PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ofev 100 mg měkké tobolky Ofev 150 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje nintedanibum 100 mg (ve formě nintedanibi esilas) Jedna tobolka obsahuje nintedanibum 150 mg (ve formě nintedanibi esilas)

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tobolka obsahuje 1,2 mg sójového lecithinu.

Jedna tobolka obsahuje 1,8 mg sójového lecithinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.

Ofev 100 mg měkké tobolky jsou neprůhledné, oválné, měkké želatinové tobolky broskvové barvy s černým potiskem na jedné straně - symbolem společnosti Boehringer Ingelheim a „100“.

Ofev 150 mg měkké tobolky jsou neprůhledné, oválné, měkké želatinové tobolky hnědé barvy s černým potiskem na jedné straně - symbolem společnosti Boehringer Ingelheim a „150“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Ofev je indikován k léčbě dospělých s idiopatickou plicní fibrózou (IPF).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Ofev mohou zahájit pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s diagnózou a léčbou IPF. Dávkování

Doporučená dávka je 150 mg nintedanibu dvakrát denně podaných s odstupem přibližně 12 hodin. Dávku 100 mg dvakrát denně je doporučeno používat pouze u pacientů, kteří netolerují dávku 150 mg dvakrát denně.

Jestliže dojde k vynechání dávky, je třeba podávání obnovit podáním doporučené dávky v následující plánovaný termín. Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient nesmí užít dodatečnou dávku. Doporučená maximální denní dávka 300 mg nesmí být překročena.

Úpravy dávky

Kromě případné symptomatické léčby by zvládání nežádoucích účinků přípravku Ofev (viz body 4.4 a 4.8) mohlo zahrnovat snížení dávky a dočasné přerušení do doby, než je příslušný nežádoucí účinek zvládnut do té míry, že lze pokračovat v léčbě. V léčbě přípravkem Ofev lze pokračovat podáváním plné dávky (150 mg dvakrát denně) nebo snížené dávky (100 mg dvakrát denně). Pokud pacient netoleruje dávku 100 mg dvakrát denně, léčbu přípravkem Ofev je třeba ukončit.

V případě přerušení z důvodu zvýšených hladin aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 3x horní limit normy (upper limit of normal, ULN) lze při návratu hladin transamináz na výchozí hodnotu obnovit léčbu přípravkem Ofev podáním snížené dávky (100 mg dvakrát denně) a dávku následně zvýšit na plnou výši (150 mg dvakrát denně) (viz body 4.4 a 4.8).

Zvláštní populace

Starší pacienti (> 65 let)

U starších pacientů nebyly zjištěny rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. Dávku není třeba a priori upravovat na základě věku. U pacientů ve věku >75 let existuje větší pravděpodobnost, že ke zvládnutí nežádoucích účinků bude třeba dávku snížit (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Ledvinami je vyloučeno méně než 1 % jednorázové dávky nintedanibu (viz bod 5.2). U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat úvodní dávku. Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika nintedanibu nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Porucha funkce jater

Nintedanib je vylučován převážně žlučí a stolicí (> 90 %). U pacientů s poruchou funkce jater se expozice zvýšila (Child Pugh A, Child Pugh B; viz bod 5.2). Na základě klinických údajů není u pacientů s lehkou poruchou funkce jater třeba upravovat úvodní dávku (Child Pugh A; viz bod 4.4). Bezpečnost a účinnost nintedanibu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater klasifikovanou jako Child Pugh B a C. Léčba pacientů se středně těžkou (Child Pugh B) nebo těžkou (Child Pugh C) poruchou funkce jater přípravkem Ofev se nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ofev u dětí ve věku 0-18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Ofev je určen k perorálnímu podání. Tobolky je třeba užívat s jídlem, spolknout celé s vodou a nežvýkat ani nedrtit.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na nintedanib, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gastrointestinální poruchy

Průjem

Průjem byl ve studiích INPULSIS (viz bod 5.1) nejčastějším gastrointestinálním nežádoucím účinkem a byl hlášen u 62,4 % pacientů léčených přípravkem Ofev oproti 18,4 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo (viz bod 4.8). U většiny pacientů se jednalo o nežádoucí účinek mírné až střední intenzity a objevoval se během prvních 3 měsíců léčby. Průjem vedl ke snížení dávky u 10,7 % pacientů a k ukončení podávání nintedanibu u 4,4 % pacientů.

Průjem je třeba při prvních příznacích léčit adekvátní hydratací a léčivými přípravky proti průjmu, např. loperamidem, přičemž může být nutné přerušit léčbu. V léčbě přípravkem Ofev lze pokračovat podáváním snížené dávky (100 mg dvakrát denně) nebo plné dávky (150 mg dvakrát denně). Pokud těžký průjem přetrvává navzdory symptomatické léčbě, je třeba léčbu přípravkem Ofev ukončit.

Nauzea a zvracení

Nauzea a zvracení byly často hlášenými gastrointestinálními nežádoucími účinky (viz bod 4.8).

U většiny pacientů byly nauzea a zvracení mírné až střední intenzity. Nauzea vedla k ukončení podávání nintedanibu u 2,0 % pacientů. Zvracení vedlo k ukončení podávání u 0,8 % pacientů.

Pokud potíže přetrvávají i přes odpovídající podpůrnou péči (včetně antiemetické léčby), může být nutné snížit dávku nebo léčbu přerušit. V léčbě lze pokračovat podáváním snížené dávky (100 mg dvakrát denně) nebo plné dávky (150 mg dvakrát denně). Pokud závažné příznaky přetrvávají, je třeba léčbu přípravkem Ofev ukončit.

Funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Ofev nebyla studována u pacientů se středně těžkou (Child Pugh B) nebo těžkou (Child Pugh C) poruchou funkce jater. Léčba přípravkem Ofev se proto u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.2). Vzhledem ke zvýšené expozici se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater může zvýšit riziko nežádoucích účinků (Child Pugh A, viz body 4.2 a 5.2).

Podávání nintedanibu bylo spojeno se zvýšením hladin jaterních enzymů (ALT, AST, alkalická fosfatáza (ALP), gamma-glutamyl transferáza (GMT)) s potenciálně vyšším rizikem u pacientek. Zvýšení hladin transamináz bylo reverzibilní při snížení dávky nebo přerušení léčby. Podávání nintedanibu bylo též spojeno se zvýšením hladiny bilirubinu. Hladiny jaterních transamináz a bilirubinu je třeba vyšetřit před zahájením léčby přípravkem Ofev a poté v pravidelných intervalech (např. při každé kontrole pacienta) nebo dle klinické indikace. Jsou-li zjištěny zvýšené hladiny transamináz (AST nebo ALT) > 3x ULN, doporučuje se snížit dávku nebo přerušit léčbu přípravkem Ofev a pacienta je třeba pečlivě sledovat. Při návratu hladin transamináz na výchozí hodnotu lze v léčbě přípravkem Ofev pokračovat podáváním plné dávky (150 mg dvakrát denně) nebo léčbu obnovit podáváním snížené dávky (100 mg dvakrát denně), kterou lze následně zvýšit na plnou výši (viz bod 4.2). Pokud se kterékoli zvýšení hodnot jaterních testů pojí s klinickými příznaky poškození jater, např. žloutenkou, je léčbu přípravkem Ofev třeba trvale ukončit. Je třeba vyšetřit jiné možné příčiny zvýšení hladin jaterních enzymů.

Krvácení

Inhibice receptoru pro vaskulárni endoteliální růstový faktor (VEGFR) může být spojena se zvýšeným rizikem krvácení. Ve studiích INPULSIS byla četnost krvácivých nežádoucích účinků mírně vyšší u pacientů ve skupině léčené přípravkem Ofev (10,3 %) než ve skupině s placebem (7,8 %).

