hypofýzy a analoga, ATC kód: H01AC01.

Omnitrope je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem (,,biosimilar“). Podrobná informace je k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Mechanizmus účinku.

Somatropin je účinný hormon důležitý pro metabolismus tuků, sacharidů a bílkovin. U dětí s neadekvátní tvorbou endogenního růstového hormonu stimuluje somatropin lineární růst a zvyšuje rychlost růstu. Somatropin zvyšuje zadržování dusíku, stimuluje růst kosterního svalstva a mobilizuje tělesný tuk a tím u dospělých i dětí udržuje normální stavbu těla. Na somatropin reaguje zvláště útrobní tuková tkáň. Kromě zvýšené lipolýzy snižuje somatropin ukládání triacylglycerolů do zásob tělesného tuku. Sérová koncentrace IGF-I (růstového faktoru podobného inzulinu-I) a IGFBP3 (IGF-vazebného proteinu 3) je somatropinem zvýšena. Dále byly prokázány následující účinky:

Farmakodynamické účinky

Metabolismus tuků

Somatropin indukuje jaterní receptory LDL-cholesterolu a ovlivňuje profil lipidů a lipoproteinů v séru. Obecně vede podávání somatropinu pacientům s nedostatkem růstového hormonu ke snížení hladiny LDL a apolipoproteinu B v séru. Může být také pozorováno snížení celkové hladiny cholesterolu v séru.

Metabolismus sacharidů

Somatropin zvyšuje hladinu inzulinu, hladina glukózy v krvi nalačno se však obvykle nemění. Děti s hypopituitarismem mohou mít nalačno hypoglykémii. Tento stav je somatropinem odstraněn.

Metabolismus vody a minerálů

Nedostatek růstového hormonu je spojen se sníženým objemem plazmy a extracelulární tekutiny. Obě hodnoty se po zahájení léčby somatropinem rychle zvýší. Somatropin indukuje zadržování sodíku, draslíku a fosforu.

Metabolismus kostí

Somatropin stimuluje přestavbu kostí. Dlouhodobé podávání somatropinu pacientům s nedostatkem růstového hormonu trpícím osteopenií způsobuje zvýšení obsahu kostních minerálů a hustoty kostí v nosných místech.

Fyzická výkonnost

Po dlouhodobé léčbě somatropinem dojde ke zlepšení svalové síly a fyzické výkonnosti. Somatropin zvyšuje také srdeční výkon, tento mechanismus však musí být teprve objasněn. K uvedenému účinku může přispívat pokles periferní vaskulární rezistence.

Klinická účinnost a bezpečnost

V klinických studiích u dětí/dospívajících malého vzrůstu, které se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku, byly k léčbě používány dávky 0,033 a 0,067 mg/kg těl. hm. denně až do dosažení konečné výšky. U 56 pacientů, kteří byli nepřetržitě léčeni a dosáhli již (téměř) konečné výšky, byla zaznamenána průměrná změna + 1,90 SDS (0,033 mg/kg těl. hm. denně) a + 2,19 SDS (0,067 mg/kg těl. hm. denně) proti výšce na počátku léčby. Literární data týkající se neléčených dětí/dospívajících, které se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku a nedošlo u nich k rychlému spontánnímu vyrovnání, uvádějí pozdější růst 0,5 SDS. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti jsou dosud omezené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost somatropinu podávaného subkutánně je přibližně 80 % u zdravých osob i pacientů s nedostatkem růstového hormonu. Subkutánní dávka 5 mg prášku pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Omnitrope způsobí u zdravých dospělých osob plazmatické hodnoty C_max71 ± 24 pg/l (průměr ± SD) a medián hodnoty t_max 4 hodiny (rozsah 2 až 8 hodin).

Průměrný terminální poločas po intravenózním podání somatropinu u dospělých s nedostatkem růstového hormonu je přibližně 0,4 hodiny. Po subkutánním podání prášku pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Omnitrope je však dosaženo poločasu 3 hodiny. Zjištěný rozdíl vzniká pravděpodobně v důsledku pomalé absorpce v místě vpichu po subkutánním podání.

