Ocarox 12,5 Mg
Sp.zn.sukls63871/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Ocarox 6,25 mg, potahované tablety Ocarox 12,5 mg, potahované tablety Ocarox 25 mg, potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Ocarox 6,25 mg, potahované tablety:
Jedna tableta obsahuje 6,25 mg carvedilolum.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 57,25 mg monohydrátu laktosy a 1,25 mg sacharosy.
Ocarox 12,5 mg, potahované tablety:
Jedna tableta obsahuje 12,5 mg carvedilolum.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 114,5 mg monohydrátu laktosy a 2,5 mg sacharosy.
Ocarox 25 mg, potahované tablety:
Jedna tableta obsahuje 25 mg carvedilolum.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 229 mg monohydrátu laktosy a 5 mg sacharosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Ocarox 6,25 mg, potahované tablety:
bílé až téměř bílé, oválné potahované tablety s vyraženým "F57" na jedné straně a s půlicí rýhou na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.
Ocarox 12,5 mg, potahované tablety:
bílé až téměř bílé, oválné potahované tablety s vyraženým "F58" na jedné straně a s půlicí rýhou na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.
Ocarox 25 mg, potahované tablety:
bílé až téměř bílé, oválné potahované tablety s vyraženým "F59" na jedné straně a s půlicí rýhou na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Esenciální hypertenze Chronická stabilní angina pectoris
Podpůrná léčba mírného až středně těžkého stabilizovaného srdečního selhání.
4.2 Dávkování a způsob podání
Perorální podání.
Esenciální hypertenze
Ocarox se může použít k léčbě hypertenze v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními antihypertensivy, hlavně s thiazidovými diuretiky. Doporučuje se dávkování jednou denně, nicméně maximální doporučená jednorázová dávka je 25 mg a doporučená maximální denní dávka je 50 mg.
Dospělí:
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg jednou denně během prvních 2 dnů. Poté se v léčbě pokračuje dávkou 25 mg/den. V případě nutnosti se dávka může postupně zvyšovat v dvoutýdenních nebo delších intervalech.
Starší pacienti:
Doporučená počáteční dávka při hypertenzi je 12,5 mg jednou denně, která může být pro léčbu dostatečná.
Nicméně, je-li terapeutická odpověď při tomto dávkování neadekvátní, dávka se může postupně zvyšovat v dvoutýdenních nebo delších intervalech.
Chronická stabilní angina pectoris
Doporučuje se dávkování 2x denně.
Dospělí:
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů. Poté se v léčbě pokračuje s dávkou 25 mg dvakrát denně. V případě nutnosti se dávka může dále postupně zvyšovat v dvoutýdenních nebo delších intervalech. Doporučená maximální denní dávka je 100 mg v rozdělených dávkách (dvakrát denně).
Starší pacienti:
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů. Poté se v léčbě pokračuje s dávkou 25 mg dvakrát denně, což je doporučená maximální denní dávka.
Srdeční selhání
Léčba mírného až závažného srdečního selhání spolu s konvenční základní terapií diuretiky, ACE inhibitory, digitalisem a/nebo vazodilatancii. Pacient by měl být klinicky stabilizovaný (žádná změna třídy v NYHA-klasifikaci, neproběhla žádná hospitalizace kvůli srdečnímu selhání) a základní terapie musí být stabilizována nejméně 4 týdny před léčbou. Pacient by navíc měl mít redukovanou ventrikulární ejekční frakci levé komory a srdeční frekvence by měla být > 50 tepů/min a systolický krevní tlak > 85 mm Hg (viz bod 4.3).
Počáteční dávka je 3,125 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Pokud je počáteční dávka dobře tolerována, může se dávka karvedilolu zvyšovat v dvoutýdenních intervalech, nejdříve na 6,25 mg dvakrát denně, pak na 12,5 mg dvakrát denně a následně na 25 mg dvakrát denně. Doporučuje se zvýšit dávku na nejvyšší hodnotu, kterou pacient toleruje.
Doporučená maximální dávka je 25 mg podávána dvakrát denně u pacientů s hmotností nižší než 85 kg a 50 mg dvakrát denně u pacientů s hmotností nad 85 kg, za předpokladu, že srdeční selhání není závažné. Zvýšení dávky na 50 mg dvakrát denně je třeba provádět opatrně a pod pečlivým lékařským dohledem.
