Noxafil 300 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Noxafil 40 mg/ml perorální suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorální suspenze obsahuje posaconazolum 40 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 1,75 g glukózy v 5 ml suspenze.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze Bílá suspenze

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Noxafil ve formě perorální suspenze je indikován k použití při léčbě následujících mykotických infekcí u dospělých (viz bod 5.1):

- Invazivní aspergilóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B nebo itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;

- Fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů, kteří amfotericin B netolerují;

- Chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují;

- Kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;

- Orofaryngeální kandidóza: léčba první volby u pacientů, kteří mají závažné onemocnění, a

u imunokompromitovaných pacientů, u nichž se předpokládá špatná odezva na lokální léčbu.

Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech předchozí účinné antimykotické terapie v terapeutických dávkách.

Přípravek Noxafil perorální suspenze je také indikován jako prevence invazivních mykotických infekcí u následujících pacientů:

- Pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myelogenní leukemii (AML) nebo myelodysplastický syndrom (MDS), u kterých by se mohla rozvinout protrahovaná neutropenie a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí;

- Příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podstupující vysokodávkovou imunosupresivní terapii jako prevenci reakce štěpu proti hostiteli, u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Nezaměnitelnost mezi přípravkem Noxafil tablety a přípravkem Noxafil perorální suspenze

Tablety a perorální suspenze se nemají navzájem zaměňovat kvůli rozdílům mezi těmito dvěma lékovými formami ve frekvenci dávkování, způsobu podávání s jídlem a dosažené plazmatické koncentraci léčiva. Proto pro dávkování každé lékové formy dodržujte konkrétní doporučení pro danou formulaci.

Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z preventivních důvodů.

Dávkování

Přípravek Noxafil je rovněž k dispozici jako 100mg enterosolventní tablety a 300mg koncentrát pro infuzní roztok. Přípravek Noxafil ve formě tablet je preferovanou lékovou formou k optimalizaci plazmatických koncentrací a obecně poskytuje vyšší plazmatické expozice léčivu, než přípravek Noxafil ve formě perorální suspenze.

Doporučené dávkování je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1. Doporučené dávkování podle jednotlivých indikací

Indikace	Dávkování a délka léčby (Viz bod 5.2)
Refrakterní invazivní mykotické infekce (IMI)/pacienti s IMI s nesnášenlivostí léčby 1. linie	200 mg (5 ml) čtyřikrát denně. Pacienti, kteří tolerují jídlo nebo potravinový doplněk, mohou užívat 400 mg (10 ml) dvakrát denně během jídla či konzumace potravinového doplňku nebo ihned poté. Délka léčby má být založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlosti úpravy imunosuprese a klinické odpovědi.
Orofaryngeální kandidóza	Úvodní nárazová dávka 200 mg (5 ml) jednou denně první den, následně 100 mg (2,5 ml) jednou denně po dobu 13 dní. Ke zvýšení absorpce při perorálním podání, a tím k zajištění dostatečné expozice se má Noxafil vždy podávat během jídla či konzumace potravinového doplňku (u pacientů, kteří nejsou schopni potravu přijímat) nebo ihned poté.
Prevence invazivních mykotických infekcí	200 mg (5 ml) třikrát denně. K usnadnění absorpce při perorálním podání, a tím k zajištění dostatečné expozice se má Noxafil vždy podávat během jídla či konzumace potravinového doplňku (u pacientů, kteří nejsou schopni potravu přijímat) nebo ihned poté. Délka léčby závisí na rychlosti úpravy neutropenie nebo imunosuprese. U pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým syndromem má preventivní léčba přípravkem Noxafil začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk v mm³.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu se neočekává, není doporučena žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater (včetně třídy C klasifikace chronického onemocnění jater dle Child-Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu ukazují zvýšení plazmatické expozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Doporučuje se postupovat opatrně vzhledem k potenciálně vyšší plazmatické expozici.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Noxafil u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupná data jsou uvedena v bodech 5.1 a 5.2, ale žádné doporučení pro dávkování nelze stanovit.

Způsob podání Perorální podání

Perorální suspenzi je třeba před použitím pečlivě protřepat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s námelovými alkaloidy (viz bod 4.5).

Současné podávání se substráty CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin nebo chinidin, protože to může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků, což může mít za následek prodloužení QTc a vzácně k výskytu torsades de pointes (viz body 4.4 a 4.5).

Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Nejsou k dispozici informace týkající se zkřížené senzitivity mezi posakonazolem a ostatními azolovými antimykotiky. Při předepisování přípravku Noxafil pacientům s hypersenzitivitou na ostatní azolová antimykotika se má postupovat se zvýšenou opatrností.

