SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

OLANZAPIN EGIS 5 mg OLANZAPIN EGIS 10 mg OLANZAPIN EGIS 15 mg OLANZAPIN EGIS 20 mg tablety dispergovatelné v ústech

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje olanzapinum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje: 94,18 mg monohydrátu laktosy,

1,25 mg aspartamu.

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje olanzapinum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje: 188,37 mg monohydrátu laktosy,

2,50 mg aspartamu.

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje olanzapinum 15 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje: 282,56 mg monohydrátu laktosy,

3.75    mg aspartamu.

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje olanzapinum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje:

376.75    mg monohydrátu laktosy,

5 mg aspartamu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech.

5 mg: žluté až světle žluté, kulaté, bikonvexní tablety, s vyraženým číslem „5“ na jedné straně. Průměr tablety je asi 6,4 mm a tloušťka asi 3,8 mm.

10 mg: žluté až světle žluté, kulaté, bikonvexní tablety, s vyraženým číslem „10“ na jedné straně. Průměr tablety je asi 9,1 mm a tloušťka asi 4,3 mm.

15 mg: žluté až světle žluté, kulaté, bikonvexní tablety, s vyraženým číslem „15“ na jedné straně. Průměr tablety je asi 10,4 mm a tloušťka asi 4,8 mm.

20 mg: žluté až světle žluté, kulaté, bikonvexní tablety, s vyraženým číslem „20“ na jedné straně. Průměr tablety je asi 12,1 mm a tloušťka asi 4,6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Dospělí

Olanzapin je indikován pro léčbu schizofrenie.

Olanzapin je účinný při udržení klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří na začátku léčby odpověděli zlepšením.

Olanzapin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod.

Olanzapin je indikovaný k prevenci recidivy u pacientů s bipolární afektivní poruchou, u kterých léčba manické epizody olanzapinem byla účinná (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Schizofrenie: Doporučená počáteční dávka olanzapinu je 10 mg/den.

Manická epizoda: Počáteční dávka je 15 mg v jedné denní dávce v monoterapii nebo 10 mg denně v kombinaci (viz bod 5.1).

Prevence recidivy bipolární poruchy: Doporučená počáteční dávka je 10 mg/den. U pacientů, kteří byli v manické epizodě léčeni olanzapinem, pokračujte pro prevenci rekurence v terapii stejnou dávkou. Pokud se objeví nová manická, smíšená nebo depresivní epizoda, léčba olanzapinem by měla pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby) s přídatnou terapií příznaků poruchy nálady podle klinické indikace.

Během léčby schizofrenie, manických epizod a prevence recidivy bipolární afektivní poruchy může být denní dávkování následně přizpůsobeno na základě individuálního klinického stavu v rozmezí 520 mg/den. Zvýšení na vyšší než doporučenou počáteční dávku je vhodné jen po patřičném opětovném klinickém vyšetření a nemělo by se zpravidla provádět v intervalech kratších než 24 hodin.

Při vysazování olanzapinu by se mělo zvážit postupné snižování dávky.

Zvláštní populace Starší _ pacienti

U pacientů starších 65 let není běžně nižší počáteční dávka (5 mg/den) nutná, ale měla by být v odůvodněných případech zvážena (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater

U těchto pacientů je vhodné zvážit nižší počáteční dávku (5 mg). V případě středně závažné poruchy funkce jater (cirhóza, Child-Pugh třída A nebo B) by počáteční dávka měla být 5 mg a zvyšována by měla být jen opatrně.

Kuřáci

Ve srovnání s kuřáky není třeba nekuřákům upravovat počáteční dávku a dávkové rozmezí.

Metabolismus olanzapinu může být kouřením indukován. Doporučuje se klinické sledování a v případě potřeby může být zváženo zvýšení dávky olanzapinu (viz bod 4.5).

Při přítomnosti více než jednoho faktoru, který zpomaluje metabolismus (ženské pohlaví, vyšší věk, nekuřák) by se mělo zvážit snížení počáteční dávky. Zvyšování dávek u těchto pacientů by mělo být obezřetné, i když je indikované.

Pokud je pokládáno za nezbytné zvýšení dávky o 2,5 mg, je třeba užít potahované tablety s olanzapinem. (Viz body 4.5 a 5.2)

Pediatrická _ populace

Podávání olanzapinu dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Ve srovnání se studiemi u dospělých bylo v krátkodobých studiích u dospívajících pacientů hlášeno přibývání na váze a vyšší hodnoty hladin lipidů a prolaktinu (viz bod 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.

Olanzapin může být podáván bez ohledu na jídlo, protože absorpce není ovlivňována potravou.

V ústech rozpustnou tabletu přípravku Olanzapin EGIS je třeba vložit do úst, kde se slinami rychle rozpustí a lze ji snadno spolknout. Odstranit neporušenou v ústech dispergovatelnou tabletu z úst je obtížné. Jelikož jsou v ústech dispergovatelné tablety velmi křehké, je třeba je užít ihned po otevření blistru. Rovněž je možné tabletu bezprostředně před podáním rozpustit ve sklenici vody nebo jiného vhodného nápoje (pomerančová šťáva, jablečná šťáva, mléko nebo káva).

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Pacienti se známým rizikem glaukomu s úzkým úhlem.

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Při antipsychotické léčbě může trvat několik dnů až týdnů, než dojde ke zlepšení klinického stavu pacienta. Po tuto dobu by měl být pacient pod pečlivou kontrolou.

