PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg, rilpivirini hydrochloridum v množství odpovídajícím rilpivirinum 25 mg a tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 189,8 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Šedá potahovaná tableta ve tvaru tobolky o rozměrech 15 mm x 7 mm, na jedné straně tablety vyraženo „GSI“ a na druhé straně tablety „255“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Odefsey je indikován k léčbě dospělých a dospívajících (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HTV-1) bez známých mutací spojených s rezistencí na třídu nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, tenofovir nebo emtricitabin a s virovou náloží < 100 000 HIV-1RNA kopií/ml (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností minimálně 35 kg Užívá se jedna tableta jednou denně s jídlem (viz bod 5.2).

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Odefsey a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Odefsey s jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Odefsey a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 4 hodin po užití přípravku Odefsey, má užít další tabletu s jídlem. Jestliže pacient zvrací více než 4 hodiny po užití přípravku Odefsey, nemusí užít další dávku přípravku Odefsey až do další pravidelné naplánované dávky.

Starší populace

U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Odefsey (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U dospělých nebo dospívajících (ve věku minimálně 12 let a s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) s odhadovanou clearance kreatininu (Cl_Cr) > 30 ml/min není nutná úprava dávkování přípravku Odefsey.

Podávání přípravku Odefsey nemá být zahájeno u pacientů s odhadovanou Cl _Cr< 30 ml/min, protože nejsou k dispozici údaje týkající se používání přípravku Odefsey u této populace (viz body 5.1 a 5.2).

U pacientů, u kterých odhadovaná Cl_Cr klesne pod 30 ml/min, má být léčba přípravkem Odefsey ukončena (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Odefsey. Přípravek Odefsey se má používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Přípravek Odefsey nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován; z tohoto důvodu se používání přípravku Odefsey nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Odefsey u dětí ve věku do 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Odefsey se má užívat perorálně, jednou denně, s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se nesmí rozkousnout, rozdrtit nebo dělit.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Odefsey se nesmí podávat současně s léčivými přípravky, které mohou vést k významnému snížení plazmatické koncentrace rilpivirinu (z důvodu indukce enzymu cytochromu P450 [CYP]3A nebo zvýšení pH žaludku), což může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku Odefsey (viz bod 4.5): K těmto přípravkům patří:

•    Karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital a fenytoin

•    Rifabutin, rifampicin a rifapentin

•    Omeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

•    Dexametason (perorální a parenterální dávky) kromě jednorázového podání

•    Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet preventivní opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Virologické selhání a vývoj rezistence

Nejsou k dispozici dostatečné údaje podporující použití u pacientů s předchozím selháním léčby NNRTI. Použití přípravku Odefsey se má řídit testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci v anamnéze(viz bod 5.1).

Ve sdružené analýze účinnosti z předchozích dvou klinických studií fáze 3 u dospělých (C209 [ECHO] a C215 [THRIVE]) po dobu 96 týdnů měli pacienti léčení emtricitabinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem+rilpivirinem s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml vyšší riziko virologického selhání (17,6 % u rilpivirinu versus 7,6 % u efavirenzu) v porovnání s pacienty s počáteční virovou náloží < 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml (5,9 % u rilpivirinu versus 2,4 % u efavirenzu). Míra virologického selhání u pacientů léčených emtricitabinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem+rilpivirinem ve 48. a 96. týdnu byla 9,5 % a 11,5 %, v uvedeném pořadí, a 4,2 % a 5,1 % ve skupině užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát+efavirenz. Rozdíl mezi mírou virologických selhání při analýze od týdne 48 do týdne 96 mezi skupinou užívající rilpivirin a skupinou užívající efavirenz nebyl statisticky významný. Pacienti s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml, u kterých se objevilo virologické selhání, vykazovali vyšší výskyt vzniku rezistence na na třídu NNRTI během léčby. Rezistence spojená s lamivudinem/emtricitabinem se vyvinula více u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání při léčbě rilpivirinem, než u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání při léčbě efavirenzem (viz bod 5.1).

Údaje týkající se dospívajících (ve věku vice než 12a méně než 18 let) získané ze studie C213 byly v souladu s těmito daty (další podrobnosti viz bod 5.1).

Pouze dospívající, kteří správně dodržují antiretrovirovou léčbu, mají být léčeni rilpivirinem, protože nedostatečné dodržování léčby může vést k rozvoji rezistence a ke ztrátě léčebných možností v budoucnosti.

Kardiovaskulární systém

Při podávání supraterapeutických dávek (75 mg denně a 300 mg denně) byl rilpivirin spojován s prodloužením QTc intervalu na elektrokardiogramu (EKG) (viz body 4.5 a 4.9). Rilpivirin při doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným účinkem na QTc. Přípravek Odefsey se má používat s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky, u kterých je známo riziko vzniku arytmie Torsade de Pointes.

Pacienti souběžně infikovaní HIV a virem hepatitidy B nebo C

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Bezpečnost a účinnost přípravku Odefsey u pacientů souběžně infikovaných HIV-1 a HBV nebo HCV nebyla stanovena. Tenofovir-alafenamid působí proti viru hepatitidy B (HBV), ale jeho klinická účinnost proti tomuto viru dosud nebyla kompletně stanovena.

Přerušení léčby přípravkem Odefsey může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s závažnou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV, kteří přeruší léčbu přípravkem Odefsey, mají být pečlivě klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby.

Onemocnění jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Odefsey u pacientů stěžkou poruchou funkce jater nebyla stanovena.

U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) vyskytuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktacidemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou terapii u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení léčby CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení léčby CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Oportunní infekce

U pacientů, kterým je podáván přípravek Odefsey nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou terapii, se mohou rozvinout oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod pečlivým klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají obtíže při pohybu.

Možné riziko nefrotoxicity vyplývající z chronické expozice nízkým hladinám tenofoviru v důsledku dávkování tenofovir-alafenamidu nelze vyloučit (viz bod 5.3).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Některé léčivé přípravky nemají být současně podávány s přípravkem Odefsey (viz body 4.3 a 4.5).

Přípravek Odefsey nemá být podáván současně s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Přípravek Odefsey nemá být podáván s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-alafenamid, lamivudin, tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu) nebo adefovir-dipovoxyl (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Přípravek Odefsey obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by proto tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Odefsey představuje komplexní léčebný režim indikovaný k léčbě infekce HIV-1 a nemá se současně podávat s jinými antiretrovirovými přípravky. Informace týkající se lékových interakcí s jinými antiretrovirovými přípravky nejsou z tohoto důvodu uvedeny. Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Emtricitabin

In vitro a klinické farmakokinetické studie lékových interakcí prokázaly nízký potenciál interakcí zprostředkovaných CYP při podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky. Současné podávání emtricitabinu s léčivými přípravky, které j sou vylučovány aktivní tubulární sekrecí, může zvýšit koncentrace emtricitabinu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Léčivé přípravky, které snižují renální funkci, mohou zvyšovat koncentrace emtricitabinu.

Rilpivirin

Rilpivirin je primárně metabolizován CYP3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A4 mohou proto ovlivnit clearance rilpivirinu (viz bod 5.2). Rilpivirin inhibuje P-glykoprotein (P-gp) in vitro (50% inhibiční koncentrace [IC₅₀] je 9,2 pM). V klinické studii rilpivirin významně neovlivnil farmakokinetiku digoxinu. Kromě toho v klinické studii lékových interakcí u tenofovir-alafenamidu, který je citlivější na inhibici intestinálního P-gp, neovlivnil rilpivirin při současném podávání expozice tenofovir-alafenamidu, což ukazuje, že rilpivirin není inhibitor P-gp in vivo.

Rilpivirin je in vitro inhibitor transportéru MATE-2K s IC₅₀ < 2,7 nM. Klinické důsledky tohoto zjištění nejsou v současné době známy.

T enofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid je transportován pomocí P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistence protein, BCRP). Léčivé přípravky, které ovlivňují aktivitu P-gp a BCRP, mohou vést ke změnám absorpce tenofovir-alafenamidu (viz tabulka 1). Očekává se, že léčivé přípravky, které indukují aktivitu P-gp (např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital), snižují absorpci tenofovir-alafenamidu, což může mít za následek snížené plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a může to vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku Odefsey a vývoji rezistence. Očekává se, že současné podávání přípravku Odefsey s jinými léčivými přípravky, které inhibují P-gp

(např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, cyklosporin), zvyšuje absorpci a plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu. Není známo, zda současné podávání přípravku tenofovir-alafenamidu a inhibitorů xanthinové oxidázy (např. febuxostat) může zvýšit systémovou expozici tenofoviru.

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6 in vitro. Tenofovir-alafenamid není inhibitorem nebo induktorem CYP3A4 in vivo. Tenofovir-alafenamid je substrátem organického aniontového transportního polypeptidu (OATP) 1B1 a OATP1B3 in vitro. Distribuce tenofovir-alafenamidu v těle může být ovlivněna aktivitou OATP1B1 a OATP1B3.

Kontraindikace současného užívání

Bylo pozorováno, že současné podávání přípravku Odefsey a léčivých přípravků, které indukují CYP3A, snižovalo plazmatické koncentrace rilpivirinu, což může vést ke ztrátě virologické odpovědi na přípravek Odefsey (viz bod 4.3) a možné rezistenci na rilpivirin a třídu NNRTI.

Bylo pozorováno, že současné podávání přípravku Odefsey s inhibitory protonové pumpy snižuje plazmatické koncentrace rilpivirinu (v důsledku zvýšení žaludečního pH), což může vést ke ztrátě virologické odpovědi na přípravek Odefsey (viz bod 4.3) a možné rezistenci na rilpivirin a třídu NNRTI.

Současné použití, při kterém je doporučena opatrnost

Inhibitory enzymu CYP

Bylo pozorováno, že současné podávání přípravku Odefsey s léčivými přípravky, které inhibují aktivitu enzymu CYP3A, zvyšuje plazmatické koncentrace rilpivirinu.

Léčivé přípravky prodlužující QT interval

Přípravek Odefsey má být používán s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky se známým rizikem torsade de pointes (viz bod 4.4).

Další interakce

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem humánní uridin-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 in vitro. Není známo, zda jsou emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid inhibitory jiných UGT enzymů. Emtricitabin nezpůsoboval inhibici glukuronidační reakce nespecifického substrátu UGT in vitro.

Interakce mezi složkami přípravku Odefsey a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (nárůst je označen „|“, snížení „j“, beze změny ,,^“).

Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem Odefsey a jeho jednotlivými složkami a dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C ■ '-'maM '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Odefsey
ANTIINFEKTIVA
Antimykotika
Ketokonazol (400 mg jednou denně)/ rilpivirin1	Ketokonazol: AUC: | 24 % Cmin: 4 66 % C ■ Cmax: Rilpivirin: AUC: T 49 % Cmin: T 76 % Cmax: T 30 % Inhibice CYP3A Tenofovir-alafenamid: AUC: T Cmax: T Inhibice P-gp Studie interakcí s tenofovir-alafenamidem nebyly provedeny. Současné podávání ketokonazolu může zvyšovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu (inhibice P-gp).	Současné podávání se nedoporučuje.
Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Odefsey. Současné podávání těchto antimykotik může zvyšovat plazmatické koncentrace rilpivirinu (inhibice CYP3A) a tenofovir-alafenamidu (inhibice P-gp).	Současné podávání se nedoporučuje.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C ■ '-'maw '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Odefsey
Antimykobakteriální přípravky
Rifampicin/ rilpivirin	Rifampicin: AUC: ~ Cmin: N/A C ■ Cmax: 25-O-desacetyl-rifampicin: AUC: 4 9 % Cmin: N/A r • Cmax: Rilpivirin: AUC: 4 80% Cmin: 4 89 % Cmax: 4 69 % Indukce CYP3A Tenofovir-alafenamid: AUC: 4 Cmax: 4 Indukce P-gp Studie interakcí s tenofovir-alafenamidem nebyly provedeny. Současné podávání může významně snižovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu (indukce P-gp).	Současné podávání je kontraindikováno.
Rifapentin	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Odefsey. Současné podávání může významně snižovat plazmatické koncentrace rilpivirinu (indukce CYP3A) a tenofovir-alafenamidu (indukce P-gp).	Současné podávání je kontraindikováno.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C ■ '-'max* '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Odefsey
Rifabutin (300 mg jednou denně)/	Rifabutin:	Současné podávání je
rilpivirin1	AUC: ^ Cmin: C • Cmax: 25-O-desacetyl-rifabutin: AUC: ~ Cmin: ^ r • Cmax:	kontraindikováno.
Rifabutin (300 mg jednou denně)/	Rilpivirin:
rilpivirin	AUC: | 42% Cmin: 4 48 % Cmax: 4 31 % Indukce CYP3A Tenofovir-alafenamid: AUC: 4 Cmax: 4 Indukce P-gp Studie interakcí s tenofovir-alafenamidem nebyly provedeny. Současné podávání může významně snižovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu (indukce P-gp).
Makrolidová antibiotika
Klarithromycin	Nebyly studovány interakce s žádnou	Současné podávání se
Erythromycin	složkou přípravku Odefsey. Kombinace přípravku Odefsey s těchto makrolidovými antibiotiky může zvyšovat plazmatické koncentrace rilpivirinu (inhibice CYP3A) a tenofovir-alafenamidu (inhibice P-gp).	nedoporučuje.
Antivirotika
Boceprevir	Nebyly studovány interakce s žádnou	Současné podávání se
	složkou přípravku Odefsey.	nedoporučuje.
Telaprevir (750 mg každých	Telaprevir:	Boceprevir nebo telaprevir mohou
8 hodin)/ rilpivirin	AUC: 4 5 %	nežádoucím způsobem ovlivnit
	Cmin: 4 11 %	intracelulární aktivaci a klinickou
	Cmax: 4 3 % Rilpivirin: AUC: T 78 % Cmin: T 93 % Cmax: T 49 %	antivirovou účinnost tenofovir-alafenamidu na základě in vitro dat.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C ■ '-'max* '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Odefsey
Ledipasvir/sofo sbuvir	Ledipasvir:	Není nutná žádná úprava
(90 mg/400 mg jednou denně)/	AUC: T 2 %	dávkování.
rilpivirin	Cmin: T 2 % Cmax: T 1 % Sofosbuvir: AUC: T 5 % Cmax: 4 4 % Metabolit sofosbuviru GS-331007: AUC: T 8 % Cmm: T 10 % Cmax: T 8 % Rilpivirin: AUC: 4 5 % Cmin: 4 7 % Cmax: 4 3 %
Ledipasvir/sofo sbuvir	Tenofovir-alafenamid:
(90 mg/400 mg jednou denně)/	AUC: T 32 %
tenofovir-alafenamid	Cmax: T 3 %
Sofosbuvir (400 mg jednou	Sofosbuvir:	Není nutná žádná úprava
denně)/ rilpivirin (25 mg jednou	AUC: ~	dávkování.
denně)	Cmax: T 21 % Metabolit sofosbuviru GS-331007: AUC: ~ C ■ Cmax: Rilpivirin: AUC: ~ Cmin: ^ r • Cmax:
Simeprevir (150 mg jednou	Simeprevir:	Není nutná žádná úprava
denně)/ rilpivirin	AUC: T 6 % Cmin: 4 4 % Cmax: T 10 % Rilpivirin: AUC: T 12 % Cmin: T 25 % Cmax: T 4 %	dávkování,
ANTIKONVULZÍVA
Karbamazepin	Nebyly studovány interakce s žádnou	Současné podávání je
Oxkarbazepin	složkou přípravku Odefsey. Současné	kontraindikováno.
Fenobarbital	podávání může významně snižovat
Fenytoin	plazmatické koncentrace rilpivirinu (indukce CYP3A) a tenofovir-alafenamidu (indukce P-gp).
GLUKOKORTIKOIDY
Dexamethason (systémový,	Nebyly studovány interakce s žádnou	Současné podávání je
kromě jednorázového podání	složkou přípravku Odefsey. Může dojít k významnému snížení plazmatických koncentrací rilpivirinu, které je závislé" na dávce (indukce CYP3A).	kontraindikováno.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C • '-'max* '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Odefsey
INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Omeprazol (20 mg jemou denně)/ rilpivirin1	Omeprazol: AUC: | 14 % Cmin: N/A Cmax: 4 14 % Rilpivirin: AUC: 4 40% Cmin: 4 33 % Cmax: 4 40 % Snížená absorpce, zvýšené žaludeční pH	Současné podávání je kontraindikováno.
Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol Dexlansoprazol	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Odefsey. Může dojít k významnému snížení plazmatických koncentrací rilpivirinu (snížená absorpce, zvýšené žaludeční pH).	Současné podávám je kontraindikováno.
ROSTLINNÉ PŘÍPRA VKY
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Odefsey. Současné podávání může významně snižovat plazmatické koncentrace rilpivirinu (indukce CYP3A) a tenofovir-alafenamidu (indukce P-gp).	Současné podávání je kontraindikováno.
ANTAGONISTÉ H2RECEPTORŮ
Famotidin (40 mg jedna dávka užitá 12 hodin před rilpivirinem/ rilpivirin1 Famotidin (40 mg jedna dávka užitá 2 hodiny před rilpivirinem/ rilpivirin1 Famotidin (40 mg jedna dávka užitá 4 hodiny před rilpivirinem/ rilpivirin1	Rilpivirin: AUC: 4 9 % Cmin: N/A C ■ Cmax: Rilpivirin: AUC: 4 76 % Cmin: N/A Cmax: 4 85 % Snížená absorpce, zvýšené žaludeční pH Rilpivirin: AUC: T 13 % Cmin: N/A Cmax: t 21 %	Mají být používány pouze antagonisté H2receptorů, které lze dávkovat jednou denně. Má být použit přísný režim dávkování při užívání s antagonisty H2-receptorů minimálně 12 hodin před nebo minimálně 4 hodiny po užití přípravku Odefsey.
Cimetidin Nizatidin Ranitidin	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Odefsey. Současné podávání může vést k významnému snížení plazmatických koncentrací rilpivirinu (snížená absorpce, zvýšené žaludeční pH).
ANTACIDA
Antacida (např. hydroxid hlinitý nebo hořečnatý uhličitan vápenatý)	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Odefsey. Současné podávání může vést k významnému snížení plazmatických koncentrací rilpivirinu (snížená absorpce, zvýšené žaludeční pH).	Antacida mají být podávána buď nejméně 2 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po podání přípravku Odefsey.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C ■ '-'max* '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Odefsey
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Ethinylestradiol (0,035 mg jemou	Ethinylestradiol:	Není nutná žádná úprava
denně)/ rilpivirin	AUC: ^ Cmm: Cmax: t 17 %	dávkování.
Ethinylestradiol (1 mg jednou	Noretidron:
denně)/ rilpivirin	AUC: ~ Cmin: ^ C ■ Cmax: Rilpivirin: AUC: Cmm: C : max *podle historických kontrol
NARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadon (60-100 mg jednou	R(-) methadon:	Není nutná žádná úprava
denně, individualizovaná dávka/	AUC: | 16%	dávkování.
rilpivirin	Cmm: 4 22 %
	Cmax: 4 14 %	Je doporučeno klinické monitorování, protože u některých
	S(+) methadon:	pacientů může být nutná úprava
	AUC: 4 16% Cmin 4 21 % Cmax: 4 13 % Rilpivirin: AUC: Cmm: C : Cmax: *podle historických kontrol	udržovací léčby methadonem.
ANALGETIKA
Paracetamol (500 mg jedna	Paracetamol:	Není nutná žádná úprava
dávka)/ rilpivirin1	AUC: ~ Cmm: N/A p • Cmax: Rilpivirin: AUC: ~ Cmin: t 26 % C ■ Cmax:	dávkování.
ANTIARYTMIKA
Digoxin/ rilpivirin	Digoxin:	Není nutná žádná úprava
	AUC: ~ Cmm: N/A P • Cmax:	dávkování.
ANTIKOA GULANCIA
Dabigatran- etexilát	Nebyly studovány interakce s žádnou	Současné podávání má být
	složkou přípravku Odefsey. Riziko zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu nelze vyloučit (inhibice intestinálního P-gp).	prováděno s opatrností.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C ■ '-'max* '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Odefsey
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin	Nebyly studovány interakce s žádnou	Současné podávání se
	složkou přípravku Odefsey. Současné podávání cyklosporinu může zvyšovat plazmatické koncentrace rilpivirinu (inhibice CYP3A) a tenofovir-alafenamidu (inhibice P-gp).	nedoporučuje.
ANTIDIABETIKA
Metformin (850 mg jedna dávka)/	Metformin:	Není nutná žádná úprava
rilpivirin	AUC: ~ 0™: N/A P • Cmax:	dávkování.
INHIBITORYHMG CO-A REDUKTÁZY
Atorvastatin (40 mg jednou	Atorvastatin:	Není nutná žádná úprava
denně)/ rilpivirin1	AUC: ~ Cmin 4 15 % Cmax: T 35 % Rilpivirin: AUC: ~ Cmin: ^ Cmax: 4 9 %	dávkování.
INHIBITORYFOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5)
Sildenafil (50 mg jedna dávka)/	Sildenafil:	Není nutná žádná úprava
rilpivirin1	AUC: ~ Cmin: N/A P • Cmax: Rilpivirin: AUC: ~ P • <-5-Cmin: P • Cmax:	dávkování.
Vardenafil	Nebyly studovány interakce s žádnou	Není nutná žádná úprava
Tadalafil	složkou přípravku Odefsey. U léčivých přípravků této třídy lze očekávat podobné interakce.	dávkování.
HYPNOTIKA/SEDA TIVA
Midazolam (2,5 mg/400 mg	Midazolam:	Není nutná žádná úprava
jednou denně)/ tenofovir-	AUC: T 12 %	dávkování.
alafenamid	Cmin: N/A Cmax: T 2 %
Midazolam (1 mg intravenózně,	Midazolam:
jednou denně)/ tenofovir-	AUC: T 8 %
alafenamid	Cmin: N/A Cmax: 4 1 %

N/A = neuplatňuje se

¹ Tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší než je doporučená dávka pro rilpivirin-hydrochlorid a hodnotila

maximální účinek na současně podávaný léčivý přípravek. Doporučení pro dávkování platí pro doporučenou dávku rilpivirinu 25 mg jednou denně.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

Na základě studií lékových interakcí provedených se složkami přípravku Odefsey nebyly zaznamenány ani se neočekávají žádné klinicky významné lékové interakce mezi složkami přípravku Odefsey a následujícími léčivými přípravky: buprenorfin, naloxon, norbuprenorfin a norgestimát/ethinylestradiol.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Používání přípravku Odefsey musí být provázeno používáním účinné antikoncepce (viz bod 4.5). Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné dostatečné a dobře kontrolované studie přípravku Odefsey nebo jeho složek u těhotných žen.

Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1 000 exponovaných ukončených těhotenství) však nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu ve spojení s emtricitabinem.

Studie na zvířatech neprokázaly žádnou reprodukční toxicitu emtricitabinu nebo tenofovir-alafenamidu (viz bod 5.3). Studie na zvířatech prokázaly omezený přechod rilpivirinu přes placentu. Není známo, zda dochází k placentálnímu přenosu rilpivirinu u těhotných žen. U potkanů a králíků nebyla zaznamenána žádná teratogenita rilpivirinu.

Přípravek Odefsey se má používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko pro plod.

Kojení

Emtricitabin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Není známo, zda se rilpivirin nebo tenofovir-alafenamid vylučují do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování tenofoviru do mateřského mléka.

Informace o účincích složek přípravku Odefsey na novorozence/kojence jsou nedostatečné, a proto se přípravek Odefsey nemá během kojení podávat.

Aby se zabránilo přenosu infekce HIV na kojence, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti.

Fertilita

O účinku přípravku Odefsey na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky emtricitabinu, rilpivirin-hydrochloridu nebo tenofovir-alafenamidu na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být informováni, že během léčby složkami přípravku Odefsey byly pozorovány únava, závratě a ospalost (viz bod 4.8). To je třeba zvážit při hodnocení schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje u pacientů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií s přípravkem Odefsey u pacientů infikovaných HIV-1. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích u dosud neléčených pacientů užívajících emtricitabin+tenofovir-alafenamid v kombinaci s elvitegravirem+kobicistatem byly nauzea (10 %), průjem (7 %) a bolest hlavy (6 %).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích u dosud neléčených pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid v kombinaci s emtricitabinem+tenofovir-disoproxyl-fumarátem byly nauzea (9 %), závratě (8 %), abnormální sny (8 %), bolest hlavy (6 %), průjem (5 %) a nespavost (5 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z bezpečnostních dat ze všech studií fáze 2 a 3, ve kterých dostávalo 2 396 pacientů emtricitabin+tenofovir-alafenamid spolu s elvitegravirem+kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací, sdružených dat od 686 pacientů v kontrolovaných studiích TMC278-C209 a TMC278-C215 u dospělých infikovaných HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky, kteří dostávali rilpivirin 25 mg jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, a postmarketingové zkušenosti s emtricitabinem/rilpivirinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Nežádoucí účinky v tabulce 2 jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a nejvyšší pozorované frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/10 000 až < 1/1 000) nebo vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:	Snížení počtu leukocytů1, snížení hemoglobinu1, snížení počtu trombocytů1
Méně časté:	anemie2
Poruchy imunitního systému
Méně časté:	Syndrom imunitní reaktivace1
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Zvýšený celkový cholesterol (nalačno)1, zvýšený LDL cholesterol (nalačno)1
Časté:	snížená chuť k jídlu1, zvýšené triacylglyceroly (nalačno)1
Psychiatrické poruchy
Velmi časté:	nespavost1
Časté:	deprese1, abnormální sny1, 3, poruchy spánku1, depresivní nálada1
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	bolest hlavy1, 3, závratě1, 3
Časté:	ospalost1
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	nauzea1, 3, zvýšení pankreatické amylázy1
Časté:	bolest břicha1, 3, zvracení1, 3, zvýšení lipázy1, diskomfort v oblasti břišní1, sucho v
	ústech1, nadýmání3, průjem3
Méně časté:	dyspepsie3
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté:	zvýšené aminotransferázy (AST a/nebo ALT)1
Časté:	zvýšený bilirubin1
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	vyrážka1, 3
Méně časté:	závažné kožní reakce se systémovými příznaky4, 5, angioedém2, 6, pruritus3

Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté:	artralgie3
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté:	únava1, 2

Nežádoucí účinky identifikované z klinických studií s rilpivirinem.

²    Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích fáze 3 s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem v kombinaci s elvitegravirem+kobicistatem, ale byl identifikován v klinických studiích během postmarketingového sledování u emtricitabinu při jeho použití s jinými antiretrovirotiky.

³    Nežádoucí účinky identifikované z klinických studií s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem.

⁴    Nežádoucí účinek identifikovaný v postmarketingovém sledování emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-disoproxyl-fumarátu

⁵    Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v randomizovaných klinických s emtricitabinem/rilpivirinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem, takže kategorie frekvencí byla odhadnuta ze statistického výpočtu na základě celkového počtu pacientů vystavených emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-disoproxyl-fumarátu nebo všem jeho složkám v randomizovaných klinických studiích (n = 1261). Viz Popis vybraných nežádoucích účinků

⁶    Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování u emtricitabinu, avšak

v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských HIV pacientů pozorován nebyl. Kategorie frekvence méně časté byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v těchto klinických studiích (n = 1 563).

Laboratorní abnormality

Změny sérového kreatininu v režimech zahrnujících rilpivirin

Sdružené údaje ze studií fáze 3 TMC278-C209 aTMC278-C215 u dosud neléčených pacientů také ukazují, že sérový kreatinin se zvýšil a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) se snížila během 96 týdnů léčby rilpivirinem. K většině těchto zvýšení kreatininu a snížení eGFR došlo během prvních čtyř týdnů léčby. Během 96 týdnů léčby rilpivirinem byly pozorovány průměrné změny 0,1 mg/dl (rozmezí: -0,3 mg/dl až 0,6 mg/dl) pro kreatinin a -13,3 ml/min/1,73 m² (rozmezí: -63,7 ml/min/1,73 m² až 40,1 ml/min/1,73 m²) pro eGFR. U pacientů, kteří vstoupili do studií s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin, bylo pozorované zvýšení sérového kreatininu podobné jako u pacientů s normální funkcí ledvin. Tato zvýšení neodráží změnu skutečné rychlosti glomerulární filtrace (GFR).

Změny lipidových laboratorních testů pro režimy zahrnující emtricitabin+tenofovir-alafenamid U obou léčebných skupin bylo ve studiích u dosud neléčených pacientů pozorováno v týdnu 96 zvýšení oproti výchozímu stavu při vyšetření lipidových parametrů nalačno, jako je celkový cholesterol, LDL-cholesterol a HDL cholesterol, a triacylglyceroly. Medián zvýšení oproti výchozímu stavu byl vyšší v těchto parametrech u pacientů, kteří dostávali emtricitabin+tenofovir-alafenamid v porovnání s pacienty, kteří dostávali emtricitabin+tefofovir-disoproxyl-fumarát ve formě tablet s fixní kombinací obsahující elvitegravir+kobicistat (p < 0,001 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami pro celkový cholesterol nalačno, přímý LDL a HDL cholesterol a triacylglyceroly). Medián (Q1, Q3) změny oproti výchozímu stavu v poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu v týdnu 96 byl 0,1 (-0,3; 0,7) ve skupině, která dostávala emtricitabin+tenofovir-alafenamid a 0,0 (-0,4; 0,5) ve skupině, která dostávala emtricitabin+tenofovir-disoproxyl-fumarát (p < 0,001 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami).

Změny lipidových laboratorních testů pro režimy zahrnující rilpivirin

Ve sdružených studiích fáze 3 C209 a C215 u dosud neléčených pacientů byla v týdnu 96 ve skupině pacientů léčených rilpivirinem+emtricitabinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem průměrná změna oproti výchozího stavu v celkovém cholesterolu (nalačno) 2 mg/dl, v HDL cholesterolu (nalačno)

4 mg/dl, v LDL cholesterolu (nalačno) -1 mg/dl a v triacylglycerolech (nalačno) -14 mg/dl. Ve skupině pacientů léčených efavirenzem+emtricitabinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem byla průměrná změna oproti výchozího stavu v celkovém cholesterolu (nalačno) 26 mg/dl, u HDL cholesterolu (nalačno) 11 mg/dl, u LDL cholesterolu (nalačno) 14 mg/dl a u triacylglycerolů (nalačno) 6 mg/dl. Klinický význam těchto zjištění nebyl prokázán.

Kortizol

Ve sdružených studiích fáze 3 TMC278-C209 aTMC278-C215 u dosud neléčených pacientů v týdnu 96 byla celková průměrná změna oproti výchozímu bazálnímu kortizolu -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l ve skupině pacientů léčených rilpivirinem a -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l ve skupině pacientů léčených efavirenzem. Průměrná změna byla v týdnu 96 oproti výchozímu stavu v hladinách ACTH stimulovaného kortizolu nižší ve skupině pacientů léčených rilpivirinem (+18,4 ± 8,36 nmol/l) než ve skupině pacientů léčených efavirenzem (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Průměrné hodnoty pro skupina pacientů léčených rilpivirinem jak pro bazální tak pro ACTH stimulovaný kortizol byly v týdnu 96 v normálním rozmezí. Tyto změny parametrů bezpečnosti pro nadledviny nebyly klinicky významné. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinické známky nebo příznaky adrenální nebo gonadální dysfunkce.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí se při zahájení léčby CART může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Závažné kožní reakce

Po uvedení přípravků obsahujících emtricitabinem/rilpivirinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem na trh byly hlášeny závažné kožní reakce se systémovými, včetně, ale nejen vyrážky doprovázené horečkou, tvorby puchýřů, konjunktivitidy, angioedému, zvýšených hodnot jaterních test a/nebo eosinofile.

Pediatrická populace

Bezpečnost emtricitabinu+tenofovir-alafenamidu byla hodnocena po dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii (GS-US-292-0106), ve které dosud neléčení pediatričtí pacienti ve věku od 12 do < 18 let infikovaní HIV-1 dostávali emtricitabin+tenofovir-alafenamid v kombinaci s elvitegravirem+kobicistatem formou tablet s fixní kombinací. V této studii byl bezpečnostní profil u dospívajících pacientů podobný jako u dospělých (viz bod 5.1).

Bezpečnostní hodnocení rilpivirinu vychází z údajů z týdne 48 otevřené studie (TMC278-C213) s jednou skupinou 36 pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností nejméně 32 kg. Žádný pacient neukončil léčbu rilpivirinem v důsledku nežádoucích účinků. Nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky v porovnání s těmi, které byly pozorovány u dospělých. Většina nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2. Nežádoucí účinky (všechny stupně) s velmi častým výskytem byly bolest hlavy, deprese, somnolence a nauzea. Nebyly hlášeny žádné laboratorní abnormality stupně 3-4 pro AST/ALT nebo nežádoucí účinky stupně 3-4 pro zvýšení aminotransferáz (viz bod 5.1).

Další zvláštní populace pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Bezpečnost emtricitabinu+tenofovir-alafenamidu byla hodnocena po dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii (GS-US-292-0112), v níž u 248 pacientů infikovaných HIV-1, kteří buď dosud nebyli léčeni (n = 6) nebo byli virologicky suprimovaní (n = 242), s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaultovy metody [eGFRCG]:

30-69 ml/min), dostávali emtricitabin a tenofovir-alafenamid v kombinaci s elvitegravirem+kobicistatem formou tablet s fixní kombinací. Bezpečnostní profil u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byl podobný jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.1).