Jaterní toxicita

Během léčby posakonazolem byly hlášeny změny jaterních funkcí (např. mírné až střední zvýšení ALT, AST, alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidy). Zvýšené hodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých případech se tyto hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní reakce s fatálními následky.

Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván se zvýšenou opatrností vzhledem k omezené klinické zkušenosti a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu mohou být u těchto pacientů vyšší (viz body 4.2 a 5.2).

Sledování jaterních funkcí

Na začátku a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí.

Pacienti, u kterých se během léčby přípravkem Noxafil objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí být rutinně sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Léčba pacienta má zahrnovat laboratorní hodnocení jaterních funkcí (především hodnoty jaterních testů a bilirubinu). Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být zváženo přerušení léčby přípravkem Noxafil.

Prodloužení QTc

Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Noxafil nesmí být podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých se ví, že prodlužují QTc interval (viz body 4.3 a 4.5). Noxafil musí být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s proarytmogenními stavy, jako jsou:

• Kongenitální nebo získané prodloužení QTc

• Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním

• Sinusová bradykardie

• Existující symptomatické arytmie

• Současné užívání léčivých přípravků o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (jiných než těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3).

Poruchy minerálové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají být sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem.

Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech má být užíván během léčby jinými léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 (viz bod 4.5).

Gastrointestinální dysfunkce

K dispozici jsou pouze omezené farmakokinetické údaje o použití přípravku u pacientů s těžkou gastrointestinální dysfunkcí (jako je například těžké průjmové onemocnění). U pacientů s těžkým průjmovým onemocněním nebo zvracením je třeba pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k propuknutí mykotických infekcí.

Rifamycinová antibiotika (rifampicin, rifabutin), některá antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon), efavirenz a cimetidin

Koncentrace posakonazolu mohou být významně sníženy v kombinaci; současnému užívání posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko (viz bod 4.5).

Midazolam a další benzodiazepiny metabolizované CYP3A4

Kvůli riziku prodloužené sedace a případného útlumu dýchání lze o současném podávání posakonazolu s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 (např. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) uvažovat pouze, pokud je to skutečně nezbytné. Je nutno zvážit úpravu dávky benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 1,75 g glukózy v 5 ml suspenze. Pacienti s malabsorpcí glukózy-galaktózy tento lék nemají užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol

Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci (enzymy 2. fáze) a in vitro je substrátem pro p-glykoprotein (P-gp) eflux. Proto inhibitory (např. verapamil, cyklosporin, chinidin, klarithromycin, erythromycin, atd.) nebo induktory (např. rifampicin, rifabutin, některá antiepileptika, atd.) těchto eliminačních cest mohou zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg jednou denně) snižoval C_max (maximální plazmatickou koncentraci) a AUC (plochu pod křivkou plazmatických koncentrací) posakonazolu na 57 %, respektive 51%. Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů (např. rifampicinu) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické hladiny rifabutinu viz také níže.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg jednou denně) snižoval C_max a AUC posakonazolu o 45 %, respektive o 50 %. Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko.

Fosamprenavir

Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází k rozvoji mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg dvakrát denně x 10 dnů) snižovalo C_max a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg denně 1. den, 200 mg dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnů) o 21 %, respektive o 23 %. Účinek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem není znám.

Fenytoin

Fenytoin (200 mg jednou denně) snižoval C_max a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %. Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko.

Antagonisté H₂ receptorů a inhibitory protonové pumpy

Plazmatické koncentrace posakonazolu (C_max a AUC) byly sníženy o 39 %, pokud byl posakonazol podáván současně s cimetidinem (400 mg dvakrát denně), díky snížené absorpci, pravděpodobně v důsledku poklesu kyselé žaludeční sekrece. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému podávání posakonazolu s antagonisty H₂ receptorů. Podobně podávání 400 mg posakonazolu s esomeprazolem (40 mg denně) v porovnání s dávkou 400 mg posakonazolu samotného snížilo průměrnou C_max a AUC o 46 %, respektive o 32 %. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému podávání posakonazolu s inhibitory protonové pumpy.

Jídlo

Absorpce posakonazolu se významně zvyšuje s jídlem (viz body 4.2 a 5.2).

Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky

Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí bylo provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu v porovnání s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může být u pacientů o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na plazmatické hladiny substrátů CYP3A4 se také může mezi jednotlivými pacienty lišit, pokud není posakonazol podáván standardizovaným způsobem spolu s jídlem, vzhledem k známému výraznému vlivu potravy na expozici posakonazolu (viz bod 5.2).