Psychózy a poruchy chování související s demencí

Olanzapin se nedoporučuje u pacientů s psychózou a/nebo poruchami chování souvisejících s demencí z důvodu zvýšené incidence mortality a zvýšeného rizika cerebrovaskulárních příhod. V placebem kontrolovaných studiích (v trvání 6-12 týdnů) u starších pacientů (průměrný věk 78 let) s psychózou a/nebo poruchami chování souvisejícími s demencí byla u pacientů léčených olanzapinem dvojnásobná incidence úmrtí ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (3,5 % oproti 1,5 %). Vyšší incidence úmrtí nesouvisela s dávkou olanzapinu (průměrná denní dávka 4,4 mg) nebo s délkou léčby. Rizikovými faktory, které se mohou podílet na zvýšené mortalitě u této skupiny pacientů, jsou věk nad 65 let, dysfagie, sedace, podvyživenost a dehydratace, plicní onemocnění (např. pneumonie, s nebo bez aspirace) nebo současné užívání benzodiazepinů. Avšak vyšší incidence úmrtí u pacientů léčených olanzapinem byla, ve srovnání s pacienty užívajícími placebo, nezávislá na uvedených rizikových faktorech.

Ve stejných klinických studiích byly hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí příhody (např. iktus, tranzitorní ischemické ataky), včetně úmrtí. U pacientů léčených olanzapinem bylo zaznamenáno trojnásobné zvýšení výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (1,3 % oproti 0,4 %). U všech pacientů léčených olanzapinem nebo placebem, u nichž se cerebrovaskulární příhoda vyskytla, byly přítomny rizikové faktory. K faktorům pro cerebrovaskulámí nežádoucí příhody, které byly zjištěny jako rizikové u pacientů léčených olanzapinem, patřil věk nad 75 let a vaskulární a/nebo smíšená demence. Účinnost olanzapinu nebyla v těchto studiích stanovena.

Parkinsonova choroba

Použití olanzapinu na léčbu psychózy související s podáváním dopaminového agonisty u pacientů s Parkinsonovou chorobou se nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatiky a halucinací (viz bod 4.8) a olanzapin nebyl v léčení psychotických příznaků účinnější než placebo. V těchto studiích museli mít pacienti na začátku studie stabilní nejnižší účinnou dávku antiparkinsonika (dopaminový agonista) a měli být udrženi na stejném antiparkinsoniku a stejné dávce po celou zbývající dobu studie. Počáteční dávka olanzapinu byla 2,5 mg/den a podle uvážení lékaře mohla být titrována do maximální dávky 15 mg/den.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)

NMS je potenciálně život ohrožující stav spojený s podáváním antipsychotik. Vzácné případy označené jako NMS byly rovněž hlášeny v souvislosti s olanzapinem. Klinické příznaky NMS jsou hyperpyrexie, svalová rigidita, alterovaný psychický stav a autonomní nestabilita (nepravidelný puls nebo tlak krve, tachykardie, pocení a arytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou hladinu kreatinfosfokinázy, myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní renální selhání. Pokud se u pacienta objeví příznaky svědčící o NMS nebo pokud se objeví nevysvětlitelně vysoká horečka i bez dalších klinických známek NMS, musí být všechna antipsychotika včetně olanzapinu vysazena.

Hyperglykémie a diabetes

Méně často byly hlášeny hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu, spojené příležitostně s ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech tomu předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti, což mohlo být predispozičním faktorem. V souladu s používanými pravidly antipsychotické léčby je doporučeno příslušné klinické monitorování, např. měření hladiny glukosy v krvi před začátkem léčby, 12 týdnů po zahájení podávání olanzapinu a následně vždy jednou ročně. U pacientů léčených jakýmikoliv antipsychotickými přípravky, včetně přípravku Olanzapin EGIS, by měly být sledovány známky a příznaky hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetem nebo s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu by měli být pravidelně monitorováni s ohledem na zhoršení kontroly hladiny glukosy. Pravidelně by měla být kontrolována tělesná hmotnost, např. před začátkem léčby, 4, 8 a 12 týdnů po zahájení podávání olanzapinu a následně vždy každé tři měsíce.

Změny hladin lipidů

V placebem kontrolovaných klinických studiích byly u pacientů léčených olanzapinem pozorovány nežádoucí změny hladin lipidů (viz bod 4.8). Změny lipidového profilu by měly být ošetřeny podle klinické potřeby, obzvláště u pacientů s dyslipidémií a u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj poruch lipidů. U pacientů léčených jakýmikoliv antipsychotickými přípravky, včetně přípravku Olanzapin EGIS, by v souladu s používanými pravidly antipsychotické léčby měly být pravidelně kontrolovány hladiny lipidů, např. před začátkem léčby, 12 týdnů po zahájení podávání olanzapinu a následně vždy každých 5 let.

Anticholinergní aktivita

Ačkoliv byla in vitro prokázána anticholinergní aktivita, zkušenosti během klinických studií ukázaly nízkou incidenci souvisejících příhod. Protože klinické zkušenosti s podáváním olanzapinu u pacientů s jiným souběžným onemocněním jsou omezené, doporučuje se zvýšená pozornost, pokud je olanzapin předepisován pacientům s hypertrofií prostaty, paralytickým ileem nebo podobnými stavy.