Pacienti současně infikovaní virem hepatitdy B a/nebo hepatitidy C

Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v kombinaci s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací byla hodnocena u přibližně 70 pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV, kteří současně dostávali léčbu HIV v otevřené klinické studii (GS-US-292-1249). Na základě této omezené zkušenosti se bezpečnostní profil přípravku Odefsey u pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV zdá být podobný tomu u pacientů s monoinfekcí HIV-1.

U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B nebo C léčených rilpivirinem byla incidence zvýšené hladiny jaterních enzymů vyšší než u pacientů léčených rilpivirinem bez současné infekce. Farmakokinetická expozice rilpivirinu u současně infikovaných pacientů byla srovnatelná s expozicí u pacientů bez současné infekce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba, včetně sledování klinického stavu pacienta a monitorování základních životních funkcí a EKG (QT interval).

Na předávkování přípravkem Odefsey neexistuje žádný specifický protilék. Až 30 % dávky emtricitabinu lze odstranit hemodialýzou. Tenofovir je účinně odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54 %. Není známo, zda může být emtricitabin nebo tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou. Protože rilpivirin se silně váže na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně odstranila tuto léčivou látku.

K rychlejšímu odstranění nevstřebaného rilpivirin-hydrochloridu může být také použito aktivního uhlí

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR19

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a nukleosidový analog 2’-deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát kompetitivně inhibuje HIV-1 reverzní transkriptázu (RT), což vede k ukončení řetězce DNA. Emtricitabin působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV.

Rilpivirin je diarylpyrimidinový NNRTI HIV-1. Aktivita rilpivirinu je zprostředkována nekompetitivní inhibicí HIV-1 RT. Rilpivirin neinhibuje humánní celulární DNA polymerázy a, P a mitochondriální DNA polymerázu y.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI) a fosfonoamidátové pro léčivo tenofoviru (analog 2’-deoxyadenosin-monofosfátu). V důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxyl-fumarát při koncentrování tenofoviru v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) (zahrnujících lymfocyty a další cílové buňky HIV) a makrofázích. Intracelulámí tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV.

Antivirová aktivita in vitro

Kombinace emtricitabinu, rilpivirinu a tenofovir-alafenamidu nebyly antagonistické a vykázaly vzájemné synergické účinky v testech kombinované antivirové aktivity v buněčných kulturách.

Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčné linii MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty koncentrace vyvolávající 50 % účinek (EC₅₀) pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 pM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 subtyp A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC₅₀byly v rozmezí 0,007 až 0,075 pM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC₅₀ byly v rozmezí 0,007 až 1,5 pM).

Rilpivirin vykazoval aktivitu proti laboratorním kmenům divokého typu HIV-1 u akutně infikované T-buněčné linie se střední hodnotou EC₅₀ pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin také prokázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu primárních izolátů HIV-1 skupiny M (subtyp A,

B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC₅₀ od 0,07 do 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml), primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC₅₀ od 2,88 do 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml) a prokázal omezenou in vitro aktivitu proti HIV-2 s hodnotami EC₅₀ od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml.

Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+-T lymfocytech. Hodnoty EC₅₀ pro tenofovir-alafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N a O), včetně podtypů A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC₅₀ byly v rozmezí 0,10 až 12,0 nM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC₅₀ byly v rozmezí 0,91 až 2,63 nM).

Rezistence

Vezmou-li se v úvahu všechny údaje in vitro a údaje získané u dosud neléčených pacientů, mohou následující mutace související s rezistencí u HIV-1 RT, pokud jsou přítomny při výchozím stavu, ovlivnit aktivitu přípravku Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinace L100I a K103N.

Negativní účinek NNRTI mutací jiných než uvedených výše (např. Mutací K103N nebo L100I, jako jednotlivých mutací) nelze vyloučit, protože nebyl hodnocen u dostatečného počtu pacientů in vivo.

Stejně jako u jiných antiretrovirových léčivých přípravků se má použití přípravku Odefsey řídit testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci v anamnéze (viz bod 4.4).

In vitro

Snížená citlivost na emtricitabin souvisí s mutacemi M184V/I u HIV-1 RT.

V buněčné kultuře byly vybrány kmeny rezistentní na rilpivirin v počínaje od HIV-1 divokého typu různého původu a podtypů včetně HIV-1 rezistentních na NNRTI. Mezi nejčastěji pozorované substituce aminokyselin, které se vyskytly, patří: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.

Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir-alafenamid exprimují mutaci K65R v HIV-1 RT; kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT.

Dosud neléčení pacienti

V    96týdenní sdružené analýze pacientů dosud neléčených antretrovirotiky, kterým byl podáván elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid (E/C/F/TAF) ve studiích fáze 3 GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byl pozorován vývoj jedné nebo více primárních mutací souvisejících s rezistencí u HIV-1 izolátů od 10 z 866 (1,2 %) pacientů léčených pomocí E/C/F/TAF. U těchto 10 izolátů HIV-1 byly mutace, které se nově objevily, M184V/I (n = 9) a K65R/N (n = 2)

v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze.

V    96týdenní sdružené analýze pacientů léčených emtricitabinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem (FTC/TDF) + rilpivirin-hyrochloridem v klinických studiích fáze 3 TMC278-C209 a TMC278-C215, měly HIV-1 izoláty od 43 pacientů substituci aminokyselin související s rezistencí na NNRTI (n = 39) nebo NRTI (n = 41). Mutace související s rezistencí na NNRTI, které se vyvinuly nejčastěji, byly: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Přítomnost V90I a V189I při výchozím stavu neovlivnila odpověď. U padesáti dvou procent HIV-1 izolátů s vyskytující se rezistencí v ramenu rilpivirinu se vyvinuly současně mutace NNRTI a NRTI, nejčastěji E138K a M184V. Mutace související s rezistencí na NRTI, které se vyvinuly u 3 nebo více izolátů pacienta, byly: K65R, K70E, M184V/I a K219E.

Do týdne 96 mělo méně pacientů s ve skupině pacinetů léčených rilpivirinem s výchozí virovou náloží < 100 000 kopií/ml vyskytující se substituce související s rezistencí a/nebo fenotypovou rezistenci na rilpivirin (7/288) než pacienti s výchozí virovou zátěží > 100 000 kopií/ml (30/262).

Pacienti s virovou supresí

Byl identifikován jeden pacient s nově vzniklou rezistencí (M184M/I) v klinické studii virologicky suprimovaných pacientů, kteří byli převedeni z režimu obsahujícího emtricitabin+tenofovir-disoproxyl-fumarát na E/C/F/TAF ve formě tablety s fixní kombinací (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959).

Studie GS-US-264-0106: Z 469 pacientů léčených emtricitabinem/rilpivirinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem (FTC/RPV/TDF) (317 pacientů, kteří byli převedeni na začátku studie a 152 pacientů, kteří byli převedeni v týdnu 24). U HIV-1 izolátů ze 4 z těchto pacientů se vyvinula rezistence do týdne 48 (celkem 4 z 469 pacientů, 0,9 %). Z 24 léčených pacientů, kteří měli substituci K103N související s NNRTI na začátku studie, si 22 udrželo virologickou supresi po převedení na FTC/RPV/TDF. JU jednoho pacienta se stávající K103N při začátku studie došlo k virologickému selhání s další vyskytující se rezistencí do týdne 48.

Studie GS-US-264-0111: Do týdne 48 se u pacientů, kteří byli převedeni na FTC/RPV/TDF z efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxyl-fumarátu (EFV/FTC/TDF) (0 z 49 pacientů), nevyvinula žádná nová rezistence.

Zkřížená rezistence

Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.

V rámci 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací na pozici RT spojenou s rezistencí na NNRTI í, jedinými mutacemi spojenými s rezistencí se ztrátou citlivosti na rilpivirin byly: K101P a Y181V/I. Samotná substituce K103N nevedla ke snížené citlivosti na rilpivirin, ale kombinace K103N a L100I vedla k 7mi násobně snížené citlivosti na rilpivirin. V jiné studii vedla substituce Y188L k 9ti násobně snížené citlivosti na rilpivirin pro klinické izoláty a 6ti násobně pro „site-directed“ mutanty.

U pacientů léčených rilpivirin-hydrochloridem v kombinaci s FTC/TDF ve studiích fáze 3 (sdružená data ze studií TMC278-C209 a TMC278-C215) měla většina HIV-1 izolátů s vyskytující se fenotypovou rezistenci na rilpivirin zkříženou rezistenci na minimálně jeden další NNRTI (28/31).

Substituce K65R a také K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin.

Klinické údaje

Z klinických studií s přípravkem Odefsey u pacientů infikovaných HIV-1 nejsou k dispozici žádné údaje. Klinická účinnost přípravku Odefsey byla stanovena na základě studií provedených s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem při podávání s elvitegravirem+kobicistatem jako E/C/F/TAF ve formě FDC tablety; a ze studií s rilpivirinem podávaným s FTC/TDF jako jednotlivými složkami nebo jako FTC/RPV/TDF ve formě FDC tablety.

Režim s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem

Dosud neléčení a virologicky suprimovaní dospělí pacienti infikovaní HIV-1 Ve studii GS-US-292-0104 a studii GS-US-292-0111 dostávali pacienti buď E/C/F/TAF (n = 866) nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát (E/C/F/TDF) (n = 867) jednou denně vždy jako FDC tablety.

Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí 18 - 76), 85 % byli muži, 57 % byli běloši, 25 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,5 logi₀ kopií/ml (rozmezí 1,3-7,0) a 23 % pacientů mělo výchozí virovou zátěž > 100 000 kopií/ml. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 427 buněk/mm³ (rozmezí 0-1 360) a 13 % pacientů mělo počet CD4+ buněk < 200 buněk/mm3³.

Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 splnil E/C/F/TAF kritéria pro noninferioritu při dosahování koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v porovnání s E/C/F/TDF. Výsledky ze sdružené léčby v týdnu 48 a 96 jsou uvedeny v tabulce 3.

Ve studii GS-US-292-0109 byla hodnocena účinnost a bezpečnost přechodu buď z EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanaviru (posíleného buď kobicistatem nebo ritonavirem) nebo E/C/F/TDF na tabletu s fixní kombinací E/C/F/TAF v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) dospělých infikovaných HIV-1 (n = 959 převedeno na E/C/F/TAF, n =477 zůstalo na základním režimu [SBR]). Průměrný věk pacientů byl 41 let (rozmezí 21 - 77),

89 % byli muži, 67 % byli běloši a 19 % byli černoši. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 697 buněk/mm³ (rozmezí 79-1 951).