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4)

Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků, vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsades de pointes (viz bod 4.3).

Námelové alkaloidy

Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů (ergotamin a dihydroergotamin), což může vést k ergotismu. Současné podávání posakonazolu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin a atorvastatin)

Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).

Vinka alkaloidy

Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace vinka alkaloidů (např. vinkristinu a vinblastinu), což může vést k neurotoxicitě. Proto je třeba se současnému užívání posakonazolu a vinka alkaloidů vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Pokud jsou podávány společně, doporučuje se zvážit úpravu dávky vinka alkaloidů.

Rifabutin

Posakonazol zvyšoval C_max a AUC rifabutinu o 31%, respektive o 72 %. Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko (viz také informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolu). Pokud se tyto léčivé přípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování krevního obrazu a nežádoucích účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu (např. uveitida).

Sirolimus

Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně po dobu 16 dní) vedlo u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozpětí 3,1 až 17,5) zvýšení C_max a AUC sirolimu (2 mg jednorázové podání). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacientů není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu.

Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout. Pokud je společné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi časté monitorování minimální koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací a AUC. Následkem toho mohou klesnout minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, na subterapeutickou úroveň. Proto se má u minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a i výsledkům biopsie tkání.

Cyklosporin

U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšuje posakonazol v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžaduje snížení dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů, kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena (např. na přibližně tři čtvrtiny současné dávky). Plazmatické hladiny cyklosporinu následně mají být během současného podávání obou přípravků a i po skončení léčby posakonazolem pečlivě monitorovány a dávka cyklosporinu má být upravena podle potřeby.

Takrolimus

Posakonazol zvyšoval C_max a AUC takrolimu (0,05 mg/kg tělesné hmotnosti v jednotlivé dávce) o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být dávka takrolimu snížena (např. na přibližně třetinu současné dávky). Poté se mají pečlivě sledovat hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena.

Inhibitory HIV proteázy

Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) a atazanaviru (300 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozpětí 1,2 až 26) zvýšení C_max a AUC atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) spolu s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozpětí 0,9 až 4,1) zvýšení C_maxa AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3A4.

Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované na CYP3A4

Během studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou denně po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózně podanému midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %.

V jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg dvakrát denně po dobu 7 dní) v průměru k 1,3násobnému, respektive 4,6násobnému (rozpětí 1,7 až 6,4) zvýšení C_max a AUC intravenózně podaného midazolamu (0,4 mg v jedné dávce); podávání posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dní vedlo k 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému (rozpětí 1,6 až 7,6) zvýšení C_max a AUC intravenózně podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly C_max a AUC perorálního midazolamu (2 mg v jedné perorální dávce) 2,2 násobně, respektive 4,5 násobně. Navíc vedlo podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg nebo 400 mg) k prodloužení průměrného konečného poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání.

Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje upravit dávku posakonazolu v případě, že je podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 (jako je midazolam, triazolam, alprazolam) (viz bod 4.4).

Blokátory vápníkových kanálů metabolizované přes CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)

Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů vápníkových kanálů.

Digoxin

Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat.

Deriváty sulfonylmočoviny

Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné informace o podávání posakonazolu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být užíván během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod.

Kojení

Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících potkanů (viz bod 5.3). Vylučování posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je nutno kojení přerušit.

Fertilita

Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg (1,7násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u zdravých dobrovolníků při dávkování 400 mg dvakrát denně) nebo samic potkanů v dávce až do 45 mg/kg (2,2násobek hladin jako v režimu 400 mg dvakrát denně). Nejsou k dispozici klinické zkušenosti hodnotící vliv posakonazolu na fertilitu u lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je třeba dbát opatrnosti, protože při užívání posakonazolu byly hlášeny určité nežádoucí účinky (např. závrať, ospalost, atd.), které mohou potenciálně ovlivnit řízení/obsluhování stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost posakonazolu v perorální suspenze byla posuzována u > 2 400 pacientů a zdravých dobrovolníků zapojených do klinických hodnocení a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Nejčastěji hlášené závažné nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem, horečku a zvýšení bilirubinu.