Jaterní funkce

Často, obzvlášť v počátcích léčby, bylo pozorováno přechodné asymptomatické zvýšení hladiny jatemích aminotransferáz, ALT a AST. U pacientů s vyšší hladinou ALT a/nebo AST se známkami a příznaky poruchy funkce jater, se sníženou funkční rezervou jater v anamnéze a u pacientů léčených potenciálně hepatotoxickými přípravky je třeba opatrnosti a dalšího sledování. Je-li u pacientů diagnostikována hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného poškození jater), je třeba léčbu olanzapinem ukončit.

Neutropenie

Opatrnosti je třeba u pacientů s nižším počtem leukocytů a/nebo neutrofilů z jakýchkoliv příčin, u pacientů užívajících léčivé přípravky způsobující neutropenii, u pacientů s anamnézou polékového útlumu kostní dřeně nebo útlumem kostní dřeně způsobeným souběžným onemocněním, radiační terapií nebo chemoterapií, u pacientů s hypereozinofilií nebo s myeloproliferativní chorobou. Neutropenie byla při současném podávání olanzapinu a valproátu hlášena často (viz bod 4.8).

Přerušení léčby

Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly vzácně (> 0,01 % až < 0,1 %) hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost nebo zvracení.

QT interval

V klinických studiích bylo u pacientů léčených olanzapinem klinicky významné prodloužení QTc intervalu (korekce QT podle Fridericii [QTcF] > 500 milisekund [ms] kdykoliv po vstupním vyšetření u pacientů se vstupní hodnotou QTcF < 500 ms) méně časté (0,1 % až 1 %), bez signifikantních rozdílů v průvodních srdečních příhodách ve srovnání s placebem. Přesto je třeba zvýšené opatrnosti, je-li olanzapin předepisován s léky prodlužujícími QTc interval, obzvlášť u starších pacientů, u pacientů s vrozeným prodloužením QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnesémií.

Tromboembolismus

Časová souvislost léčby olanzapinem a žilního tromboembolismu byla hlášena méně často (> 0,1 % až < 1 %). Kauzální vztah mezi výskytem žilního tromboembolismu a léčbou olanzapinem nebyl stanoven. Avšak protože u pacientů se schizofrenií jsou často přítomny získané rizikové faktory žilního tromboembolismu, je nutné vzít v úvahu všechny možné rizikové faktory VTE (venous thromboembolism), např. imobilizaci pacientů, a vykonat preventivní opatření.

Obecná CNS aktivita

Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervovou soustavu je třeba opatrnosti při současném užívání s jinými centrálně působícími léky či alkoholem. Protože olanzapin působí in vitro jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů dopaminu.

Křeče

Olanzapin by měl být používán opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze, anebo u těch, kteří mají pro křeče dispozice. U pacientů léčených olanzapinem byly křeče hlášeny méně často. Ve většině těchto případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory.

Tardivní dyskineze

V ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojen s náhlou dyskinezí. Přesto riziko tardivní dyskineze při dlouhodobém užívání vzrůstá, a proto by se u pacienta léčeného olanzapinem se symptomy tardivní dyskineze mělo zvážit snížení dávky anebo přerušení podávání. Tyto symptomy se mohou přechodně zhoršit nebo objevit po přerušení léčby.

V klinických studiích byla zřídka u starších pacientů pozorována posturální hypotenze. U pacientů starších 65 let je doporučeno pravidelně měřit krevní tlak.

Náhlá srdeční smrt

V    postmarketingových hlášeních s olanzapinem byly zaznamenány případy náhlé srdeční smrti u pacientů léčených olanzapinem. V retrospektivní skupinové studii bylo pozorováno přibližně dvakrát vyšší riziko pravděpodobné náhlé srdeční smrti u pacientů léčených olanzapinem než u pacientů neužívajících antipsychotika. Ve studii bylo riziko užívání olanzapinu srovnatelné s rizikem užívání atypických antipsychotik zahrnutých v souhrnné analýze.

Pediatrická _ populace

Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících. Klinická hodnocení provedená u pacientů ve věkovém rozmezí 13-17 let ukázala různé nežádoucí účinky, včetně nárůstu tělesné hmotnosti, změny metabolických parametrů a zvýšení hladiny prolaktinu (viz body 4.8 a 5.1).

Fenylalanin

V    ústech rozpustné tablety přípravku Olanzapin EGIS obsahují aspartam, který je zdrojem fenylalaninu. Může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Laktosa

V ústech rozpustné tablety přípravku Olanzapin EGIS obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými vrozenými poruchami intolerance galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměli tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Možnosti ovlivnění účinku olanzapinu

Vzhledem k tomu, že olanzapin je metabolizován izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které specificky tento izoenzym indukují nebo inhibují, ovlivnit farmakokinetiku olanzapinu.

Indukce CYP1A2

Kouření a karbamazepin mohou ovlivnit metabolismus olanzapinu, což může vést ke snížení koncentrace olanzapinu. Bylo pozorováno zanedbatelné, případně jen mírné zvýšení clearance olanzapinu. I když je klinický dopad pravděpodobně minimální, doporučuje se klinické monitorování a v nezbytných případech je možné zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2).

