Příbalový Leták

Olysio 150 Mg

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU OLYSIO 150 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje simeprevirum natricum, což odpovídá simeprevirum 150 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 78,4 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

Bílá želatinová tobolka o délce asi 22 mm označená "TMC435 150" černým inkoustem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek OLYSIO je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých pacientů (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Pro virus hepatitidy C (HCV) s genotypově specifickou aktivitou viz body 4.4 a 5.1.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem OLYSIO musí být zahájena a monitorována lékařem se zkušenostmi s léčbou CHC. Dávkování

Doporučená dávka přípravku OLYSIO je jedna 150mg tobolka jednou denně s jídlem.

Přípravek OLYSIO je nutno používat v kombinaci s jinými léčivými přípravky pro léčbu CHC (viz bod 5.1). Při zvažování kombinované léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem se má u pacientů s HCV genotypu 1a před zahájením léčby provést testování na NS3 Q80K polymorfismus (viz bod 4.4).

Viz též souhrn údajů o přípravku léčivých přípravků, které se používají s přípravkem OLYSIO.

Doporučené současně podávané léčivé přípravky a doba trvání léčby pro kombinovanou léčbu s přípravkem OLYSIO jsou uvedeny v tabulkách 1a 2.

Tabulka 1:    Doporučená doba trvání léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci se

sofosbuvirem u pacientů s HCV genotypu 1 nebo 4 s ribavirinem nebo bez něj

Populace pacientů

Trvání léčby

Pacienti bez cirhózy

12 týdnů OLYSIO + sofosbuvir

Pacienti s cirhózou1

24 týdnů OLYSIO + sofosbuvir nebo

12 týdnů OLYSIO + sofosbuvir + ribavirin2

12 týdnů OLYSIO + sofosbuvir (bez ribavirinu) lze zvážit u pacientů, u nichž se má za to, že je u nich malé riziko klinické progrese nemoci a u kterých existují další léčebné možnosti (viz body 4.4 a 5.1)

1

2

Při zvažování kombinované léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem se má u pacientů s cirhózou s genotypem HCV 1a před zahájením léčby provést testování na Q80K polymorfismus (viz bod 4.4).

Denní dávka ribavirinu je stanovena na základě tělesné hmotnosti (< 75 kg = 1 000 mg a > 75 kg = 1 200 mg) a podávaná perorálně ve dvou rozdělených dávkách s jídlem; viz také souhrn údajů o přípravku pro ribavirin.

Tabulka 2:    Doporučená doba trvání léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci

s peginterferonem alfa a ribavirinem1 u pacientů s HCV genotypu 1 nebo 4

Populace pacientů

Trvání léčby

Pacienti dosud neléčení a s recidivou2

s cirhózou nebo bez ní, kteří nejsou současně infikováni HIV

24 týdnů3

Léčba přípravkem OLYSIO musí být zahájena v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem a podávána po dobu 12 týdnů a poté následována dalšími 12 týdny léčby peginterferonem alfa a ribavirinem.

bez cirhózy, kteří jsou současně infikováni HIV

s cirhózou, kteří jsou současně infikováni HIV

48 týdnů3

Léčba přípravkem OLYSIO musí být zahájena v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem a podávána po dobu 12 týdnů a poté následována dalšími 36 týdny léčby peginterferonem alfa a ribavirinem.

Pacienti bez předchozí odpovědi na léčbu (včetně parciálních a nulových responderů)2

s cirhózou nebo bez ní, kteří jsou nebo nejsou současně infikováni HIV

48 týdnů3

Léčba přípravkem OLYSIO musí být zahájena v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem a podávána po dobu 12 týdnů a poté následována dalšími 36 týdny léčby peginterferonem alfa a ribavirinem.

1

2

3

Při zvažování kombinované léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem se má u pacientů s genotypem HCV 1a před zahájením léčby provést testování na NS3 Q80K polymorfismus (viz bod 4.4). Po předchozí léčbě interferonem (pegylovaným nebo nepegylovaným), s ribavirinem nebo bez něj (viz bod 5.1). Doporučené trvání léčby za předpokladu, že pacient nesplňuje pravidlo pro ukončení léčby (viz tabulka 3).

Viz tabulka 3 pro pravidla pro ukončení léčby na základě hladin HCV RNA ve 4., 12. a 24. týdnu u pacientů léčených přípravkem OLYSIO, peginterferonem alfa a ribavirinem.

Ukončení léčby u pacientů s nedostatečnou virologickou odpovědí Přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem

Neexistují žádná pravidla na ukončení virologické léčby, která by se týkala kombinace přípravku OLYSIO a sofosbuviru.

Přípravek OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Není pravděpodobné, že pacienti s nedostatečnou virologickou odpovědí během léčby dosáhnou setrvalé virologické odpovědi (sustained virological response - SVR), a proto je u těchto pacientů doporučeno ukončit léčbu. Prahové hodnoty HCV RNA, které spouští ukončení léčby (tj. pokyny pro ukončení léčby) jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3:    Pokyny pro ukončení léčby u pacientů užívajících přípravek OLYSIO v

kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem s nedostatečnou virologickou odpovědí během léčby

HCV RNA

Aktivita

4. týden léčby: > 25 IU/ml

Ukončit podávání přípravku OLYSIO, peginterferonu alfa a ribavirinu.

12. týden léčby: > 25 IU/ml1

Ukončit podávání peginterferonu alfa a ribavirinu (léčba přípravkem OLYSIO je ukončena ve 12. týdnu).

24. týden léčby: > 25 IU/ml1

Ukončit podávání peginterferonu alfa a ribavirinu.

Nové hodnocení HCV RNA se doporučuje v případě HCV RNA > 25 IU/ml po předchozí nedetekovatelné HCV RNA pro potvrzení hladin HCV RNA před ukončením léčby HCV.

Úprava dávkování nebo přerušení léčby přípravkem OLYSIO

Aby se zabránilo selhání léčby, nesmí být dávka přípravku OLYSIO snížena nebo léčba přerušena. Pokud je léčba přípravkem OLYSIO ukončena z důvodu nežádoucích účinků nebo kvůli nedostatečné virologické odpovědi během léčby, nesmí být léčba přípravkem OLYSIO znovu zahájena.

Úprava dávky nebo přerušení léčby léčivými přípravky používanými v kombinaci s přípravkem OLYSIO pro léčbu CHC

Pokud nežádoucí účinky, které mohou souviset s léčivými přípravky používanými v kombinaci s přípravkem OLYSIO pro léčbu CHC, vyžadují úpravu dávkování nebo přerušení léčby léčivým přípravkem (léčivými přípravky), přečtěte si pokyny uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Pokud dojde z jakéhokoli důvodu k vysazení některého léčivého přípravku, který se používá) v kombinaci s přípravkem OLYSIO k léčbě CHC, musí být vysazen také přípravek OLYSIO. Pokud byl ke kombinaci přípravku OLYSIO a sofosbuviru přidán ribavirin a ten je nutno vysadit, je možno pokračovat v léčbě přípravkem OLYSIO se sofosbuvirem bez ribavirinu (viz bod 5.1).

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky přípravku OLYSIO a pacient to zaznamená během 12 hodin od obvyklé doby užití, má užít vynechanou dávku přípravku OLYSIO s jídlem co možná nejdříve a pak užít další dávku přípravku OLYSIO v pravidelnou naplánovanou dobu.

Pokud dojde k vynechání dávky přípravku OLYSIO více než 12 hodin od obvyklé doby užití, nemá pacient užít vynechanou dávku přípravku OLYSIO a má dále užívat přípravek OLYSIO s jídlem v pravidelnou naplánovanou dobu.

Zvláštní populace

Starší pacienti (starší než 65 let)

Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku OLYSIO u pacientů starších než 65 let jsou omezené. Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku OLYSIO u pacientů starších 75 let nejsou k dispozici. U starších pacientů není nutná úprava dávky přípravku OLYSIO (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku OLYSIO. U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin byla pozorována zvýšená expozice simepreviru. Přípravek OLYSIO nebyl studován u pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) nebo s konečným stádiem onemocnění ledvin, včetně pacientů vyžadujících dialýzu. Vzhledem k tomu, že expozice může být zvýšena u pacientů infikovaných HCV se závažnou poruchou funkce ledvin, je doporučena opatrnost při předepisování přípravku OLYSIO u těchto pacientů (viz bod 5.2). Ohledně použití u pacientů s poruchou funkce ledvin, viz příslušné souhrny údajů o přípravku pro léčivé přípravky používané v kombinaci s přípravkem OLYSIO.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) není nutná úprava dávky přípravku OLYSIO. Přípravek OLYSIO se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B nebo C) (viz body 4.4 a 5.2).

Rasa

Není nutná úprava dávky podle rasy.

(viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku OLYSIO u dětí do 18 let věku nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Současná infekce virem HCV/lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1)

U pacientů se současnou infekcí HCV/HIV-1 není nutná úprava dávky přípravku OLYSIO (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

Přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem: pacienti se současnou infekcí HCV/HIV-1 musí být léčeni stejně dlouho, jako pacienti monoinfikovaní HCV.

Přípravek OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: pacienti se současnou infekcí HCV/HIV-1 mají být léčeni stejně dlouho jako pacienti s monoinfekcí HCV, kromě pacientů se současnou infekcí, kteří mají cirhózu a kteří mají být léčeni peginterferonem alfa a ribavirinem po dobu 36 týdnů po dokončení 12 týdnů léčby přípravkem OLYSIO, peginterferonem alfa a ribavirinem (celková doba léčby 48 týdnů).

Pro významné interakce s antiretrovirotiky si prosím přečtěte body 4.4 a 4.5.

Způsob podání

Přípravek OLYSIO musí být užíván perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Tobolka se polyká vcelku.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Účinnost přípravku OLYSIO nebyla studována u pacientů nesoucích HCV genotypy 2, 3, 5 nebo 6; proto nemá být přípravek OLYSIO používán u těchto pacientů (viz bod 5.1).

Přípravek OLYSIO nesmí být podáván v monoterapii a musí se předepisovat v kombinaci s jinými léčivými přípravky pro léčbu CHC.

Prostudujte souhrn údajů o přípravku pro současně předepsaný léčivý přípravek před zahájením léčby přípravkem OLYSIO. Upozornění a opatření týkající se těchto léčivých přípravků platí i pro jejich použití v kombinované léčbě s přípravkem OLYSIO.

Nejsou k dispozici žádná klinická data o použití přípravku OLYSIO u opakované léčby pacientů, u kterých selhala léčba zahrnující HCV inhibitor proteázy NS3-4A (viz body 5.1 a 5.3).

Dekompenzace jater a selhání jater

Dekompenzace jater a selhání jater včetně fatálních případů, byly hlášeny z postmarketingového sledování u pacientů léčených přípravkem OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem a v kombinaci se sofosbuvirem. Přestože je vzhledem k pokročilému stupni onemocnění jater obtížné stanovit kauzalitu, potencionální riziko nelze vyloučit.

Proto je nutné u pacientů, u nichž je vysoké riziko dekompenzace jater nebo selhání jater, sledovat jatemí funkce před léčbou přípravkem Olysio v kombinaci a pokud je klinicky indikováno, tak i v průběhu léčby.

Porucha funkce jater

Přípravek OLYSIO se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B nebo c) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Byly hlášeny případy bradykardie při užívání přípravku OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem a současně podávaným amiodaronem. Mechanismus účinku nebyl stanoven.

Protože jsou tyto případy potenciálně život ohrožující, amiodaron lze použít pouze u pacientů, kteří užívají přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem, pokud jiná antiarytmika nejsou tolerována nebo jsou kontraindikována.

Je-li současné použití amiodaronu považováno za nezbytné, je doporučeno pacienty pečlivě sledovat při zahájení léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem. Pacienty, u nichž je identifikováno vysoké riziko bradykardie, je nutné kontinuálně sledovat na vhodném klinickém pracovišti po dobu 48 hodin.

Kvůli dlouhému eliminačnímu poločasu amiodaronu je nutné náležitě sledovat i pacienty, kteří ukončili léčbu amiodaronem v uplynulých měsících a zahajují léčbu přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem.

Všechny pacienty, kteří dostávají kombinovanou léčbu přípravkem OLYSIO se sofosbuvirem a amiodaronem s nebo bez dalších přípravků snižujících srdeční frekvenci, je třeba upozornit na příznaky bradykardie nebo srdeční blokády a pacienti mají být poučení, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich takové příznaky objeví.

Testování před léčbou na polymorfismus NS3 Q80K u pacientů s infekcí HCV genotypu 1a Přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem

U pacientů s infekcí HCV genotypu 1a s cirhózou lze před zahájením léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem zvážit testování na pntomnost_polymorfismu NS3 Q80K.

U pacientů s infekcí HCV genotypu 1a bez cirhózy nebyla ovlivněna účinnost simepreviru v kombinaci se sofosbuvirem při doporučené 12týdenní léčbě přítomností NS3 Q80K polymorfismu (viz bod 5.1).