Zvláštní _ populace

Absolutní biologická dostupnost somatropinu po subkutánním podání je zřejmě u mužů a žen podobná.

Informace o farmakokinetických vlastnostech somatropinu u geriatrických a pediatrických pacientů, u různých ras a u pacientů s ledvinnou, jaterní nebo srdeční nedostatečností zatím nejsou k dispozici nebo nejsou kompletní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích prováděných s přípravkem Omnitrope týkajících se subakutní toxicity a lokální tolerance nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky.

V jiných studiích prováděných se somatropinem týkajících se celkové toxicity, lokální tolerance a reprodukční toxicity nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky.

Studie genotoxicity prováděné se somatropiny in vitro a in vivo, které se týkaly genových mutací a indukce chromozomálních aberací, byly negativní.

V jedné studii in vitro provedené u lymfocytů odebraných pacientům po dlouhodobé léčbě somatropinem a po přidání radiomimetického léku bleomycinu byla zjištěna zvýšená chromozomální fragilita. Klinický význam tohoto zjištění není jasný.

V jiné studii provedené se somatropinem nebylo u lymfocytů pacientů, kteří dlouhodobě užívali somatropin, zjištěno žádné zvýšení chromozomálních abnormalit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek:

glycin

heptahydrát hydrogenfosforečnanu disodného dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

Rozpouštědlo pro přípravu injekčního roztoku: voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti po rekonstituci

Po rekonstituci je z mikrobiologického hlediska doporučeno okamžité použití. Stabilita přípravku v originálním obalu pro použití však byla prokázána po dobu až 24 hodin při teplotě +2°C až +8°C. Uchovávejte a přepravujte chlazené (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky

Uchovávejte a převážejte chlazené (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po otevření před použitím jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Prášek v injekční lahvičce (ze skla typu I) se zátkou (z butylkaučuku laminovanou fluorovým kaučukem) s jistícím (hliníkovým) proužkem a uzávěrem (z fialového polypropylenu, typu flip-off) a 1 ml rozpouštědla v injekční lahvičce (ze skla typu I) se zátkou (z chlorobutylového elastomeru laminovanou fluorovým kaučukem) s jistícím proužkem (lakovaný hliník) a uzávěrem (z bílého polypropylenu, typu flip-off).

Velikost balení: 1

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Omnitrope 1,3 mg/ml je dodáván v injekční lahvičce obsahující účinnou látku ve formě prášku a s rozpouštědlem v injekční lahvičce na jedno použití. Každá injekční lahvička musí být rekonstituována pouze přiloženým rozpouštědlem.

Rekonstituovaný roztok musí být aplikován pomocí sterilní injekční stříkačky na jedno použití.

V následující části je uveden obecný postup aplikace přípravku. Rekonstituce se musí provádět v souladu s ověřenými zásadami, zejména co se týče asepse.

1. Je potřeba umýt si ruce.

2. Odstraňte z lahviček ochranný plastový uzávěr.

3. Horní část lahvičky je vhodné otřít antiseptickým roztokem, aby nedošlo ke kontaminaci obsahu.

4. Pomocí sterilní injekční stříkačky na jedno použití (např. stříkačky o objemu 2 ml) a jehly (např. o rozměrech 0,33 mm x 12,7 mm) odeberte všechno rozpouštědlo z lahvičky.

5. Uchopte lahvičku s práškem, vpíchněte jehlu gumovou zátkou a vstříkněte rozpouštědlo pomalu do lahvičky. Tekutina by měla stékat po stěně lahvičky, aby nedocházelo k tvorbě pěny.

6. Mírným krouživým pohybem prášek v lahvičce úplně rozpusťte. Netřepejte lahvičkou, mohlo by to způsobit denaturaci léčivé látky.

7. Pokud je roztok kalný nebo obsahuje částice, nesmí být použit. Obsah lahvičky musí být po rekonstituci čirý a bezbarvý.