Na začátku léčby nebo při zvyšování dávky může dojít k přechodnému zhoršení symptomů srdečního selhání, obzvlášť u pacientů se závažným srdečním selháním a/nebo při vysokých dávkách diuretické terapie. Tento stav obvykle není důvodem pro přerušení terapie, ale dávka by se neměla zvyšovat. Po zahájení terapie karvedilolem nebo při zvyšování dávky je třeba po dobu 2 hodin, aby pacienta sledoval lékař/kardiolog. Před každým zvýšením dávky je třeba provést vyšetření na přítomnost možných symptomů zhoršení srdečního selhání nebo příznaků nadměrné vazodilatace (tj. renální funkce, tělesná
2
hmotnost, krevní tlak, srdeční frekvence a srdeční rytmus). Zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin se léčí zvýšením dávky diuretik a dávka karvedilolu by se neměla zvyšovat, dokud pacient nebude stabilizován. Pokud se objeví bradykardie nebo dojde k prodloužení AV vedení, je třeba nejprve monitorovat hladinu digoxinu. Příležitostně může být nutné snížit dávku karvedilolu nebo celou léčbu dočasně přerušit. I v těchto případech je často možné úspěšně pokračovat v titraci dávky karvedilolu.
Během titrace dávky se musí pravidelně sledovat renální funkce, trombocyty a glukóza (v případě NIDDM a/nebo IDDM). Po ukončení titrační fáze může být frekvence kontrol snížena.
V případě přerušení léčby karvedilolem na dobu přesahující dva týdny, je třeba ji znovu zahájit podáváním 3,125 mg dvakrát denně a dávku postupně zvyšovat v souladu s výše uvedeným doporučením.
Renální imuficience
Dávka se musí u každého pacienta stanovit individuálně, ale podle farmakokinetických parametrů neexistují důkazy pro nutnost úpravy dávky karvedilolu u pacientů s ledvinovým selháním.
Mírná jaterní dysfunkce Může být potřebná úprava dávky.
Pediatrická populace (< 18 let)
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti karvedilolu, proto není karvedilol doporučen dětem do 18 let.
Starší pacienti
Starší pacienti mohou být citlivější na účinky karvedilolu a je třeba je monitorovat pečlivěji.
Stejně jako u ostatních beta-blokátorů a obzvláště u pacientů s onemocněním koronárních cév, je třeba karvedilol vysazovat postupně (viz bod 4.4).
Způsob podání
Tablety je třeba užívat s dostatečným množstvím tekutiny. U pacientů se srdečním selháním se doporučuje užívat karvedilol s jídlem, aby se umožnila pomalejší absorpce a snížilo se riziko ortostatické hypotenze.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na karvedilol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Srdeční selhání klasifikované podle NYHA třídou IV s významnou retencí tekutin, vyžadující intravenózní inotropní léčbu
• Chronická obstrukční plicní nemoc s bronchiální obstrukcí (viz bod 4.4)
• Klinicky významná jatemí dysfunkce
• Bronchiální astma
• AV blok druhého nebo třetího stupně (bez pacemakeru)
• Těžká bradykardie (<50 tepů/min)
• Sick sinus syndrom (včetně sinoatrialních bloků)
• Kardiogenní šok
• Těžká hypotenze (systolický krevní tlak pod 85 mmHg)
• Prinzmetalova angína
• Neléčený feochromocytom
• Metabolická acidóza
• Těžké poruchy periferní arteriální cirkulace
• Současná intravenózní terapie verapamilem nebo diltiazemem (viz bod 4.5)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Varování, které je třeba brát v úvahu zvláště u pacientů se srdečním selháním
U pacientů s chronickým srdečním selháním by se měl karvedilol podávat hlavně společně s diuretiky. ACE inhibitory. digitalisem a/nebo s vazodilatancii. Zahájení léčby musí probíhat pod nemocničním dohledem Terapii je možné zahájit jen v případě. že pacient je stabilizován na běžné základní terapii po dobu nejméně 4 týdnů. Pacienty se závažným srdečním selháním. deplecí solí a objemu tekutin. starší pacienty nebo pacienty s nízkým výchozím krevním tlakem je třeba monitorovat přibližně 2 hodiny po první dávce nebo po zvýšení dávky. protože může dojít k hypotenzi. Hypotenze způsobená nadměrnou vazodilatací je zpočátku léčena snížením dávky diuretik. Pokud příznaky stále přetrvávají. dávka libovolného ACE inhibitoru se může snížit. Na začátku léčby nebo během titrace dávky karvedilolu se může vyskytnout zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin. V těchto případech je nutné dávku diuretik zvýšit. V některých případech může být nezbytné snížit dávku karvedilolu nebo jeho užívání dočasně přerušit. Dávka karvedilolu by se neměla znovu zvyšovat dříve. než se příznaky způsobené zhoršením srdečního selhání nebo hypotenze způsobená vazodilatací dostanou pod kontrolu.