Přípravek OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Účinnost simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem je výrazně snížena u pacientů infikovaných virem hepatitidy C genotypu 1a s polymorfismem NS3 Q80K na počátku léčby ve srovnání s pacienty s hepatitidou C genotypu 1a bez polymorfismu Q80K (viz bod 5.1). Testování na přítomnost polymorfismu Q80K u pacientů s infekcí HCV genotypu 1a se důrazně doporučuje při zvažování léčby s přípravkem OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem. U pacientů s infekcí HCV genotypu 1a s polymorfismem Q80K nebo v případech, kdy testování není dostupné, má být zvážena alternativní terapie.

Současné podání s jinými přímo účinkujícími antivirotiky proti HCV

Přípravek OLYSIO má být podáván současně s jinými přímo působícími antivirovými léčivými přípravky pouze tehdy, pokud předpokládaný přínos převýší rizika založená na dostupných údajích. Neexistují žádné údaje podporující současné podání přípravku OLYSIO a telapreviru nebo bocepreviru. Předpokládá se, že tyto inhibitory HCV proteázy vykazují zkříženou rezistenci a současné podání se nedoporučuje (viz také bod 4.5).

Přípravek OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa-2b

V klinických studiích bylo u randomizovaných pacientů léčených přípravkem OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa-2b a ribavirinem dosaženo číselně nižší hodnoty SVR12 a také se objevil častěji virový průlom a relaps než u pacientů léčených simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem (viz bod 5.1).

Těhotenství a antikoncepce

Přípravek OLYSIO by se měl používat během těhotenství nebo u žen ve fertilním věku pouze v případě, že přínos léčby převýší riziko. Pacientky ve fertilním věku musí používat účinnou formu antikoncepce (viz bod 4.6).

Kontraindikace a varování týkající se těhotenství a požadavků na antikoncepci pro současně podávané léčivé přípravky také platí pro jejich použití v kombinované léčbě s přípravkem OLYSIO.

Ribavirin může způsobit porodní defekty a/nebo úmrtí exponovaného plodu. Proto musí být věnována zvýšená péče k zabránění těhotenství u pacientek u partnerek pacientů mužů (viz bod 4.6).

Fotosenzitivita

Fotosenzitivní reakce byly pozorovány u přípravku OLYSIO v kombinované léčbě (viz bod 4.8). Pacienti mají být informováni o riziku fotosenzitivních reakcí a o významu použití vhodných ochranných prostředků proti slunečnímu záření během léčby přípravkem OLYSIO. Během léčby přípravkem OLYSIO se vyhněte nadměrné expozici slunečnímu záření a používání samoopalovacích prostředků. Pokud se vyskytnou fotosenzitivní reakce, lze zvážit přerušení léčby přípravkem OLYSIO a pacienti mají být sledováni až do jejich odeznění.

Kožní vyrážka

Kožní vyrážka byla pozorována s přípravkem OLYSIO v kombinaci (viz bod 4.8). Pacienti s mírnou až středně závažnou vyrážkou mají být sledováni pro možnou progresi vyrážky, včetně rozvoje slizničních příznaků nebo systémových projevů. V případě závažné kožní vyrážky je třeba léčbu přípravkem OLYSIO a jiných současně užívaných léčivých přípravků přerušit a pacienti mají být sledováni, dokud příznaky neodezní.

Laboratorní testy během léčby přípravkem OLYSIO, peginterferonem alfa a ribavirinem Hladiny HCV RNA mají být monitorovány ve 4. a 12. týdnu a podle klinické indikace (viz také pokyny určující délku a ukončení léčby; bod 4.2). Doporučuje se používat citlivé kvantitativní testy HCV RNA pro monitorování hladin HCV RNA během léčby.

Viz souhrny údajů o přípravku pro peginterferon alfa a ribavirin pro požadavky na laboratorní testování před léčbou, laboratorní testování během a po léčbě, včetně hematologie, biochemie (včetně jaterních enzymů a bilirubinu) a požadavky na těhotenské testy.

Interakce s léčivými přípravky

Současné podávání přípravku OLYSIO s látkami, které středně silně nebo silně indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A (CYP3A4) se nedoporučuje, protože to může vést k významně nižší, resp. vyšší expozici simepreviru.

Pro informace o interakcích s léčivými přípravky si přečtěte bod 4.5.

Současná infekce virem hepatitidy B (HBV)

Bezpečnost a účinnost přípravku OLYSIO v léčbě HCV u pacientů se současnou infekcí HBV nebyla studována.

Pacienti s transplantací orgánů

Současné podávání přípravku OLYSIO s cyklosporinem se nedoporučuje, protože na základě předběžných údajů z probíhající studie fáze II u pacientů s infekcí HCV po transplantaci jater to vede k významně vyšší expozici simepreviru (viz bod 4.5).

Pomocné látky v tobolkách přípravku OLYSIO

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu: pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici simepreviru

Primární enzym, který se účastní biotransformace simepreviru je CYP3A4 (viz bod 5.2) a další léčivé přípravky mohou mít klinicky významné účinky na farmakokinetiku simepreviru prostřednictvím CYP3A4. Současné podávání přípravku OLYSIO se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4 může významně zvýšit plazmatickou expozici simepreviru, zatímco současné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A4 může významně snížit plazmatickou expozici simepreviru a vést ke ztrátě účinnosti (viz tabulka 4). Proto se nedoporučuje současné podávání přípravku OLYSIO s látkami, které jsou středními nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4.

Jaterní vychytávání simepreviru je zprostředkováno OATP1B1/3. Inhibitory OATP1B1/3, jako je eltrombopag nebo gemfibrozil, mohou vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

Léčivé přípravky, které jsou ovlivněny použitím simepreviru

Simeprevir mírně inhibuje aktivitu CYP1A2 a aktivitu intestinálního CYP3A4, zatímco neovlivňuje aktivitu hepatálního CYP3A4. Současné podávání přípravku OLYSIO s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány enzymatickým systémem CYP3A4, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím takových léčivých přípravků (viz tabulka 4). Simeprevir neovlivňuje CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6 in vivo.

Simeprevir inhibuje transportéry OATP1B1/3, P-gp a BCRP. Současné podávání přípravku OLYSIO s léčivými přípravky, které jsou substráty pro transport OATP1B1/3, P-gp a BCRP může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím takových léčivých přípravků (viz tabulka 4).

Tabulka interakcí

Stanovené a teoretické interakce mezi simeprevirem a vybranými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 4 (jsou uvedeny poměry průměrných minimálních čtverců s 90 % intervaly spolehlivosti (90 % IS), zvýšení je uvedeno pomocí symbolu “t”, snížení pomocí symbolu “j”, bez změny pomocí symbolu “^”). Studie interakcí byly provedeny u zdravých dospělých s doporučenou dávkou 150 mg simepreviru jednou denně, pokud nebylo uvedeno jinak.

Tabulka 4:    Interakce a doporučení pro dávkování s dalšími léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti

Účinek na hladiny léku

Poměr průměrných minimálních čtverců

(90 % IS)

Doporučení týkající se současného podávání

ANALEPTIKA

Kofein 150 mg

kofein AUC 1,26 (1,21-1,32) t kofein Cmax 1,12 (1,06-1,19) ~ Cmin kofeinu nebyla studována

Není nutná úprava dávky.

ANTIARYTMIKA

Digoxin 0,25 mg

digoxin AUC 1,39 (1,16-1,67) t digoxin Cmax 1,31 (1,14-1,51) t Cmin digoxinu nebyla studována

(inhibice transportéru P-gp)

Koncentrace digoxinu mají být sledovány a použity pro titraci dávky digoxinu pro získání požadovaného klinického účinku.

Amiodaron

Nebylo studováno. Lze očekávat mírné zvýšení koncentrace amiodaronu při jeho perorálním podání.

(inhibice intestinálního enzymatického systému CYP3A4)

Může dojít k mírnému zvýšení koncentrace simepreviru v důsledku inhibice CYP3A4 amiodaronem.

Léčebný režim bez sofosbuviru:

Při perorálním podání je zapotřebí opatrnosti a doporučuje se terapeutické monitorování amiodaronu a/nebo klinické sledování (EKG, atd.)

Léčebný režim se sofosbuvirem:

Podání je možné pouze v případě, kdy není dostupná jiná alternativní léčba. Je doporučeno pečlivé sledování, pokud je tento léčivý přípravek podáván s přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem (viz bod 4.4).

Disopyramid

Flekainid

Mexiletin

Propafenon

Chinidin

Nebylo studováno. Lze očekávat mírné zvýšení koncentrací těchto antiarytmik při perorálním podání těchto léčivých přípravků.

(inhibice intestinálního enzymatického systému CYP3A4)

Při perorálním podání je zapotřebí opatrnost a doporučuje se terapeutické monitorování léčiva u těchto antiarytmik a/nebo klinické monitorování (EKG, atd).

ANTIKOAGULANCIA

Warfarin 10 mg

S-warfarin AUC 1,04 (1,00-1,07) ~ S-warfarin Cmax 1,00 (0,94-1,06) ^ Cmin S-warfarinu nebyla studována

Není nutná úprava dávky. Je však doporučeno, aby byl monitorován mezinárodní normalizovaný poměr (INR).

ANTIKONVULZIVA

Karbamazepin

Oxkarbazepin

Fenobarbital

Fenytoin

Nebylo studováno. Očekává se významné snížení plazmatických koncentrací simepreviru.

(silná indukce enzymatického systému CYP3A4)

Nedoporučuje se současně podávat přípravek OLYSIO s těmito antiepileptiky, protože současné podávání může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku OLYSIO.

ANTIDEPRESIVA

Escitalopram 10 mg jednou denně

AUC escitalopramu 1,00 (0,97-1,03) ^ Cmax escitalopramu 1,03 (0,99-1,07) ^ Cmin escitalopramu 1,00 (0,95-1,05) ^ AUC simepreviru 0,75 (0,68-0,83) l Cmax simepreviru 0,80 (0,71-0,89) l Cmin simepreviru 0,68 (0,59-0,79) l

Není nutná úprava dávky.

ANTIHISTAMINIKA

Astemizol

Terfenadin

Nebylo studováno. Astemizol a terfenadin mohou vyvolávat srdeční arytmie. Je možné očekávat mírné zvýšení koncentrací těchto antihistaminik.

(inhibice intestinálního enzymatického systému CYP3A4)

Současné podávání přípravku OLYSIO s astemizolem nebo terfenadinem se nedoporučuje.

ANTIINFEKTIVA

Antibiotika- makrolidy (systémové podání)

Azitromycin

Nebyl studován. Na základě eliminační dráhy azithromycinu nejsou očekávány žádné lékové interakce mezi azitromycinem a simeprevirem.

Není nutná úprava dávky.

Erythromycin 500 mg třikrát denně

AUC erythromycinu 1,90 (1,53-2,36) t Cmax erythromycinu 1,59 (1,23-2,05) t Cmin erythromycinu 3,08 (2,54-3,73) t AUC simepreviru 7,47 (6,41-8,70) t Cmax 4,53 simepreviru (3,91-5,25) t Cmin simepreviru 12,74 (10,19-15,93) t

(inhibice enzymatického systému CYP3A4 a transportéru P-gp erythromycinem a simeprevirem)

Současné podávání přípravku OLYSIO se systémově podaným erythromycinem se nedoporučuje.

Klarithromycin

Telithromycin

Nebylo studováno. Očekává se zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

(silná inhibice enzymatického systému CYP3A4)

Současné podávání přípravku OLYSIO s klarithromycinem nebo telithromycinem se nedoporučuje.

Antimykotika (systémové podání)

Itrakonazol

Ketokonazol

Posakonazol

Nebylo studováno. Očekává se významné zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

(silná inhibice enzymatického systému CYP3A4)

Současné podávání přípravku OLYSIO se systémovým itrakonazolem, ketokonazolem nebo posakonazoem se nedoporučuje.

Flukonazol

Vorikonazol

Nebylo studováno. Očekává se významné zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

(mírná nebo středně silná inhibice enzymatického systému CYP3A4)

Současné podávání přípravku OLYSIO se systémově podávaným flukonazolem nebo vorikonazolem se nedoporučuje.

Antimykobakteriální přípravky

Bedachilin

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky významná interakce.

Není nutná úprava dávky.

Rifampicin1

600 mg jednou denně

rifampicin AUC 1,00 (0,93-1,08) ^

Cmax rifampicinu 0,92 (0,80-1,07) ^

Cmin rifampicinu nebyla studována

AUC 25-desacetyl-rifampicinu 1,24 (1,13-1,36)

t

Cmax AUC 25-desacetyl-rifampicinu 1,08 (0,98 -1,19) ~

Cmin 25-desacetyl-rifampicinu nebyla studována AUC simepreviru 0,52 (0,41-0,67) l Cmax simepreviru 1,31 (1,03-1,66) t Cmin simepreviru 0,08 (0,06-0,11) l

Nedoporučuje se současně podávat přípravek OLYSIO s rifampicinem, protože současné podávání může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku OLYSIO.

(indukce enzymatického systému CYP3A4)

Rifabutin

Rifapentin

Nebylo studováno. Očekává se významné snížení plazmatických koncentrací simepreviru.

(indukce enzymatického systému CYP3A4)

Nedoporučuje se současně podávat přípravek OLYSIO s rifabutinem nebo rifapentinem, protože současné podávání může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku OLYSIO.