8. Otočte lahvičku dnem vzhůru a pomocí další sterilní injekční stříkačky na jedno použití vhodných rozměrů (např. stříkačky o objemu 1 ml) a injekční jehly (např. o rozměrech 0,25 mm x 8 mm) odeberte do injekční stříkačky o něco více roztoku, než je potřebná dávka. Odstraňte z injekční stříkačky vzduchové bubliny. Upravte množství roztoku ve stříkačce na správnou dávku.

9. Očistěte místo vpichu lihovým tamponem a aplikujte přípravek Omnitrope subkutánní injekcí.

Roztok je určen k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/06/332/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. dubna 2006

Datum posledního prodloužení registrace: 12. dubna 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU <{MM.RRRR}>

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Omnitrope 5 mg/ml prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Po rekonstituci jedna injekční lahvička obsahuje somatropinum* 5 mg (odpovídá 15 IU) v 1 ml.

* produkovaný v Escherichia coli technologií rekombinantní DNA

Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem:

Po rekonstituci jeden ml obsahuje 15 mg benzylalkoholu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Prášek je bílý

Rozpouštědlo je čiré a bezbarvé

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kojenci, děti a dospívající

Porucha růstu způsobená nedostatečnou sekrecí růstového hormonu (growth hormone deficiency,

GHD).

- Porucha růstu spojená s Turnerovým syndromem.

- Porucha růstu spojená s chronickou ledvinovou nedostatečností.

- Praderův-Williho syndrom (PWS), ke zlepšení tělesného růstu a stavby těla. Diagnóza PWS by měla být potvrzena příslušným genetickým testem.

Dospělí

- Substituční léčba dospělých s výrazným nedostatkem růstového hormonu.

- Začátek v dospělosti: Pacienti, kteří měli závažný nedostatek růstového hormonu spojený

U všech ostatních pacientů je třeba provést zkoušku IGF-I a jeden stimulační test růstového hormonu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Diagnózu a léčbu somatropinem by měli zahájit a sledovat lékaři s odpovídající kvalifikací a zkušenostmi s diagnózou a léčbou pacientů s poruchami růstu.

Dávkování

Pediatrická _ populace

Dávkování a doba podávání by měly být individuální.

2,7 mg by neměla být překročena. Léčbu nelze aplikovat u dětí, jejichž rychlost růstu je nižší než 1 cm ročně a u nichž jsou téměř uzavřeny epifýzy.

Porucha růstu způsobená Turnerovým syndromem

Obvyklá dávka je 0,045 - 0,050 mg/kg těl. hm. denně nebo 1,4 mg/m² povrchu těla denně.

Porucha růstu při chronické ledvinné nedostatečnosti

Porucha růstu u dětí/dospívajících malého vzrůstu, které se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku (SGA)

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů

Indikace	Denní dávka v mg/kg tělesné hmotnosti	Denní dávka v mg/m²povrchu těla
Nedostatek růstového hormonu	0,025 - 0,035	0,7 - 1,0
Praderův-Williho syndrom	0,035	1,0
Turnerův syndrom	0,045 - 0,050	1,4
Chronická renální nedostatečnost	0,045 - 0,050	1,4
Děti/dospívající narozené/í malé/í vzhledem ke gestačnímu věku (SGA)	0,035	1,0

Dospělí _pacienti s nedostatkem růstového hormonu

Zvláštní populace

Starší pacienti

Způsob podání

Injekci je zapotřebí podávat subkutánně a místo vpichu měnit, aby se zabránilo lipoatrofii.

Návod k použití a zacházení s přípravkem je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Somatropin nesmí být užíván k podpoře růstu u dětí s uzavřenými epifýzami.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Maximální doporučená denní dávka se nesmí překračovat (viz bod 4.2).

Inzulínová senzitivita

Funkce štítné žlázy

Benigní intrakraniální hypertenze

Leukémie

Protilátky

Starší pacienti

Akutní onemocnění v kritickém stavu

Pediatrická populace

Pankreatitida

Ačkoli je vzácná, měla by být pankreatitida zvažována u dětí léčených somatropinem, u nichž se objevila bolest břicha.