Ve studii GS-US-292-0109 byl přechod z režimu zahrnujícího tenofovir-disoproxyl-fumarát na E/C/F/TAF v porovnání s pokračováním výchozího režimu lepší v udržení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Výsledky ze sdružené léčby v týdnu 48 jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Virologické výsledky studií GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 v týdnu 48 a týdnu 96^a a GS-US-292-0109 v týdnu 48^a

	Dosud neléčení dospělí ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111b				Virologicky suprimovaní dospělí ve studii GS-US-292-0109
	Týden 48		Týden 96		Týden 48
	E/C/F/TAF (n = 866)	E/C/F/TDF (n = 867)	E/C/F/TAF (n = 866)	E/C/F/TDF (n = 867)	E/C/F/TAF (n = 959)	Výchozí režim (n = 477)
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml	92 %	90 %	87 %	85 %	97 %	93 %
Rozdíl mezi léčbami	2,0 % (95 % CI: -0,7 % až 4,7 %)		1,5% (95 % CI: -1,8 % až 4,8 %)		4,1 % (95 % CI: 1,6 % až 6,7 %, p<0,001c)
HIV-1 RNA <50 kopií/mld	4 %	4 %	5 %	4 %	1 %	1 %
Žádná virologická data v období týdnu 48 nebo 96	4 %	6 %	9 %	11 %	2 %	6 %

	Dosud neléčení dospělí ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111b				Virologicky suprimovaní dospělí ve studii GS-US-292-0109
	Týden 48		Týden 96		Týden 48
	E/C/F/TAF (n = 866)	E/C/F/TDF (n = 867)	E/C/F/TAF (n = 866)	E/C/F/TDF (n = 867)	E/C/F/TAF (n = 959)	Výchozí režim (n = 477)
Studijní léčba ukončena kvůli nežádoucí příhodě neboe	1 %	2 %	1 %	2 %	1 %	1 %
Studijní léčba ukončena z jiných důvodů a poslední dostupný počet HIV-1 RNA < 50 kopií/mlf	2 %	4 %	6 %	7 %	1 %	4 %
Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě	1 %	< 1 %	2 %	1 %	0 %	<1 %
HIV-1 RNA < 20 kopií/ml	84 %	84 %	82 %	80 %
Rozdíl mezi léčbami	0,4 % (95 % CI: -3,0 % až 3,8 %)		1,5 % (95 % CI: -2,2 % až 5,2 %)
Podíl (%) pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle předchozího režimu léčbyd
EFV/FTC/TDF					96 %	90 %
FTC/TDRF plus posílený atazanavir					97 %	92 %
E/C/F/TDF					98 %	97 %

a Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně); období týdne 96 je doba od 630. do 713. dne (včetně).

b V obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty HIV-1 RNA (< 100 000 kopií/ml, > 100 000 kopií/ml až < 400 000 kopií/ml nebo > 400 000 kopií/ml), podle počtu CD4+ buněk (< 50 buněk/pl, 50-199 buněk/pl nebo > 200 buněk/pl) a podle regionu (USA nebo mimo USA).

c P-hodnota pro test superiority porovnávající procenta virologické úspěšnosti byla z CMH testu stratifikovaná podle předchozího léčebného režimu (EFV/FTC/tDf, FTC/TDF plus posílený atazanavir nebo E/C/F/TDF). d Zařazení pacienti, kteří měli > 50 kopií/ml v týdnu 48 nebo 96; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli

nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou zátěž > 50 kopií/ml. e Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. f Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byla četnost virologické úspěšnosti podobná napříč podskupinami pacientů (věk, pohlaví, rasa, výchozí HIV-1 RNA nebo výchozí počet CD4+ buněk).

Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk od výchozího stavu bylo 230 buněk/mm³ u pacientů léčených pomocí E/C/F/TAF a 211 buněk/mm³ u pacientů léčených pomocí E/C/F/TDF (p = 0,024) v týdnu 48.

Režimy obsahující rilpivirin

Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1

Účinnost rilpivirinu vychází z údajů z týdne 96 ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studií u dosud neléčených pacientů (TMC278-C209 a podskupiny studie TMC278-C215 léčené pomocí emtricitabinu+tenofovir-disoproxyl-fumarátu).

Ve sdružené analýze studií TMC278-C209 a TMC278-C215 u 1096 pacientů, kteří dostávali základní režim (BR) FTC/TDF, byly demografické parametry a výchozí charakteristiky vyvážené mezi skupinami pacientů léčených rilpivirinem a efavirenzem (EFV). Střední věk byl 36 let, 78 % byli muži a 62 % byli běloši a 24 % byli černoši/afroameričané. Střední plazmatická HIV-1 RNA byla 5,0 logi₀ kopií/ml a střední počet CD4+ buněk byl 255 buněk/mm³.

Celková odpověď a virologická odpověď u analýzy podskupiny (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) v týdnu 48 a 96 a virologické selhání podle výchozí virové nálože (sdružená data ze dvou klinických studií fáze 3, TMC278-C209 aTMC278-C215, u pacientů léčených pomocí FTC/TDF BR) je uvedena v tabulce 4.

Tabulka 4: Virologické výsledky randomizované léčby studií TMC278-C209 a TMC278-C215 (sdružená data pro pacienty léčené rilpivirin-hydrochloridem nebo efavirenzem pomocí FTC/TDF) v týdnu 48 (primární) a týdnu 96

	RPV + FTC/TDF (n = 550)	EFV + FTC/TDF (n = 546)	RPV + FTC/TDF (n = 550)	EFV + FTC/TDF (n = 546)
	Týden 48		Týden 96
Celková odpověď (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (TLOVRa))b	83,5 % (459/550)	82,4 % (450/546)	76,9 % (423/550)	77,3 % (422/546)
Podle výchozí virové zátěže (kopie/ml)
< 100 000	89,6 % (258/288)	84,8 % (217/256)	83,7 % (241/288)	80,8 % (206/255)
< 100 000	76,7 % (201/262)	80,3 % (233/290)	69,5 % (182/262)	74,2 % (216/291)
Žádná odpověď
Virologické selhání (všichni pacienti)	9,5 % (52/550)	4,2 % (23/546)	11,5 % (63/550)c	5,1 % (28/546)d
Podle výchozí virové zátěže (kopie/ml)
< 100 000	4,2 % (12/288)	2,3 % (6/256)	5,9 % (17/288)	2,4 % (6/255)
< 100 000	15,3 % (40/262)	5,9 % (17/290)	17,6 % (46/262)	7,6 % (22/291)
Úmrtí	0	0,2 % (1/546)	0	0,7 % (4/546)
Ukončilo v důsledku nežádoucí příhody (AE)	2,2 % (12/550)	7,1 % (39/546)	3,6 % (20/550)	8,1 % (44/546)
Ukončilo z jiného důvodu než AEe	4,9 % (27/550)	6,0 % (33/546)	8 % (44/550)	8,8 % (48/546)

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin

a ITT TLOVR = doba do ztráty virologické odpovědi u ITT populace.

b Rozdíl četnosti odpovědi v týdnu 48 je 1 % (95 % interval spolehlivosti -3 % až 6 %) pomocí normální aproximace.

c Mezi primární analýzou v týdnu 48 a týdnu 96 se vyskytlo 17 nových virologických selhání (6 pacientů s výchozí virovou zátěží < 100 000 kopií/ml a 11 pacientů s výchozí virovou zátěží > 100 000 kopií/ml). V primární analýze v týdnu 48 došlo také k reklasifikacím s nejčastější reklasifikací v důsledku virologického selhání až ukončení pro důvody jiné než je nežádoucí příhoda.

d Došlo k 10 novým virologickým selháním mezi primární analýzou v týdnu 48 a v týdnu 96 (3 pacienti s výchozí virovou zátěží < 100 000 kopií/ml a 7 pacientů s výchozí virovou zátěží > 100 000 kopií/ml). V primární analýze v týdnu 48 došlo také k reklasifikacím s nejčastější reklasifikací v důsledku virologického selhání až ukončení pro důvody jiné než je nežádoucí příhoda.

e např. ztráta pro následné sledování, nedostatečná compliance, zrušení souhlasu.

Kombinace FTC/TDF + rilpivirin-hydrochlorid nebyla horší v dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v porovnání s kombinací FTC/TDF+efavirenz.

Režimy obsahující rilpivirin

Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-1

Studie GS-US-264-0106: Účinnost a bezpečnost převodu z PI posíleného ritonavirem v kombinaci s NRTI na FTC/RPV/TDF byla hodnocena v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1. Pacienti museli být stabilně suprimováni (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) po dobu minimálně 6 měsíců před vstupním vyšetřením. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď do převodu na FTC/RPV/TDF na začátku studie (n = 317) nebo SBR na dobu 24 týdnů (n = 159) před převodem na FTC/RPV/TDF na dobu dalších 24 týdnů (skupina zpožděného převodu, n = 152). Průměrný věk pacientů byl 42 let (rozmezí 19 - 73), 88 % byli muži, 77 % byli běloši a 17 byli černoši. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 584 buněk/mm³ (rozmezí 421 484).

Ve 24. týdnu nebylo převedení na FTC/RPV/TDF horší v udržení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml při srovnání s pacienty, kteří zůstali na ritonavirovém-IP v kombinaci s dvěma NRTI (94 % (297/317) vs 90 % 143/159), léčebný rozdíl [95% CI]: +3,8 % [-1,6 % až 9,1 %]).

Z pacientů ve skupině SBR, kteří zůstali na svém výchozím režimu po dobu 24 týdnů a pak byli převedeni na FTC/RPV/TDF, mělo 92 % (140/152) pacientů HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po 24 týdnech léčby pomocí FTC/RPV/TDF, což odpovídá výsledkům z týdne 24 u pacientů, kteří byli převedeni na FTC/RPV/TDF na začátku studie.

V    týdnu 48 mělo 89 % (283/317) pacientů randomizovaných do převodu na FTC/RPV/TDF HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, 3 % (8/317) byly považovány za virologické selhání (HIV RNA > 50 kopií/ml) a 8 % (26/317) nemělo k dispozici data v časovém období týdnu 48.

7/317 pacientů (2 %) ve skupině emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-disoproxyl-fumarátu a 6/152 pacientů (4 %) ve skupině zpožděného převodu trvale ukončilo užívání hodnoceného léku v důsledku nežádoucích účinků vyskytujících se během léčby (TEAE). Žádný pacient neukončil studii v důsledku TEAE ve skupině SBR.

Studie GS-US-264-0111: Účinnost, bezpečnost a farmakokinetika převodu z EFV/FTC/TDF FDC na FTC/PRV/TDF FDC byly hodnoceny v otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1. Pacienti byli převedeni z jiné léčby. Ze 49 pacientů, kteří dostali minimálně jednu dávku FTC/RPV/TDF, zůstalo 100 % pacientů suprimováno (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) v týdnu 12 a týdnu 24. V týdnu 48 zůstalo 94 % (46/49) pacientů suprimováno a u 4 % (2/49) došlo k virologickému selhání (HIV-1 RNA > 50 kopií/ml) a u 1 pacienta (2 %) nejsou žádné údaje v časovém období týdnu 48 v důsledku porušení protokolu s poslední dostupným počtem HVI-1 RNA < 50 kopií/ml.

Dospělí pacienti infikovaní HIV-1 s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin Ve studii GS-US-292-0112 byla účinnost a bezpečnost E/C/F/TAF FDC tablety hodnocena v otevřené klinické studii u 242 virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-1 s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (eGFRc_G: 30-69 ml/min).

Průměrný věk byl 58 let (rozmezí: 24-82), s 63 pacienty (26 %), kteří byli ve věku > 65 let.