ANTITUSIKA

Dextromethorfan

(DXM)

30 mg

DXM AUC 1,08 (0,87-1,35) t Cmax DXM 1,21 (0,93-1,57) t Cmin DXM nebyla studována AUC dextrorfanu 1,09 (1,03-1,15) ^ Cmax dextrorfanu 1,03 (0,93-1,15) ^ Cmin dextrorfanu nebyla studována

Není nutná úprava dávky.

BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLU (perorální podání)

Amlodipin

Bepridil

Diltiazem

Felodipin

Nikardipin

Nifedipin

Nisoldipin

Verapamil

Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšení plazmatické koncentrace perorálně podávaných blokátorů kalciových kanálů.

(inhibice intestinálního enzymatického systému CYP3A4 a transportéru P-gp)

Může dojít ke zvýšení koncentrace simepreviru v důsledku mírné inhibice CYP3A4 amlodipinem a mírné inhibice CYP3A4 diltiazemem a verapamilem.

Při perorálním podávání těchto blokátorů kalciového kanálu je zapotřebí opatrnost a doporučuje se klinické monitorování pacientů.

GLUKOKORTIKOIDY

Dexamethason

(systémový)

Nebylo studováno. Očekává se snížení plazmatických koncentrací simepreviru.

(středně silná indukce enzymatického systému CYP3A4)

Nedoporučuje se současně podávat přípravek OLYSIO se systémovým dexamethasonem, protože současné podávání může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku OLYSIO.

Budesonid

Flutikason

Methylprednisolon

Prednison

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky významná interakce.

Není nutná úprava dávky.

GASTROINTESTINÁLNÍ PŘÍPRAVKY

Antacida

Hydroxid hlinitý nebo hořečnatý, Uhličitan vápenatý

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky významná interakce.

Není nutná úprava dávky.

Blokátory H2-receptoru

Cimetidin

Nizatidin

Ranitidin

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky významná interakce.

Není nutná úprava dávky.

Prokinetika

Cisaprid

Nebylo studováno. Cisaprid může způsobovat srdeční arytmie. Jsou možné zvýšené koncentrace cisapridu.

(inhibice intestinálního enzymatického systému CYP3A4)

Současné podávání přípravku OLYSIO s cisapridem se nedoporučuje.

Inhibitory protonové pumpy

Omeprazol 40 mg

AUC omeprazolu 1,21 (1,00-1,46) t Cmax omeprazolu 1,14 (0,93-1,39) t Cmin omeprazolu nebyla studována

Není nutná úprava dávky.

Dexlansoprazol

Esomeprazol

Lansoprazol

Pantoprazol

Rabeprazol

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky významná léková interakce.

Není nutná úprava dávky.

PŘÍPRAVKY PROTI HCV

Antivirotika

Daklatasvir

60 mg jednou denně

AUC daklatasviru 1,96 (1,84-2,10) t Cmax daklatasviru 1,50 (1,39-1,62) t Cmin daklatasviru 2,68 (2,42-2,98) t AUC simepreviru 1,44 (1,32-1,56) t Cmax simepreviru 1,39 (1,27-1,52) t Cmin simepreviru 1,49 (1,33-1,67) t

Není nutná úprava dávkování daklatasviru nebo přípravku OLYSIO.

Ledipasvir

30 mg jednou denně

AUC ledipasviru 1,92 (1,77-2,07) | Cmax ledipasviru 1,81 (1,69-2,94) | Cmin ledipasviru nebyla studována AUC simepreviru 2,69 (2,44-2,96) | Cmax simepreviru 2,61 (2,34-2,86) | Cmin simepreviru nebyla studována

Koncentrace ledipasviru a simepreviru jsou zvýšené, pokud je simeprevir podáván současně s ledipasvirem. Současné podávání se nedoporučuje.

Sofosbuvir2

400 mg jednou denně

AUC sofosbuviru 3,16 (2,25-4,44) t Cmax sofosbuviru 1,91 (1,26-2,90) t Cmin sofosbuviru nebyla studována AUC GS-331007 1,09 (0,87-1,37) ~ Cmax GS-331007 0,69 (0,52-0,93) i Cmin GS-331007 nebyla studována AUC simepreviru 0,94 (0,67-1,33) ^ Cmax simepreviru 0,96 (0,71-1,30) ^ Cmin simepreviru nebyla studována

Zvýšení expozice sofosbuviru pozorované ve farmakokinetické doplňkové studii není klinicky významné.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

Ostropestřec mariánský (Silybum marianum)

Nebylo studováno. Očekává se zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

(inhibice enzymatického systému CYP3A4)

Současné podávání přípravku OLYSIO s ostropestřcem mariánským se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná

(Hypericum

perforatum)

Nebylo studováno. Očekává se významné snížení plazmatických koncentrací simepreviru.

(indukce enzymatického systému CYP3A4)

Nedoporučuje se současně podávat přípravek OLYSIO s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou, protože současné podávání může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku OLYSIO.

PŘÍPRAVKY PROTI HIV

Antiretrovirotika - antagonisté CCR5

Maravirok

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky významná léková interakce.

Při současném podávání s přípravkem OLYSIO s maravirokem není nutná úprava dávky žádného z léků.

Antiretrovirotika - inhibitor integrázy

Raltegravir

400 mg dvakrát denně

AUC raltegraviru 1,08 (0,85-1,38) t Cmax raltegraviru 1,03 (0,78-1,36) ^ Cmin raltegraviru 1,14 (0,97-1,36) t AUC simepreviru 0,89 (0,81-0,98) ^ Cmax simepreviru 0,93 (0,85-1,02) ^ Cmin simepreviru 0,86 (0,75-0,98) l

Není nutná úprava dávky.

Dolutegravir

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky významná interakce.

Není nutná úprava dávky.

Antiretrovirotika - nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy

(NNRTI)

Efavirenz

600 mg jednou denně

AUC efavirenzu 0,90 (0,85-0,95) ^

Cmax efavirenzu 0,97 (0,89-1,06) ^

Cmin efavirenzu 0,87 (0,81-0,93) ^

AUC simepreviru 0,29 (0,26-0,33) l Cmax simepreviru 0,49 (0,44-0,54) l Cmin simepreviru 0,09 (0,08-0,12) l

(indukce enzymatického systému CYP3A4)

Nedoporučuje se současně podávat přípravek OLYSIO s efavirenzem, protože současné podávání může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku OLYSIO.

Rilpivirin

25 mg jednou denně

AUC rilpivirinu 1,12 (1,05-1,19) ^ Cmax rilpivirinu 1,04 (0,95-1,13) ^ Cmin rilpivirinu 1,25 (1,16-1,35) t AUC simepreviru 1,06 (0,94-1,19) ^ Cmax simepreviru 1,10 (0,97-1,26) t Cmin simepreviru 0,96 (0,83-1,11) ^

Není nutná úprava dávky.

Další NNRTI (Delavirdin, eltravirin, nevirapin)

Nebylo studováno. Očekává se změna plazmatických koncentrací simepreviru.

(indukce [etravirin nebo nevirapin] nebo inhibice [delavirdin] enzymatického systému CYP3A4)

Současné podávání přípravku OLYSIO s delavirdinem, etravirinem nebo nevirapinem se nedoporučuje.

Antiretrovirotika - nu (N(t)NRTI)

deosidové nebo nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

Tenofovir-disoproxyl-

fumarát

300 mg jednou denně

AUC tenofoviru 1,18 (1,13-1,24) ^ Cmax tenofoviru 1,19 (1,10-1,30) t Cmín tenofoviru 1,24 (1,15-1,33) t AUC simepreviru 0,86 (0,76-0,98) l Cmax simepreviru 0,85 (0,73-0,99) l Cmin simepreviru 0,93 (0,78-1,11) l

Není nutná úprava dávky.

Další NRTI (Abacavir, didanosin, emtricitabin, limavudin, stavudin, zidovudin)

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky významná léková interakce.

Není nutná úprava dávky.

Antiretrovirotika - inhibitory proteázy (PI)

Darunavir/ritonavir3 800/100 mg jednou denně

AUC darunaviru 1,18 (1,11-1,25) t Cmax darunaviru 1,04 (0,99-1,10) ^

Cmin darunaviru 1,31 (1,13-1,52) t AUC ritonaviru 1,32 (1,25-1,40) t Cmax ritonaviru 1,23 (1,14-1,32) t Cmin ritonaviru 1,44 (1,30-1,61) t AUC simepreviru 2,59 (2,15-3,11) t*

Cmax simepreviru 1,79 (1,55-2,06) t*

Cmin simepreviru 4,58 (3,54-5,92) t*

* darunavir/ritonavir + 50 mg simepreviru v porovnání s přípravkem 150 mg simepreviru v monoterapii.

(silná inhibice enzymatického systému CYP3A4)

Současné podávání přípravku OLYSIO s darunavirem/ritonavirem se nedoporučuje.

Ritonavir1

100 mg dvakrát denně

AUC simepreviru 7,18 (5,63-9,15) t Cmax simepreviru 4,70 (3,84-5,76) t Cmin simepreviru 14,35 (10,29-20,01) t

(silná inhibice enzymatického systému CYP3A4)

Současné podávání přípravku OLYSIO s ritonavirem se nedoporučuje.

Další ritonavirem posílené nebo neposílené HIV PI (Atazanavir, (Fos) amprenavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir, tipranavir)

Nebylo studováno. Očekává se změna plazmatických koncentrací simepreviru.

(indukce nebo inhibice enzymatického systému CYP3A)

Současné podávání přípravku OLYSIO s HIV IP s nebo bez ritonaviru se nedoporučuje.

Léčivé přípravky obsahující kobicistat

Nebylo studováno. Očekává se zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

(silná inhibice enzymu CYP3A4)

Současné podávání přípravku OLYSIO s léčivými přípravky obsahujícími kobicistat se nedoporučuje.

INHIBITORY HMG-CO-A REDUKTÁZY

Rosuvastatin 10 mg

AUC rosuvastatinu 2,81 (2,34-3,37) t Cmax rosuvastatinu 3,17 (2,57-3,91) t Cmin rosuvastatin nebyla studována

(inhibice transportéru OATP1B1/3, BCRP)

Při současném podávání s přípravkem OLYSIO titrujte opatrně dávku rosuvastatinu a použijte nejnižší nutnou dávku při monitorování bezpečnosti.

Pitavastatin,

pravastatin

Nebylo studováno. Očekává se zvýšení plazmatických koncentrací pitavastatinu a pravastatinu.

(inhibice transportéru OATP1B1/3)

Při současném podávání s přípravkem OLYSIO titrujte opatrně dávku pitavastatinu a pravastatinu a použijte nejnižší nutnou dávku při monitorování bezpečnosti.

Atorvastatin 40 mg

AUC atorvastatinu 2,12 (1,72-2,62) t Cmax atorvastatinu 1,70 (1,42-2,04) t Cmin atorvastatinu nebyla studována AUC 2-OH-atorvastatinu 2,29 (2,08-2,52) t Cmax 2-OH-atorvastatinu 1,98 (1,70-2,31) t Cmin 2-OH-atorvastatinu nebyla studována

(inhibice transportéru OATP1B1/3 a enzymatického systému CYP3A4)

Může dojít ke zvýšení koncentrace simepreviru v důsledku inhibice OATP1B1 atorvastatinem.

Při současném podávání s přípravkem OLYSIO titrujte opatrně dávku atorvastatinu a použijte nejnižší nutnou dávku při monitorování bezpečnosti.

Simvastatin 40 mg

AUC simvastatinu 1,51 (1,32-1,73) t

Cmax simvastatinu 1,46 (1,17-1,82) t

Cmin simvastatinu nebyla studována

AUC kyseliny simvastatinové 1,88 (1,63-2,17)

t

Cmax kyseliny simvastatinové 3,03 (2,49-3,69) t Cmin kyseliny simvastatinové nebyla studována

(inhibice transportéru OATP1B1 a enzymatického systému CYP3A4)

Při současném podávání s přípravkem OLYSIO titrujte opatrně dávku simvastatinu a použijte nejnižší nutnou dávku při monitorování bezpečnosti.

Lovastatin

Nebylo studováno. Očekává se zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu.

(inhibice transportéru OATP1B1 a enzymatického systému CYP3A4)

Při současném podávání s přípravkem OLYSIO titrujte opatrně dávku lovastatinu a použijte nejnižší nutnou dávku při monitorování bezpečnosti.

Fluvastatin

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky významná interakce.

Není nutná úprava dávky.

HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE

Ethinylestradiol a norethisteron 0,035 mg jednou denně/

1 mg jednou denně

AUC ethinylestradiolu 1,12 (1,05-1,20) ^ Cmax ethinylestradiolu 1,18 (1,09-1,27) t Cmin ethinylestradiolu 1,00 (0,89-1,13) ^ AUC norethindronu 1,15 (1,08-1,22) ^ Cmax norethindronu 1,06 (0,99-1,14) ^ Cmin norethindronu 1,24 (1,13-1,35) t

Není nutná úprava dávky.

IMUNOSUPRESIVA

Cyklosporin 100 mg

dávka

individualizovaná dle

• 4

pacienta

AUC cyklosporinu 1,19 (1,13-1,26) t Cmax cyklosporinu 1,16 (1,07-1,26) t Cmin cyklosporinu nebyla studována AUC simepreviru 5,81 (3,56-9,48) tCmax simepreviru 4,74 (3,12-7,18) tCmin simepreviru nebyla hodnocena5

(Inhibice OATP1B1/3, P-gp a CYP3A4 cyklosporinem)

Současné podávání přípravku OLYSIO s cyklosporinem se nedoporučuje.