Praderův-Williho syndrom

U pacientů s PWS je třeba léčbu vždy kombinovat s nízkokalorickou dietou.

Pacienti s PWS by před zahájením léčby somatropinem měli být vyšetřeni na výskyt obstrukce horních cest dýchacích, spánkové apnoe nebo infekce dýchacích cest.

Všichni pacienti s PWS by před léčbou a během léčby růstovým hormonem měli účinně kontrolovat svoji tělesnou hmotnost.

Pacienti s PWS trpí obvykle skoliózou. Skolióza může progredovat u kteréhokoli dítěte v průběhu rychlého růstu. Příznaky rozvoje skoliózy je třeba během léčby sledovat.

Zkušenosti s dlouhodobou léčbou dospělých a pacientů s PWS jsou omezené.

Malí vzhledem ke gestačnímu věku

Pokud je léčba růstovým hormonem u SGA dětí/dospívajících ukončena před dosažením konečné výšky, může dojít k mírné ztrátě výškového přírůstku získaného léčbou.

Při transplantaci ledvin má být léčba přerušena.

Zatím nejsou k dispozici žádné údaje o konečné výšce pacientů s chronickou renální insuficienci léčených přípravkem Omnitrope.

Vzhledem k přítomnosti benzylalkoholu tento léčivý přípravek nesmí být podáván nedonošeným dětem či novorozencům. Může způsobovat toxické a alergické reakce u kojenců a dětí ve věku do 3 let.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Viz také bod 4.4, který obsahuje informace týkající se diabetes mellitus a onemocnění štítné žlázy, a bod 4.2, který obsahuje informace o perorální substituční terapii estrogeny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Fertilita

Studie hodnotící fertilitu u přípravku Omnitrope nebyly provedeny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Omnitrope nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

muskuloskeletální ztuhlost, artralgie, myalgie a parestézie. Tyto nežádoucí účinky jsou zpravidla mírné až středně závažné, vznikají v prvních měsících léčby a ustupují spontánně nebo po snížení dávky.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

< 1/100); vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit) pro každé uvedené onemocnění.

Klinické studie u dětí s GHD

Tabulka 1 Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu v důsledku nedostatečné sekrece růstového hormonu
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty ^a p°^lypy⁾			Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému						Parestézie* Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Artralgie*			Myalgie* Muskuloskeletální ztuhlost*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Reakce v místě injekce$					Periferní edém*
Vyšetření						Snížení hladiny kortizolu v krvi*

*Obecně jsou tyto nežádoucí účinky mírné až středně závažné, objevují se během prvních měsíců léčby a odeznívají spontánně nebo při snížení dávky. Výskyt těchto nežádoucích účinů souvisí s podávanou dávkou, věkem pacientů a možná nepřímo úměrně souvisel s věkem pacientů v době nástupu deficitu růstového hormonu.

$ Byly hlášeny přechodné reakce v místě podání injekce u dětí.

J Klinický význam není znám.

f Hlášeny u dětí s deficitem růstového hormonu léčených somatropinem, avšak výskyt zřejmě odpovídá výskytu u dětí bez deficitu růstového hormonu.

Klinické studie u dětí s Turnérovým syndromem

Tabulka 2 Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu v důsledku Turnerova syndromu
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)						Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému						Parestézie² Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie²					Myalgie² Muskuloskeletální ztuhlost²
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace						Periferní edém² Reakce v místě injekce²
Vyšetření						Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

Tabulka 3 Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu v důsledku chronické renální insuficience
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)						Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému						Parestézie* Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně						Artralgie* Myalgie* Muskuloskeletální ztuhlost*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Reakce v místě injekce$				Periferní edém*
Vyšetření						Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

$ Byly hlášeny přechodné reakce v místě podání injekce u dětí.

J Klinický význam není znám.

f Hlášeny u dětí s deficitem růstového hormonu léčených somatropinem, avšak výskyt zřejmě odpovídá výskytu u dětí bez deficitu růstového hormonu.