Sedmdesát devět procent byli muži, 63 % byli běloši, 18 % byli černoši a 14 % byli Asiaté. Třicet pět procent pacientů bylo na léčebném režimu, který nezahrnoval tenofovir-disoproxyl-fumarát. Na počátku studie byl medián eGFR_CG 56 ml/min a 33 % pacientů mělo eGFR_CG 30 až 49 ml/min. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 664 buněk/mm³ (rozmezí 126-1 813).

V    týdnu 48 si 92 % (222/242 pacientů) udrželo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po přechodu na E/C/F/TAF fixní kombinovanou tabletu. U tří pacientů došlo v týdnu 48 k virologickému selhání.

Změny v parametrech kostní minerální denzity

Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval E/C/F/TAF menší snížení kostní minerální denzity (BMD; podle měření DXA proximálního konce femuru a lumbální páteře) v porovnání s E/C/F/TDF po 96 týdnech léčby. Malé zlepšení BMD bylo zaznamenáno po převedení na E/C/F/TAF v porovnání s pokračujícím režimem zahrnujícího tenofovir-disoproxyl-fumarát.

Změny v parametrech renální funkce

Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval E/C/F/TAF nižší účinek na renální parametry bezpečnosti (podle měření eGFRCG, poměru bílkoviny a kreatininu v moči a poměru albuminu a kreatininu v moči) v porovnání s E/C/F/TDF po 96 týdnech léčby (viz také bod 4.4).

Režim s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem

Ve studii GS-US-292-0106 byla hodnocena účinnost, bezpečnost a farmakokinetika FDC tablety E/C/F/TAF v otevřené studii u 50 dosud neléčených dospívajících infikovaných HIV-1. Pacienti měli průměrný věk 15 let (rozmezí: 12-17), 56 % byly ženy, 12 % Asiaté a 88 % černoši. Ve výchozím stavu byl medián hladiny plazmatické HIV-1 RNA 4,7 logi₀ kopií/ml, medián počtu CD4+ buněk byl 456 buněk/mm³ (rozmezí: 95-1 110) a medián CD4+% byl 23 % (rozmezí: 7-45 %). Celkem 22 % mělo výchozí plazmatickou hladinu HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml.

Ve 48 týdnech 92 % (46/50) dosáhlo hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což byla míra odpovědi podobná jako ve studiích s dosud neléčenými dospělými infikovanými HIV-1. Do týdne 48 nebyla zjištěna nově vzniklá rezistence na E/C/F/TAF.

Režimy obsahující rilpivirin

Byla hodnocena farmakokinetika, bezpečnost, tolerance a účinnost rilpivirinu 25 mg podávaného jednou denně v kombinaci s BR obsahujícím dva NRTI na základě výběru zkoušejícího ve studii TMC278-C213, což byla otevřená studie fáze 2 s jednou skupinou dosud neléčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností minimálně 32 kg. Medián doby expozice pacientů byl 63,5 týdnů.

Pacienti měli průměrný věk 14,5 let , 55,6 % byly ženy, 88,9 % Asiaté a 11,1 % černoši. Medián výchozí plazmatické HIV-1 RNA byl 4,8 log_J0 kopií/ml a medián počátečního počtu CD4+ buněk byl 414 buněk/mm³. Podíl pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 (TLOVR) byl 72,2 % (26/36). Kombinace nejčastěji používaného NRTI spolu s rilpivirinem byla FTC/TDF (24 pacientů [66,7 %]).

Podíl pozitivní odpovědi na léčbu byl vyšší u pacientů s výchozí virovou náloží < 100 000 kopií/ml (78,6 %; 22/28) v porovnání s pacienty s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml (50,0 %, 4/8). Podíl virologických selhání byl 22,2 % (8/36).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Odefsey u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce lidským HIV-1 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Odefsey: Expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu byly bioekvivalentní při porovnání jedné potahované tablety přípravku Odefsey 200/25/25 mg ve formě tablety fixní kombinací obsahující elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid (150/150/200/10 mg) po podání jedné dávky zdravým jedincům (n=82) nalačno. Rilpivirin byl bioekvivalentní při porovnání přípravku Odefsey 200/25/25 mg s jednou potahovanou tabletou rilpivirinu 25 mg (ve formě hydrochloridu) po podání jedné dávky zdravým jedincům (n = 95) nalačno.

Po perorálním podání je emtricitabin rychle a rozsáhle absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Po podání více perorálních dávek emtricitabinu 20 subjektům infikovaným HIV-1, (průměr ± SD) plocha pod křivkou plazmatická koncentrace-čas během 24hodinového dávkovacího intervalu (AUC) byla 10,0 ± 3,1 ^g^h/ml. Průměrná minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu za 24 hodin po podání dávky byla rovna nebo vyšší než průměrná in vitro hodnota IC₉₀ pro aktivitu anti-HIV-1. Absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z tvrdých tobolek 200 mg byla odhadnuta na 93 %. Pokud byl emtricitabin podáván spolu s jídlem, systémová expozice emtricitabinu nebyla ovlivněna.

Po perorálním podání byly maximální plazmatické koncentrace rilpivirinu obecně dosaženy během 45 hodin. Absolutní biologická dostupnost rilpivirinu není známa. V porovnání s podmínkami nalačno vedlo podání přípravku Odefsey zdravým dospělým jedincům s jídlem ke zvýšení expozice rilpivirinu (AUC) o 13-72 %.

Po perorálním podání je tenofovir-alafenamid rychle absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 15-45 minut po podání dávky. V porovnání s podmínkami nalačno vedlo podání přípravku Odefsey zdravým dospělým jedincům s jídlem ke zvýšení expozice tenofovir-alafenamidu (AUC) o 45-53 %.

Doporučuje se, aby byl přípravek Odefsey užíván s jídlem.

Distribuce

Vazba emtricitabinu na proteiny lidské plazmy in vitro byla < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí 0,02-200 pg/ml.

In vitro vazba rilpivirinu na proteiny lidské plazmy, hlavně na albumin,je přibližně 99,7 %.

V rozmezí koncentrace tenofoviru 0,01-25 pg/ml je vazba tenofoviru na proteiny lidské plazmy in vitro < 0,7 %. U vzorků získaných během klinických studií byla ex vivo vazba tenofovir-alafenamidu na proteiny lidské plazmy přibližně 80 %.

Biotransformace

Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3’-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2’-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Emtricitabin neinhiboval in vitro metabolismus léku zprostředkovaný jakoukoli hlavní isoformou humánního enzymatického systému CYP v biotransformaci léku. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-difosfoglukuronyl transferázu (UGT), enzym zodpovědný za glukuronidaci.

In vitro experimenty ukazují, že rilpivirin-hydrochlorid podstupuje primárně oxidativní metabolismus zprostředkovaný CYP3A systémem.

Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální dávky. In vitro studie prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir (hlavní metabolit) katepsinem A v PBMC (zahrnujících lymfocyty a dalších cílové buňky HIV) a makrofázích; a karboxylesterázou-1 v hepatocytech. In vivo je tenofovir-alafenamid hydrolyzován v buňkách na tenofovir (hlavní metabolit), který je fosforylován na aktivní metabolit tenofovir-difosfát. V klinických studiích u lidí vedla perorální dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu (podávaného spolu s emtricitabinem, kobicistatem a elvitegravirem) k > 4násobně vyšším koncentracím tenofovir-difosfátu v PBMC a o > 90 % nižším koncentracím tenofoviru v plazmě v porovnání s perorální dávkou 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) (podávaného spolu s emtricitabinem, kobicistatem a elvitegravirem).

In vitro není tenofovir-alafenamid metabolizován enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid je minimálně metabolizován enzymem CYP3A4. Po současném podání se středně silným induktorem CYP3A efavirenzem nebyla testovaná expozice tenofovir-alafenamidu významně ovlivněna. Po podání tenofovir-alafenamidu vykázala plazmatická [¹⁴C]-radioaktivita profil závislý na čase s tenofovir-alafenamidem jako hojně zastoupenou sloučeninou v úvodních několika hodinách a kyselinou močovou ve zbývajícím časovém období.

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Po perorálním podání je terminální poločas eliminace rilpivirnu přibližně 45 hodin. Po perorálním podání [¹⁴C]-rilpivirinu se 85 % dávky vyloučilo stolicí a 6,1 % dávky se vyloučilo močí. Ve stolici se objevilo v průměru 25 % podané dávky jako nezměněný rilpivirin. Pouze stopová množství nezměněného rilpivirinu (< 1 % dávky) bylo detekováno v moči.

Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je vedlejší cesta metabolismu s < 1 % dávky eliminované v moči. Tenofovir-alafenamid-fumarát je eliminován hlavně po metabolismu na tenofovir. Tenofovir je eliminován z těla ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.

Věk, pohlaví a etnika

U emtricitabinu nebo tenofovir-alafenamidu nebyl zjištěn žádný klinicky významný farmakokinetický rozdíl z důvodu věku, pohlaví nebo etnického původu.

Pediatrická populace

Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let infikovaných HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky a léčených rilpivirinem 25 mg jednou denně byla srovnatelná s farmakokinetikou u dosud neléčených dospělých infikovaných HIV-1 a léčených rilpivirinem 25 mg jednou denně. U pediatrických pacientů ve studii C213 (33 až 93 kg) nedošlo stejně jako u dospělých k žádnému účinku na tělesnou hmotnost,. Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů < 12 let věku je stále hodnocena.

Expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu podávaného spolu s elvitegravirem+kobicistatem dosažené u 24 pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let byly podobné expozicím dosaženým u dosud neléčených dospělých (Tabulka 5).

Tabulka 5: Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u dospívajících a dospělých dosud neléčených antiretrovirotiky

	Dospívající			Dospělí
	Emtricitabin + tenofovir-alafenamid			Emtricitabin + tenofovir-alafenamid
	FTCa	TAFb	tfV3	FTCa	TAFc	TFV0
AUCtau (ng^h/ml)	14 424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	11 714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
Cmax (ng/ml)	2 265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2 056,3 (20,2)	162,2 (51,1)	15,2 (26,1)
Ctau (ng/ml)	102,4 (38,9)b	N/A	10,0 (19,6)	95,2 (46,7)	N/A	10,6 (28,5)

FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid; TFV = tenofovir, N/A = neuplatňuje se Data jsou uvedena jako průměr (%CV).

a n = 24 dospívajících (GS-US-292-0106); n = 19 dospělých (GS-US-292-0102) b n = 23 dospívajících (GS-US-292-0106, populační farmakokinetická analýza)

c n = 539 (TAF) nebo 841 (TFV) dospělých (GS-US-292-0111 a GS-US-292-0104, populační farmakokinetická analýza) Porucha funkce ledvin

Emtricitabin je eliminován hlavně renální exkrecí a expozice emtricitabinu se zvyšuje u pacientů s poruchou funkce ledvin. Průměrná systémová expozice emtricitabinu byla vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) (33,7 pg^h/ml) než u pacientů s normální funkcí ledvin (11,8 pg^h/ml).