Takrolimus 2 mg

dávka

individualizovaná dle

4

pacienta

AUC takrolimu 0,83 (0,59-1,16) 4 Cmax takrolimu 0,76 (0,65-0,90) 4 Cmin takrolimu nebyla studována AUC simepreviru 1,85 (1,18-2,91) tCmax simepreviru 1,79 (1,22-2,62) tCmin simepreviru nebyla hodnocena6

(Inhibice OATP1B1 takrolimem)

Není nutná úprava dávkování při současném podávání přípravku OLYSIO s takrolimem. Doporučuje se monitorování koncentrací takrolimu v krvi.

Sirolimus

Nebylo studováno. Může nastat mírné zvýšení nebo snížení plazmatické koncentrace sirolimu.

Doporučuje se monitorování koncentrací sirolimu v krvi.

NARKOTICKÁ ANA

LGETIKA

Methadon7 30-150 mg jednou denně,

individualizovaná

dávka

AUC R(-) methadonu 0,99 (0,91-1,09) ~ Cmax R(-) methadonu 1,03 (0,97-1,09) ^ Cmin R(-) methadonu 1,02 (0,93-1,12) ^

Není nutná úprava dávky.

Buprenorfin

Naloxon

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky významná léková interakce.

Není nutná úprava dávky.

INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Nebylo studováno. Je možné očekávat mírné zvýšení koncentrací inhibitorů PDE-5.

(inhibice intestinálního enzymatického systému CYP3A4)

Může dojít k mírnému zvýšení koncentrace simepreviru v důsledku slabé inhibice OATP1B1 sildenafilem.

Při současném podávání přípravku OLYSIO s dávkami sildenafilu, vardenafilu nebo tadalafilu indikovanými pro léčbu erektilní dysfunkce není nutná žádná úprava dávkování.

Může být nutná úprava dávky inhibitoru PDE-5, když je přípravek OLYSIO současně podáván se sildenafilem nebo tadalafilem chronicky v dávkách používaných pro léčbu plicní arteriální hypertenze. Zvažte zahájení léčby nejnižší dávkou inhibitoru PDE-5 a její zvýšení podle potřeby s příslušným klinickým monitorováním.

SEDATIVA/ANXIOLYTIKA

Midazolam

Perorální: 0,075 mg/kg Intravenózní: 0,025 mg/kg

Perorální:

AUC midazolamu 1,45 (1,35-1,57) Ť Cmax midazolamu 1,31 (1,19-1,45) Ť Cmin midazolamu nebyla studována

Intravenózní:

AUC midazolamu 1,10 (0,95-1,26) Ť Cmax midazolamu 0,78 (0,52-1,17) l Cmin midazolamu nebyla studována

(mírná inhibice intestinálního enzymatického systému CYP3A4)

Plazmatické koncentrace midazolamu nebyly při intravenózním podávání ovlivněny, protože simeprevir neinhibuje hepatální CYP3A4. Opatrnost se doporučuje, pokud je tento léčivý přípravek s úzkým terapeutickým indexem současně podáván s přípravkem OLYSIO perorální cestou.

Triazolam (perorální)

Nebylo studováno. Je možné očekávat mírné zvýšení koncentrací inhibitorů triazolamu.

(inhibice intestinálního enzymatického systému CYP3A4)

Opatrnost se doporučuje, pokud je tento léčivý přípravek s úzkým terapeutickým indexem současně podáván s přípravkem OLYSIO perorální cestou.

STIMULANCIA

Methylfenidát

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky významná léková interakce.

Není nutná úprava dávky.

Směr šipky (f = zvýšení, J = snížení, ^ = bez změny) pro každý farmakokinetický parametr vychází z 90 % intervalu spolehlivosti průměrného geometrického poměru v (^), pod (J) nebo nad (f) rozmezím 0,80 - 1,25.

1    Tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší než je doporučená dávka pro simeprevir hodnotící maximální účinek na současně podávaný lék. Doporučení pro dávkování se týká doporučené dávky simepreviru 150 mg jednou denně.

2

Srovnání na základě historických kontrol. Interakce mezi simeprevirem a léčivým přípravkem byla hodnocena ve farmakokinetické substudii fáze II u 22 pacientů s infekcí HCV.

3

Dávka simepreviru v této studii interakcí byla 50 mg podávaná současně s darunavirem/ritonavirem v porovnání se

4

150 mg ve skupině monoterapie simeprevirem. Dávka individualizovaná dle pacienta na základě rozhodnutí lékaře, a v souladu s lokální klinickou praxí.

5    Srovnání založené na historických kontrolách. Předběžné údaje ze studie fáze II prováděné u 9 pacientů po transplantaci jater s infekcí HCV.

6    Srovnání založené na historických kontrolách. Předběžné údaje ze studie fáze II prováděné u 11 pacientů po transplantaci jater s infekcí HCV.

7

Interakce mezi simeprevirem a léčivým přípravkem byla hodnocena ve farmakokinetické studii u dospělých závislých na opioidech užívajících stabilní léčbu methadonem.

* Ketokonazol: probíhá další klasifikace ATC.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Odpovídající a dobře kontrolované studie se simeprevirem u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční účinky (viz bod 5.3). Přípravek OLYSIO by měl být používán v těhotenství nebo u žen ve fertilním věku pouze tehdy, pokud předpokládaný přínos léčby převýší riziko. Pacientky ve fertilním věku musí používat účinnou formu antikoncepce.

Vzhledem k tomu, že přípravek OLYSIO musí být k léčbě CHC podáván současně s jinými léčivými přípravky, mohou se kontraindikace a varování týkající se těchto léčivých přípravků také týkat kombinované léčby přípravkem OLYSIO (viz bod 4.3).

U všech druhů zvířat vystavených ribavirinu byly prokázány významné teratogenní a/nebo embryogenní účinky. Proto musí být věnována maximální péče tomu, aby nedošlo k těhotenství u pacientek a u partnerek pacientů mužů. Ženy ve fertilním věku a pacienti muži a jejich partnerky ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepční metodu během léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci s ribavirinem a po ukončení léčby ribavirinem po dobu specifikovanou v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.

Kojení

Není známo, zda se simeprevir nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Při podávání laktujícím potkanům byl simeprevir detekován v plazmě mláďat pravděpodobně v důsledku vylučováním simepreviru do mateřského mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/zastavit léčbu přípravkem OLYSIO při zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.

Fertilita

Údaje o účinku simepreviru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek OLYSIO nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kombinovaná léčba přípravkem OLYSIO s jinými léčivými přípravky pro léčbu CHC může ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. Viz příslušné souhrny údajů o přípravku pro tyto současně podávané léčivé přípravky ohledně jejich možných účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil simepreviru je založen na údajích získaných u 580 pacientů s infekcí HCV genotypu 1, kteří byli léčeni simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez něj (souhrnné údaje z klinických studií HPC2002 fáze II a klinických studií HPC3017a HPC3018 fáze III) a u 1 486 pacientů s infekcí HCV genotypu 1, kteří byli léčeni simeprevirem (nebo placebem) v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (souhrnné údaje z klinických studií C205 a C206 fáze II a klinických studií C208, C216 a HPC3007 fáze III).

Bezpečnostní profil simepreviru je u pacientů s infekcí HCV genotypu 4 a infekcí HCV genotypu 1 srovnatelný, pokud se podává buď v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem nebo v kombinaci se sofosbuvirem.

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem

Bezpečnostní profil simepreviru v kombinaci se sofosbuvirem u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 s cirhózou nebo bez ní je založen na souhrnných údajích ze studie HPC2002 fáze II a studií HPC3017 a HPC3018 fáze III, které zahrnovaly 472 pacientů, kteří byli léčeni simeprevirem se sofosbuvirem bez ribavirinu (155, 286 a 31 pacientů se léčilo 8, 12 nebo 24 týdnů, v uvedeném pořadí), a 108 pacientů, kteří byli léčeni simeprevirem se sofosbuvirem a ribavirinem (54 pacientů bylo léčeno vždy 12 nebo 24 týdnů).

Většina hlášených nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1. Nežádoucí účinky stupně závažnosti 2 a 3 byly hlášeny u 3,5 % (n = 10), respektive u 0,3 % (n = 1) pacientů, kteří byli léčeni 12 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem; nežádoucí účinky stupně závažnosti 4 hlášeny nebyly. U pacientů léčených simeprevirem se sofosbuvirem 24 týdnů nebyly hlášeny nežádoucí účinky stupně závažnosti 2 nebo 3; u jednoho pacienta (3,2 %) se vyskytl nežádoucí účinek stupně závažnosti 4 („zvýšení bilirubinu v krvi“). Závažné nežádoucí účinky hlášeny nebyly.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (incidence > 5 % po 12 nebo 24 týdnech léčby) byla vyrážka, svědění, zácpa a fotosenzitivní reakce (viz bod 4.4).

Ve skupině léčené 12 týdnů vysadil léčbu kvůli nežádoucím účinkům jeden pacient (0,3 %) a ve skupině léčené 24 týdnů žádný.

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Bezpečnostní profil simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 vychází ze souhrnných dat z klinických studií fáze II a fáze III C205, C206, C208, C216 a HPC3007, které zahrnovaly 924 pacientů, kteří dostávali simeprevir 150 mg jednou denně po dobu 12 týdnů) a 540 pacientů, kteří dostávali placebo s peginterferonem alfa a ribavirinem.

V souhrnných bezpečnostních datech ze studie fáze III byla většina nežádoucích účinků hlášených během 12týdenní léčby simeprevirem stupně 1 až 2 podle závažnosti. Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených simeprevirem s peginterferonem alfa a ribavirinem versus 0,5 % pacientů, kteří dostávali placebo s peginterferonem alfa a ribavirinem. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 0,3 % pacientů léčených simeprevirem (2 fotosenzitivní reakce vyžadující hospitalizaci) a u žádného z pacientů, kteří dostávali placebo s peginterferonem alfa a ribavirinem.

Během prvních 12 týdnů léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (incidence > 5 %) nauzea, vyrážka, pruritus, dyspnoe, zvýšení hladiny bilirubinu a fotosenzitivní reakce (viz bod 4.4).

Ukončení léčby simeprevirem v důsledku nežádoucích účinků nastalo u 0,9 % pacientů léčených simeprevirem s peginterferonem alfa a ribavirinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky simpreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem nebo v kombinaci se sofosbuvirem hlášené u dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu 1 jsou uvedeny v tabulce 5.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle systémové orgánové třídy a frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 5:    Nežádoucí účinky zjištěné u simepreviru v kombinaci se sofosbuvirem nebo u

kombinace s peginterferonem alfa a ribavirinem1

Třída

orgánových

systémů

Kategorie

četnosti

simeprevir + sofosbuvir

simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin N = 781

12 týdnů N = 286

24 týdnů N = 31

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

velmi časté

dyspnoe*

Gastrointestinální poruchy:

velmi časté

nauzea

časté

zácpa

zácpa

zácpa

Poruchy jater a žlučových cest:

časté

zvýšení bilirubinu v krvi*

zvýšení bilirubinu v krvi*

zvýšení bilirubinu v krvi*

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

velmi časté

vyrážka*

vyrážka*, pruritus*

časté

vyrážka*, pruritus* fotosenzitivní reakce*

pruritus*, fotosenzitivní reakce*

fotosenzitivní reakce*

1 Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem: souhrn studií HPC2002, HPC3017 a HPC3018 (12 týdnů) nebo

studie HPC2002 (24 týdnů); simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: souhrn studií fáze 111 C208, C216 a HPC3007 (prvních 12 týdnů léčby).

* pro další podrobnosti viz text níže.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka a pruritus

Většina příhod vyrážky a pruritu u pacientů léčených simeprevirem byla mírná nebo středně závažná (stupeň 1 nebo 2).

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem: vyrážka a pruritus byly pozorovány u 8,0 % a 8,4 % pacientů léčených 12 týdnů, v uvedeném pořadí, v porovnání s 12,9 % a 3,2 % u pacientů léčených 24 týdnů, v uvedeném pořadí (všechny stupně). U jednoho pacienta (0,3 %; skupina léčená 12 týdnů) byla hlášena vyrážka stupně 3, která vedla k ukončení léčby; vyrážka stupně 4 se nevyskytla u žádného pacienta. Pruritus stupně 3 nebo 4 se nevyskytl u žádného pacienta; kvůli pruritu žádný pacient léčbu neukončil.

Ve studii HPC2002 byla vyrážka (souhrnný termín) hlášená u 10,7 % pacientů během12týdenní léčby simeprevirem se sofosbuvirem bez ribavirinu oproti 20,4 % pacientů léčených po12 týdnů simeprevrem a sofosbuvirem s ribavirinem.