Během léčby karvedilolem bylo u pacientů se srdečním selháním a s nízkým krevním tlakem (systolický < 100 mm Hg). ischemickou chorobou srdeční a generalizovanou aterosklerózou a/nebo u pacientů s renální nedostatečností pozorováno reverzibilní zhoršení funkce ledvin. U pacientů se srdečním selháním a s uvedenými rizikovými faktory je třeba během titrace dávky karvedilolu monitorovat funkci ledvin. Pokud dojde k významnému zhoršení funkce ledvin. musí se dávka karvedilolu snížit nebo se terapie musí přerušit.
U pacientů se srdečním selháním je při současném podávání karvedilolu a digitalisu nutno brát v úvahu. že digitalis i karvedilol prodlužují atrioventrikulární vedení (viz bod 4.5).
Další obecná varování ohledně karvedilolu a beta-blokátorů.
Léky s neselektivní beta-blokující aktivitou mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris. U těchto pacientů nejsou klinické zkušenosti s podáváním karvedilolu. nicméně alfa-blokující účinek karvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutno dát pozor při předepisování karvedilolu pacientům s podezřením na Printzmetalovu anginu pectoris.
Pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí. kteří neužívají žádnou perorální ani inhalační medikaci by neměli užívat karvedilol. pokud přínos léčby nepřevyšuje potenciální rizika užívání. Podává-li se karvedilol těmto pacientům. musí být na počátku terapie karvedilolem a během titrace dávky pečlivě monitorováni. Dávka karvedilolu se musí snížit. pokud se v průběhu léčby u pacienta vyskytnou známky bronchiální obstrukce.
Karvedilol může maskovat příznaky a projevy akutní hypoglykémie. V souvislosti s používáním karvedilolu může u pacientů s diabetes mellitus a srdečním selháním příležitostně dojít ke zhoršení kontroly hladiny glukózy v krvi. Proto je nutné diabetické pacienty užívající karvedilol. především při titraci dávky. pečlivě monitorovat pravidelným měřením glukózy v krvi a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci (viz bod 4.5). Hladiny glukózy musejí být také pečlivě kontrolovány po dlouhém období půstu.
Karvedilol může maskovat příznaky a projevy tyreotoxikózy.
Karvedilol může vyvolat bradykardii. Pokud tepová frekvence poklesne na méně než 55 úderů za minutu a objeví-li se symptomy spojované s bradykardií. je třeba snížit dávku karvedilolu.
Když se karvedilol užívá současně s blokátory kalciového kanálu. jako je verapamil a diltiazem. nebo s jinými antiarytmiky. konkrétně s amiodaronem. musí se monitorovat pacientův krevní tlak a EKG. Je třeba se vyhnout intravenóznímu současnému podávání (viz bod 4.5).
Cimetidin by se měl současně podávat pouze se zvýšenou obezřetností, protože účinky karvedilolu se mohou zvýšit (viz bod 4.5).
Uživatelé kontaktních čoček by měli být poučeni o možnosti snížené lakrimace.
Pozornost je třeba při podávání karvedilolu věnovat pacientům s anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí a pacientům podstupujícím desensibilizační terapii, protože beta-blokátory mohou zvýšit jak citlivost vůči alergenům, tak závažnost anafylaktických reakcí.
Opatrnost je potřebná při předepisování beta-blokátorů pacientům s psoriázou, protože může dojít ke zhoršení kožních reakcí.