Klinické studie u dětí s SGA

Tabulka 4

Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu v důsledku toho, že se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku_ _____

Třída	Velmi	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi	Není známo
orgánového	časté	> 1/100	> 1/1 000	>	vzácné	(z dostupných
systému	> 1/10	až <1/10	až <1/100	1/10 000 až	<1/10 000	údajů nelze určit)

			<1/1 000
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)				Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy				Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému				Parestézie* Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie*		Myalgie* Muskuloskeletální ztuhlost*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Reakce v místě injekce$			Periferní edém*
Vyšetření				Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

$ Byly hlášeny přechodné reakce v místě podání injekce u dětí.

J Klinický význam není znám.

f Hlášeny u dětí s deficitem růstového hormonu léčených somatropinem, avšak výskyt zřejmě odpovídá výskytu u dětí bez deficitu růstového hormonu.

Klinické studie u PWS

Tabulka 5 Dlouhodobá léčba a zlepšení tělesné stavby u dětí s poruchou růstu v důsledku Praderova-Williho syndromu
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)						Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2

Poruchy nervového systému	Parestézie* Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie* Myalgie*	Muskuloskeletální ztuhlost*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém*	Reakce v místě injekce$
Vyšetření		Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

$ Byly hlášeny přechodné reakce v místě podání injekce u dětí.

J Klinický význam není znám.

f Hlášeny u dětí s deficitem růstového hormonu léčených somatropinem, avšak výskyt zřejmě odpovídá výskytu u dětí bez deficitu růstového hormonu.

Klinické studie u dospělých s GHD

Tabulka 6 Substituční léčba u dospělých s deficitem růstové			ho hormonu
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému		Parestézie* Syndrom karpálního tunelu				Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie*	Myalgie* Muskuloskeletální ztuhlost*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém*					Reakce v místě injekce$

Vyšetření

Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

$ Byly hlášeny přechodné reakce v místě podání injekce u dětí.

J Klinický význam není znám.

Popis vybraných nežádoucích účinků Snížené hladiny kortizolu v séru

Praderův-Williho syndrom

Leukémie

Sklouznutí hlavice femorální epifýzy a Legg-Calvé-Perthesova nemoc

Další nežádoucí účinky léku

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Příznaky:

Akutní předávkování může zpočátku vést k hypoglykémii a následně k hyperglykémii.

Dlouhodobé předávkování může způsobit příznaky odpovídající účinkům nadbytku lidského růstového hormonu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony předního laloku hypofýzy a analoga, ATC kód: H01AC01.

Omnitrope je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobná informace je k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Mechanizmus účinku.

Farmakodynamické účinky

Metabolismus tuků

Metabolismus sacharidů

Somatropin zvyšuje hladinu inzulinu, hladina glukózy v krvi nalačno se však obvykle nemění. Děti s hypopituitarismem mohou mít nalačno hypoglykémii. Tento stav je somatropinem odstraněn.

Metabolismus vody a minerálů

Metabolismus kostí

Fyzická výkonnost

Klinická účinnost a bezpečnost

konečné výšky. U 56 pacientů, kteří byli nepřetržitě léčeni a dosáhli již (téměř) konečné výšky, byla zaznamenána průměrná změna + 1,90 SDS (0,033 mg/kg těl. hm. denně) a + 2,19 SDS (0,067 mg/kg těl. hm. denně) proti výšce na počátku léčby. Literární data týkající se neléčených dětí/dospívajících, které se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku a nedošlo u nich k rychlému spontánnímu vyrovnání, uvádějí pozdější růst 0,5 SDS. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti jsou dosud omezené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost somatropinu podávaného subkutánně je přibližně 80 % u zdravých osob i pacientů s nedostatkem růstového hormonu. Subkutánní dávka 5 mg prášku pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Omnitrope způsobí u zdravých dospělých osob plazmatické hodnoty C_max71 ± 24 pg/l (průměr ± SD) a hodnota mediánu t_max 4 hodiny (rozsah 2 až 8 hodin).