Bezpečnost posakonazolu v tabletách byla posuzována u 336 pacientů a zdravých dobrovolníků zapojených do klinických hodnocení. Bezpečnostní profil tablet byl podobný bezpečnostnímu profilu u perorální suspenze.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné skupiny četnosti, s využitím následujících kategorií: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky podle orgánových systémů a četnosti

Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Méně časté: Vzácné:	neutropenie trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie, lymfadenopatie, infarkt sleziny hemolyticko-uremický syndrom, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie, krvácení
Poruchy imunitního systému
Méně časté:	alergické reakce
Vzácné:	hypersenzitivní reakce

Endokrinní poruchy

Vzácné:

insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu v krvi

Poruchy metabolismu a výživy

Časté:

Méně časté:

porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chuti k jídlu, hypokalemie, hypomagnesemie hyperglykemie, hypoglykemie

Psychiatrické poruchy

Méně časté:

Vzácné:

abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku psychotická porucha, deprese

Poruchy nervového systému

Časté:

Méně časté:

Vzácné:

parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, dysgeuzie křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní neuropatie, synkopa

Poruchy oka

Méně časté: Vzácné:

rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti vidění diplopie, skotom

Poruchy ucha a labyrintu

Vzácné:

porucha sluchu

Srdeční poruchy

Méně časté:

Vzácné:

syndrom dlouhého QT§, abnormální elektrokardiogram§, palpitace, bradykardie, supraventrikulární extrasystoly, tachykardie

torsade de pointes, náhlé úmrtí, komorová tachykardie, kardipulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu

Cévní poruchy

Časté:

Méně časté: Vzácné:

hypertenze

hypotenze, vaskulitida

plicní embolie, hluboká žilní trombóza

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:

Vzácné:

kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická bolest, tachypnoe

plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Časté:

Méně časté:

Vzácné:

nauzea

zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho v ústech, flatulence, zácpa, anorektální diskomfort pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, epigastrický diskomfort, říhání, gastroesofageální refluxní choroba, otok úst gastrointestinální krvácení, ileus

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

Méně časté:

Vzácné:

zvýšení hodnot funkčních jaterních testů (zvýšení ALT, zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení GGT)

hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka, hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní funkce

jaterní selhání, cholestatická hepatitida, hepatosplenomegalie, citlivost jater, asterixis

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté:	vyrážka, svědění
Méně časté:	ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém, petechie
Vzácné:	Stevens-Johnsonův syndrom, vesikulární vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté:	bolest zad, bolest v šíji, muskuloskeletální bolest, bolest v končetinách
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté:	akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený sérový kreatinin
Vzácné:	renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému a
prsu Méně časté:	menstruační poruchy
Vzácné:	bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté:	pyrexie (horečka), astenie, únava
Méně časté:	otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti
Vzácné:	hrudníku, léková intolerance, pocit neklidu, zánět sliznic otok jazyka, otok obličeje
Vyšetření Méně časté:	změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi, abnormální rentgenový snímek hrudníku

* Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet a koncentrátu pro infuzní roztok.

§ Viz bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy jater a žlučových cest

Během sledování po uvedení posakonazolu v perorální suspenzi na trh bylo hlášeno závažné poškození jater s fatálním vyústěním (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pacienti, kteří během klinických studií užívali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách až 1 600 mg/den, nepozorovali žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny pacienty užívajícími nižší dávky. Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval posakonazol v perorální suspenzi v dávce 1 200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Zkoušející nezaznamenal žádné nežádoucí účinky.

Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není k dispozici speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.

Mechanismus účinku

Posakonazol inhibuje enzym lanosterol 14a-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok v biosyntéze ergosterolu.

Mikrobiologie

Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologická data naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus, těchto dat však není tolik, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům.

Rezistence

Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51.

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro druhyAspergillus.

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) posakonazolu rozlišující divoké typy od izolovaných se získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST:

Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

• Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

• Aspergillus niger: 0,5 mg/l

• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V současné době nejsou k dispozici dostatečná data ke stanovení klinických hraničních hodnot pro druhy Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé (S); rezistentní (R)]:

• Candida albicans: S <0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

• Candida tropicalis: S <0,06 mg/l, R>0,06 mg/l

• Candida parapsilosis: S <0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době dostatečné údaje.

Kombinace s ostatními antimykotiky

Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby; nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná terapie přinese přídavný prospěch pro pacienta.

Farmakokinetické / farmakodynamické vztahy

Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivého přípravku dělenou MIC (AUC/MIC) a klinickým výsledkem. Kritický poměr pro subjekty s infekcí Aspergillem byl okolo 200. Je obzvláště důležité snažit se zajistit, aby u pacientů s infekcí Aspergillem byly dosaženy maximální plazmatické hladiny (viz body 4.2 a 5.2 pro doporučené dávkovací režimy a účinek potravy na absorpci).