Karvedilol je nutno používat opatrně u pacientů s periferním cévním onemocněním, neboť beta-blokátory mohou zhoršit příznaky tohoto onemocnění. To platí i u pacientů s Raynaudovým syndromem, jelikož může dojít ke zhoršení symptomů.
Pacienty, kteří jsou pomalými metabolizátory debrisochinu, je třeba při zahajování terapie pozorně monitorovat (viz bod 5.2).
Protože existují jen omezené klinické zkušenosti, neměl by se karvedilol podávat pacientům s labilní nebo sekundární hypertenzí, ortostatickou hypotenzí, akutním zánětlivým onemocněním srdce, hemodynamicky významnou obstrukcí srdečních chlopní nebo výtokového traktu, konečným stadiem onemocnění periferních artérií, současnou léčbou antagonistou ai-receptoru nebo agonistou a2-receptoru.
U pacientů s feochromocytomem je nutno podat alfa-blokátor před použitím beta-blokátoru. Přesto, že karvedilol má jak alfa- tak beta-blokující farmakologický účinek, nejsou zkušenosti s jeho používáním za těchto podmínek. Proto je při předepisování karvedilolu pacientům, u nichž je podezření na feochromocytom, nutná opatrnost.
Kvůli svému negativně dromotropnímu působení by měl být karvedilol používán s opatrností u pacientů se srdeční blokádou prvního stupně.
Beta-blokátory snižují riziko arytmií při anestézii, nicméně zároveň může být zvýšené riziko hypotenze. Při používání některých anestetik je proto třeba zachovávat opatrnost. Novější studie však ukazují, že přínos beta-blokátoru je v prevenci perioperativní kardiální morbidity a v redukci incidence kardiovaskulárních komplikací.
Stejně jako ostatní beta-blokátory se karvedilol nemá náhle vysazovat. Platí to zvláště pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční. Terapie karvedilolem se musí ukončovat postupně během dvou týdnů, např. snižováním denní dávky na polovinu každé tři dny. V případě potřeby je třeba současně zahájit náhradní terapii kvůli prevenci exacerbace anginy pectoris.
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy a sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktózy a fruktózy, vrozeným deficitem laktázy, glukózo-galaktózovou malabsorpcí a insuficiencí sacharózo-isomaltázy by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Antiarytmika.
Izolované případy převodních poruch (vzácně s poruchou hemodynamiky) byly pozorovány u pacientů užívajících karvedilol perorálně a perorálně diltiazem, verapamil a/nebo amiodaron. Stejně jako u ostatních beta-blokátorů je třeba při současném užívání blokátorů kalciových kanálů verapamilového nebo diltiazemového typu pečlivě monitorovat EKG a krevní tlak kvůli zvýšenému riziku poruch AV vedení anebo riziku srdečního selhání (synergický účinek). Pečlivé monitorování je třeba provádět při současném podávání karvedilolu buď s antiarytmiky I. třídy nebo amiodaronu (perorálně). U pacientů
5
užívajících amiodaron byla krátce po zahájení léčby beta-blokátory zaznamenána bradykardie, zástava srdce a ventrikulární fibrilace. V případě současné intravenózní terapie antiarytmiky třídy Ia nebo Ic existuje riziko srdečního selhání.
Současná terapie reserpinem, guanethidinem, methyldopou, guanfacinem a inhibitory monoaminooxidázy (kromě MAO-B inhibitorů) může vést k dalšímu poklesu srdeční frekvence a k hypotenzi. Doporučuje se monitorování vitálních funkcí.
Dihydropyridiny.
Podávání dihydropyridinových preparátů a karvedilolu je třeba provádět za pečlivého dohledu, protože bylo hlášeno srdeční selhání a závažná hypotenze.
Nitráty.
Zvyšují hypotenzní účinky.
Srdeční glykosidy.
U hypertenzních pacientů v souvislosti se současným užíváním karvedilolu a digoxinu bylo pozorováno zvýšení ustálených hladin digoxinu přibližně o 16% a digitoxinu přibližně o 13%. Při zahajování, ukončování nebo úpravě terapie karvedilolem se doporučuje monitorovat plazmatické koncentrace digoxinu.
Ostatní antihypertenziva.
Karvedilol může potencovat účinky dalších současně podávaných antihypertenziv (například antagonistů al-receptoru) a léčivých přípravků s vedlejšími antihypertenzními účinky, například barbiturátů, fenothiazinů, tricyklických antidepresiv, vazodilatancií a alkoholu.