Simeprevir v kombinaci a peginterferonem alfa a ribavirinem: během 12 týdnů léčby simeprevirem byly vyrážka a pruritus hlášeny u 21,8 % resp. 21,9 % pacientů léčených simeprevirem oproti 16,6 % resp. 14,6 % u pacientů užívajících placebo (všechny stupně závažnosti; souhrnná fáze III). Vyrážka stupně 3 se vyskytla u 0,5 % a pruritus stupně 3 u 0,1 % pacientů léčených simeprevirem. Vysazení simepreviru v důsledku vyrážky nebo pruritu bylo provedeno u 0,8 % resp. 0,1 % pacientů léčených simeprevirem, v porovnání s 0,3 % resp. 0 % u pacientů užívajících placebo.

Zvýšení hladiny bilirubinu v krvi

U pacientů léčených simepreviem byla hlášena zvýšení přímého a nepřímého bilirubinu, která byla převážně mírné nebo střední závažnosti. Zvýšení bilirubinu nebyla obecně spojena se zvýšeními jaterních transamináz a po ukončení léčby se normalizovala.

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem: „zvýšení bilirubinu v krvi“ bylo hlášeno u 1,0 % pacientů léčených 12 týdnů v porovnání se 3,2 % u pacientů léčených 24 týdnů (všechny stupně). „Zvýšení bilirubinu v krvi“ stupně 2 bylo hlášeno u jednoho pacienta (0,3 %), který byl léčen 12 týdnů. Příhody stupně 3 hlášeny nebyly. Jeden pacient (3,2 %) léčený 24 týdnů byl postižen příhodou „zvýšení bilirubinu v krvi“ stupně 4. Kvůli „zvýšení bilirubinu v krvi“ žádný pacient léčbu neukončil.

Ve studii HPC2002 bylo hlášeno zvýšení bilirubinu v krvi u 0 % pacientů léčených 12 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem bez ribavirinu oproti 9,3 % % pacientů léčených po 12 týdnů simeprevrem a sofosbuvirem s ribavirinem.

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: během 12 týdnů léčby simeprevirem bylo zvýšení hladiny bilirubinu v krvi hlášeno u 7,4 % pacientů léčených simeprevirem oproti 2,8 % pacientů užívajících placebo (všechny stupně závažnosti; souhrnná fáze III). U 2 % pacientů léčených simeprevirem byly hlášeno zvýšení hladiny bilirubinu stupně 3 a u 0,3 % pacientů léčených simeprevirem bylo hlášeno zvýšení hladiny bilirubinu stupně 4 (souhrnné studie fáze III). Vysazení simepreviru v důsledku zvýšení hladiny bilirubinu v krvi bylo vzácné (0,1 %; n = 1).

Fotosenzitivní reakce

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem: fotosenzitivní reakce byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených simeprevirem 12 týdnů v porovnání se 6,5 % u pacientů léčených 24 týdnů (všechny stupně). Většina fotosenzitivních reakcí byla mírné závažnosti (stupeň 1); fotosenzitivní reakce stupně 2 byly hlášeny u dvou pacientů (0,7 %) léčených 12 týdnů. Fotosenzitivní reakce stupně 3 nebo 4 nebyly hlášeny žádné a žádný pacient kvůli hypersenzitivním reakcím léčbu neukončil.

Ve studii HPC2002 byly fotosenzitivní reakce (souhrnný termín) hlášené u 7,1 % pacientů léčených 12 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem bez ribavirinu oproti 5,6 % pacientů léčených 12 týdnů simeprevrem a sofosbuvirem s ribavirinem.

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: během 12 týdnů léčby simeprevirem byly fotosenzitivní reakce hlášeny u 4,7 % pacientů léčených simeprevirem oproti 0,8 % pacientů užívajících placebo (všechny stupně závažnosti; souhrnná fáze III). Většina fotosenzitivních reakcí u pacientů léčených simeprevirem byla mírné nebo středně závažné intenzity (stupeň 1 nebo 2); 0,3 % pacientů léčených simeprevirem mělo závažné fotosenzitivní reakce vedoucí k hospitalizaci (viz bod 4.4).

Dyspnoe

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: během 12 týdnů léčby simeprevirem byla dušnost hlášena u 11,8 % pacientů léčených simeprevirem oproti 7,6 % pacientů užívajících placebo (všechny stupně závažnosti; souhrnná fáze III). Byly hlášeny pouze příhody 1. a 2. stupně závažnosti a nebyly hlášeny žádné příhody, které by vedly k vysazení jakéhokoli zkoušeného léku. U pacientů ve věku > 45 let byla dušnost hlášena u 16.4 % pacientů léčených simeprevirem oproti 9,1 % u pacientů léčených placebem (všechny stupně závažnosti; souhrnná fáze III).

Srdeční arytmie

V případě použití přípravku OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem a současně podávaným amiodaronem se vyskytly případy bradykardie (viz body 4.4 a 4.5).

Laboratorní abnormality

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem

U pacientů léčených simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem byly pozorovány laboratorní abnormality amylázy a lipázy vzniklé během léčby (tabulka 6). Zvýšení amylázy a lipázy byla přechodná a převážně mírná nebo středně závažná. Zvýšení amylázy a lipázy nebyla spojena s pankreatitidou.

Tabulka 6:

Laboratorní abnormality amylázy a lipázy vzniklé během léčby u pacientů léčených 12 nebo 24 týdnů simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem (12 týdnů: souhrn ze studií HPC2002, HPC3017 a HPC3018; 24 týdnů: studie HPC2002)

Laboratorní parametr

Rozmezí toxicity dle WHO1

12 týdnů simeprevir + sofosbuvir N = 286 n (%>>

24 týdnů simeprevir + sofosbuvir N = 31 n (%>>

Biochemie

Amyláza

Stupeň 1

> 1,1 až < 1,5 x ULN

34 (11,9%)

8 (25,8 %)

Stupeň 2

> 1,5 až < 2,0 x ULN

15 (5,2%)

2 (6,5 %)

Stupeň 3

> 2,0 až < 5,0 x ULN

13 (4,5 %)

3 (9,7 %)

Lipáza

Stupeň 1

> 1,1 až < 1,5 x ULN

13 (4,5 %)

1 (3,2 %)

Stupeň 2

> 1,5 až < 3,0 x ULN

22 (7,7 %)

3 (9,7 %)

Stupeň 3

> 3,0 až < 5,0 x ULN

1 (0,3 %)

1 (3,2 %)

Stupeň 4

> 5,0 x ULN

1 (0,3 %)

1 (3,2 %)

Dle WHO nejhorší stupně toxicity 1 až 4. ULN = horní limit normálních hodnot

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

V obou léčených skupinách se nevyskytly žádné rozdíly u hemoglobinu, počtu neutrofilů nebo trombocytů. Během léčby se vyskytující se laboratorní abnormality, které byly pozorovány s vyšší incidencí u pacientů léčených simeprevirem než u pacientů užívajících placebo, peginterferon alfa a ribavirin, jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7:    Laboratorní abnormality vyskytující se během léčby pozorované s vyšší

incidencí u pacientů léčených simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (souhrnné studie fáze III C208, C216 a HPC3007; prvních 12 týdnů léčby)

Laboratorní parametr

Rozmezí toxicity dle WHO1

simeprevir +

peginterferon alfa + ribavirin N = 781 n (%)

Biochemie

Alkalická fosfatáza

Stupeň 1

> 1,25 až < 2,50 x ULN

26 (3,3 %)

Stupeň 2

> 2,50 až < 5,00 x ULN

1 (0,1 %)

Hyperbilirubinemie

Stupeň 1

> 1,1 až < 1,5 x ULN

208 (26,7 %)

Stupeň 2

> 1,5 až <2,5 x ULN

143 (18,3 %)

Stupeň 3

> 2,5 až < 5,0 x ULN

32 (4,1 %)

Stupeň 4

> 5,0 x ULN

3 (0,4 %)

Dle WHO nejhorší stupně toxicity 1 až 4. ULN = horní limit normálních hodnot

Další zvláštní populace

Pacienti se současnou infekcí HIV-1

Bezpečnostní profil simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem je srovnatelný mezi pacienty s infekcí HCV genotypu 1 a s pacienty bez současné infekce HIV-1.

Pacienti asijského původu

Bezpečnostní profil přípravku OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem v klinické studii fáze III u pacientů asijského původu v Číně a Jižní Koreji je srovnatelný s pacienty neasijského původu ze sloučených dat globálních studií fáze III kromě zvýšené frekvence výskytu příhod se „zvýšenou hladinou bilirubinu v krvi“ (viz tabulka 8).

Tabulka 8:    Příhody se ‘zvýšenou hladinou bilirubinu v krvi’ u pacientů asijského původu

v klinické studii HPC3005 fáze III oproti souhrnu fází III studií C208, C216 a HPC3007 u pacientů léčených simeprevirem nebo placebem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (úvodních 12 týdnů léčby)

Zvýšení hladiny bilirubinu v krvi

Fáze III studie u pacientů asijského původu

Sloučené fáze III studií

simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin N = 152 n (%)

placebo + peginterferon alfa + ribavirin N = 152 n (%)

simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin N = 781 n (%)

placebo + peginterferon alfa + ribavirin N = 397 n (%)

Všechny stupně

67 (44,1 %)

28 (18,4%)

58 (7,4%)

11 (2,8%)

Stupeň 3

10 (6,6 %)

2 (1,3 %)

16 (2,0%)

2 (0,5 %)

Stupeň 4

0 (0 %)

0 (0 %)

2 (0,3 %)

0 (0 %)

Související ukončení léčby

1 (0,7 %)

0 (0 %)

1 (0,1 %)

0 (0 %)

Během podávání simepreviru s peginterferonem alfa and ribavirinem nebylo obecně zvýšení přímého a nepřímého bilirubinu spojováno se zvýšením jaterní aminotransferáz a k normalizaci došlo na konci léčby.

Porucha funkce jater

Expozice simepreviru se významně zvyšuje u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Byl pozorován trend k vyšší incidenci zvýšené hladiny bilirubinu se zvyšující se plazmatickou expozicí. Zvýšení hladin bilirubinu není spojeno s žádným nežádoucím bezpečnostním nálezem na játrech. Byla hlášena vyšší incidence anémie u pacientů s pokročilou fibrózou léčených simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje průběžné monitorování poměru mezi rizikem a přínosem léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním simeprevirem u člověka jsou omezené. U zdravých dospělých pacientů léčených jednotlivými dávkami až 600 mg nebo dávkou až 400 mg jednou denně po dobu 5 dnů a u dospělých pacientů s infekcí HCV léčených dávkou 200 mg jednou denně po dobu 4 týdnů odpovídaly nežádoucí účinky těm, které byly pozorovány v klinických studiích s doporučenými dávkami (viz bod 4.8).

Pro předávkování přípravkem OLYSIO není k dispozici žádné specifické antidotum. V případě předávkování přípravkem OLYSIO se doporučuje použít obvyklá podpůrná opatření, a pozorování klinického stavu pacienta.

Simeprevir se vysoce váže na proteiny, a proto pravděpodobně nedojde při dialýze k odstranění simepreviru (viz bod 5.2).

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,

ATC kód: J05AE14.

Mechanismus účinku

Simeprevir je specifický inhibitor HCV NS3/4A serinové proteázy, která je zásadní pro replikaci viru. V biochemické analýze inhiboval simeprevir proteolytickou aktivitu rekombinantních HCV NS3/4A proteáz 1a a 1b se středními hodnotami Ki 0,5 nM a 1,4 nM, v uvedeném pořadí.

Antivirová aktivita in vitro

Střední hodnoty EC50 a EC90 proti HCV genotypu 1b replikonu byly 9,4 nM (7,05 ng/ml) a 19 nM (14,25 ng/ml), v uvedeném pořadí. Chimerické replikony genotypu 1a a 1b nesoucí NS3 sekvence odvozené od HCV°PI dosud neléčených pacientů genotypu 1a a genotypu 1b vykázaly medián násobku změny (FC) v hodnotách EC50 simepreviru 1,4 (N = 78) a 0,4 (N = 59) v porovnání s referenčním replikonem genotypu 1b, v uvedeném pořadí. Izoláty genotypu 1a a 1b s výchozím polymorfismem Q80K vedly ke středně násobné změně (FC) EC50 simepreviru 11 (N = 33) a 8,4 (N = 2), v uvedeném pořadí. Střední hodnoty FC proti výchozím testovaným izolátům genotypu 2 a genotypu 3 byly 25 (N = 4) a 1 014 (N = 2), v uvedeném pořadí. Medián hodnot FC simepreviru proti výchozím izolátům genotypu 4a, genotypu 4d a genotypu 4 jiný byl 0,5 (N = 38), 0,4 (N = 24) and 0,8 (N = 29), v uvedeném pořadí. Přítomnost 50 % humánního séra vedle k 2,4násobnému snížení aktivity replikonu. In vitro kombinace simepreviru s interferonem, ribavirinem, inhibitory NS5A nebo NS5B vedla k aditivním nebo synergickým účinkům.

Antivirová aktivita in vivo

Údaje z krátkodobé terapie simeprevirem ze studií C201 (genotyp 1) a C202 (genotyp 2, 3, 4, 5 a 6) u pacientů léčených 200 mg simepreviru jednou denně po dobu 7 dnů jsou prezentovány v tabulce 9.