Inhibice CYP1A2

Prokázalo se, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně zpomaluje metabolismus olanzapinu. Průměrné zvýšení C_max olanzapinu fluvoxaminem bylo 54 % u žen nekuřaček a 77 % u mužů kuřáků. Průměrné zvýšení AUC olanzapinu bylo 52 % u žen a 108 % u mužů. U pacientů užívajících fluvoxamin nebo jiný inhibitor CYP1A2, jako např. ciprofloxacin, je třeba uvážit snížení počáteční dávky olanzapinu. Při zahájení léčby inhibitorem CYP1A2 je třeba uvážit snížení dávek olanzapinu.

Snížení biologické dostupnosti

Aktivní uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60 %, proto by se mělo užívat nejméně 2 hodiny před nebo po užití olanzapinu.

Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacida (hliník, hořčík) nebo cimetidinu neměly významný vliv na farmakokinetiku olanzapinu.

Možnosti ovlivnění účinku jiných léčivých přípravků olanzapinem

Olanzapin může působit proti účinkům přímých a nepřímých agonistů dopaminu.

Olanzapin in vitro neinhibuje hlavní izoenzymy CYP 450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočekávají se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují i in vivo studie, které neprokázaly inhibici metabolizmu následujících léčivých látek: tricyklická antidepresiva (reprezentující převážně CYP 2D6 cestu metabolizace), warfarin (CYP 2C9), theofylin (CYP 1A2) nebo diazepam (CYP 3A4 a 2C19).

Olanzapin nevykazoval interakci se současně podávaným lithiem nebo biperidenem.

Terapeutické monitorování plazmatických hladin valproátu neukázalo, že by při zahájení přídatné medikace olanzapinem byla nutná úprava dávkování.

Obecná aktivita CNS

Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů požívajících alkohol nebo užívajících léčivé přípravky působící tlumivě na CNS.

Současné podávání olanzapinu s antiparkinsoniky pacientům s Parkinsonovou chorobou a demencí není doporučeno (viz bod 4.4).

QTc interval

Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů užívajících současně olanzapin a léčivé přípravky, u kterých je známo, že prodlužují QTc interval (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Pacientky by měly být poučeny, aby lékaře informovaly o těhotenství anebo plánovaném těhotenství během užívání olanzapinu. Avšak kvůli nedostatku zkušeností by měl být olanzapin podávaný v těhotenství pouze tehdy, když jeho prospěšnost vyváží potenciální nebezpečí pro plod.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně olanzapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Kojení

Ve studii u kojících zdravých žen byl olanzapin vylučován do mateřského mléka. Průměrná expozice dítěte (mg/kg) ve stacionárním stavu byla odhadnuta na 1,8 % z dávky olanzapinu podaného matce (mg/kg). Pacientky je třeba poučit, aby během užívání olanzapinu nekojily.

Fertilita

Účinky na fertilitu nejsou známy (pro preklinické informace viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti by měli být opatrní při obsluze strojů včetně řízení motorových vozidel, protože olanzapin může způsobit ospalost a závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního _profilu Dospělí

Nejčastěji hlášenými (pozorované u > 1 % pacientů) nežádoucími účinky spojenými s užíváním olanzapinu v klinických studiích byla ospalost, přibývání na váze, eozinofilie, zvýšené hladiny prolaktinu, cholesterolu, glukosy a triglyceridů (viz bod 4.4), glykosurie, zvýšená chuť k jídlu, závratě, akatizie, parkinsonismus, leukopenie, neutropenie (viz bod 4.4), dyskineze, ortostatická hypotenze, anticholinergní účinky, přechodné asymptomatické zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.4), vyrážka, astenie, únava, horečka, bolest kloubů, zvýšení alkalické fosfatázy, vysoké hodnoty gamaglutamyltransferázy, vysoké hodnoty kyseliny močové, vysoké hodnoty kreatinfosfokinázy a otoky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující tabulka podává seznam nežádoucích účinků a laboratorních nálezů pozorovaných ve spontánních hlášeních a v klinických hodnoceních. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Ohodnocení četnosti výskytu je definováno takto: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné >1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Velmi časté	Časté	Méně časté		Vzácné	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
	Eozinofilie Leukopenie10 Neutropenie10			T rombocytopenie11
Poruchy imunitního systému
		Hypersenzitivita11
Poruchy meta	rolismu a výživy
Přibývání na váze 1	Zvýšené hladiny cholesterolu2,3 Zvýšené hladiny glukosy4 Zvýšené hladiny triglyceridů2,5 Glykosurie Zvýšená chuť k jídlu	Vznik nebo exacerbace diabetu, spojené příležitostně s ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.4)11		Hypotermie12
Poruchy nervového systému
Ospalost	Závratě Akatizie6 Parkinsonismus6 Dyskineze6	Křeče, kdy ve většině případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory pro vznik křečí11 Dystonie (včetně okulogyrické krize)11 Tardivní dyskineze11 Amnézie9 Dysartrie		Neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4)12 Příznaky '7,12 z vysazení ,