Farmakokinetika rilpivirinu nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin. Renální eliminace rilpivirnu je zanedbatelná. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stadiu renálního selhání mohou být plazmatické koncentrace zvýšeny v důsledku změny absorpce léku, distribuce a/nebo metabolismu sekundárně v důsledku renální dysfunkce. Jelikož se rilpivirin vysoce váže na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by je bylo možné ve významné míře odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.9)

Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice elvitegraviru nebo tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná Cl _Cr> 15, ale < 30 ml/min) ve studiích s elvitegravirem posíleným kobicistatem, rep. tenofovir-alafenamidem.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s různým stupněm jaterní insuficience, nicméně emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže vliv poruchy funkce jater je omezený.

Rilpivirin-hydrochlorid se primárně metabolizuje a eliminuje v játrech. Ve studii porovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha ) s 8 odpovídajícími kontrolami a 8 pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha) s 8 odpovídajícími kontrolami byla vícedávková expozice rilpivirinu o 47 % vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a o 5 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Rilpivirin nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Child-Pugha). Není však možné vyloučit, že expozice farmakologicky aktivnímu, nevázanému rilpivirinu se významně zvýší u středně těžké poruchy funkce.

Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice tenofoviru u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater a u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování tenofovir-alafenamidu. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C podle Child-Pugha) na farmakokinetiku tenofovir-alafenamidu nebyl studován.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C

Farmakokinetika emtricitabinu, rilpivirinu a tenofovir-alafenamidu u pacientů se souběžnou infekcí HBV a/nebo HCV nebyla dostatečně vyhodnocena.

Převod z režimu obsahujícího efavirenz

Data o účinnosti ze studie GS-US-264-0111 (viz bod 5.1) ukazují, že krátké období nižší expozice rilpivirinu neovlivní antivirovou účinnost emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-disoproxyl-fumarátu. V důsledku poklesu plazmatických hladin efavirenzu se indukční účinek snížil a koncentrace rilpivirinu se začaly normalizovat. Během období poklesu plazmatických hladin efavirenzu a zvyšování plazmatických hladin rilpivirinu po převodu neměl žádný pacient hladiny efavirenzu nebo rilpivirnu pod příslušnými hladinami IC₉₀ ve stejnou dobu. Po převodu z režimu zahrnujícího efavirenz není nutná žádná úprava dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Neklinické údaje o rilpivirin-hydrochloridu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U potkanů byla pozorována jaterní toxicita související s indukcí jaterních enzymů. U psů nebyly účinky podobné cholestáze zaznamenány.

Studie karcinogenity s rilpivirinem u myší a potkanů odhalily karcinogenní potenciál specifický pro tyto druhy, ale nejsou považovány za významné pro člověka.

Neklinické studie s tenofovir-alafenamidem u potkanů a psů odhalily, že kosti a ledviny j sou primárními cílovými orgány toxicity. Při expozicích tenofoviru minimálně čtyřikrát vyšších než jaké jsou očekávány po podání přípravku Odefsey byla pozorována kostní toxicita projevující se jako snížená kostní minerální denzita u potkanů a psů. Minimální infiltrace histiocytů byla přítomna v oku psů, kterým byl podáván tenofovir-alafenamid a tenofovir v dávkách přibližně 4 a 17krát vyšších, v uvedeném pořadí, než jsou dávky očekávané po podání přípravku Odefsey.

Tenofovir-alafenamid nevykazoval mutagenní ani klastogenní účinky v konvenčních testech genotoxicity.

Protože expozice tenofoviru u potkanů a myší po podání tenofovir-alafenamidu je oproti tenofovir-disoproxyl-fumarátu nižší, byly studie kancerogenity a perinatální a postnatální studie u potkanů provedeny pouze s tenofovir-disoproxyl-fumarátem. V konvenčních studiích kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity nebylo zjištěno žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly žádné účinky na páření, fertilitu, březost nebo fetální parametry. Ve studii perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxyl-fumarát snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelosy Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Polysorbát 20 Povidon

Potahová vrstva tablety

Makrogol

Polyvinylalkohol

Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Černý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Polyethylenová (HDPE) lahvička se šroubovacím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, uzavřená indukčně aktivovanou hliníkovou fólií, obsahující 30 potahovaných tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel a polyesterovou vatu

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku obsahující 30 potahovaných tablet a krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge CB216GT Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: {DD. měsíc RRRR}

10. DATUM REVIZE TEXTU {MM.RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business and Technology Park

Carringtonhill

County Cork

Irsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro uživatele

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg potahované tablety.

emtricitabinum/rilpivirinum/tenofovirum alafenamidum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Odefsey a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Odefsey užívat

3.    Jak se přípravek Odefsey užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Odefsey uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Odefsey a k čemu se používá

Přípravek Odefsey je antivirotikum užívané k léčbě infekce vyvolané virem lidské imunodeficience (HIV). Jedna tableta obsahuje kombinaci tří léčivých látek: emtricitabin, rilpivirin a tenofovir-alafenamid. Každá z těchto léčivých látek působí tak, že ovlivňuje enzym označený jako „reverzní transkriptáza“, který je nezbytný k tomu, aby se virus HIV-1 mohl rozmnožovat.

Přípravek Odefsey snižuje množství viru HIV ve Vašem těle. Tím se zlepší Váš imunitní systém a sníží riziko vzniku onemocnění souvisejících s infekcí virem HIV.

Přípravek Odefsey se používá u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností minimálně 35 kg

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Odefsey užívat Neužívejte přípravek Odefsey:

•    Pokud jste alergický(á) na emtricitabin, rilpivirin, tenofovir-alafenamid nebo na kteroukoli složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

•    Pokud v současné době užíváte některé z následujících léků:

-    karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital a fenytoin (užívané k léčbě epilepsie a prevenci záchvatů)

-    rifabutin, rifampicin a rifapentin (užívané k léčbě některých bakteriálních infekcí, jako je tuberkulóza)

-    omeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol a esomeprazol

(pužívané k prevenci a k léčbě žaludečních vředů, pálení žáhy a refluxní choroby jícnu)

-    dexamethason (kortikosteroid užívaný k léčbě zánětu a potlačení imunitního systému), užívaný perorálně nebo ve formě injekcí (s výjimkou jednorázové dávky)

-    přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum,)(rostlinný přípravek užívaný na depresi a stavy úzkosti)

^ Platí-li pro Vás kterýkoli z výše uvedených bodů, neužívejte přípravek Odefsey a ihned informujte svého lékaře.

Upozornění a opatření

Během léčby přípravkem Odefsey musíte zůstat pod dohledem svého lékaře.

I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby. Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Odefsey se mohou dále vyvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV.

Před užitím přípravku Odefsey se poraďte se svým lékařem:

•    Jestliže máte problémy s játry nebo prodělal(a)-li jste v minulosti jaterní onemocnění, včetně hepatitidy (zánětu jater). U pacientů s jaterním onemocněním včetně chronické hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu závažných a potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Jestliže trpíte infekcí virem hepatitidy B, Váš lékař pečlivě zváží nejlepší léčebný režim pro Vás.

Jestliže trpíte infekcí virem hepatitidy B, mohou se jaterní problémy zhoršit poté, co přestanete přípravek Odefsey užívat. Je důležité nepřestat užívat přípravek Odefsey, aniž byste se poradil(a) se svým lékařem: viz bod 3, Nepřestávejte užívat přípravek Odefsey.

•    Pokud užíváte jakékoli léky, které mohou způsobit nepravidelný srdeční tep a tím ohrozit Váš život (arytmie typu torsades de pointes).

Při užívání přípravku Odefsey

Jakmile začnete užívat přípravek Odefsey, sledujte:

•    známky zánětu nebo infekce

•    bolest kloubů, ztuhlost nebo problémys kostmi

^ Jestliže zaznamenáte kterýkoli z těchto příznaků, sdělte to ihned svému lékaři. Pro více informací si přečtěte bod 4 Možné nežádoucí účinky.

Existuje možnost, že se u Vás při dlouhodobém užívání přípravku Odefsey může objevit onemocnění ledvin.

Děti a dospívající

Tento léčivý přípravek nesmíte dávat dětem ve věku 11 let nebo mladším nebo s tělesnou hmotností menší než 35 kg. Použití přípravku Odefsey u dětí ve věku 11 let nebo mladších nebylo dosud zkoumáno.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Odefsey a jiné léčivé přípravky na sebe mohou vzájemně působit. Následkem toho může být ovlivněna hladina přípravku Odefsey nebo jiných přípravků ve Vaší krvi. To může způsobit, že léčivé přípravky přestanou správně působit nebo že se zhorší některé nežádoucí účinky. V některých případech může Váš lékař změnit dávkování přípravků a bude kontrolovat jejich hladiny v krvi.

Léky, které nesmí být nikdy užívány společně s přípravkem Odefsey:

-    karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital a fenytoin (užívané k léčbě epilepsie a prevenci záchvatů)

-    rifabutin, rifampicin a rifapentin (užívané k léčbě některých bakteriálních infekcí, jako je tuberkulóza)

-    omeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol a esomeprazol (užívané k prevenci a k léčbě žaludečních vředů, pálení žáhy a refluxní choroby jícnu)

-    dexamethason (kortikosteroid užívaný k léčbě zánětu a potlačení imunitního systému), užívaný perorálně nebo ve formě injekcí (s výjimkou jednorázové dávky)

-    přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericumperforatum), rostlinný přípravek užívaný k léčbě deprese a stavů úzkosti)

Pokud užíváte některé z těchto léků, neužívejte přípravek Odefsey a ihned informujte svého lékaře.

Další typy léčivých přípravků:

Informujte svého lékaře, jestliže užíváte:

•    Jakékoli léky používané k léčbě HIV

•    Jakékoli léky obsahující:

-    tenofovir-alafenamid

-    tenofovir-disoproxyl-fumarát

-    lamivudin

-    adefovir-dipivoxyl

•    Antibiotika, užívaná k léčbě bakteriálních infekcí, která obsahují:

-    klarithromycin

-    erythromycin

Tyto léky mohou zvyšovat množství rilpivirinu (složky přípravku Odefsey) ve Vaší krvi.

Váš lékař Vám může předepsatt jiný lék.

•    Antimykotika používaná k léčbě plísňových infekcí:

-    ketokonazol

-    flukonazol

-    itrakonazol

-    posakonazol

-    vorikonazol

Tyto léky mohou zvyšovat množství rilpivirinu a tenofovir-alafenamidu (složky přípravku Odefsey) v krvi. Váš lékař Vám může předepsat jiný lék.

•    Antivirotika k léčbě hepatitidy C obsahující:

-    boceprevir

-    telaprevir

Tyto léky mohou snižovat množství tenofovir-alafenamidu (složka přípravku Odefsey) v krvi. Váš lékař Vám může předepsat jiný lék.

•    Léky k léčbě žaludečních vředů, pálení žáhy a refluxní choroby jícnu (návrat žaludečních

šťáv), jako jsou:

-    antacida (hydroxid hlinitý/hořečnatý nebo uhličitan vápenatý)

-    antagonisté H₂-receptorů (famotidin, cimetidin, nizatidin nebo ranitidin)

Tyto léky mohou snižovat množství rilpivirinu (složka přípravku Odefsey) v krvi. Pokud užíváte některý z těchto léků, Váš lékař Vám buď předepíše jiný lék nebo Vám doporučí jak a kdy budete tento lék užívat:

-    Jestliže užíváte antacidum, užívejte ho alespoň 2 hodiny před nebo alespoň 4 hodiny po užití přípravku Odefsey.