Nezávažná epistaxe byla nejčastější krvácivou příhodou. Četnost závažných krvácivých příhod byla u obou léčebných skupin nízká a vzájemně si podobná (placebo: 1,4 %; Ofev: 1,3 %).

Pacienti se známým rizikem krvácení, včetně pacientů s dědičnou predispozicí ke krvácení nebo pacientů, kterým byly podávány plné dávky antikoagulační léčby, nebyli do studií INPULSIS zařazeni. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy hemoragie (bez ohledu na to, zda pacienti užívali nebo neužívali antikoagulancia nebo jiné léčivé přípravky, které mohou způsobovat krvácení). Tyto pacienty lze proto přípravkem Ofev léčit pouze tehdy, jestliže předpokládaný přínos převažuje nad možným rizikem.

Arteriální tromboembolické příhody

Pacienti s nedávnou anamnézou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody byli ze studií INPULSIS vyřazeni. Arteriální tromboembolické příhody byly hlášeny s nízkou četností: u 0,7 % pacientů ve skupině s placebem a u 2,5 % pacientů ve skupině s nintedanibem. Ačkoli nežádoucí příhody odrážející ischemickou chorobu srdeční byly mezi skupinami s nintedanibem a placebem vyrovnané, ve skupině s nintedanibem prodělalo infarkt myokardu vyšší procento pacientů (1,6 %) než ve skupině s placebem (0,5 %). Opatrnosti je zapotřebí při léčbě pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, včetně pacientů se známou koronární arteriální nemocí. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji příznaků akutní ischemie myokardu, je třeba zvážit přerušení léčby.

Venózní tromboembolie

Ve studiích INPULSIS nebylo u pacientů léčených nintedanibem zjištěno žádné zvýšení rizika venózní tromboembolie. Vzhledem k mechanismu účinku nintedanibu se u pacientů může zvýšit riziko tromboembolických příhod.

Gastrointestinální perforace

Ve studiích INPULSIS nebylo u pacientů léčených nintedanibem zjištěno žádné zvýšení rizika gastrointestinální perforace. Vzhledem k mechanismu účinku nintedanibu mohou mít pacienti zvýšené riziko gastrointestinální perforace. Obzvláštní péče je zapotřebí při léčbě pacientů po předchozí operaci břicha. Léčbu přípravkem Ofev je možné zahájit nejdříve 4 týdny po operaci břicha.

U pacientů, u kterých dojde ke gastrointestinální perforaci, je třeba léčbu přípravkem Ofev trvale ukončit.

Hypertenze

Podávání přípravku Ofev může zvýšit krevní tlak. Systémový krevní tlak je třeba měřit pravidelně a dle klinické indikace.

Komplikace při hojení ran

Ve studiích INPULSIS nebyla zjištěna zvýšená frekvence narušeného hojení ran. Na základě mechanismu účinku může nintedanib narušit hojení ran. Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly specificky účinek nintedanibu na hojení ran. Léčbu přípravkem Ofev je proto možné zahájit nebo - v případě perioperativního přerušení - obnovit pouze na základě klinického zvážení adekvátního hojení ran.

Společné podávání s pirfenidonem

Souběžná léčba nintedanibem a pirfenidonem byla zkoumána u japonských pacientů s IPF ve studii s paralelním uspořádáním skupin. Dvacet čtyři pacientů bylo léčeno po dobu 28 dnů 150 mg nintedanibu dvakrát denně. U 13 pacientů byl nintedanib přidán k dlouhodobé léčbě standardními dávkami pirfenidonu. Jedenáct pacientů bylo léčeno monoterapií nintedanibem. Vzhledem ke krátkému trvání souběžné expozice a nízkému počtu pacientů nebyl poměr přínosu a rizika spojeného se společným podáváním s pirfenidonem stanoven.

Účinek na QT interval

V programu klinického hodnocení nebylo prokázáno prodloužení QT intervalu nintedanibem (bod 5.1). Vzhledem k tomu, že u některých jiných inhibitorů tyrozinkinázy byl prokázán účinek na QT, je při podávání nintedanibu pacientům, u kterých by mohlo dojít k prodloužení QTc, třeba opatrnosti.

Alergická reakce

Je známo, že potraviny obsahující sóju způsobují u osob s alergií na sóju alergické reakce, včetně závažné anafylaxe. U pacientů se známou alergií na bílkoviny obsažené v arašídech existuje zvýšené riziko závažných reakcí na přípravky obsahující sóju.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Glykoprotein P (P-gp)

Nintedanib je substrát P-gp (viz bod 5.2). Ve specifické lékové interakční studii došlo při společném podávání s potentním inhibitorem P-gp ketokonazolem ke zvýšení expozice nintedanibu 1,61krát vzhledem k AUC a 1,83krát vzhledem k C_max. V lékové interakční studii s potentním induktorem P-gp rifampicinem došlo při společném podávání s rifampicinem v porovnání s podáváním samotného nintedanibu k poklesu expozice nintedanibu na 50,3 % vzhledem k AUC a na 60,3 % vzhledem k C_max. Při společném podávání s přípravkem Ofev mohou silné inhibitory P-gp (např. ketokonazol, erythromycin nebo cyklosporin) zvýšit expozici nintedanibu. V takových případech je třeba pečlivě sledovat, zda pacienti nintedanib snášejí. Léčba nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Ofev (viz bod 4.2).

Potentní induktory P-gp (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná) mohou snižovat expozici nintedanibu. Je třeba zvážit výběr alternativního souběžně podávaného léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál indukovat P-gp.

Enzymy cytochromu (CYP)

CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře. V předklinických studiích nintedanib a jeho metabolity, volná kyselá frakce BIBF 1202 a její glukuronid BIBF 1202, neinhibovaly ani neindukovaly enzymy CYP (viz bod 5.2). Pravděpodobnost lékových interakcí s nintedanibem na základě CYP metabolismu je proto považována za nízkou.

Společné podávání s jinými léčivými přípravky

Potenciál pro interakce nintedanibu s hormonálními antikoncepčními přípravky nebyl zjišťován.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce

Nintedanib může poškozovat lidský plod (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku je třeba poučit, aby se v době, kdy jsou léčeny přípravkem Ofev, vyhnuly otěhotnění. Je třeba je poučit, aby během léčby a ještě nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Ofev užívaly účinnou antikoncepci. Vzhledem k tomu, že nebyl zkoumán účinek nintedanibu na metabolismus a účinnost hormonálních antikoncepčních přípravků, je třeba jako další formu antikoncepce používat bariérové metody, aby nedošlo k otěhotnění.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Ofev těhotným ženám nejsou k dispozici, ale předklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu této léčivé látky (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že nintedanib může poškozovat také lidský plod, nesmí se během těhotenství použít.

Pacientky je třeba poučit, aby v případě, že během léčby přípravkem Ofev otěhotní, informovaly svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže pacientka v průběhu léčby přípravkem Ofev otěhotní, musí být informována o potenciálním nebezpečí pro plod. Je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Ofev.

Kojení

Informace o vylučování nintedanibu a jeho metabolitů do lidského mateřského mléka nejsou k dispozici.

Předklinické studie prokázaly, že se do mléka kojících samic potkanů vylučují malá množství nintedanibu a jeho metabolitů (< 0,5 % podané dávky). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Ofev přerušeno.

Fertilita

Předklinické zkoumání nepotvrdilo negativní vliv na mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Subchronické a chronické studie toxicity neposkytly při systémové expozici srovnatelné s maximální doporučenou dávkou pro člověka (maximum recommended human dose, MRHD) 150 mg dvakrát denně žádné důkazy o negativním vlivu na samičí fertilitu potkanů (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ofev má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba poučit, aby byli v průběhu léčby přípravkem Ofev při řízení a obsluze strojů opatrní.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nintedanib byl testován v klinických hodnoceních s 1529 pacienty s IPF. Údaje o bezpečnosti poskytnuté níže vycházejí ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných

studií fáze III s 1061 pacienty srovnávajících léčbu nintedanibem 150 mg dvakrát denně s placebem po dobu 52 týdnů (INPULSIS-1 a INPULSIS-2).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s použitím nintedanibu byly průjem, nauzea a zvracení, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti a zvýšení hladin jaterních enzymů.