Tabulka 9:    Antivirová aktivita monoterapie 200 mg simepreviru (studie C201 a C202)

Genotyp

Průměrná (SE) změna HCV RNA v den 7/8 (log10 IU/ml)

Genotyp 1 (N = 9)

-4,18 (0,158)

Genotyp 2 (N = 6)

-2,73 (0,71)

Genotyp 3 (N = 8)

-0,04 (0,23)

Genotyp 4 (N = 8)

-3,52 (0,43)

Genotyp 5 (N = 7)

-2,19 (0,39)

Genotyp 6 (N = 8)

-4,35 (0,29)

Rezistence

Rezistence v buněčné kultuře

Rezistence vůči simepreviru byla charakterizována v buňkách HCV genotypu 1a a 1b obsahujících replikon. Devadesát šest procent replikonů genotypu 1 zvolených pro simeprevir mělo jednu nebo více substitucí aminokyselin na NS3 proteázových pozicích 43, 80, 155, 156 a/nebo 168 s nejčastěji pozorovanými substitucemi na pozici NS3 D168 (78 %). Kromě toho byla hodnocena rezistence na simeprevir v analýze replikonu HCV genotypu 1a a 1b s využitím místem-řízených mutantů a chimerických replikonů nesoucích NS3 sekvence odvozené od klinických izolátů. Substituce aminokyselin na pozicích NS3 43, 80, 122, 155, 156 a 168 snížily aktivitu simepreviru in vitro. Substituce jako D168V nebo A a R155K obvykle souvisely s rozsáhlým snížením citlivosti simepreviru in vitro (FC u EC50 > 50), zatímco substituce jako Q80K nebo R, S122R a D168E vykazovaly nízkou úroveň rezistence in vitro (FC u EC50 mezi 2 a 50). Další substituce jako Q80G nebo L, S122G, N nebo T nesnižovaly aktivitu simepreviru (FC u EC50 < 2). Substituce aminokyselin na pozicích NS3 80, 122, 155 a/nebo 168 souvisely s nízkou úrovní in vitro rezistence vůči simepreviru, když se vyskytly samostatně, více než 50násobně sníženou aktivitou simepreviru při výskytu v kombinaci.

Rezistence v klinických studiích

V souhrnné analýze pacientů léčených dávkou 150 mg simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem, kteří nedosáhli SVR v kontrolovaných klinických studiích fáze II a III (studie C205, C206, C208, C216, HPC3007) byly pozorovány substituce aminokyselin v NS3 na pozicích 80, 122, 155 a/nebo 168 u 180 ze 197 (91 %) pacientů. Substituce D168V a R155K samotné nebo v kombinaci s dalšími mutacemi na těchto pozicích se objevovaly nejčastěji (tabulka 10). Většina z těchto substitucí snižovala anti-HCV aktivitu simepreviru v analýzách buněčné kultury replikonů.

Vzory substitucí aminokyselin vyskytující se během léčby u HCV genotypu 1 specifické pro podtyp byly pozorovány u pacientů, kteří nedosáhli SVR. Pacienti s HCV genotypu 1a měli převážně samotnou R155K nebo v kombinaci se substitucemi aminokyselin na pozicích NS3 80, 122 a/nebo 168, zatímco pacienti s HCV genotypu 1b měli nejčastěji substituci D168V (tabulka 10). U pacientů s HCV genotypu 1 s výchozí substitucí aminokyseliny Q80K byla pozorována substituce R155K nejčastěji při selhání.

Tabulka 10: Substituce aminokyselin vyskytující se během léčby v souhrnných studiích fáze II a III: pacienti, kteří nedosáhli SVR při dávce 150 mg simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Substituce aminokyseliny vyskytující se u NS3

Všechny genotypy HCV N = 197 % (n)

Genotyp 1a1

N = 116 % (n)

Genotyp 1b

N = 81 % (n)

Jakákoli substituce na NS3 pozici 43, 80, 122, 155, 156 nebo 1682

91,4 % (180)

94,8 % (110)

86,4 % (70)

D168E

15,7% (31)

14,7% (17)

17,3 % (14)

D168V

31,0% (61)

10,3 % (12)

60,5 % (49)

Q80R3

7,6 % (15)

4,3 % (5)

12,3 % (10)

R155K

45,2 % (89)

76,7 % (89)

0 % (0)

Q80X+D168X4

8,1 % (16)

4,3 % (5)

13,6% (11)

R155X+ D168X4

9,1 % (18)

12,9% (15)

3,7 % (3)

Q80K3, S122A/G/I/T3, S122R, R155Q3, D168A, D168F3, D168H, D168T, I170T5

Méně než 10 %

Méně než 10 %

Méně než 10 %

Může zahrnovat několik pacientů s HCV nepatřící do genotypu 1a/1b.

2

Samotné nebo v kombinaci s dalšími substitucemi (včetně směsí).

3

Substituce jsou pozorovány pouze v kombinacích s jinými vyskytujícími se substitucemi na jedné nebo více NS3 pozicích 80, 122, 155 a/nebo 168.

4

Pacienti s těmito kombinacemi jsou také zařazeni v dalších řádcích popisujících individuální substituce. X představuje vícečetné aminokyseliny. Další dvojité nebo trojité mutace byly pozorovány v nižších frekvencích.

5    Dva pacienti měli jednotlivou substituci I170T.

Pamatujte si, že substituce na pozici NS3 43 a 156 související se sníženou aktivitou simepreviru in vitro nebyly v době selhání pozorovány.

Ve studii HPC3011 u pacientů s infekcí HCV genotypu 4 mělo celkem 28 z 32 (88 %) pacientů, kteří nedosáhli SVR, vznikající substituce aminokyselin na NS3 pozicích 80, 122, 155, 156 a/nebo 168 (zejména substituce na pozici 168; 24 ze 32 [75 %] pacientů), podobné vznikajícím aminokyselinovým substitucím pozorovaným u pacientů infikovaných genotypem 1.

Většina pacientů s infekcí HCV genotypu 1 léčených simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem (s ribavirinem nebo bez ribavirinu) 12 nebo 24 týdnů, kteří nedosáhli SVR z virologických důvodů a pro které byly k dispozici sekvenační údaje, měla nově vznikající substituce aminokyselin v NS3 na pozici 168 a/nebo nově vznikající substituce v R155K: 5 ze 6 pacientů ve studii HPC2002, 1 ze 3 pacientů ve studii HPC3017 a 11 ze 13 pacientů ve studii HPC3018. Nově vznikající substituce aminokyselin v NS3 byly podobné substitucím pozorovaným u pacientů, kteří po léčbě simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem nedosáhli SVR. U pacientů, kteří po léčbě simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem (s ribavirinem nebo bez ribavirinu) trvající 12 nebo 24 týdnů nedosáhli SVR, nebyly pozorovány žádné nově vznikající substituce aminokyselin v NS5B.

Přetrvávání substitucí souvisejících s rezistencí

Perzistence substitucí aminokyselin NS3 rezistentních k simepreviru byla hodnocena po selhání léčby.

V souhrnné analýze pacientů léčených simeprevirem 150 mg v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem v kontrolovaných studiích fáze II a III nebyly varianty rezistence na simeprevir vyskytující se během léčby detekovatelné u 90 ze 180 pacientů (50 %) na konci studií po střední době sledování 28 týdnů (rozmezí 0-70 týdnů). U 32 ze 48 pacientů (67 %) s jednotlivou D168V a u 34 ze 66 (52 %) pacientů s jednotlivou R155K nebyly příslušné vyskytující se varianty detekovatelné na konci studií.

Data z probíhající, dlouhodobé následné studie (studie HPC3002) u pacientů, kteří nedosáhli SVR při režimu léčby zahrnující simeprevir v předchozí studii fáze II ukázala, že u 70 % (16/23) z těchto pacientů nebyly vyskytující se mutace detekovatelné po střední době sledování 88 týdnů (rozmezí 47-147 týdnů).

Dlouhodobý klinický dopad výskytu nebo perzistence substitucí souvisejících s rezistencí na simeprevir není znám.

Účinek výchozího HCVpolymorfismu na léčebnou odpověď

Byly provedeny analýzy pro průzkum souvislosti mezi přirozeně se vyskytujícími výchozími NS3/4A substitucemi aminokyselin (polymorfismus) a výsledkem léčby.

Výchozí polymorfismy na NS3 pozicích 43, 80, 122, 155, 156 a/nebo 168 související se sníženou aktivitou simepreviru in vitro byly obecně méně časté (1,3 %) u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 v (n = 2 007; souhrn fází II a III studií se simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribaviribem), s výjimkou substituce Q80K u pacientů s infekcí HCV genotypu 1a, který byl 30 % u pacientů s infekcí HCV genotypu 1a a 0,5 % u pacientů s HCV genotypu 1b. V Evropě byla prevalence nižší, 19 % (73/377) u pacientů s infekcí HCV genotypu 1a a 0,3 % (3/877) u genotypu 1b.

Polymorfismus Q80K nebyl pozorován u pacientů s infekcí genotypem 4.

Přítomnost Q80K při výchozím stavu s nižší četností SVR u pacientů léčených simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem pro HCV genotypu 1a (tabulky 19. 21, 22).

Zkřížená rezistence

Některé substituce aminokyselin NS3 vyskytující se během léčby detekované u pacientů léčených simeprevirem, kteří nedosáhli SVR v klinických studiích (např. R155K) snižovaly anti-HCV aktivitu telapreviru, bocepreviru a dalších NS3/4A PI. Dopad předchozí expozice simepreviru u pacientů, kteří nedosáhli SVR, na účinnost následných režimů léčby zahrnujících HCV NS3/4A PI nebyl stanoven. Klinické údaje o účinnosti simepreviru u pacientů s anamnézou expozice NS3/4A PI telapreviru nebo bocepreviru nejsou k dispozici.

Zkřížená rezistence mezi přímo působícími antivirovými látkami s různými mechanismy účinku se nepředpokládá. Studované varianty rezistentní na simeprevir zůstaly náchylné k představitelům nukleosidových a nenukleosidových inhibitorů HCV polymerázy a NS5A inhibitorům. Varianty se substitucemi aminokyselin prokazující sníženou náchylnost k NS5A inhibitorům (L31F/V, Y93C/H), nukleosidovým inhibitorům polymerázy (S282T) a nenukleosidovým inhibitorům polymerázy (C316N, M414I/L, P495A) zůstaly náchylné k simepreviru in vitro.

Klinická účinnost a bezpečnost

Setrvalá virologická odpověď (SVR) byla primárním cílovým parametrem ve všech studiích a byla definována jako HCV RNA nižší než dolní limit detekovatelné nebo nedetekovatelné kvantifikace (LLOQ) 12 týdnů nebo 24 týdnů (SVR24) po plánovaném dokončení léčby (studie C206, C208, C212,

C216, HPC2002, HPC3007 a HPC3011) nebo po skutečně dokončené léčbě (studie HPC2014, HPC3017, HPC3018 a HPC3021) (LLOQ 25 IU/ml a limit detekovatelnosti 15 IU/ml, mimo u studií HPC2014 a HPC3021, kde LLOQ a limit detekovatelnosti byly 15 IU/ml).

Pacienti v těchto studiích měli kompenzované jatemí onemocnění (včetně cirhózy), HCV RNA minimálně 10 000 IU/ml a jaterní histopatologii odpovídající CHC (pokud je k dispozici).

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem

Účinnost simpereviru (150 mg jednou denně) jako součást volného režimu (sofosbuvir, 400 mg jednou denně) byla hodnocena u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 nebo 4, kteří dosud nebyli léčení nebo byli léčení (po předchozí základní léčbě interferonem) (tabulka 11).

Tabulka 11: Studie provedené se simeprevirem + sofosbuvirem: populace a souhrn designu studie

Studie1

Populace

Počet

zařazených

pacientů

Souhrn designu studie

HPC3017

(OPTIMIST-1;

fáze 3)

Genotyp 1, dosud neléčení nebo léčení pacienti2, bez cirhózy

310

8 nebo 12 týdnů SMV + sofosbuvir

HPC3018

(OPTIMIST-2;

fáze 3)

Genotyp 1, dosud neléčení nebo léčení pacienti2, s kompenzovanou cirhózou

103

12 týdnů SMV + sofosbuvir

HPC2002 (COSMOS; fáze 2)

Genotyp 1, dosud neléčení pacienti nebo pacienti s nulovou odpovědí3, s kompenzovanou cirhózou nebo bez cirhózy

167

12 nebo 24 týdnů SMV + sofosbuvir, s nebo bez ribavirinu4

HPC2014

(OSIRIS;

fáze 2)

Genotyp 4, dosud neléčení pacienti nebo léčení pacientis kompenzovanou cirhózou nebo bez cirhózy

63

Pacienti bez cirhózy: 8 nebo 12 týdnů SMV + sofosbuvir; Pacienti s cirhózou: 12 týdnů SMV + sofosbuvir

HPC3021 (PLUTO; fáze 3)

Genotyp 4, dosud neléčení pacienti nebo léčení pacienti2, s kompenzovanou cirhózou nebo bez cirhózy

40

12 týdnů SMV + sofosbuvir

SMV = simeprevir.

1 Otevřená, randomizovaná, kromě jednoramenných studií HPC3018 a HPC3021, a studie HPC2014, která byla částečně randomizovaná.