Velmi časté	Časté	Méně časté		Vzácné	Není známo
Srdeční poruc	hy
		Bradykardie Prodloužení QTc intervalu (viz bod 4.4)		Ventrikulární tachykardie/fibrilace, náhlá smrt (viz bod 4.4)11
Cévní poruchy
Ortostatická hypotenze10		Tromboembolismus (včetně pulmonální embolie a hluboké žilní trombózy) (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
	| Epistaxe9
Gastrointestinální poruchy
	Mírné přechodné anticholinergní účinky včetně obstipace a suché ústní sliznice	Břišní distenze9		Pankreatitida11
Poruchy jater a žlučových cest
	Přechodné asymptomatické zvýšení hladiny jaterních amino-transferáz (ALT, AST) obzvlášť na počátku léčby (viz bod 4.4)			Hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného poškození jater) 11
Poruchy kůže a podkožní tkáně
	Kožní vyrážka	Fotosenzitivní reakce Alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
	Bolest kloubů9			Rhabdomyolýza11
Poruchy ledvin a močových cest
		Inkontinence moči, Retence moči Retardace startu močení11
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním o				adobím
					Syndrom z vysazení u novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
	Erektilní dysfunkce u mužů, Snížení libida u mužů i žen	Amenorea, Zvětšení prsou, Galaktorea u žen, Gynekomastie/zvětšení prsou u mužů		Priapismus1
Celkové poruchy a reakce v místě a		plikace
	Astenie Únava Otok Horečka10

Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Vyšetření
Zvýšené plazmatické hladiny prolaktinu8	Zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy10 Vysoká hladina kreatinfosfokinázy11 Vysoké hodnoty gamaglutamyl-transferázy10 Vysoké hodnoty kyseliny močové10	Zvýšená hodnota celkového bilirubinu

⁽¹⁾    Klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti bylo pozorováno napříč všemi základními kategoriemi dle BMI (Body Mass Index). Po krátkodobé léčbě (medián trvání 47 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % velmi časté (22,2 %), o > 15 % časté (4,2 %) a o > 25 % méně časté

(0,8 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 48 týdnů) bylo u pacientů zvýšení tělesné hmotnosti o >

7 %, > 15 % a > 25 % velmi časté (64,4 %, 31,7 % resp. 12,3 %).

⁽²⁾    Průměrné zvýšení hodnot lipidů nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) bylo vyšší u pacientů bez prokázané poruchy regulace tuků na začátku léčby.

⁽³⁾    Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,17 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení hladin na vysoké (> 6,2 mmol/l). Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (> 5,17 - < 6,2 mmol/l) na vysoké (> 6,2 mmol/l) byly velmi časté.

⁽⁴⁾    Pozorováno pro normální počáteční hladiny glukosy nalačno (< 5,56 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení hladin na vysoké (>7 mmol/l). Změny počátečních hodnot glukosy nalačno z hraničních (> 5,56 - <

7 mmol/l) na vysoké (> 7 mmol/l) byly velmi časté.

⁽⁵⁾    Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,69 mmol/l), které vzrostly na vysoké

(> 2,26 mmol/l). Změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (> 1,69 mmol/l -< 2,26 mmol/l) na vysoké (> 2,26 mmol/l) byly velmi časté.

⁽⁶⁾    V klinických studiích byl výskyt parkinsonismu a dystonie u pacientů léčených olanzapinem číselně vyšší, ale statisticky se signifikantně nelišil od placeba. Parkinsonismus, akatizie a dystonie se vyskytly vzácněji při užívání olanzapinu než při užívání titrovaných dávek haloperidolu. Vzhledem

k nedostatku podrobných informací o akutních a pozdních extrapyramidových příznacích v anamnéze není možné rozhodnout, zda olanzapin způsobuje tardivní dyskinezi a/nebo další pozdní extrapyramidové příznaky méně často.

⁽⁷⁾    Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost a zvracení.

⁽⁸⁾    V klinických studiích trvajících až 12 týdnů překročily plazmatické koncentrace prolaktinu horní limit normálního rozmezí přibližně u 30 % pacientů léčených olanzapinem s normální výchozí hodnotou prolaktinu. U většiny těchto pacientů bylo zvýšení obecně mírné a zůstalo pod dvojnásobkem horní hranice normálního rozmezí.

⁽⁹⁾    Nežádoucí účinky identifikovány v klinických studiích z integrované databáze olanzapinu.

⁽¹⁰⁾    Posouzeno dle naměřených hodnot z klinických studií z integrované databáze olanzapinu.

⁽¹¹⁾    Nežádoucí účinek identifikován ze spontánních postmarketingových hlášení s četností stanovenou z integrované databáze olanzapinu. ¹ četností na horní hranici 95% intervalu spolehlivosti s využitím integrované databáze olanzapinu.

Dlouhodobé užívání (nejméně 48 týdnů)

Podíl pacientů, u kterých se projevily nežádoucí účinky - klinicky významný vzestup tělesné hmotnosti, glukosy, celkového/LDL/HDL cholesterolu nebo triglyceridů - se v průběhu času zvyšuje. U dospělých pacientů, kteří dokončili léčbu v délce 9-12 měsíců, se stupeň nárůstu hladiny glukosy v krvi zpomalil přibližně po 6 měsících.

Další informace týkající se specifických populací

V    klinických studiích u starších pacientů s demencí byla léčba olanzapinem spojena s vyšší incidencí úmrtí a cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (viz také 4.4). Velmi časté nežádoucí účinky spojené s užíváním olanzapinu u této skupiny pacientů byly abnormální chůze a pády. Často byly pozorovány pneumonie, zvýšení tělesné teploty, letargie, erytém, zrakové halucinace a inkontinence moči.

V    klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou chorobou s psychózou související s podáváním dopaminového agonisty bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatiky a halucinace.