Cyklosporin.
Bylo zjištěno mírné zvýšení průměrných koncentrací cyklosporinu po podání zahajovací dávky karvedilolu 21 pacientům po transplantaci trpícím chronickou vaskulární rejekcí. Asi u 30% pacientů musela být dávka cyklosporinu snížena, aby jeho udržovací koncentrace zůstaly v terapeutickém rozmezí, u ostatních pacientů nebylo žádné přizpůsobení nutné. V průměru byla dávka cyklosporinu snížena asi o 20%. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě v přizpůsobení dávky se doporučuje po zahájení léčby karvedilolem pečlivé sledování koncentrací cyklosporinu a přizpůsobení dávky v případě potřeby.
Antidiabetika včetně inzulínu.
Může dojít k posílení účinku inzulínu a perorálních antidiabetik na snížení koncentrace cukru v krvi. Příznaky hypoglykémie mohou být maskovány. U diabetických pacientů je nezbytné pravidelné monitorování hladiny krevní glukózy.
Klonidin.
Při přerušování kombinované léčby s karvedilolem a klonidinem je třeba karvedilol vysazovat několik dnů před postupným snižováním dávky klonidinu.
Inhalační anestetika.
Je třeba věnovat zvýšenou pozornost potenciálně negativně inotropním a hypotenzním interakcím karvedilolu a anestetik ve spojitosti s anestézií.
NSAID, estrogeny a kortikosteroidy.
Antihypertenzní účinek karvedilolu se snižuje v důsledku retence vody a sodíku.
Přípravky indukující nebo inhibující enzymy cytochromu P450.
Pacienti užívající léčivé přípravky, které indukují (např. rifampicin a barbituráty) nebo inhibují (např. cimetidin, ketokonazol, fluoxetin, haloperidol, verapamil, erytromycin) enzymy cytochromu P450, musí být během současné terapie karvedilolem pečlivě monitorováni, protože sérové koncentrace karvedilolu mohou být sníženy induktory enzymu a zvýšeny inhibitory enzymů.
6
Rifampicin snižuje plazmatické koncentrace karvedilolu o asi 70%. Cimetidin zvyšuje AUC o asi 30%, ale nevyvolává žádné změny Cmax. Opatrnost může být nutná u pacientů léčených induktory oxidáz se smíšenou funkcí, např. rifampicinem, neboť mohou snižovat sérovou hladinu karvedilolu. Stejná opatrnost je nutná v případě podávání inhibitorů oxidáz se smíšenou funkcí, např. cimetidinu, neboť sérové hladiny karvedilolu se mohou zvyšovat. Přesto, na základě relativně malého účinku cimetidinu na hladiny karvedilolu, je pravděpodobnost nějaké klinicky významné interakce minimální.
Sympatomimetika s alfa-mimetickými a beta-mimetickými účinky.
Riziko hypertenze a nadměrné bradykardie.
Ergotamin.
Zvýšená vazokonstrikce.
Nervosvalové blokátory.
Zvýšený neuromuskulární blok.
4.6 Těhotenství a kojení
Klinické zkušenosti s použitím karvedilolu u těhotných žen dosud nejsou k dispozici. Zkoušky na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3.). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Beta-blokátory snižují placentární perfuzi, což může vést k intrauterinnímu úmrtí plodu, k porodům nevyvinutých plodů a k předčasným porodům. Kromě toho se u plodu a novorozence mohou objevit nežádoucí reakce (zvláště hypoglykémie, hypotenze, bradykardie, dechový útlum a hypotermie). U novorozence během postnatálního období existuje zvýšené riziko srdečních a plicních komplikací. Těhotné ženy by karvedilol měly užívat jen tehdy, jestliže potenciální přínos pro matku převyšuje potenciální riziko pro plod/ novorozence. Léčba by se měla ukončit 2-3 dny před očekávaným porodem. Pokud to není možné, je třeba novorozence v průběhu prvních 2-3 dní života monitorovat.
Kojení
Karvedilol je lipofilní a podle výsledků studií na kojících zvířatech se karvedilol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka a proto by matky užívající karvedilol neměly kojit.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Tento přípravek může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.U některých osob může být, zvlášť na počátku léčby nebo při její úpravě, snížená ostražitost.