Eliminace

Průměrný terminální poločas po intravenózním podání somatropinu u dospělých s nedostatkem růstového hormonu je přibližně 0,4 hodiny. Po subkutánním podání 5 mg/ml prášku pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Omnitrope je však dosaženo poločasu 3 hodiny. Zjištěný rozdíl vzniká pravděpodobně v důsledku pomalé absorpce v místě vpichu po subkutánním podání.

Zvláštní populace

Absolutní biologická dostupnost somatropinu po subkutánním podání je zřejmě u mužů a žen podobná.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích prováděných s přípravkem Omnitrope týkajících se subakutní toxicity a lokální tolerance nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky.

V jiných studiích prováděných se somatropinem týkajících se celkové toxicity, lokální tolerance a reprodukční toxicity nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky.

Studie genotoxicity prováděné se somatropiny in vitro a in vivo, které se týkaly genových mutací a indukce chromozomálních aberací, byly negativní.

V jiné studii provedené se somatropinem nebylo u lymfocytů pacientů, kteří dlouhodobě užívali somatropin, zjištěno žádné zvýšení chromozomálních abnormalit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek:

glycin

heptahydrát hydrogenfosforečnanu disodného dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

Rozpouštědlo: voda na injekci benzylalkohol

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Doba použitelnosti po rekonstituci

Po rekonstituci a první injekční aplikaci nechejte zásobní vložku v peru a uchovávejte v chladničce (2°C -8°C) po dobu maximálně 21 dní. Uchovávejte a přepravujte chlazené (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním peru, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky

Uchovávejte a převážejte chlazené (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po otevření před použitím jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Prášek v injekční lahvičce (ze skla typu I) se zátkou (z butylkaučuku laminovanou fluorovým kaučukem) s jistícím (hliníkovým) proužkem a uzávěrem (ze zeleného polypropylenu, typu flip-off) a 1 ml rozpouštědla v zásobní vložce (ze skla typu I) se zátkou (z chlorobutylového elastomeru laminovanou fluorovým kaučukem) s jistícím proužkem (lakovaný hliník) a uzávěrem (z bílého polypropylenu, typu flip-off).

Velikosti balení 1 a 5

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Omnitrope 5 mg/ml je dodáván v lahvičce obsahující léčivou látku ve formě prášku a se zásobní vložkou s rozpouštědlem. Měl by být rekonstituován pomocí sady pro přenos v souladu s doporučeními uvedenými u sady pro přenos.

Toto balení přípravku je určeno pro vícenásobné použití. Přípravek by měl být aplikován výhradně pomocí injekčního pera Omnitrope Pen L, které bylo speciálně vyvinuto pro použití s rekonstituovaným injekčním roztokem Omnitrope 5 mg/ml. Přípravek musí být aplikován pomocí jednorázových sterilních jehel určených pro injekční pero. Pacienti a ošetřovatelé musí být lékařem nebo jiným kvalifikovaným zdravotnickým personálem řádně proškoleni a musí dostat instrukce o správném zacházení s lahvičkami přípravku Omnitrope, zásobními vložkami s rozpouštědlem, aplikační sadou a perem.

V následující části je uveden obecný postup rekonstituce a aplikace přípravku. Při rekonstituci prášku pro přípravu injekčního roztoku Omnitrope 5 mg/ml, vkládání zásobní vložky, nasazování injekční jehly na pero a aplikaci přípravku musí být dodrženy pokyny výrobce, které jsou přiloženy ke každé sadě pro přenos a injekčnímu peru.

1. Je potřeba umýt si ruce.

2. Odstraňte z lahvičky ochranný plastový uzávěr. Horní část lahvičky a zásobní vložky je vhodné otřít antiseptickým roztokem, aby nedošlo ke kontaminaci obsahu.

3. Pomocí sady pro přenos přeneste rozpouštědlo ze zásobní vložky do lahvičky.

4. Mírným krouživým pohybem prášek v lahvičce úplně rozpusťte. Netřepejte lahvičkou, mohlo by to způsobit denaturaci léčivé látky.