V    jedné klinické studii u pacientů v manické fázi bipolární afektivní poruchy měla léčba valproátem v kombinaci s olanzapinem za následek 4,1% incidenci neutropenie; potenciálně přispívajícím faktorem by mohly být vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podání olanzapinu s lithiem nebo valproátem vedlo ke zvýšení výskytu (> 10 %) tremoru, sucha v ústech, zvýšené chuti k jídlu a přibývání na váze. Také byly často hlášeny poruchy řeči. Při léčbě olanzapinem v kombinaci s lithiem nebo divalproexem došlo v akutní fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) ke zvýšení tělesné hmotnosti o

> 7 % u 17,4 % pacientů. Dlouhodobá léčba olanzapinem (až 12 měsíců) pro prevenci recidivy u pacientů s bipolární afektivní poruchou byla doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti o > 7 % u 39,9 % pacientů.

Pediatrická _ populace

Olanzapin není indikován k léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let. Ačkoli nebyly provedeny studie navržené pro porovnání dospívajících a dospělých pacientů, data z klinických hodnocení dospívajících byla srovnána s údaji získanými ze studií u dospělých.

Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší četností výskytu u dospívajících pacientů (ve věku 13-17 let) oproti dospělým pacientům, nebo nežádoucí účinky identifikované pouze v průběhu krátkodobých klinických hodnocení u dospívajících pacientů. Zdá se, že se klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti (> 7 %) ve srovnání s dospělou populací vyskytuje u dospívajících pacientů s vyšší frekvencí. Velikost váhového přírůstku a procento dospívajících, u kterých došlo ke klinicky významnému nárůstu tělesné hmotnosti, byly vyšší při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) ve srovnání s krátkodobým užíváním.

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Ohodnocení četnosti výskytu: velmi časté (> 1/10, časté (> 1/100 až < 1/10).

⁽¹³⁾    Po krátkodobé studii (medián trvání 22 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % z výchozí tělesné hmotnosti (kg) velmi časté (40,6 %), zvýšení tělesné hmotnosti o > 15 % z výchozí tělesné hmotnosti bylo časté (7,1 %) a zvýšení o > 25 % bylo méně časté (2,5 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) došlo u 89,4 % k nárůstu o > 7 %, u 55,3 % nárůstu o > 15 % a u 29,1 % nárůst o > 25 % z výchozí tělesné hmotnosti.

⁽¹⁴⁾    Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,016 mmol/l), které vzrostly na vysoké (> 1,467 mmol/l) a změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (> 1,016 mmol/l -< 1,467 mmol/l) na vysoké (> 1,467 mmol/l).

⁽¹⁵⁾    Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno, kdy došlo ke zvýšení hladin

z normálních (< 4,39 mmol/l) na vysoké (> 5,17 mmol/l), byly pozorovány často. Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (> 4,39 - < 5,17 mmol/l) na vysoké (>

5,17 mmol/l) byly velmi časté.

⁽¹⁶⁾    Zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu bylo hlášeno u 47,4 % dospívajících pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a _ příznaky

Mezi velmi časté příznaky předávkování (výskyt > 10 %) patří tachykardie, agitovanost/agresivita, dysartrie, různé extrapyramidové příznaky a nižší stupeň vědomí mezi sedací a kómatem.

Další zdravotně významné důsledky předávkování zahrnují delirium, křeče, kóma, možný neuroleptický maligní syndrom, útlum dýchání, aspiraci, hypertenzi nebo hypotenzi, srdeční arytmii (< 2% případů předávkování) a zástavu dýchání a srdeční činnosti. Smrtelné případy se vyskytly už po akutním předávkování dávkou 450 mg, ale rovněž bylo popsáno přežití po akutním předávkování dávkou 2 g perorálního olanzapinu.

Léčba

Pro olanzapin neexistuje žádné specifické antidotum. Nedoporučuje se vyvolání zvracení. Mohou být indikovány jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku, podání aktivního uhlí). Ukázalo se, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50-60 %.

Podle klinického stavu je potřebné zahájit symptomatickou léčbu a sledování vitálních funkcí, zahrnující léčbu hypotenze, kolapsu cirkulace a podporu funkce dýchání. Nesmí být používán adrenalin, dopamin nebo jiná beta sympatomimetika, protože stimulace beta adrenergních receptorů může prohloubit hypotenzi. Sledování kardiovaskulárních parametrů je nezbytné kvůli diagnostice možných poruch srdečního rytmu. Pacient musí být až do zotavení pod stálým lékařským dohledem a musí být sledovány jeho vitální funkce.

Pediatrická _ populace

Nejsou k dispozici údaje týkající se dětí a dospívajících.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, antipsychotika, diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny, ATC kód: N05AH03.

Farmakodynamické účinky

Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, která vykazuje široké farmakologické působení na řadu receptorových systémů.

V preklinických studiích vykazuje olanzapin širokou afinitu k řadě receptorů (Ki; <100 nM) pro serotonin 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, dopamin Di, D₂, D₃, D₄, D₅, cholinergní muskarinové receptory mi-m₅, a₁ adrenergní a histaminové H₁ receptory. Behaviorální studie na zvířatech prokázaly antagonistické působení olanzapinu na 5HT, dopaminové a cholinergní receptory konzistentní s receptorovým profilem. Olanzapin vykazoval větší in vitro afinitu k serotoninovým 5HT₂ receptorům než k dopaminovým D₂ a vyšší 5HT₂ než D₂ aktivitu na in vivo modelech. Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin selektivně snižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na striatální (A9) dráhy ovládající motorické funkce. Olanzapin oslabuje podmíněnou vyhýbací odpověď v předpovědním testu antipsychotické aktivity v dávkách nižších než jsou ty, které vyvolávají katalepsii, tj. v předpovědním testu motorických nežádoucích účinků. Na rozdíl od typických antipsychotik olanzapin zesiluje odpověď v "anxiolytickém testu".