Informace k léčbě vybraných nežádoucích účinků jsou uvedeny také v bodě 4.4.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka poskytuje souhrn nežádoucích účinků dle třídy orgánových systémů MedDRA a frekvenční kategorie.

Tabulka 1 shrnuje četnosti nežádoucích účinků hlášených ve skupině s nintedanibem (638 pacientů) kombinované z obou placebem kontrolovaných klinických hodnocení fáze III v trvání 52 týdnů.

Frekvenční kategorie jsou definovány takto:

velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V rámci každé frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle snižující se závažnosti.

Tabulka 1: Souhrn nežádoucích účinků dle _ frekvenční kategorie

Frekvence Třída orgánových systémů	Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100 < 1/10)	Méně časté (> 1/1000 < 1/100)
Poruchy metabolismu a výživy		Snížená tělesná hmotnost, snížená chuť k jídlu
Cévní poruchy		Epistaxe	Hypertenze
Gastrointestinální poruchy	Průjem, nauzea, bolest břicha	Zvracení
Poruchy jater a žlučových cest	Zvýšené hladiny jaterních enzymů	Zvýšené hladiny alaninaminotransferázy (ALT), zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy (AST), zvýšené hladiny gamma-glutamyl transferázy (GMT)	Hyperbilirubinemie, zvýšené hladiny alkalické fosfatázy (ALP) v krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků

Průjem

Průjem byl hlášen u 62,4 % pacientů léčených nintedanibem. U 3,3 % pacientů léčených nintedanibem byl hlášen průjem závažné intenzity. Více než dvě třetiny pacientů s průjmem hlásily jeho první nástup již během prvních tří měsíců léčby. Průjem vedl k trvalému ukončení léčby u 4,4 % pacientů; v ostatních případech byl zvládán protiprůjmovou léčbou, snížením dávky nebo přerušením léčby (viz bod 4.4).

Zvýšené hladiny jaterních enzymů

Zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.4) byly hlášeny u 13,6 % pacientů léčených nintedanibem. Zvýšené hladiny jaterních enzymů byly reverzibilní a nesouvisely s klinicky prokázanou chorobou jater.

Další informace ke zvláštním populacím, doporučeným opatřením a úpravám dávek v případě průjmu a zvýšených hladin jaterních enzymů jsou uvedeny také v bodech 4.4, respektive 4.2.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro předávkování přípravkem Ofev neexistuje specifické antidotum ani léčba. U dvou pacientů v onkologickém programu došlo k předávkování maximální dávkou 600 mg dvakrát denně po dobu až osmi dnů. Zjištěné nežádoucí účinky byly v souladu se známým bezpečnostním profilem nintedanibu, tedy zvýšené hladiny jaterních enzymů a gastrointestinální příznaky. U obou pacientů tyto nežádoucí účinky odezněly. Ve studiích INPULSIS byl jeden pacient neúmyslně vystaven dávce 600 mg denně po celkovou dobu 21 dní. V době nesprávného dávkování se vyskytla a odezněla nezávažná nežádoucí příhoda (nazofaryngitida); žádné další příhody hlášeny nebyly. V případě předávkování je třeba přerušit léčbu a zahájit odpovídající obecná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE31 Mechanismus účinku

Nintedanib je malomolekulární inhibitor tyrozinkináz včetně receptorů destičkového růstového faktoru (PDGFR) a a B, receptoru fibroblastového růstového faktoru (FGFR) 1-3 a VEGFR 1-3. Nintedanib se kompetitivně váže na adenozintrifosfátovou (ATP) vazebnou kapsu těchto receptorů a blokuje intracelulární signalizaci. Nintedanib navíc inhibuje kinázy Flt-3 (tyrozinkináza podobná fms), Lck (tyrozinkináza specifická pro lymfocyty), Lyn (tyrozinkináza lyn) a Src (protoonkogen tyrozinkináza src).

Farmakodynamické účinky

Nintedanib inhibuje aktivaci signalizačních kaskád FGFR a PDGFR, které hrají kritickou roli v proliferaci, migraci a diferenciaci plicních fibroblastů/myofibroblastů, klíčových buněk z pohledu patologie idiopatické plicní fibrózy. Potenciální dopad inhibice VEGFR nintedanibem a antiangiogenní působení nintedanibu na patologii IPF nejsou zatím plně osvětleny. V předklinických modelech plicní fibrózy má nintedanib silně antifibrotický a protizánětlivý účinek. U humánních plicních fibroblastů pacientů s IPF nintedanib inhibuje proliferaci, migraci a transformaci na myofibroblasty.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost nintedanibu byla hodnocena u pacientů s IPF ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III se stejným uspořádáním (INPULSIS-1 (1199.32) a INPULSIS-2 (1199.34)). Pacienti s výchozí FVC < 50 % předpokládané FVC nebo s výchozí difúzní kapacitou pro oxid uhelnatý (DLCO, korigovanou na koncentraci hemoglobinu)

< 30 % byly ze studií vyřazeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:2 na léčbu přípravkem Ofev 150 mg nebo placebem dvakrát denně po dobu 52 týdnů.

Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity (forced vital capacity, FVC). Klíčovými sekundárními cílovými parametry byla změna kvality života oproti výchozímu celkovému skóre hodnocená v 52. týdnu pomocí dotazníku Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) a doba do první akutní exacerbace IPF.

Roční míra poklesu FVC

Roční míra poklesu FVC (v ml) byla významně snížena u pacientů, kteří byli léčeni nintedanibem, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Výsledný léčebný účinek byl v obou studiích konzistentní. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 2.

Tabulka 2:    Roční míra poklesu FVC (ml) ve studiích INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné

_údaje - léčená skupina __

	INPULSIS-1		INPU!	lSIS-2	INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky
	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně
Počet pacientů, jejichž data byla použita k analýze	204	309	219	329	423	638
Míra1 (SE) poklesu FVC během 52 týdnů	-239,9 (18,71)	-114,7 (15,33)	-207,3 (19,31)	-113,6 (15,73)	-223,5 (13,45)	-113,6 (10,98)
Porovnání s placebem
Rozdíl1		125,3		93,7		109,9
95% CI		(77,7, 172,8)		(44,8, 142,7)		(75,9, 144,0)
Hodnota p		<0,0001		0,0002		<0,0001
1 Odhad na základě modelu regrese náhodných koeficientů. CI: interval spolehlivosti

Robustnost léčeného efektu nintedanibu při snižování roční míry poklesu FVC byla potvrzena ve všech předem specifikovaných analýzách citlivosti. U pacientů s chybějícími údaji primární analýza předpokládá, že pokles FVC po posledním měření, jehož výsledek je znám, je obdobný jako u jiných pacientů ve stejné léčebné skupině. V analýze citlivosti, která předpokládá, že u pacientů s chybějícími údaji v 52. týdnu je pokles FVC po posledním měření, jehož výsledek je znám, stejný jako u všech pacientů na placebu, byl upravený rozdíl v roční míře poklesu FVC mezi nintedanibem a placebem

113,9 ml/rok (95% CI 69,2; 158,5) ve studii INPULSIS-1 a 83,3 ml/rok (95% CI 37,6; 129,0) ve studii INPULSIS-2.