4.8 Nežádoucí účinky
a) Celkový bezpečnostní profil
Frekvence nežádoucích účinků není na dávce závislá, s výjimkou závratí, poruch vidění a bradykardie.
b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Riziko většiny nežádoucích účinků karvedilolu je podobné u všech indikací. Výjimky jsou popsány v části c).
Kategorie četnosti nežádoucích účinků:
Velmi časté > 1/10 Časté > 1/100 až < 1/10 Méně časté > 1/1 000 až < 1/100 Vzácné > 1/10 000 až < 1/1 000 Velmi vzácné < 1/10 000
Infekce a zamoření
Časté: Bronchitida, pneumonie, infekce horních cest dýchacích, infekce močového traktu
Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Anémie Vzácné: Trombocytopenie Velmi vzácné: Leukopenie
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Hypersenzitivita (alergické reakce)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Zvýšení hmotnosti, hypercholesterolémie, narušení kontroly krevního cukru (hyperglykémie hypoglykémie) u pacientů s preexistujícím diabetes mellitus
Psychické poruchy
Časté: Deprese, depresivní nálady
Méně časté: Poruchy spánku, zmatenost
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Závrať, bolest hlavy
Méně časté: Presynkopy, synkopy, parestézie
Poruchy oka
Časté: Poruchy zraku, snížení tvorby slz (suché oči), podráždění očí
Srdeční poruchy
Velmi časté: Srdeční selhání
Časté: Bradykardie, edémy, hypervolémie, přetížení tekutinou Méně časté: AV blok, angina pectoris
Cévní poruchy Velmi časté: Hypotenze
Časté: Ortostatická hypotenze, poruchy periferní cirkulace (studené končetiny, periferní cévní onemocnění, zhoršení intermitentních klaudikací a Raynaudova onemocnění)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe, plicní edém, astma u predisponovaných pacientů
Vzácné: Nosní kongesce
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nausea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha Vzácné: Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné: Zvýšení sérových transamináz ALT, AST a GGT
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Kožní reakce (např. alergická vyrážka, dermatitida, kopřivka, svědění, kožní léze podobné lupence a lichen planus, zvýšené pocení), alopecie
Velmi vzácné: Závažné kožní nežádoucí účinky (např. erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Bolest končetin
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Renální selhání, renální funkční abnormality u pacientů difuzním cévním onemocněním a/nebo sníženou funkcí ledvin, potíže s močením Velmi vzácné: Inkontinence u žen
Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Asténie (únava)
Časté: Bolest
c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Závratě, synkopy, bolest hlavy a asténie jsou obvykle mírné a pravděpodobně se objeví na počátku léčby.
U pacientů s kongestivním chronickým srdečním selháním se může během titrace dávky karvedilolu vyskytnout zhoršení srdečního selhání a retence tekutin (viz bod 4.4.).
Srdeční selhání je často hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených placebem i karvedilolem (14,5% a 15,4%, u pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu).
Reverzibilní zhoršení renální funkce bylo pozorováno při léčbě karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním selháním a nízkým krevním tlakem, ischemickou chorobou srdeční a difúzním cévním onemocněním a/nebo sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.4.).
Díky působení třídy beta-blokátorů je také možné, že se projeví i skrytý diabetes, zatímco manifestní diabetes a regulace glukózy v krvi se mohou zhoršit.
U žen může karvedilol způsobit močovou inkontinenci, která se vyřeší po ukončení léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky.
Předávkování může způsobit závažnou hypotenzi, bradykardii, srdeční selhání, kardiogenní šok a zástavu srdce. Mohou se rovněž vyskytnout respirační problémy, bronchospasmus, zvracení, útlum vědomí a křeče.
Léčba.
Kromě normálních terapeutických postupů se musí monitorovat základní životní funkce, a v případě potřeby pacienta umístit na jednotce intenzivní péče.
Při závažné bradykardii může být použit atropin, na podporu ventrikulární funkce je doporučeno intravenózně podat glukagon nebo sympatomimetika (dobutamin, isoprenalin). Pokud je potřebný pozitivně inotropní účinek, je třeba uvážit inhibitory fosfodiesterázy (PDE). Pokud je periferní
9
vazodilatace dominantním příznakem předávkování, pacientovi se musí podat noradrenalin nebo norfenefrin. Má-li pacient bradykardii neodpovídající na farmakoterapii, je třeba zahájit terapii kardiostimulátorem.