Ve studii pozitronové emisní tomografie (PET) účinku jednorázové dávky (10 mg) u zdravých dobrovolníků obsazoval olanzapin více 5HT_2A receptory než dopaminové D₂ receptory. Navíc SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) zobrazovací studie odhalila, že obsazenost D₂ receptorů u schizofrenních pacientů odpovídajících na olanzapin byla nižší než u pacientů odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon, zatímco u pacientů odpovídajících na klozapin byla srovnatelná.

Klinická účinnost

Ve dvou ze dvou placebem kontrolovaných a dvou ze tří srovnávacích studií s aktivním komparátorem s více než 2900 schizofrenními pacienty s pozitivními i negativními symptomy vykazoval olanzapin statisticky významně větší zlepšení jak u negativních, tak i pozitivních symptomů.

V    mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující 1481 pacientů se schizofrenií, shizoafektními a příbuznými chorobami s různými stupni přidružených depresivních symptomů (výchozí hodnota 16,6 na Montgomery-Asberg škále deprese) prokázala prospektivní sekundární analýza skóre změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné zlepšení (p=0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární afektivní poruchy vykázal olanzapin ve snížení manických symptomů za 3 týdny vyšší účinnost než placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapin také vykázal srovnatelnou účinnost s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi mánie a deprese po 6 a 12 týdnech. Ve studii u pacientů léčených lithiem nebo valproátem minimálně 2 týdny vedlo přidání olanzapinu v dávce 10 mg (v kombinaci s lithiem nebo valproátem) k větší redukci symptomů mánie než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii za 6 týdnů.

V    12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě

olanzapinem a byli poté randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, prokázal olanzapin vůči placebu v primárním parametru recidivy bipolární poruchy statisticky významnou superioritu. Olanzapin také vykázal ve srovnání s placebem statisticky významnou výhodu v prevenci recidivy jak mánie, tak deprese.

Ve druhé 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě kombinací olanzapinu a lithia a byli poté randomizováni k užívání samotného olanzapinu nebo lithia, byl olanzapin v primárním parametru recidivy bipolární afektivní poruchy statisticky noninferiorní vůči lithiu (olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).

V 18měsíční studii s kombinovanou léčbou u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli stabilizováni při léčbě olanzapinem spolu se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát), nebyla dlouhodobá kombinovaná léčba olanzapinem spolu s lithiem nebo valproátem statisticky významně superiorní vůči léčbě samotným lithiem nebo valproátem v prodloužení doby do recidivy bipolární afektivní poruchy definované podle syndromových (diagnostických) kritérií.

Pediatrická populace

Kontrolované údaje o účinnosti u dospívajících (od 13 do 17 let věku) jsou omezeny na krátkodobé studie účinnosti u schizofrenie (6 týdnů) a mánie spojené s bipolární poruchou typu I (3 týdny), zahrnující méně než 200 dospívajících. Olanzapin byl užíván ve flexibilní dávce od 2,5 mg při zahájení léčby až po 20 mg/den. V průběhu léčby olanzapinem došlo u dospívajících k signifikantně vyššímu nárůstu tělesné hmotnosti ve srovnání s dospělými. Velikost změn hladin na lačno v celkovém cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridů a prolaktinu (viz body 4.4 a 4.8) byla u dospívajících větší než u dospělých. Kontrolované údaje o přetrvávání účinku nebo dlouhodobé bezpečnosti nejsou k dispozici (viz body 4.4 a 4.8). Informace o dlouhodobé bezpečnosti je primárně omezena na open-label, nekontrolovaná data.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a dosahuje maximální koncentrace v plazmě za 5 až 8 hodin. Vstřebávání není ovlivněno potravou. Absolutní perorální biologická dostupnost vztažená k intravenóznímu podání nebyla stanovena.

Distribuce

Při plazmatické koncentraci 7 až 1000 ng/ml se olanzapin váže přibližně z 93 % na plazmatické bílkoviny, především na albumin a alfa1 kyselý glykoprotein.

Biotransformace

Olanzapin je metabolizovaný v játrech cestou konjugace a oxidace. V cirkulaci se z metabolitů objeví hlavně 10-N-glukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Izoenzymy cytochromu P450 CYP 1A2 a CYP 2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl a 2-hydroxymethyl metabolitů, vykazujících ve studiích na zvířatech významně nižší in vivo farmakologickou aktivitu než olanzapin. Převážná část farmakologické aktivity je způsobená původním olanzapinem.

Eliminace

Po perorálním podání se průměrný poločas vylučování olanzapinu u zdravých jedinců lišil podle věku a pohlaví.

U zdravých starších jedinců (65 let a více) byl průměrný poločas vylučování prodloužený v porovnání se zdravými jedinci mladšími 65 let (51,8 oproti 33,8 h) a clearance byla snížena (17,5 oproti 18,2 l/h). Farmakokinetická odchylka pozorovaná u starších jedinců je v mezích odchylek normálních jedinců.

U 44 schizofrenických pacientů starších 65 let nebyl při dávkách 5 až 20 mg/den pozorován žádný zvláštní výskyt nežádoucích účinků.