Podobné terapeutické účinky byly navíc pozorovány u ostatních cílových parametrů funkce plic, např. u změny výchozí hodnoty FVC v 52. týdnu a FVC analýz dat respondentů poskytujících další odůvodnění účinnosti nintedanibu na zpomalení progrese onemocnění. Vývoj změny oproti výchozí hodnotě v čase u obou léčebných skupin ve studii INPULSIS-1 a INPULSIS-2 (souhrnná analýza dat) je znázorněn na obr. 1.

Analýza dat pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC)

V obou studiích INPULSIS byl podíl pacientů reagujících na léčbu z pohledu FVC, kteří jsou definováni jako pacienti s maximálním předpokládaným absolutním poklesem FVC do výše 5 % (prahová hodnota signalizující zvýšené riziko mortality u IPF), významně vyšší ve skupině s nintedanibem než s placebem. Podobné výsledky byly zjištěny v analýzách s využitím konzervativní prahové hodnoty 10 %. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 3.

Tabulka 3:    Podíl pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC)

v 52. týdnu léčby ve studiích INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje - léčená skupina___

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky
	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně
Počet pacientů, jejichž data byla použita k analýze	204	309	219	329	423	638
5% práh
Počet (%) pacientů s odpovědí na léčbu (hodnoceno pomocí FVC1)	78 (38,2)	163 (52,8)	86 (39,3)	175 (53,2)	164 (38,8)	338 (53,0)
Porovnání s placebem
Poměr šancí		1,85		1,79		1,84
95% CI		(1,28, 2,66)		(1,26, 2,55)		(1,43, 2,36)
Hodnota p2		0,0010		0,0011		<0,0001
10% práh
Počet (%) pacientů s odpovědí na léčbu (hodnoceno pomocí FVC1)	116 (56,9)	218 (70,6)	140 (63,9)	229 (69,6)	256 (60,5)	447 (70,1)
Porovnání s placebem
Poměr šancí		1,91		1,29		1,58
95% CI		(1,32, 2,79)		(0,89, 1,86)		(1,21, 2,05)
Hodnota p2		0,0007		0,1833		0,0007

¹    Pacienti reagující na léčbu jsou pacienti, u nichž nedošlo k absolutnímu předpokládanému poklesu FVC většímu než 5 % nebo 10 % v porovnání se vstupní hodnotou při vyhodnocení FVC v 52 týdnech.

²    Na základě logistické regrese.

Doba do progrese (absolutní předpokládaný pokles FVC > 10 % nebo úmrtí)

V obou studiích INPULSIS bylo riziko progrese statisticky významně nižší u pacientů léčených nintedanibem než u pacientů na placebu. V souhrnné analýze bylo HR 0,60, což představuje 40% snížení rizika progrese u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s pacienty na placebu.

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky
	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně
Počet počet osob v riziku	204	309	219	329	423	638
Pacienti s příhodami, n (%)	83 (40,7)	75 (24,3)	92 (42,0)	98 (29,8)	175 (41,4)	173 (27,1)
Porovnání s placebem1
Hodnota p2		0,0001		0,0054		<0,0001
Poměr rizik3		0,53		0,67		0,60
95% CI		(0,39; 0,72)		(0,51; 0,89)		(0,49; 0,74)
1    Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah). 2    Na základě log-rank testu. 3    Na základě Coxova regresního modelu.

Změna celkového skóre SGRQ oproti výchozímu v 52. týdnu

Celkové skóre SGRQ, kterým se měří kvalita života související se zdravím (health-related quality of life, HRQoL), bylo analyzováno v 52. týdnu. Ve studii INPULSIS-2 vykázali pacienti, kteří dostávali placebo, větší nárůst oproti výchozímu celkovému skóre SGRQ než pacienti, kteří dostávali nintedanib 150 mg dvakrát denně. Pokles HRQoL byl menší ve skupině s nintedanibem; rozdíl mezi oběma léčebnými skupinami byl statisticky významný (-2,69; 95% CI: -4,95, -0,43; p=0,0197).

Ve studii INPULSIS-1 byl nárůst oproti výchozímu celkovému skóre SGRQ v 52. týdnu u nintedanibu a placeba podobný (rozdíl mezi léčebnými skupinami: -0,05; 95% CI:-2,50, 2,40; p=0,9657).

V souhrnné analýze obou studií INPULSIS byla odhadovaná průměrná změna celkového skóre SGRQ mezi výchozím stavem a 52. týdnem menší u skupiny s nintedanibem (3,53) než u skupiny s placebem (4,96) a rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Celkově je účinek nintedanibu na kvalitu života související se zdravím měřenou celkovým skóre SGRQ mírný a naznačuje, že se kvalita života zhoršuje méně než u placeba.

Doba do první akutní exacerbace IPF

Ve studii INPULSIS-2 bylo u pacientů, kteří dostávali nintedanib, významně sníženo riziko první akutní exacerbace IPF v průběhu 52 týdnů ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo; ve studii INPULSIS-1 nebyl mezi oběma léčebnými skupinami rozdíl. V souhrnné analýze obou studií INPULSIS bylo u pacientů, kteří dostávali nintedanib, zjištěno číselně nižší riziko první akutní exacerbace než u pacientů, kteří dostávali placebo. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 5.

Tabulka 5:    Počet pacientů s akutními exacerbacemi IPF během 52 týdnů a analýza doby do

první exacerbace na základě příhod hlášených zkoušejícími ve studii

	INP!	JLSIS-1	INPULSIS-2		INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky
	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně
Počet osob v riziku	204	309	219	329	423	638
Pacienti s příhodami, n(%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
Porovnání s placebem1
Hodnota p2		0,6728		0,0050		0,0823
Poměr rizik3		1,15		0,38		0,64
95% CI		(0,54, 2,42)		(0,19, 0,77)		(0,39, 1,05)
1    Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah). 2    Na základě log-rank testu. 3    Na základě Coxova regresního modelu.

Všechny nežádoucí příhody akutní exacerbace IPF hlášené zkoušejícím byly posouzeny zaslepenou posudkovou komisí. Souhrnné údaje byly podrobeny předem specifikované analýze citlivosti doby do prvního podezření nebo potvrzení akutní exacerbace IPF. Počet pacientů, u nichž v průběhu 52 týdnů došlo minimálně k 1 potvrzené exacerbaci, byla nižší u skupiny s nintedanibem (1,9 % pacientů) než u skupiny s placebem (5,7 % pacientů). Analýzou doby do výskytu sledované příhody s využitím souhrnných dat pro příhody potvrzené exacerbace byl zjištěn poměr rizik (hazard ratio, HR) ve výši 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p=0,0010). To znamená, že riziko první akutní exacerbace zjištěné IPF bylo v kterémkoli časovém bodě statisticky významně nižší u skupiny s nintedanibem než ve skupině s placebem.

Analýza přežívání

Předem specifikovanou souhrnnou analýzou údajů o přežívání ve studiích INPULSIS se zjistilo, že celková mortalita v průběhu 52 týdnů byla nižší u skupiny s nintedanibem (5,5 % pacientů) než u skupiny s placebem (7,8 % pacientů). Analýzou doby do úmrtí byl zjištěn HR ve výši 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p=0,1399). Výsledky všech cílových bodů přežití (např. mortalita v průběhu léčby a úmrtí v souvislosti s respiračním selháním) vykazovaly soustavné numerické rozdíly ve prospěch nintedanibu.

a INP1	ULSIS-2 a souhrnné údaje - léčená skupina
	INP!	JLSIS-1	INPULSIS-2		INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky
	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denně
Počet počet osob v riziku	204	309	219	329	423	638
Pacienti s příhodami, n(%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)
Porovnání s placebem1
Hodnota p2		0,2880		0,2995		0,1399
Poměr rizik3		0,63		0,74		0,70
95% CI		(0,29, 1,36)		(0,40, 1,35)		(0,43, 1,12)
1    Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah). 2    Na základě log-rank testu. 3    Na základě Coxova regresního modelu.