2

3

4


Zarhnuje relapsy, částečné nebo nulové odpovědi na předchozí léčbu interferonem (pegylovaným nebo nepegylovaným), s ribavirinem nebo bez ribavirinu.

Předcházející léčba peginterferonem alfa a ribavirinem.

Tělesná hmotnost vycházející s dávkou ribavirinu dvakrát denně dle souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.

Účinnost u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 OPTIMIST-1 a OPTIMIST-2

Ve studiích HPC3017 (OPTIMIST-1) a HPC3018 (OPTIMIST-2) byli pacienti léčeni simeprevirem+ sofosbuvirem po dobu 8 týdnů (pouze HPC3017) nebo 12 týdnů (HPC3017 a HPC3018) (viz tabulka 11). Do studie HPC3017 byli zařazeni pacienti bez cirhózy; do studie HPC3018 byli zařazeni pacienti s cirhózou (tabulka 12).

Tabulka 12:    Demografie a výchozí charakteristika (studie HPC3017 a HPC3018)

HPC3017

HPC3018

N = 310

N = 103

Věk (roky)

medián (rozsah)

56 (19-70)

58 (29-69)

% nad 65 let

6%

6%

Mužské pohlaví

55%

81%

Rasa

Bílá

80%

81%

Černoch/Afroameričan

18%

19%

Hispánec

16%

16%

BMI >30 kg/m2

34%

40%

Základní HCV RNA hladiny (logio IU/ml)

6,8

6,8

Výskyt cirhózy

bez cirhózy

100%

0%

s cirhózou

0%

100%

Předchozí léčebná anamnéza

bez předchozí léčby

70%

49%

s předchozí léčbou1

30%

51%

IL28B genotyp

CC

27%

28%

non-CC

73%

72%

HCV geno/subtyp a přítomnost polymofismu při výchozí hodnotě Q80K u HCV genotypu 1a

HCV genotyp 1a

75%

70%

s Q80K

41%

47%

HCV genotyp 1b

25%

30%

Zahrnuje relapsy, částečné nebo nulové odpovědi na předchozí léčbu interferonem (pegylovaným nebo nepegylovaným), s ribavirinem nebo bez ribavirinu a pacienty s intolerancí interferonu.

Celkový poměr SVR12 u pacientů bez cirhózy, kteří dostávali 8ýdnů simeprevir + sofosbuvir bylo 83 % (128/155); všichni pacienti nedosáhli SVR12 a měli virový relaps (17 %; 27/155). Četnost odpovědí u pacientů s cirhózou nebo bez cirhózy, kteří dostávali 12 týdnů simeprevir + sofosbuvir je uvedena vtabluce 13.

Tabulka 13: Výsledek léčby u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 léčených 12 týdnů simeprevirem + sofosbuvirem (studie HPC3017 a HPC3018)

Výsledek léčby

Pacienti bez cirhózy N = 155 % (n/N)

Pacienti s cirhózou N = 103 % (n/N)

SVR12

97% (150/155)1

83% (86/103)1

Výsledek u pacientů bez SVR12

Selhání během léčby2

0% (0/155)

3% (3/103)

Virový relaps1

3% (4/154)

13% (13/99)

Poměr SVR12 pro vybrané podskupiny

Předchozí léčebná anamnéza

bez předchozí léčby

97% (112/115)

88% (44/50)

s předchozí léčbou 2

95% (38/40)

79% (42/53)

HCV geno/subtyp a přítomnost polymofismu při výchozí hodnotě Q80K u HCV genotypu 1a

Genotyp 1a

97% (112/116)

83% (60/72)

s Q80K

96% (44/46)

74% (25/34)

bez Q80K

97% (68/70)

92% (35/38)

Genotyp 1b

97% (38/39)

84% (26/31)

1

2

Lepší než historická kontrolní míra odpovědi (historické míry SVR schválené kombinované léčby pomocí přímo působících antivirotik s peginterferonem alfa a ribavirinem).

Ze 3 pacientů se selháním během léčby, došlo u 2 k virologickému průlomu a jeden pacient léčbu ukončil předčasně kvůli nežádoucí příhodě.

Četnosti virového relapsu jsou vypočteny s denominátorem pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA (nebo nepotvrzenou detekovatelnou) při ukončení léčby (EOT).

Zahrnuje relapsy, částečné nebo nulové odpovědi na předchozí léčbu interferonem (pegylovaným nebo nepegylovaným), s ribavirinem nebo bez ribavirinu.

COSMOS

Ve studii HPC2002 (COSMOS) byli léčeni předchozí nuloví respondeři s hodnotou skóre fibrózy METAVIR F0-F2, dosud neléčení pacienti s hodnotou skóre fibrózy METAVIR F3-F4 a pacienti s kompenzovaným jaterním onemocněním po dobu 12 nebo 24 týdnů simeprevirem + sofosbuvirem, s ribavirinem nebo bez něj (viz tabulka 11). U 167 pacientů zařazených do studie HPC2002 byl medián věku 57 let (rozmezí 27 až 70 let; 5 % bylo starších 65 let); 64 % byli muži; 81 % byli běloši, 19 % černoši nebo afroameričané a 21 % Hispánci; 37 % mělo BMI >30 kg/m2; medián výchozích hodnot HCV RNA byl 6,7 logio IU/ml; 75 % nemělo cirhózu (skóre fibrózy METAVIR F0-3) a 25 % mělo skóre fibrózy METAVIR F4 (cirhóza), 78 % mělo HCV genotypu 1a, z nichž 45 % neslo při vstupu do studie Q80K a 22 % mělo HCV genotypu 1b; 86 % mělo non-CC IL28B alleles (CT nebo TT); 76 % byli předchozí nuloví respondeři na peginterferon alfa a ribavirin a 24 % nebylo dosud léčeno.

Tabulka 14 ukazuje míry odpovědi u pacientů bez cirhózy (skóre METAVIR F0-3), kteří byli 12 týdnů léčeni simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem; s ribavirinem nebo bez něj; prodloužení léčby na 24 týdnů míry odpovědi ve srovnání se 12 týdny léčby nezvýšilo. Užívání ribavirinu a stav předchozí léčby (dosud neléčených pacientů a pacientů bez předchozí odpovědi) neměly vliv na výsledek léčby. Celková míra SVR12 byla podobná u pacientů léčených simeprevirem a sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez něj. Míry odpovědi u pacientů s cirhózou (skóre METAVIR F4) léčených 12 nebo 24 týdnů simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 14: Výsledek léčby u dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu 1 bez cirhózy léčených 12 týdnů simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez ribavirinu (studie HPC2002)

Výsledek léčby

simeprevir + sofosbuvir N = 21 % (n/N)

simeprevir + sofosbuvir + ribavirin N = 43 % (n/N)

SVR12

95% (20/21)

95% (41/43)

Výsledky u pacientů bez SVR12

Selhání během léčby

0% (0/21)

0% (0/43)

Virový relaps1

5% (1/21)

5%(2/43)

Selhání během léčby bylo definováno denominátorem s nedetekovatelnou HCV RNA při ukončení léčby (EOT) a s nejméně jedním vyhodnocením HCV RNA při následném pozorování.

Tabulka 15: Výsledek léčby u dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu 1 s cirhózou léčených 12 nebo 24 týdnů simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez ribavirinu (studie HPC2002)

Výsledek léčby

12 t

^dnů

24 týdnů

simeprevir + sofosbuvir

N = 7 % (n/N)

simeprevir + sofosbuvir + ribavirin N = 11 % (n/N)

simeprevir + sofosbuvir

N = 10 % (n/N)

simeprevir + sofosbuvir + ribavirin N = 13 % (n/N)

SVR12

86% (6/7)

91% (10/11)

100% (10/10)

92% (12/13)

Výsledky u pacientů

bez SVR12

Selhání léčby1

0% (0/7)

0% (0/11)

0% (0/10)

8% (1/13)

Virový relaps2

14% (1/7)

9% (1/11)

0% (0/10)

0% (0/12)

Jeden pacient ukončil předčasně léčbu z důvodu nežádoucí příhody.

Četnosti virového relapsu jsou vypočteny s denominátorem pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA při ukončení léčby (EOT) a s nejméně jedním vyhodnocením HCV RNA při následném pozorování.

Účinnost u dospělých s infekcí HCV genotypu 4

Ve studii HPC2014 (OSIRIS), byli pacienti léčeni simeprevirem a sofosbuvirem po 8 týdnů (pacienti bez cirhózy) nebo 12 týdnů (pacienti s cirhózou nebo bez ní) (viz tabulka 11). U 63 pacientů zařazených do studie HPC2014 byl medián věku 51 let (rozmezí 24 až 68 let; přičemž 2 % byla starší než 65let); 54 % byli muži; 43 % mělo BMI > 30 kg/m2; medián výchozích hodnot HCV RNA byl

6,01 logi0 IU/ml; 37 % mělo cirhózu; 30 % mělo HCV genotypu 4a a 56 % HCV genotypu 4c nebo 4d; 79 % mělo genotyp IL28B non-CC (CT nebo TT), 52 % nebylo dosud léčeno a 48 % již léčeno bylo.

Ve studii HPC3021 (PLUTO) byli pacienti léčeni simeprevirem a sofosbuvirem po 12 týdnů (viz tabulka 11). Zařazeno bylo 40 pacientů a medián věku byl 51 let (rozmezí 29 až 69 let; přičemž 5 % bylo starších 65 let); 73 % byli muži; 18 % mělo BMI > 30 kg/m2; medián výchozích hodnot HCV RNA byl 6,35 log10 IU/ml; 18 % mělo cirhózu; 25 % mělo HCV genotypu 4a a 85 % mělo genotyp 4d IL28B non-CC (CT nebo TT); 33 % nebylo dosud léčeno a 68 % již léčeno bylo.

Celková míra SVR12 u pacientů bez cirhózy léčených 8 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem byla 75 % (15/20); všichni pacienti, kteří nedosáhli SVR12 měli virový relaps (25 %; 5/20). Všichni pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy léčení 12 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem dosáhli SVR12 (tabulka 16).

Tablulka 16: Výsledek léčby u pacientů s infekcí HCV genotypu 4 léčených 12 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem (studie HPC2014 a HPC3021)

Výsledek léčby

Studie HPC2014

Studie HPC3021

N = 43

N = 40

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

100% (43/43)

100% (40/40)

bez cirhózy

100% (20/20)

100% (33/33)

s cirhózou

100% (23/23)

100% (7/7)

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Účinnost simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem byl hodnocen u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 nebo 4 s koinfekcí HIV-1 nebo bez koinfekce, kteří dosud nebyli léčeni a nebo již byli léčeni (po předchozí základní léčbě interferonem) (tabulka 17 a 18).

Tabulka 17: Studie prováděné se simeprevirem + peginterferonem alfa + ribavirinem: populace a souhrn designu studie

Studie1

Populace

Počet zařazenýc h pacientů

Souhrn designu studie

C208 -C216 (QUEST-1 a QUEST-2; fáze 3)

Genotyp 1, dosud neléčení pacienti, s kompenzovanou cirhózou nebo bez cirhózy

785

12 týdnů SMV + peg-IFN-alfa + RBV, následováno 12 nebo 36 týdny peg-IFN-alfa + RBV3;

Kontrolní skupina: 48 týdnů placebo + peg-IFN-alfa + RBV

HPC3007

(PROMISE;

fáze 3)

Genotyp 1,

s předchozím relapsem, s kompenzovanou cirhózou nebo bez cirhózy

393

C206 (ASPIRE; fáze 2)

Genotyp 1, pacienti s předchozí léčbou, s kompenzovanou cirhózou nebo bez cirhózy

462

12, 24 nebo 48 týdnů SMV v kombinaci s 48 týdnů peg-IFN-alfa + RBV;

kontrolní skupina: 48 týdnů placebo + peg-IFN-alfa + RBV

Pacienti s předchozím relapsem po terapii interferony.

C212 (fáze 3)

Genotyp 1, pacienti se současnou infekcí HCV/HIV-1, dosud neléčení nebo s předchozí léčbou4, s kompenzovanou cirhózou nebo bez cirhózy

106

dosud neléčení pacienti nebo s předchozím relapsem bez cirhózy:

12 týdnů SMV + peg-IFN-alfa + RBV, následováno 12 nebo 36 týdny peg-IFN-alfa + RBV3; předchozí non-respondeři (částeční

nebo nuloví respondeři) bez cirhózy a všichni pacienti dosud neléčení a s

předchozí léčbou s cirhózou:

12 týdnů SMV + peg-IFN-alfa + RBV, následováno 36 týdny peg-IFN-alfa + RBV

HPC3011 (RESTORE; fáze 3)

Genotyp 4, pacienti dosud neléčení nebo s předchozí léčbou4, s kompenzovanou cirhózou nebo bez cirhózy

107

pacienti dosud neléčení nebo s předchozím relapsem; 12 týdnů SMV + peg-IFN-alfa + RBV, následováno 12 nebo 36 týdny peg-IFN-alfa + RBV3; předchozí non-respondeři (částěční

nebo nuloví respondeři): 12 týdnů SMV + peg-IFN-alfa + RBV, následováno 36 týdny peg-IFN-alfa + RBV

peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = ribavirin (dávkování ribavirinu dvakrát denně na základě tělesné hmotnosti, podle SPC ribavirinu); SMV = simeprevir.