5. Pokud je roztok kalný nebo obsahuje částice, nesmí být použit. Obsah lahvičky musí být po rekonstituci čirý a bezbarvý.

6. Pomocí sady pro přenos přeneste roztok zpět do zásobní vložky.

7. Sestavte pero podle návodu k použití.

8. V případě potřeby odstraňte vzduchové bubliny.

9. Očistěte místo vpichu lihovým tamponem.

10. Aplikujte příslušnou dávku subkutánní injekcí pomocí sterilní jehly pro pero. Sejměte jehlu z pera a zlikvidujte ji v souladu s místními předpisy.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/06/332/002

EU/1/06/332/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. dubna 2006

Datum posledního prodloužení registrace: 12. dubna 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU <{MM.RRRR}>

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Omnitrope 5 mg/1,5 ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje somatropinum* 3,3 mg (odpovídá 10 IU).

Jedna zásobní vložka obsahuje 1,5 ml, což odpovídá 5 mg somatropinu* (15 IU).

* produkovaný v Escherichia coli technologií rekombinantní DNA

Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem:

Jeden ml obsahuje 9 mg benzylalkoholu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok Roztok je čirý a bezbarvý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kojenci, děti a dospívající

Porucha růstu způsobená nedostatečnou sekrecí růstového hormonu (growth hormone deficiency,

GHD).

- Porucha růstu spojená s Turnerovým syndromem.

- Porucha růstu spojená s chronickou ledvinovou nedostatečností.

- Praderův-Williho syndrom (PWS), ke zlepšení tělesného růstu a stavby těla. Diagnóza PWS by měla být potvrzena příslušným genetickým testem.

Dospělí

- Substituční léčba dospělých s výrazným nedostatkem růstového hormonu.

- Začátek v dospělosti: Pacienti, kteří měli závažný nedostatek růstového hormonu spojený

U všech ostatních pacientů je třeba provést zkoušku IGF-I a jeden stimulační test růstového hormonu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Diagnózu a léčbu somatropinem by měli zahájit a sledovat lékaři s odpovídající kvalifikací a zkušenostmi s diagnózou a léčbou pacientů s poruchami růstu.

Dávkování

Pediatrická _ populace

Dávkování a doba podávání by měly být individuální.

2,7 mg by neměla být překročena. Léčbu nelze aplikovat u dětí, jejichž rychlost růstu je nižší než 1 cm ročně a u nichž jsou téměř uzavřeny epifýzy.

Porucha růstu způsobená Turnerovým syndromem

Obvyklá dávka je 0,045 - 0,050 mg/kg těl. hm. denně nebo 1,4 mg/m² povrchu těla denně.

Porucha růstu při chronické ledvinné nedostatečnosti

Porucha růstu u dětí/dospívajících malého vzrůstu, které se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku (SGA)

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů

Indikace	Denní dávka v mg/kg tělesné hmotnosti	Denní dávka v mg/m²povrchu těla
Nedostatek růstového hormonu	0,025 - 0,035	0,7 - 1,0
Praderův-Williho syndrom	0,035	1,0
Turnerův syndrom	0,045 - 0,050	1,4
Chronická renální nedostatečnost	0,045 - 0,050	1,4
Děti/dospívající narozené/í malé/í vzhledem ke gestačnímu věku (SGA)	0,035	1,0

Dospělí _pacienti s nedostatkem růstového hormonu

Zvláštní populace

Starší pacienti

Způsob podání

Injekci je zapotřebí podávat subkutánně a místo vpichu měnit, aby se zabránilo lipoatrofii.

Návod k použití a zacházení s přípravkem je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Somatropin nesmí být užíván k podpoře růstu u dětí s uzavřenými epifýzami.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Maximální doporučená denní dávka se nesmí překračovat (viz bod 4.2).