Podpůrné důkazy z výsledků hodnocení fáze II (1199.30) Ofev 150 mg dvakrát denně Další důkaz účinnosti pochází z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného klinického hodnocení pro určení dávek fáze II, které zahrnovalo skupinu s dávkováním nintedanibu 150 mg dvakrát denně.

Primární cílový parametr, míra poklesu FVC v průběhu 52 týdnů, vykazoval nižší hodnotu v rameni s nintedanibem (-0,060 l/rok, n=84) než v rameni s placebem (-0,190 l/rok, n=83). Odhadovaný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 0,131 l/rok (95 % CI 0,027, 0,235). Rozdíl mezi léčebnými skupinami dosáhl nominální statistické významnosti (p=0,0136).

Odhadovaná průměrná změna celkového skóre SGRQ mezi výchozím stavem a 52. týdnem byla 5,46 pro placebo, což značí zhoršování kvality života související se zdravím, a -0,66 pro nintedanib, což značí stabilní kvalitu života související se zdravím. Odhadovaný průměrný rozdíl mezi nintedanibem a placebem byl -6,12 (95 % CI: -10,57, -1,67; p=0,0071).

Počet pacientů s akutními exacerbacemi IPF během 52 týdnů byl nižší u skupiny s nintedanibem (2,3 %, n=86) než u skupiny s placebem (13,8 %, n=87). Odhadovaný poměr rizik nintedanibu oproti placebu byl 0,16 (95 % CI 0,04, 0,71; p=0,0054).

QT interval

Ve specifické studii u pacientů s rakovinou ledvinových buněk bylo měřením QT/QTc zjištěno, že jednotlivá perorální dávka 200 mg nintedanibu ani opakované perorální dávky 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denně po dobu 15 dnů neprodlužovaly QTcF interval.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ofev u všech podskupin pediatrické populace s IPF (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Nintedanib dosáhl maximálních plazmatických koncentrací přibližně 2-4 hodiny po perorálním podání měkkých želatinových tobolek ve stavu sytosti (rozpětí 0,5-8 hodin). Absolutní biologická dostupnost 100mg dávky byla u zdravých dobrovolníků 4,69 % (90 % CI: 3,615-6,078). Absorpce a biologická dostupnost jsou sníženy účinky transportérů a významným předsystémovým metabolismem při prvním průchodu játry. Proporcionalita dávky byla prokázána zvýšením expozice nintedanibu (rozpětí dávek 50-450 mg jednou denně a 150-300 mg dvakrát denně. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací bylo dosaženo nejdéle do týdne od podání dávky.

Po požití stravy se expozice nintedanibu zvýšila o přibližně 20 % v porovnání s podáním nalačno (CI: 95,3-152,5 %) a absorpce byla zpožděna (medián t_max nalačno: 2,00 hod.; po jídle: 3,98 hod).

Distribuce

Nintedanib má nejméně dvoufázovou kinetiku. Po intravenózní infuzi byl zjištěn vysoký distribuční objem (Vss: 1 050 l, 45,0 %gCV).

Vazba nintedanibu na bílkoviny lidské krevní plazmy in vitro byla vysoká, vázaná frakce činila 97,8 %. Za hlavní vazebnou bílkovinu je považován sérový albumin. Nintedanib je distribuován především do plazmy, přičemž poměr krev ku plazmě je 0,869.

Biotransformace

Převažující metabolickou reakcí u nintedanibu je hydrolytické štěpení esterázami, které vede k tvorbě volné kyselé frakce BIBF 1202. BIBF 1202 je následně glukuronidována uridin-5-difosfát-glukuronosyltransferázami (UGT enzymy), především UGT 1A1, UGT 1A7,

UGT 1A8 a UGT 1A10 na BIBF 1202 glukuronid.

CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře, přičemž hlavním enzymem byl CYP 3A4. Ve studii absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace (ADME) u člověka nebylo možné hlavní metabolit CYP dráhy v plazmě zjistit. In vitro představoval metabolismus závislý na CYP přibližně 5 % v porovnání s 25 % esterického štěpení. V předklinických studiích nintedanib, BIBF 1202 a glukuronid BIBF 1202 neinhibovaly ani neindukovaly enzymy CYP. Nepředpokládá se proto, že budou existovat lékové interakce mezi nintedanibem a substráty CYP, CYP inhibitory a CYP induktory.

Eliminace

Celková plazmatická clearance po intravenózní infuzi byla vysoká (CL: 1390 ^nl/^nin, 28,8 % gCV).

V podobě nezměněné léčivé látky bylo během 48 hodin močí vyloučeno přibližně 0,05 % perorálně podané dávky (31,5 % gCV) a přibližně 1,4 % intravenózně podané dávky (24,2 % gCV); renální clearance byla 20 ml/min (32,6 % gCV). Hlavní cestou eliminace lékové radioaktivity po perorálním podání [¹⁴C] nintedanibu bylo vylučování stolicí a žlučí (93,4 % dávky, 2,61 % gCV). Renální vylučování přispívalo k celkové clearanci jen v malé míře (0,649 % dávky, 26,3 % gCV). Celkové množství zjištěné látky (recovery) bylo považováno za úplné (více než 90 %) do 4 dnů po podání dávky. Terminální poločas nintedanibu byl mezi 10 a 15 hod. (gCV % přibližně 50 %).

Linearita/nelinearita

Farmakokinetiku (PK) nintedanibu lze považovat za lineární vzhledem k času (tedy údaje pro podání jednotlivých dávek lze extrapolovat na opakované dávky). Při opakovaném podání docházelo k akumulaci 1,04krát u C_max a 1,38krát u AUC_T. Minimální koncentrace nintedanibu zůstaly stabilní po dobu více než jednoho roku.

Transport

Nintedanib je substrát P-gp. Informace o interakčním potenciálu nintedanibu s tímto transportérem jsou uvedeny v bodě 4.5. Bylo prokázáno, že nintedanib není in vitro substrátem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, ani MRP-2. Nintedanib rovněž nebyl substrátem BCRP.

In vitro byl pozorován pouze slabý inhibiční potenciál na OCT-1, BCRP a P-gp, což je považováno za klinicky málo významné. Totéž platí pro nintedanib jako substrát OCT-1.

Populační analýza farmakokinetiky u zvláštních populací

Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu byly podobné u zdravých dobrovolníků, pacientů s IPF a onkologických pacientů. Podle populačních analýz farmakokinetiky (PopPK) u pacientů s IPF a nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) (n=1191) a deskriptivního výzkumu nebyla expozice nintedanibu ovlivněna pohlavím (korigováno dle tělesné hmotnosti), mírným či středním zhoršením funkce ledvin (odhadnuto na základě clearance kreatininu), požíváním alkoholu ani genotypem P-gp.

Populační analýzy PK naznačily středně významný vliv na expozici nintedanibu v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a rase (viz níže). Vzhledem k velkým interindividuálním rozdílům v expozici nejsou zjištěné mírné účinky považovány za klinicky významné (viz bod 4.4).

Věk

Expozice nintedanibu se zvyšovala lineárně s věkem. AUC_x,_ss se u 45letého pacienta snížila o 16 % a u 76letého pacienta zvýšila o 13 % v porovnání s pacientem s mediánem věku 62 let. Věkové rozpětí pacientů v analýze bylo 29 až 85 let; přibližně 5 % populace bylo starších 75 let. Dle PopPK modelu měli pacienti ve věku > 75 let o přibližně 20 - 25 % vyšší expozici nintedanibu než pacienti mladší 65 let.

Studie u pediatrických populací nebyly provedeny.

Tělesná hmotnost

Byl zjištěn inverzní vztah mezi tělesnou hmotností a expozicí nintedanibu. AUC_x,_ss se zvýšila o 25 % u 50kg pacienta (5. percentil) a snížila o 19 % u 100kg pacienta (95. percentil) v porovnání s pacientem s mediánem hmotnosti 71,5 kg.