Pro léčbu bronchospasmu se pacientovi musí podat beta-sympatomimetika (jako aerosol nebo intravenózně) nebo aminofylin intravenózně pomalou injekcí nebo infuzí.. Jestliže má pacient křeče, může se podat diazepam nebo klonazepam v pomalé intravenózní injekci.
Karvedilol se vysoce váže na plazmatické bílkoviny, a proto nemůže být eliminován dialýzou.
V případech závažného předávkování, kdy je pacient v šoku, by podpůrná léčba měla trvat dostatečně dlouhou dobu, např. dokud nebude pacientův stav stabilizován, protože eliminace a redistribuce karvedilolu bude pravděpodobně pomalejší než normálně.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: blokátory beta- a alfa-receptorů ATC kód: C07AG02
Karvedilol je vazodilatační neselektivní beta-blokátor, který snižuje periferní cévní odpor selektivní blokádou alfa1-receptoru a potlačuje renin-angiotenzinový systém prostřednictvím neselektivní beta-blokády. Plazmatická aktivita reninu se snižuje a retence tekutin se vyskytuje vzácně.
Karvedilol nemá žádnou vlastní sympatomimetickou aktivitu (ISA). Podobně jako propranolol má membráno-stabilizační vlastnosti.
Karvedilol je racemátem dvou stereoizomerů. Na živočišných modelech bylo zjištěno, že oba enanciomery mají alfa-adrenergní blokující účinek. Neselektivní blokáda beta1- a beta2-adrenoceptoru se přičítá hlavně S(-)enanciomeru.
Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitů byly prokázány v živočišných studiích in vitro a in vivo a na řadě typů lidských buněk in vitro.
U pacientů s hypertenzí není snížení krevního tlaku spojeno se současným zvýšením periferní rezistence tak, jak bylo pozorováno u čistých beta-blokátorů. Tepová frekvence je mírně snížena. Tepový objem zůstává nezměněn. Průtok krve ledvinami a renální funkce zůstávají normální stejně jako periferní průtok krve, a proto jsou jen vzácně pozorovány studené končetiny, často vídané u beta-blokátorů. U hypertenzních pacientů karvedilol zvyšuje koncentraci norepinefrinu v plazmě.
Při dlouhodobé léčbě pacientů s anginou pectoris byl u karvedilolu pozorován antiischemický účinek a schopnost zmírňovat bolest. Hemodynamické studie prokázaly, že karvedilol snižuje ventrikulární pre- a after- load. U pacientů s dysfunkcí levé komory nebo městnavým srdečním selháním má karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a ejekční frakci a rozměry levé komory.
Karvedilol nemá negativní účinek na profil sérových lipidů ani elektrolyty. Poměr HDL (high-density lipoproteins) a LDL (low-density lipoproteins) zůstává normální.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání je karvedilol rychle absorbován. Plazmatické hladiny u zdravých subjektů dosahují maxima asi 1 hodinu po podání. Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného karvedilolu je u lidí přibližně 25%.
Mezi dávkou a plazmatickou koncentrací existuje lineární korelace. Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost a maximální sérovou koncentraci, ačkoliv doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace je prodloužena.
Distribuce
Karvedilol je vysoce lipofilní látka. Přibližně 98 % až 99 % karvedilolu se váže na plazmatické proteiny. Distribuční objem karvedilolu je přibližně 2 l/kg a je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou.
Biotransformace
Ve studiích u lidí a zvířat bylo zjištěno, že karvedilol je významnou měrou metabolizován na různé metabolity, které se eliminují převážně žlučí. First pass efekt po perorálním podání je přibližně 60 -75 %. Enterohepatální cirkulace karvedilolu byla prokázána na zvířatech.
K rozsáhlé metabolizaci karvedilolu dochází v játrech, glukuronidace je jedna z hlavních reakcí. Demetylací a hydroxylací na fenolovém kruhu vznikají tři aktivní metabolity s beta blokujícím působením.