U žen oproti mužům byl průměrný poločas vylučování poněkud prodloužen (36,7 oproti 32,3 h) a clearance byla snížena (18,9 oproti 27,3 l/h). Přesto vykazuje olanzapin (5-20 mg) srovnatelný bezpečnostní profil u žen (n=467) jako u mužů (n=869).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (creatininová clearance < 10 ml/min) ve srovnání se zdravými nebyl pozorován významný rozdíl poločasu eliminace (37,7 oproti 32,4 h) nebo clearance (21,2 oproti 25,0 l/h). Studie rovnováhy ukázala, že přibližně 57 % radioaktivně značeného olanzapinu se objevilo v moči převážně ve formě metabolitů.

Kuřáci

U kuřáků s mírnou poruchou funkce jater byl proti zdravým nekuřákům průměrný poločas vylučování prodloužen (48,8 h oproti 39,3 h) a clearance analogicky snížena (14,1 l/h oproti 18 l/h).

U nekuřáků oproti kuřákům (ženy i muži) byl průměrný poločas vylučování prodloužen (38,6 oproti 30,4 h) a clearance snížena (18,6 oproti 27,7 l/h).

Plazmatická clearance olanzapinu je nižší u starších než u mladších jedinců, u žen než u mužů a u nekuřáků oproti kuřákům. Závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a poločas vylučování olanzapinu je malá v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci.

Klinická studie nepopisuje žádné rozdíly farmakokinetických parametrů mezi bělochy, Japonci a Číňany.

Pediatrická populace

Dospívající (od 13 do 17 let věku): Farmakokinetika olanzapinu je podobná u dospívajících i dospělých. V klinických hodnoceních byla u dospívajících průměrná expozice olanzapinu vyšší přibližně o 27 %. Demografické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými zahrnují nižší průměrnou tělesnou hmotnost a menší počet kuřáků mezi dospívajícími. Tyto faktory možná přispívají k vyšší průměrné expozici u dospívajících.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita (po jednorázové dávce)

Příznaky toxicity po perorálním podání hlodavcům obsahovaly silnou neuroleptickou složku: hypoaktivitu, kóma, třes, klonické křeče, slinění a zpomalení zvyšování hmotnosti. Střední letální dávka u myší byla přibližně 210 mg/kg a u potkanů 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorázovou perorální dávku 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Mezi klinické příznaky patřil útlum, ataxie, třes, zrychlený puls, dušnost, mióza a anorexie. U opic vyvolala jednorázová perorální dávka až do 100 mg/kg vyčerpanost a vyšší dávky částečné bezvědomí.

Toxicita _po opakovaném _podávání

Ve studiích, které trvaly u myší až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, se ukázaly jako hlavní účinky deprese CNS, anticholinergní účinky a periferní hematologické poruchy. K depresi CNS se vyvinula tolerance. Růstové parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se zvýšenou hladinou prolaktinu u potkanů zahrnovaly pokles hmotnosti ovarií a uteru a morfologické změny vaginálního epitelu a prsní žlázy.

Hematolosická toxicita

U všech druhů byly pozorovány účinky na hematologické ukazatele včetně na dávce závislého poklesu počtu leukocytů v krvi u myší a nespecifického poklesu leukocytů v krvi u potkanů. Navzdory tomu nebyl prokázán hematotoxický účinek na kostní dřeň. U několika psů, kterým bylo podáváno 8 až 10 mg/kg/den (celková expozice olanzapinem [plocha pod křivkou] je 12-15krát vyšší než dostává člověk při dávce 12 mg), se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie nebo anémie. U psů s cytopenií nebyly pozorované žádné nepříznivé účinky na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně.

Reprodukční toxicita

Olanzapin nemá žádný teratogenní účinek. U potkaních samců ovlivnila sedace páření. Estrální cykly byly ovlivněné dávkou 1,1 mg/kg (což je 3násobek maximální dávky pro člověka), a reprodukční parametry byly u potkanů ovlivněné dávkou 3 mg/kg (což je 9násobek maximální dávky pro člověka). U potomstva potkanů, kterým byl podáván olanzapin, bylo pozorováno opoždění fetálního vývoje a přechodný pokles aktivity.

Mutagenita

Olanzapin se neukázal jako mutagenní nebo klastogenní v žádném ze standardních testů, které zahrnovaly bakteriální testy mutagenity a in vitro a in vivo testy u savců.

Kancerogenita

Na základě výsledků studií na myších a potkanech bylo zjištěno, že olanzapin není kancerogenní. Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA)

Při použití olanzapinu v souladu s informacemi o přípravku je nepravděpodobné, že by měl nepřijatelný dopad na životní prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

uhličitan vápenatý předbobtnalý kukuřičný škrob kukuřičný škrob monohydrát laktosy krospovidon (typ A) aspartam (E951) magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr v krabičce obsahující 28, 30, 56, 60, 84 nebo 90 tablet dispergovatelných v ústech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Olanzapin EGIS 5 mg:    68/176/11 -C

Olanzapin EGIS 10 mg:    68/177/11 -C

Olanzapin EGIS 15 mg:    68/178/11 -C

Olanzapin EGIS 20 mg:    68/179/11 -C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9.3.2011 / 31.7.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.2.2015

Strana 17 (celkem 17)

1

   Nežádoucí účinky identifikované ze spontánních postmarketingových hlášení s odhadovanou