Rasa

Oproti bělochům byla geometrická průměrná expozice nintedanibu u pacientů z Číny, Tchaj-wanu a Indie o 33 % vyšší a u pacientů z Koreje o 22 % nižší (korigováno dle tělesné hmotnosti). Údaje od osob černé rasy byly velmi omezené ale ve stejném rozpětí jako u bělochů.

Porucha funkce jater

V    dedikované studii fáze I s jednorázovou dávkou a v porovnání se zdravými jedinci byla expozice nintedanibu dle C_max a AUC 2,2krát vyšší u dobrovolníků s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A; 90% CI 1,3 - 3,7 u C_max a 1,2 - 3,8 u AUC). U dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) byla v porovnání se zdravými dobrovolníky expozice 7,6krát vyšší dle C_max (90% CI 4,4 - 13,2) a 8,7krát vyšší dle AUC (90% CI 5,7 - 13,1). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) nebyli studováni.

Souběžná léčba pirfenidonem

V    malé studii s paralelním uspořádáním skupin japonských pacientů s IPF (13 pacientů dostávalo nintedanib navíc k chronické léčbě standardními dávkami pirfenidonu; 11 pacientů dostávalo samotný nintedanib) poklesla při společném podávání s pirfenidonem expozice nintedanibu na 68,3 % vzhledem k AUC a na 59,2 % vzhledem k C_max ve srovnání s podáváním samotného nintedanibu. Nintedanib neměl žádný účinek na farmakokinetiku pirfenidonu (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxikologie

Studie toxicity po podání jednorázové dávky potkanům a myším naznačily nízký potenciál nintedanibu k akutní toxicitě. V toxikologických studiích s opakovaným podáváním u potkanů byly nežádoucí účinky (např. ztluštění epifyzárních štěrbin, léze na řezácích) většinou spojené s mechanismem účinku nintedanibu (tedy inhibice VEGFR-2). Tyto změny jsou známy i u jiných VEGFR-2 inhibitorů a mohou být považovány za skupinový účinek.

Ve studiích toxicity s jinými živočichy než hlodavci byl pozorován průjem a zvracení spojené se snížením příjmu potravy a ztrátou tělesné hmotnosti.

U potkanů, psů a opic druhu Cynomolgus nebyl zjištěn nárůst hladin jaterních enzymů. Mírné zvýšení hladin jaterních enzymů, které nebylo spojeno se závažnými nežádoucími účinky, jako je průjem, bylo zjištěno pouze u opic druhu Rhesus.

Reprodukční toxicita

U potkanů byly embryofetální úmrtnost a teratogenní účinky pozorovány při hladinách expozice nižších než je expozice u člověka při maximální doporučené humánní dávce (MRHD) 150 mg dvakrát denně. Účinky na vývoj axiálního skeletu a na vývoj velkých cév byly rovněž zaznamenány při subterapeutických hladinách expozice.

U králíků byly embryofetální úmrtnost a teratogenní účinky pozorovány při expozici přibližně 3krát vyšší než u MRHD, ale nejednoznačné účinky na embryofetální vývoj axiálního skeletu a srdce byly zaznamenány již při expozici nižší než MRHD, tedy 150 mg dvakrát denně.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů byly účinky na pre-a postnatální vývoj pozorovány při expozici nižší než MRHD.

Studie samčí fertility a časného embryonálního vývoje až do nidace u potkanů neprokázala účinky na samčí reproduktivní soustavu a samčí fertilitu.

U potkanů byly malé dávky radioaktivně značeného nintedanibu nebo jeho metabolitů vyloučeny do mléka (< 0,5 % podané dávky).

Dvouleté studie kancerogenity u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy o kancerogenním potenciálu nintedanibu.

Studie genotoxicity nenaznačily žádný mutagenní potenciál nintedanibu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

střední nasycené triacylglyceroly tvrdý tuk

sójový lecithin (E322)

Obal tobolky

želatina

glycerol 85%

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

žlutý oxid železitý (E172)

Potiskový inkoust šelak

černý oxid železitý (E172) propylenglykol (E1520)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Přípravek Ofev 100 mg měkké tobolky/přípravek Ofev 150 mg měkké tobolky je k dispozici v následujících baleních:

-    30x1 měkká tobolka v perforovaných jednodávkových Al/Al blistrech

-    60 x 1 měkká tobolka v perforovaných jednodávkových Al/Al blistrech

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. ledna 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

NĚMECKO

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_

Ofev 100 mg tobolky nintedanibum

2.    NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI_

Boehringer Ingelheim (logo)

3.    POUŽITELNOST

EXP

4.    ČÍSLO ŠARŽE_

Lot

5.    JINÉ_

Před použitím neotvírejte.

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_

Ofev 150 mg tobolky nintedanibum

2.    NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI_

Boehringer Ingelheim (logo)

3.    POUŽITELNOST

EXP

4.    ČÍSLO ŠARŽE_

Lot

5.    JINÉ_

Před použitím neotvírejte.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Ofev 100 mg měkké tobolky

Nintedanibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Ofev a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ofev užívat

3.    Jak se přípravek Ofev užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Ofev uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Ofev a k čemu se používá

Přípravek Ofev obsahuje léčivou látku nintedanib a používá se k léčbě idiopatické plicní fibrózy (IPF).

IPF je stav, při kterém tkáň v plicích v průběhu času zbytňuje, tuhne a jizví se. Zjizvení následně omezuje schopnost přenášet kyslík z plic do krevního oběhu a začne být obtížné zhluboka dýchat. Přípravek Ofev pomáhá omezit jizvení a tuhnutí plic.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ofev užívat

Neužívejte přípravek Ofev:

-    jestliže jste alergický(á) na nintedanib, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Ofev se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem,

-    jestliže máte    nebo jste někdy    měl(a) problémy    s játry,

-    jestliže máte    nebo jste někdy    měl(a) problémy    s krvácením,

-    jestliže užíváte léčivé přípravky k ředění krve (jako je warfarin, fenprokumon nebo heparin) k prevenci tvorby krevních sraženin,

-    jestliže máte    nebo jste někdy    měl(a) problémy    se srdcem (například    srdeční příhodu),

-    jestliže jste v nedávné době podstoupil(a) operaci. Nintedanib může    ovlivnit způsob, jak se hojí

rány. Léčba přípravkem Ofev proto obvykle bude na určitou dobu přerušena v případě, že máte být operován(a). Lékař rozhodne o tom, kdy bude léčba tímto přípravkem obnovena.

Na základě těchto informací může lékař provést některé krevní testy, například zkontrolovat funkci jater. Lékař s Vámi výsledky těchto testů prodiskutuje a rozhodne, zda můžete dostat přípravek Ofev.

Během užívání tohoto přípravku svého lékaře okamžitě informujte,

-    jestliže dostanete průjem. Je důležité průjem včas léčit (viz bod 4);

-    jestliže zvracíte nebo trpíte nevolností (pocit na zvracení);

-    jestliže pociťujete silnou bolest břicha, máte horečku, zimnici, trpíte nevolností, zvracíte nebo máte napnuté břicho nebo se cítíte nafouklý(á), protože to by mohly být příznaky proděravění stěny trávicího traktu („gastrointestinální perforace“);

-    jestliže pociťujete bolest v končetině, nebo ji máte oteklou, zarudlou či teplou, protože to by mohly být příznaky krevní sraženiny v jedné z žil (druh krevní cévy);

-    jestliže pociťujete tlak nebo bolest na hrudi, obvykle na levé straně těla, bolest šíje, čelisti, ramene nebo paže, rychlý srdeční tep, dušnost, pocit na zvracení nebo zvracení, protože to by mohly být příznaky srdeční příhody (infarktu);

-    jestliže máte velké krvácení.