1    Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, kromě studií C212 aHPC3011, které byly otevřené, s jedním ramenem.

2


3


4


Odpověď na celkovou dobu trvání léčby s peg-IFN-alfa a RBV byla kontrolována. Celková plánovaná doba léčby HCV byla 24 týdnů, jestliže byla splněna kritéria definovaná protokolem: HCV RNA < 25 IU/ml detekovatelná nebo nedetekovatelná ve 4. týdnu A nedetekovatelná HCV RNA ve 12. týdnu. Pravidla pro ukončení HCV byly použity pro zajištění, že pacienti s neadekvátní virologickou odpovědí na léčbu přeruší léčbu ve včasnou chvíli.

Včetně relabujících, částečných a nulových responderů na předchozí léčbu s peginterferonem a ribavirinem.

Tabulka 18: Studie prováděné se simeprevirem + peginterferonem alfa + ribavirinem: demografie a výchozí charakteristika

Souhrnná data C208 a

HPC3007

C206

C2121

HPC3011

C216 N = 785

N = 393

N = 462

N = 106

N = 107

Věk (roky)

medián (rozsah)

47 (18-73)

52 (20-71)

50 (20-69)

48 (27-67)

49 (27-69)

% nad 65 let

2%

3%

3%

2%

5%

Mužské pohlaví

56%

66%

67%

85%

79%

Rasa

Bílá

91%

94%

93%

82%

72%

Černoch/Afroameričan

7%

3%

5%

14%

28%

Asiat

1%

2%

2%

1%

-

Hispánec

17%

7%

-

6%

7%

BMI >30 kg/m2

23%

26%

25%

12%

14%

Základní HCV RNA hladiny > 800,000 IU/ml

78%

84%

86%

86%

60%

METAVIR skóre fibrózy

F0-2

74%

69%

63%

67%

57%

F3

16%

15%

19%

19%

14%

F4

10%

15%

18%

13%

29%

IL28B genotyp

CC

29%

24%

18%

27%

8%

CT

56%

64%

65%

56%

58%

TT

15%

12%

18%

17%

35%

HCV geno/subtyp a přítomnost baseline Q80K polymorfismu

v HCV genotypu 1a

HCV genotyp 1a

48%

42%

41%

82%

-

s Q80K

34%

31%

27%

34%

-

HCV genotyp 1b

51%

58%

58%

17%

-

HCV genotyp 4a - 4d

-

-

-

-

42% - 24%

Předchozí léčebná anamnéza

bez předchozí léčby

100%

-

-

50%

33%

s předchozí léčbou2

-

s předchozím

100%

40%

14%

21%

relapsem

-

35%

9%

9%

předchozí částeční

-

25%

26%

37%

respondeři

předchozí nuloví

respondeři

Pacienti se současnou infekcí HCV/HIV-1.

Již na léčbě před léčbou s peginterferonem and ribavirinem.

Účinnost u dosud neléčených pacientů s infekcí HCVgenotypu 1

Ve studiích C208 (QUEST-1) a C216 (QUEST-2), dosud neléčení pacienti užívali simeprevir (150 mg jedenkrát denně) + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů, následováno 12 nebo 36 dalšími týdny peginterferonem alfa + ribavirinem (viz tabulky 17 a 18). Ve studii C208, dostali všichni pacienti peginterferon alfa-2a; ve studii C216, 69% pacientů užívalo peginterferon alfa-2a a 31% užívalo peginterferon alfa-2b.

Tabulka 19 ukazuje četnost odpovědí dosud neléčených pacientů infikovaných HCV s genotypem 1.

Tabulka 19: Výsledek léčby u dosud neléčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1 (souhrnná data ze studií C208 a C216)

Výsledek léčby

simeprevir + peginterferon + ribavirin N = 521 % (n/N)

placebo + peginterferon + ribavirin N = 264 % (n/N)

Celková SVR12

80 % (419/521)1

50 % (132/264)

Výsledek u pacientů bez SVR12

Selhání během léčby

8 % (42/521)

33 % (87/264)

Virový relaps2

11 % (51/470)

23 % (39/172)

SVR12 četnost pro vybrané pot

skupiny

METAVIR skóre fibrózy

F0-2

84% (317/378)

55% (106/192)

F3-4

68% (89/130)

36% (26/72)

F4

60% (29/48)

34% (11/32)

IL28B genotype

CC

95% (144/152)

80% (63/79)

CT

78% (228/292)

41% (61/147)

TT

61% (47/77)

21% (8/38)

HCV geno/subtyp a přítomnost Q80K polymorfismu u HCV genotyp 1a

Genotyp 1a

75% (191/254)

47% (62/131)

s Q80K

58% (49/84)

52% (23/44)

bez Q80K

84% (138/165)

43% (36/83)

Genotyp 1b

85% (228/267)

53% (70/133)

1    p< 0,001

2

Četnosti virového relapsu jsou vypočteny s denominátorem pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA pro skutečné ukončení léčby (EOT). Zahrnuje 4 pacienty léčené simeprevirem, u kterých došlo k relapsu po SVR12.

88 % (459/521) pacientů léčených simeprevirem bylo zařaditelných pro celkovou dobu léčby 24 týdnů na základě splnění protokolem definovaných RGT kritérií (HCV RNA < 25 IU/ml detekovatelná nebo nedetekovatelná ve 4. týdnu a nedetekovatelná HCV RNA ve 12. týdnu); četnost SVR12 u těchto pacientů byla 88 %. 79 % (404/509) pacientů léčených simeprevirem mělo nedetekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu (RVR); četnost SVR12 u těchto pacientů byla 90 %. Podíl pacientů léčených simeprevirem s hodnotou HCV RNA < 25 IU/ml detekovatelnou v týdnu 4 činil 14 % (70/509); 67 % pacientů dosáhlo SVR12.

V analýze souhrnných dat ze studií C208 a C216, 69% (58/84) pacientů s infekcí HCV genotypu 1a s Q80K polymorfismem léčených simeprevirem bylo zařaditelných při baseline pro celkovou dobu léčby 24 týdnů; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 78%. 65% (53/81) mělo nedetekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 79 %.

Četnosti SVR12 byly statisticky významně vyšší u pacientů léčených simeprevirem s peginterferonem alfa-2a nebo peginterferonem alfa-2b a ribavirinem (88 % a 78 %, v uvedeném pořadí) v porovnání s pacienty užívajícími placebo s peginterferonem alfa-2a nebo peginterferon alfa-2b a ribavirin (62 % a 42 %, v uvedeném pořadí) (studie C216).

Účinnost u již léčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1

Ve studii HPC3007 (PROMISE), pacienti s relapsem po předchozí IFN terapii dostávali simeprevir (150 mg jednou denně) + peginterferon alfa-2a + ribavirin po dobu 12 týdnů, následováno 12 nebo 36 týdny s peginterferonem alfa-2a + ribavirinem (viz tabulky 17 a 18).

Ve studii C206 (ASPIRE), pacienti u kterých selhala předchozí IFN/RBV terapie dostali v týdnech 12, 24 nebo 48 simeprevir (100 mg nebo 150 mg jednou denně) v kombinaci se 48 týdny s peginterferonem alfa-2a + ribavirinem (viz tabulky 17 a 18).

Tabulka 20 ukazuje četnost odpovědí na léčbu u již léčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1. Tabulka 21 ukazuje četnost SVR pro vybrané podskupiny ve studii HPC3007.

Tabulka 20:    Výsledek léčby u již léčených1 pacientů s infekcí HCV genotypu 1

(studie HPC3007 a C206)

Výsledek léčby

Studie ř

[PC3007

Studie C206

simeprevir % (n/N)

placebo % (n/N)

150 mg simeprevir 12 weeks % (n/N)

placebo % (n/N)

SVR2

S předchozím relapsem S předchozím částečným relapsem S předchozím nulovým relapsem

79% (206/260)3

37% (49/133)

77% (20/26) 65% (15/23)

53% (9/17)

37% (10/27) 9% (2/23)

19% (3/16)

Výsledek u pacientů bez SVR

Selhání na léčbě

S předchozím relapsem S předchozím částečným relapsem S předchozím nulovým relapsem

3% (8/260)

27% (36/133)

8% (2/26) 22% (5/23)

35% (6/17)

22% (6/27) 78% (18/23)

75% (12/16)

Virový relaps4

S předchozím relapsem S předchozím částečným relapsem

19% (46/249)

48% (45/93)

13% (3/23) 6% (1/17)

47% (9/19) 50% (2/4)

S předchozím nulovým

-

-

18% (2/11)

25% (1/4)

relapsem

1

2

3

4

Léčba předcházející léčbu peginterferonem and ribavirinem.

SVR: SVR12 pro studii HPC3007 a SVR24 pro studii C206.

p< 0.001.

Četnosti virového relapsu jsou vypočteny s denominátorem pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA pro skutečné ukončení léčby (EOT) a s alespoň jedním následným vyhodnocením HCV RNA. Studie HCP3007: zahrnuje 5 pacientů léčených simeprevirem, u kterých došlo k relapsu po SVR12.

Tabulka 21: SVR12 míry pro vybrané podskupiny (studie HPC3007)

Podskupina

simeprevir + peginterferon + ribavirin % (n/N)

placebo + peginterferon + ribavirin % (n/N)

METAVIR skóre fibrózy

F0-2

82% (137/167)

41% (40/98)

F3-4

73% (61/83)

24% (8/34)

F4

74% (29/39)

26% (5/19)

IL28B genotyp

CC

89% (55/62)

53% (18/34)

CT

78% (131/167)

34% (28/83)

TT

65% (20/31)

19% (3/16)

HCV geno/subtyp and přítomnost Q80K polymorfismu u HCV genotypu 1a

Genotyp 1a

70% (78/111)

28% (15/54)

s Q80K

47% (14/30)

30% (6/20)

bez Q80K

79% (62/79)

26% (9/34)

Genotyp 1b

86% (128/149)

43% (34/79)

Ve studii HPC3007, 93% (241/260) pacientů léčených simeprevirem bylo zařaditelných do léčby trvající 24 týdny; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 83 %. 70% (200/259) pacientů léčených simeprevirem mělo nedetekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 87 %. Podíl pacientů léčených simeprevirem s detekovatelným HCV RNA < 25 IU/ml ve 4. týdnu byl 18% (47/259); 60% dosáhlo SVR12.

Ve studii HPC3007, 80% (24/30) pacientů s infekcí HCV genotypu 1a s Q80K polymorfismem léčených simeprevirem bylo v počátku zařaditelných do léčby trvající 24 týdny; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 58 %. 45% pacientů s infekcí HCV genotypu 1a s Q80K polymorfismem léčených simeprevirem mělo nedetekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 77 %.

Účinnost u dospělých s infekcí HCV genotypu 1 a současnou infekcí HIV-1

Ve studii C212pacienti se současnou infekcí HIV-1, kteří dosud nebyli léčeni nebo u kterých selhala předchozí léčba peg-IFN/RBV dostávali simeprevir (jednou denně 150 mg) + peginterferon alfa-2a + ribavirin po dobu 12 týdnů s následným obdobím 12 nebo 36 týdnů léčby peginterferonem alfa-2a a ribavirinem (viz. tabulky 17 a 18). 88 % (n = 93) pacientů bylo na vysoce aktivní antiretrovirové léčbě (HAART), kdy nejčastěji používanými HIV antiretrovirotiky byly nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy a integrázový inhibitor raltegravir. Střední výchozí počet buněk CD4+ u pacientů na HAART byl 561 x 106 buněk/ml (rozmezí: 275-1 407 x 106 buněk/ml).

Tabulka 22 ukazuje četnost odpovědi pacientů s infekcí HCV genotypu 1 a současnou infekcí HIV-1.

(studie C212)

Výsledek léčby

Dosud neléčení

Pacienti s

Pacienti s

Pacienti bez

pacienti

předchozím

předchozí

předchozí

relapsem

částečnou

odpovědi

odpovědí

N = 53

N = 15

N = 10

N = 28

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

79 % (42/53)1

87 % (13/15)

70 % (7/10)

57 % (16/28)1

Výsledek u pacientů bez SVR12

Selhání během léčby2

9 % (5/53)

0 % (0/15)

20 % (2/10)

39% (11/28)

Virový relaps3

10 % (5/48)

13 % (2/15)

0 % (0/7)

12% (2/17)

SVR12 četnost pro vybrané podskupiny

METAVIR skóre fibrózy

F0-2

89% (24/27)

78% (7/9)

50% (1/2)

57% (4/7)

F3-4

57% (4/7)

100% (2/2)

67% (2/3)

60% (6/10)

F4

100% (2/2)

100% (1/1)

100% (1/1)

60% (3/5)

IL28B genotyp

CC

100% (15/15)

100% (7/7)

100% (1/1)

80% (4/5)

CT

70% (19/27)

100% (6/6)

71% (5/7)

53% (10/19)

TT

80% (8/10)

0% (0/2)

50% (1/2)

50% (2/4)

HCV geno/subtyp a přítomnost Q80K polymorfismu u HCV genotypu 1a

Genotyp 1a

77% (33/43)

83% (10/12)

67% (6/9)

54% (13/24)

s Q80K

86% (12/14)

33% (1/3)

100% (1/1)

50% (6/12)