-    Jestliže užíváte antagonistu H₂-receptorů, užívejte ho alespoň 12 hodin před nebo alespoň 4 hodiny po užití přípravku Odefsey. Jestliže užíváte přípravek Odefsey, smíte užívat antagonistu H₂-receptorů pouze jednou denně. Antagonisté H₂-receptorů se nesmí užívat dvakrát denně. Poraďte se svým lékařem o alternativních režimech léčby (viz bod Jak užívat přípravek Odefsey).

•    Cyklosporin, lék používaný pro snížení síly imunitního systému těla:

Tento lék může zvyšovat množství rilpivirinu a tenofovir-alafenamidu (složky přípravku Odefsey) ve vaší krvi. Váš lékař Vám může dát jiný lék.

•    Methadon, lék užívaný k léčbě závislosti na opiátech, protože může být nutné, aby Váš lékař upravil Vaši dávku metadonu.

Dabigatran-etexilát, lék užívaný k léčbě srdečních onemocnění, protože Váš lékař může chtít monitorovat hladiny tohoto léku v krvi.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte kterýkoli z těchto léků. Neukončujte léčbu bez konzultace se svým lékařem.

Těhotenství a kojení

•    Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

•    V průběhu léčby přípravkem Odefsey používejte účinnou antikoncepci.

Pokud jste těhotná, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Odefsey, může Váš lékař požadovat v zájmu sledování vývoje Vaše pravidelné krevní vyšetření a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI), převažuje přínos ochrany proti HIV nad rizikem nežádoucích účinků.

Nekojte během léčby přípravkem Odefsey. Důvodem je, že některé léčivé látky obsažené v tomto léčivu přechází do lidského mateřského mléka. Doporučuje se též nekojit, aby nedošlo k přenosu viru mateřským mlékem na kojence.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďte nebo neobsluhujte stroje, pokud se cítíte unavený(á) nebo pocítíte-li po užití svého léku závratě.

Informujte svého lékaře, pokud trpíte nesnášenlivostí laktosy nebo nesnášíte jiné cukry.

Přípravek Odefsey obsahuje monohydrát laktosy. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, dříve než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Platí-li pro Vás kterýkoli z výše uvedených bodů, poraďte se se svým lékařem, než začnete užívat přípravek Odefsey.

3. Jak se přípravek Odefsey užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je:

Dospělí: jedna tableta denně s jídlem

Dospívající ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností minimálně 35 kg: jedna tableta denně s jídlem

Tableta se nesmí rozkousnout, rozdrtit ani dělit.

Jestliže užíváte antacidum, jako například hydroxid hlinitý/hořečnatý nebo uhličitan vápenatý, užívejte ho alespoň 2 hodiny před nebo alespoň 4 hodiny po užití přípravku Odefsey.

Jestliže užíváte antagonistu H₂-receptorů, jako je famotidin, cimetidin, nizatidin nebo ranitidin, užívejte ho alespoň 12 hodin před nebo alespoň 4 hodiny po užití přípravku Odefsey. Jestliže používáte přípravek Odesfey smí se antagonisté H₂-receptorů užívat pouze jednou denně. Antagonisté H₂-receptorů se nesmí užívat dvakrát denně. Poraďte se, se svým lékařem o alternativních režimech léčby.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Odefsey , než jste měl(a)

Pokud náhodně požijete větší než doporučenou dávku přípravku Odefsey, může se zvýšit riziko možných nežádoucích účinků tohoto léku (viz bod 4Možné nežádoucí účinky).

Vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o radu. Vezměte s sebou lahvičku s tabletami, abyste mohl(a) ukázat, co jste užil(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Odefsey

Je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku přípravku Odefsey.

Jestliže jste vynechal(a) dávku:

•    Pokud si vzpomenete do 12 hodin od doby, kdy přípravek Odefsey obvykle užíváte, vezměte si tabletu co nejdříve. Tabletu užijte vždy s jídlem. Další dávku užijte v obvyklou dobu.

•    Pokud si vzpomenete za12 hodin nebo více od doby, kdy přípravek Odefsey obvykle užíváte, pak vynechanou dávku neberte. Vyčkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu s jídlem.

Zvracíte-li za méně než 4 hodiny po užití přípravku Odefsey, užijte další tabletu s jídlem. Zvracíte-li za více než 4 hodiny po užití přípravku Odefsey,není potřeba užívat další tabletu až doby, kdy máte užít svou další pravidelnou dávku.

Nepřestávejte užívat přípravek Odefsey, aniž byste informoval(a) svého lékaře. Ukončení užívání přípravku Odefsey může nepříznivě ovlivnit odpověď na budoucí léčbu. Jestliže léčbu přípravkem Odefsey z nějakého důvodu ukončíte, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete znovu užívat tablety přípravku Odefsey.

Jestliže Vám zásoba přípravku Odefsey začne docházet, obstarejte si včas další přípravek od svého lékaře nebo lékárníka. Je to velmi důležité, neboť množství viru se může při přerušení užívání přípravku, a to i na krátkou dobu, významně zvýšit. Může pak být obtížnější onemocnění léčit.

Trpíte-li jak HIV infekcí, tak hepatitidou B, je velmi důležité neukončovat léčbu přípravkem Odefsey, aniž byste to nejdříve konzultoval(a) se svým lékařem. V období několika měsíců po ukončení léčby mohou být nezbytné krevní testy. U některých pacientů s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater se ukončení léčby nedoporučuje, protože to může vést ke zhoršení hepatitidy, které může ohrožovat život.

^ Informujte ihned svého lékaře o nových nebo neobvyklých příznacích, které zaznamenáte po ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval(a) s infekcí hepatitidy B.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře

•    Jakékoliv známky zánětu nebo infekce. U některých pacientů s infekcí HIV v pokročilém stádiu (AIDS) a kteří prodělali oportunní infekce (infekce objevující se u lidí se slabým imunitním systémem) se mohou známky a příznaky zánětu z dřívějších infekcí objevit brzy po zahájení léčby HIV. Předpokládá se, že tyto příznaky jsou zapříčiněny zlepšením imunitní odpovědi těla, což umožňuje tělu bojovat s infekcí, která mohla být přítomna i bez zřetelných příznaků.

•    Autoimunitní poruchy, stavy při nichž imunitní systém napadá zdravé tkáně, se mohou také objevit poté, co začnete užívat léky k léčbě infekce HIV. Autoimunitní poruchy se mohou objevit měsíce po zahájení léčby. Sledujte jakékoli příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako je:

-    svalová slabost,

-    slabost začínající v rukách a nohách a směřující nahoru do trupu,

-    pocit bušení srdce, třes nebo zvýšená aktivita.

^ Jestliže zaznamenáte známky a příznaky zánětu nebo infekce, ihned informujete svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

•    poruchy spánku (nespavost)

•    bolest hlavy

•    závratě

•    pocit na zvracení (nauzea)

Testy mohou také ukázat:

•    Zvýšené hladiny cholesterolu a/nebo pankreatické amylázy (trávicí enzym) v krvi

•    zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi

Časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 osob)

•    snížená chuť k j ídlu

•    deprese

•    neobvyklé sny

•    poruchy spánku

•    depresivní nálada

•    pocit ospalosti (somnolence)

•    únava

•    bolesti žaludku nebo nepříjemný pocit v břiše

•    zvracení

•    pocit nafouknutí

•    sucho v ústech

•    nadýmání (flatulence-plynatost)

•    průjem

•    vyrážka

Testy mohou také ukázat:

•    nízký počet bílých krvinek (snížený počet bílých krvinek může zvyšovat náchylnost k infekci)

•    nízký počet krevních destiček (typ krevních buněk podílejících se na srážení krve)

•    snížený hemoglobin v krvi

•    zvýšené mastné kyseliny (triacylglyceroly), bilirubin nebo lipáza v krvi

Méně časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až1 ze 100 osob)

•    známky nebo příznaky zánětu nebo infekce

•    nízký počet červených krvinek (anemie)

•    závažné kožní reakce, včetně vyrážky doprovázené horečkou, otokem a jaterními problémy

•    problémy s trávením vedoucí k nevolnosti po jídle

•    otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla (angioedém)

•    svědění (pruritus)

•    bolest kloubů (artralgie)

Jesltiže se kterýkoli z nežádoucích účinků zhorší, informujte svého lékaře.

Další účinky, které se mohou během léčby HIV vyskytnout

Frekvence následujících nežádoucích účinků není známa (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).

•    Problémy s kostmi. U některých pacientů užívajících kombinované antiretrovirové léky, jako je přípravek Odefsey se může vyvinout onemocnění kostí nazývané osteonekróza (odumírání kostní tkáně následkem ztráty krevního zásobení kosti). Dlouhodobé užívání léků tohoto typu, užívání kortikosteroidů, pití alkoholu, velmi slabý imunitní systém a nadváha jsou některými z mnoha rizikových faktorů pro rozvoj tohoto onemocnění. Známkami osteonekrózy jsou:

-    Ztuhlost kloubů

-    bolesti kloubů (zejména v kyčelním, kolenním, ramenním)

-    Potíže při pohybu

^ Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoliv z těchto příznaků, informujte svého lékaře.

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také nahlásit přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Odefsey uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Odefsey obsahuje

Léčivými látkami jsou emtricitabinum, rilpivirinum a tenofovirum alafenamidum. Jedna potahovaná tableta přípravku Odefsey obsahuje emtricitabinum 200 mg, rilpivirini hydrochloridum v množství odpovídajícím rilpivirinum 25 mg a tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 25 mg.

Dalšími složkami jsou

Jádro tablety:

Sodná sůl kroskarmelosy, monohydrát laktosy,magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa, polysorbát 20, povidon.

Potahová vrstva tablety:

Makrogol, polyvinylalkool, mastek, oxid titaničitý (E171), černý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Odefsey vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Odefsey je šedá, potahovaná tableta ve tvaru tobolky s vyraženým „GSI“ jedné straně a číslem „255“ na druhé straně. Přípravek Odefsey je dodáván v lahvičkách obsahujících 30 tablet a v balení obsahujícím 3 lahvičky, z nichž každá obsahuje 30 tablet. Každá lahvička obsahuje silikagelové vysoušedlo, který musí být uchováváno v lahvičce, protože pomáhá chránit tablety. Silikagelové vysoušedlo je obsaženo v samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k užití.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge CB216GT Velká Británie

Výrobce:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business and Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci

Belgie/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50	Lietuva Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Bt^rapnn Gilead Sciences International Ltd. Ten.: + 44 (0) 20 7136 8820	Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 (0) 910 871 986	Magyarország Gilead Sciences International Ltd. Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849	Malta Gilead Sciences International Ltd. Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0	Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Eesti Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849	Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
EkXáda Gilead Sciences EAAág M.EnE. T^: + 30 (0) 210 8930 100	Osterreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 (0) 1 260 830
Espaňa Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 (0) 91 378 98 30	Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 262 8702
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00	Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 (0) 21 7928790
Hrvatska Gilead Sciences International Ltd. Tel: + 44 (0) 20 7136 8820	Románia Gilead Sciences International Ltd. Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ireland Gilead Sciences Ltd. Tel: +353 (0) 214 825 999	Slovenija Gilead Sciences International Ltd. Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Island Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849	Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o Tel: + 421 (0) 232 121 210

Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}><{měsíc RRRR}>

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

48