Děti a dospívající

Děti a dospívající do 18 let věku nesmějí přípravek Ofev užívat.

Další léčivé přípravky a přípravek Ofev

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně rostlinných přípravků a přípravků, které jste získal(a) bez lékařského předpisu.

Přípravek Ofev se může vzájemně ovlivňovat s některými jinými léčivými přípravky. Následující přípravky mohou zvyšovat hladiny nintedanibu v krvi a tak mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků (viz bod 4):

-    léčivý přípravek používaný k léčbě plísňových infekcí (ketokonazol)

-    léčivý přípravek používaný k léčbě bakteriálních infekcí (erythromycin)

-    léčivý přípravek, který ovlivňuje imunitní systém (cyklosporin)

Následující léčivé přípravky mohou snižovat hladiny nintedanibu v krvi, a tak mohou snižovat účinnost přípravku Ofev:

-    antibiotikum používané k léčbě tuberkulózy (rifampicin)

-    léčivé přípravky používané k léčbě záchvatů křečí (karbamazepin, fenytoin)

-    rostlinný přípravek k léčbě deprese (třezalka tečkovaná)

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Neužívejte tento přípravek během těhotenství, neboť může poškodit Vaše nenarozené dítě a způsobovat vrozené vady.

Ženy, které mohou otěhotnět, musí v době, kdy užívají přípravek Ofev, a nejméně 3 měsíce po ukončení léčby, používat účinnou kombinaci antikoncepčních metod, včetně bariérových metod jako druhé formy antikoncepce. O pro Vás nejvhodnějších metodách antikoncepce se poraďte se svým lékařem.

Okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka v případě, že během léčby přípravkem Ofev otěhotníte.

Během léčby přípravkem Ofev nekojte, protože existuje určité riziko poškození kojeného dítěte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Ofev může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže se necítíte dobře, neměl(a) byste řídit ani obsluhovat stroje.

Přípravek Ofev obsahuje sójový lecithin

Jestliže jste alergický(á) na sóju nebo arašídy, tento lék neužívejte (viz bod 2).

3. Jak se přípravek Ofev užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna 100mg tobolka dvakrát denně (celkem 200 mg denně). Tobolky užijte s odstupem 12 hodin každý den přibližně ve stejnou dobu, například jednu tobolku ráno a jednu tobolku večer. To zajistí, že se v krevním oběhu udržuje stálé množství nintedanibu. Tobolky spolkněte celé s vodou, tobolky nežvýkejte ani nedrťte. Doporučuje se, abyste tobolky užíval(a) s jídlem, tedy během nebo těsně před nebo po jídle.

Neužívejte víc než doporučenou dávku dvě 100mg tobolky přípravku Ofev denně.

Jestliže doporučenou dávku dvou 100mg tobolek přípravku Ofev denně netolerujete (viz možné nežádoucí účinky v bodě 4), lékař Vás může instruovat, abyste přípravek přestal(a) užívat. Sám (sama) dávku nesnižujte ani léčbu neukončujte bez předchozí konzultace s lékařem.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Ofev, než jste měl(a)

Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Ofev

Jestliže jste zapomněl(a) užít předchozí dávku, neužívejte dvě tobolky najednou. Další 100mg dávku přípravku Ofev užijte dle plánu v další plánovanou dobu doporučenou lékařem nebo lékárníkem.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Ofev

Nepřerušujte užívání přípravku Ofev bez toho, aniž byste se nejprve poradil(a) s lékařem. Je důležité, abyste tento přípravek užíval(a) každý den po celou dobu, kdy Vám jej lékař předepisuje.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Musíte být obzvlášť obezřetný(á) v případě, že se u Vás v průběhu léčby přípravkem Ofev objeví následující nežádoucí účinky:

Průjem (velmi časté, může postihnout více než 1 z 10 lidí):

Průjem může vést k dehydrataci: ke ztrátě tekutin a důležitých solí (elektrolyty jako je sodík nebo draslík) z těla. Při prvních příznacích průjmu pijte velká množství vody a okamžitě kontaktujte svého lékaře. Co nejdříve začněte užívat vhodnou léčbu průjmu, například loperamid.

Během léčby tímto přípravkem byly pozorovány tyto další nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

-    Nevolnost (pocit na zvracení)

-    Bolest ve spodní části těla (břicho)

-    Abnormální výsledky jaterních testů.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

-    Zvracení

-    Ztráta chuti k jídlu

-    Pokles tělesné hmotnosti

-    Krvácení z nosu

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)

-    Vysoký krevní tlak (hypertenze)

-    Žloutenka, tedy žlutá barva kůže a očního bělma způsobená vysokými hladinami bilirubinu Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Ofev uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte přípravek Ofev při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že blistr, ve kterém jsou tobolky umístěny, je otevřený nebo je tobolka poničená.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Co přípravek Ofev obsahuje

-    Léčivou látkou je nintedanibum. Jedna tobolka obsahuje nintedanibum 100 mg (ve formě nintedanibi esilas).

-    Pomocnými látkami jsou:

Obsah tobolky:    Střední nasycené triacylglyceroly, tvrdý tuk, sójový lecithin (E322)

Obal tobolky:    Želatina, glycerol 85%, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172),

žlutý oxid železitý (E172)

Potiskový inkoust: Šelak, černý oxid železitý (E172), propylenglykol (E1 520)

Jak přípravek Ofev vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Ofev 100 mg tobolky jsou neprůhledné, oválné, měkké želatinové tobolky broskvové barvy s černým potiskem na jedné straně - symbolem společnosti Boehringer Ingelheim a číslicí „100“.

K dispozici jsou dvě velikosti balení přípravku Ofev 100 mg tobolky:

-    30x1 měkká tobolka v perforovaných jednodávkových hliníkových blistrech

-    60 x 1 měkká tobolka v perforovaných jednodávkových hliníkových blistrech

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Německo

Výrobce

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11	Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922
Btarapna Eboprarep HHrenxaňM P^B rMÓX h Ko. Kr - KnoH Ebnrapna Ten: +359 2 958 79 98	Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111	Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88	Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900	Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000	Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00
EXXáSa Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T^: +30 2 10 89 06 300	Osterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0
Espaňa Boehringer Ingelheim Espana, S.A. Tel: +34 93 404 51 00	Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33	Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600	Románia Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620	Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Ofev 150 mg měkké tobolky

Nintedanibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Ofev a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ofev užívat

3.    Jak se přípravek Ofev užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Ofev uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Ofev a k čemu se používá

Přípravek Ofev obsahuje léčivou látku nintedanib a používá se k léčbě idiopatické plicní fibrózy (IPF).

IPF je stav, při kterém tkáň v plicích v průběhu času zbytňuje, tuhne a jizví se. Zjizvení následně omezuje schopnost přenášet kyslík z plic do krevního oběhu a začne být obtížné zhluboka dýchat. Přípravek Ofev pomáhá omezit jizvení a tuhnutí plic.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ofev užívat

Neužívejte přípravek Ofev:

-    jestliže jste alergický(á) na nintedanib, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Ofev se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem,

-    jestliže máte    nebo jste někdy měl(a) problémy    s játry,

-    jestliže máte    nebo jste někdy měl(a) problémy    s krvácením,

-    jestliže užíváte léčivé přípravky k ředění krve (jako je warfarin, fenprokumon nebo heparin) k prevenci tvorby krevních sraženin,

-    jestliže máte    nebo jste někdy měl(a) problémy    se srdcem (například    srdeční    příhodu),

-    jestliže jste v nedávné době podstoupil(a) operaci. Nintedanib může    ovlivnit způsob, jak se hojí

rány. Léčba přípravkem Ofev proto obvykle bude na určitou dobu přerušena v případě, že máte být operován(a). Lékař rozhodne o tom, kdy bude léčba tímto přípravkem obnovena.