Inzulínová senzitivita

Funkce štítné žlázy

Benigní intrakraniální hypertenze

Leukémie

Protilátky

Starší pacienti

Akutní onemocnění v kritickém stavu

Pediatrická populace

Pankreatitida

Ačkoli je vzácná, měla by být pankreatitida zvažována u dětí léčených somatropinem, u nichž se objevila bolest břicha.

Praderův-Williho syndrom

U pacientů s PWS je třeba léčbu vždy kombinovat s nízkokalorickou dietou.

Pacienti s PWS by před zahájením léčby somatropinem měli být vyšetřeni na výskyt obstrukce horních cest dýchacích, spánkové apnoe nebo infekce dýchacích cest.

Všichni pacienti s PWS by před léčbou a během léčby růstovým hormonem měli účinně kontrolovat svoji tělesnou hmotnost.

Pacienti s PWS trpí obvykle skoliózou. Skolióza může progredovat u kteréhokoli dítěte v průběhu rychlého růstu. Příznaky rozvoje skoliózy je třeba během léčby sledovat.

Zkušenosti s dlouhodobou léčbou dospělých a pacientů s PWS jsou omezené.

Malí vzhledem ke gestačnímu věku

Pokud je léčba růstovým hormonem u SGA dětí/dospívajících ukončena před dosažením konečné výšky, může dojít k mírné ztrátě výškového přírůstku získaného léčbou.

Při transplantaci ledvin má být léčba přerušena.

Zatím nejsou k dispozici žádné údaje o konečné výšce pacientů s chronickou renální insuficiencí léčených přípravkem Omnitrope.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Viz také bod 4.4, který obsahuje informace týkající se diabetes mellitus a onemocnění štítné žlázy, a bod 4.2, který obsahuje informace o perorální substituční terapii estrogeny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Fertilita

Studie hodnotící fertilitu u přípravku Omnitrope nebyly provedeny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Omnitrope nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

< 1/100); vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit) pro každé uvedené onemocnění.

Klinické studie u dětí s GHD

Tabulka 1 Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu v důsledku nedostatečné sekrece růstového hormonu
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty ^a p°^lypy⁾			Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému						Parestézie* Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Artralgie*			Myalgie* Muskuloskeletální ztuhlost*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Reakce v místě injekce$					Periferní edém*
Vyšetření						Snížení hladiny kortizolu v krvi*

*Obecně jsou tyto nežádoucí účinky mírné až středně závažné, objevují se během prvních měsíců léčby a odeznívají spontánně nebo při snížení dávky. Výskyt těchto nežádoucích účinů souvisí s podávanou dávkou, věkem pacientů a možná nepřímo úměrně souvisel s věkem pacientů v době nástupu deficitu růstového hormonu.

$ Byly hlášeny přechodné reakce v místě podání injekce u dětí.

J Klinický význam není znám.

f Hlášeny u dětí s deficitem růstového hormonu léčených somatropinem, avšak výskyt zřejmě odpovídá výskytu u dětí bez deficitu růstového hormonu.

Klinické studie u dětí s Turnérovým syndromem

Tabulka 2 Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu v důsledku Turnérova syndromu
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)						Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému						Parestézie³ Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie³					Myalgie³ Muskuloskeletální ztuhlost³
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace						Periferní edém³ Reakce v místě injekce³
Vyšetření						Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

Tabulka 3 Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu v důsledku chronické renální insuficience
Třída orgánového systému	Velmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až <1/10	Méně časté > 1/1 000 až <1/100	Vzácné > 1/10 000 až <1/1 000	Velmi vzácné <1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)						Leukémief
Poruchy metabolismu a výživy						Diabetes mellitus typu 2
Poruchy nervového systému						Parestézie* Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně						Artralgie* Myalgie* Muskuloskeletální ztuhlost*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Reakce v místě injekce$				Periferní edém*
Vyšetření						Snížení hladiny kortizolu v krvi^J

*Obecně jsou tyto nežádoucí účinky mírné až středně závažné, objevují se během prvních měsíců léčby a odeznívají spontánně nebo při snížení dávky. Výskyt těchto nežádo