Na základě preklinických studií bylo zjištěno, že beta blokující působení 4-hydroxyfenolmetabolitu je 13-krát větší než u karvedilolu. V porovnání s karvedilolem mají tři aktivní metabolity slabý vazodilatační účinek. Koncentrace metabolitu jsou však u lidí asi 10-krát nižší než koncentrace karvedilolu. Dva z hydroxykarbazolových metabolitů karvedilolu jsou vysoce účinnými antioxidancii s 30-80 násobnou účinností oproti karvedilolu.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas karvedilolu je přibližně 6 hodin. Plazmatická clearance je přibližně 500 - 700 ml/min. K eliminaci dochází hlavně žlučí. Primární cestou exkrece karvedilolu je stolice. Malá část je eliminována ledvinami ve formě metabolitů.
Farmakokinetika u zvláštní populace
Pacienti s renálním poškozením
U některých hypertenzních pacientů se středním až těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) bylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace karvedilolu o 40 - 50 % ve srovnání s hypertenzními pacienty s normální funkcí ledvin. Rovněž hodnoty maximální plazmatické koncentrace byly u pacientů s renální insuficiencí vyšší v průměru o 10 - 20 %. Nicméně variabilita výsledků byla velká. Vzhledem k tomu, že je karvedilol primárně vylučován stolicí, významná kumulace u pacientů s poškozením funkce ledvin není pravděpodobná.
U pacientů se středním až těžkým poškozením funkce ledvin není třeba upravovat dávkování karvedilolu (viz bod 4.2).
Pacienti s jaterním poškozením
Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater je biologická dostupnost zvýšena až na 80 % v důsledku sníženého first-pass efektu. Proto je karvedilol kontraindikován u pacientů s klinicky se projevujícím jaterním poškozením (viz bod 4.3).
Použití u starších pacientů
Věk má statisticky významný vliv na farmakokinetické parametry karvedilolu u hypertenzních pacientů. Studie u starších hypertenzivních pacientů neprokázala rozdíl mezi profilem nežádoucích účinků u starších a mladších pacientů. Jiná studie zahrnující starší pacienty s onemocněním koronárních artérií neprokázala rozdíl v hlášených nežádoucích účincích u starších a mladších pacientů.
Použití u pediatrických pacientů
Dostupné informace o farmakokinetice u subjektů mladších než 18 let jsou omezené.
Diabetičtí pacienti
U hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu nebyl pozorován účinek karvedilolu na krevní glukózu (nalačno nebo po jídle) a glykosylovaný hemoglobin A1, nebylo nutné měnit dávkování antidiabetik.
U pacientů s diabetem 2. typu neměl karvedilol statisticky významný vliv na glukózový toleranční test. U hypertenzních pacientů bez diabetu se změněnou inzulínovou senzitivitou (syndrom X) zvýšil karvedilol inzulínovou senzitivitu. Stejné výsledky byly sledovány u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu.
Srdeční selhání
Ve studii s 24 pacienty se srdečním selháním byla významně snížená clearance R- a S-karvedilolu, na rozdíl od předchozích hodnot odhadnutých u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, že farmakokinetika R- a S-karvedilolu je významně změněna u pacientů se srdečním selháním.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
U karvedilolu nebyl prokázán mutagenní ani kancerogenní potenciál.
Vysoké dávky karvedilolu poškodily fertilitu a ovlivnily graviditu u potkanů (zvýšená resorpce). U potkanů byla také pozorována snížená fetální hmotnost a opožděný skeletální vývoj. Embryotoxicita (zvýšená post-implantační ztráta) se vyskytla u potkanů a králíků.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon (typ A)
Krospovidon (typ B)
Povidon 30
Sacharosa
Magnesium-stearát
Potahová vrstva:
Makrogol 400 Polysorbát 80 Oxid titaničitý (E 171)
Hypromelosa
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a velikost balení
PVC/PE/PVDC - Al:
Velikost balení: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 400, 500 a 1 000 potahovaných tablet.
Plastová lahvička (HDPE) s bílým uzávěrem z neprůhledného polypropylenu Velikosti balení: 30, 50, 60, 100, 250, 500 a 1 000 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Ocarox 6,25 mg, potahované tablety : 77/366/12-C Ocarox 12,5 mg, potahované tablety : 77/367/12-C Ocarox 25 mg, potahované tablety : 77/368/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
6.6.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
20.6.2014
13