Na základě těchto informací může lékař provést některé krevní testy, například zkontrolovat funkci jater. Lékař s Vámi výsledky těchto testů prodiskutuje a rozhodne, zda můžete dostat přípravek Ofev.

Během užívání tohoto přípravku svého lékaře okamžitě informujte,

-    jestliže dostanete průjem. Je důležité průjem včas léčit (viz bod 4);

-    jestliže zvracíte nebo trpíte nevolností (pocit na zvracení);

-    jestliže pociťujete silnou bolest břicha, máte horečku, zimnici, trpíte nevolností, zvracíte nebo máte napnuté břicho nebo se cítíte nafouklý(á), protože to by mohly být příznaky proděravění stěny trávicího traktu („gastrointestinální perforace“);

-    jestliže pociťujete bolest v končetině, nebo ji máte oteklou, zarudlou či teplou, protože to by mohly být příznaky krevní sraženiny v jedné z žil (druh krevní cévy);

-    jestliže pociťujete tlak nebo bolest na hrudi, obvykle na levé straně těla, bolest šíje, čelisti, ramene nebo paže, rychlý srdeční tep, dušnost, pocit na zvracení nebo zvracení, protože to by mohly být příznaky srdeční příhody (infarktu);

-    jestliže máte velké krvácení.

Děti a dospívající

Děti a dospívající do 18 let věku nesmějí přípravek Ofev užívat.

Další léčivé přípravky a přípravek Ofev

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně rostlinných přípravků a přípravků, které jste získal(a) bez lékařského předpisu.

Přípravek Ofev se může vzájemně ovlivňovat s některými jinými léčivými přípravky. Následující přípravky mohou zvyšovat hladiny nintedanibu v krvi a tak mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků (viz bod 4):

-    léčivý přípravek používaný k léčbě plísňových infekcí (ketokonazol)

-    léčivý přípravek používaný k léčbě bakteriálních infekcí (erytromycin)

-    léčivý přípravek, který ovlivňuje imunitní systém (cyklosporin)

Následující léčivé přípravky mohou snižovat hladiny nintedanibu v krvi, a tak mohou snižovat účinnost přípravku Ofev:

-    antibiotikum používané k léčbě tuberkulózy (rifampicin)

-    léčivé přípravky používané k léčbě záchvatů křečí (karbamazepin, fenytoin)

-    rostlinný přípravek k léčbě deprese (třezalka tečkovaná)

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Neužívejte tento přípravek během těhotenství, neboť může poškodit ještě nenarozené dítě a způsobovat vrozené vady.

Ženy, které mohou otěhotnět, musí v době, kdy užívají přípravek Ofev, a nejméně 3 měsíce po ukončení léčby, používat účinnou kombinaci antikoncepčních metod, včetně bariérových metod jako druhé formy antikoncepce. O pro Vás nejvhodnějších metodách antikoncepce se poraďte se svým lékařem.

Okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka v případě, že během léčby přípravkem Ofev otěhotníte.

Během léčby přípravkem Ofev nekojte, protože existuje určité riziko poškození kojeného dítěte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Ofev může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže se necítíte dobře, neměl(a) byste řídit ani obsluhovat stroje.

Přípravek Ofev obsahuje sójový lecithin

Jestliže jste alergický(á) na sóju nebo arašídy, tento lék neužívejte (viz bod 2).

3. Jak se přípravek Ofev užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna 150mg tobolka dvakrát denně (celkem 300 mg denně). Tobolky užijte dvakrát denně s odstupem 12 hodin každý den přibližně ve stejnou dobu, například jednu tobolku ráno a jednu tobolku večer. To zajistí, že se v krevním oběhu udržuje stálé množství nintedanibu. Tobolky spolkněte celé s vodou, tobolky nežvýkejte ani nedrťte. Doporučuje se, abyste tobolky užíval(a) s jídlem, tedy během nebo těsně před nebo po jídle.

Neužívejte víc než doporučenou dávku dvě 150mg tobolky přípravku Ofev denně.

Jestliže doporučenou dávku dvou 150mg tobolek přípravku Ofev denně netolerujete (viz možné nežádoucí účinky v bodě 4), lékař Vám může denní dávku přípravku Ofev snížit. Sám (sama) dávku nesnižujte ani léčbu neukončujte bez předchozí konzultace s lékařem.

Lékař Vám může doporučenou dávku snížit na dvakrát 100 mg denně (celkem 200 mg denně).

V takovém případě Vám lékař k léčbě předepíše přípravek Ofev 100 mg tobolky. Neužívejte víc než doporučenou dávku dvou 100 mg tobolek přípravku Ofev denně, pokud Vám byla denní dávka snížena na 200 mg denně.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Ofev, než jste měl(a)

Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Ofev

Jestliže jste zapomněl(a) užít předchozí dávku, neužívejte dvě tobolky najednou. Další 150mg dávku přípravku Ofev užijte dle plánu v další plánovanou dobu doporučenou lékařem nebo lékárníkem.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Ofev

Nepřerušujte užívání přípravku Ofev bez toho, aniž byste se nejprve poradil(a) s lékařem. Je důležité, abyste tento přípravek užíval(a) každý den po celou dobu, kdy Vám jej lékař předepisuje.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Musíte být obzvlášť obezřetný(á) v případě, že se u Vás v průběhu léčby přípravkem Ofev objeví následující nežádoucí účinky:

Průjem (velmi časté, může postihnout více než 1 z 10 lidí):

Průjem může vést k dehydrataci: ke ztrátě tekutin a důležitých solí (elektrolyty jako je sodík nebo draslík) z těla. Při prvních příznacích průjmu pijte velká množství vody a okamžitě kontaktujte svého lékaře. Co nejdříve začněte užívat vhodnou léčbu průjmu, například loperamid.

Během léčby tímto přípravkem byly pozorovány tyto další nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

-    Nevolnost (pocit na zvracení)

-    Bolest ve spodní části těla (břicho)

-    Abnormální výsledky jaterních testů.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

-    Zvracení

-    Ztráta chuti k j ídlu

-    Pokles tělesné hmotnosti

-    Krvácení z nosu

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)

-    Vysoký krevní tlak (hypertenze)

-    Žloutenka, tedy žlutá barva kůže a očního bělma způsobená vysokými hladinami bilirubinu Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Ofev uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte přípravek Ofev při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že blistr, ve kterém jsou tobolky umístěny, je otevřený nebo je tobolka poničená.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Co přípravek Ofev obsahuje

-    Léčivou látkou je nintedanibum. Jedna tobolka obsahuje nintedanibum 150 mg (ve formě nintedanibi esilas).

-    Pomocnými látkami jsou:

Obsah tobolky:    Střední nasycené triacylglyceroly, tvrdý tuk, sójový lecithin (E322)

Obal tobolky:    Želatina, glycerol 85%, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172),

žlutý oxid železitý (E172)

Potiskový inkoust: Šelak, černý oxid železitý (E172), propylenglykol (E1 520)

Jak přípravek Ofev vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Ofev 150 mg tobolky jsou neprůhledné, oválné, měkké želatinové tobolky hnědé barvy s černým potiskem na jedné straně - symbolem společnosti Boehringer Ingelheim a číslicí „150“.

K dispozici jsou dvě velikosti balení přípravku Ofev 150 mg tobolky:

-    30x1 měkká tobolka v perforovaných jednodávkových hliníkových blistrech

-    60 x 1 měkká tobolka v perforovaných jednodávkových hliníkových blistrech

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Německo

Výrobce

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11	Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922
Btarapna Eboprarep HHrenxaňM P^B rMÓX h Ko. Kr - KnoH Ebnrapna Ten: +359 2 958 79 98	Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111	Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88	Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900	Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000	Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00
EXXáSa Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T^: +30 2 10 89 06 300	Osterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0
Espaňa Boehringer Ingelheim Espana, S.A. Tel: +34 93 404 51 00	Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33	Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600	Románia Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620	Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

43