Klinické zkušenosti

Shrnutí studií s posakonazolem v _perorální suspenzi Invazivní aspergilóza

Účinnost posakonazolu v suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byla hodnocena v nesrovnávací „salvage therapy“ studii (Studie 0041) u invazivní aspergilózy pacientů s infekcí refrakterní k amfotericinu B (včetně lipozomální formulace) nebo itrakonazolu nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala 86 pacientů léčených dostupnou terapií (jak je uvedeno výše) převážně ve stejnou dobu a na stejných místech jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině (88 %), tak v externí kontrolní skupině (79 %).

Jak ukazuje tabulka 3, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na konci léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání s externí skupinou vnímat s opatrností.

Tabulka 3. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy ve srovnání s externí kontrolní skupinou__

	Posakonazol v perorální suspenzi	Externí kontrolní skupina
Celková odpověď	45/107 (42 %)	22/86 (26 %)
Úspěch dle rodu Vše mykologicky potvrzeno Aspergillus spp.¹	34/76 (45 %)	19/74 (26 %)
A. fumigatus	12/29 (41 %)	12/34 (35 %)
A. flavus	10/19 (53 %)	3/16 (19 %)
A. terreus	4/14 (29 %)	2/13 (15 %)
A. niger	3/5 (60 %)	2/7 (29 %)

Druhy rodu Fusarium

Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 124 dní (medián), maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce rezistentní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.

Chromoblastomykóza/mycetom

Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. Pět z těchto pacientů mělo chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy rodu Madurella.

Kokcidioidomykóza

Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno (na konci léčby celkové nebo částečné vymizení známek a příznaků přítomných při zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní.

Léčba pacientů s orofaryngeální kandidózou (OFK) citlivou na azoly Randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená, kontrolovaná studie byla provedena u HIV infikovaných pacientů s orofaryngeální kandidózou citlivou na léčbu azoly (u většiny pacientů byla při zařazení do studie diagnostikována C. albicans). Primárním ukazatelem účinnosti léčby byla klinická úspěšnost (definovaná jako vyléčení nebo zlepšení stavu) po 14 dnech léčby. Pacienti byli léčeni perorální suspenzí posakonazolu nebo flukonazolu (u obou, posakonazolu i flukonazolu, bylo podávání následující: 100 mg dvakrát denně 1. den a následně 100 mg jednou denně po dobu 13 dní).

Klinická odpověď na léčbu ve výše uvedené studii je uvedena v následující tabulce 4. Prokázalo se, že léčba posakonazolem nebyla horší než léčba flukonazolem, pokud jde o klinickou úspěšnost hodnocenou jak ve 14. den léčby, tak po 4 týdnech od jejího skončení.

Tabulka 4. Klinická úspěšnost u pacientů s orofaryngeální kandidózou

Cílový parametr	Posakonazol	Flukonazol
Klinická úspěšnost 14. den léčby	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Klinická úspěšnost 4 týdny po skončení léčby	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

Klinická úspěšnost byla definovaná jako počet případů, u kterých došlo ke klinické odpovědi (vyléčení nebo zlepšení stavu) dělený celkovým počtem analyzovatelných případů.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI) (Studie 316 a 1899)

Dvě randomizované, kontrolované studie preventivního podání byly provedeny u pacientů s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.

Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) s flukonazolem ve formě tobolek (400 mg jednou denně) u alogenních HSCT příjemců s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během léčebného období (od první dávky do poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku +

7 dní). Většina (377/600, [63 %]) pacientů trpěla na počátku studie 2. nebo 3. stupněm akutní GVHD nebo chronickou extenzivní formou GVHD, (195/600, [32,5 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 80 dní v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu.

Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou denně) nebo s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denně) u pacientů s neutropenií léčených cytotoxickou chemoterapií pro akutní myelogenní leukemii nebo myelodysplastický syndrom. Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu léčebného období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.

Aspergilóza byla u obou studií preventivního podání nejčastější akutní infekcí. V tabulce 5 a 6 jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence nově propuknuvších aspergilových infekcí byla nižší u pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.

období od podání první dávky do podání poslední dávky léčebného přípravku + 7 dní. c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období od referenčního dne do 111. dne po referenčním dnu. d: Všichni randomizovaní e: Všichni léčení

Tabulka 5. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických in!			ekcí.
Studie	Posakonazol v perorální suspenzi	Kontrolní skupina³	P-hodnota
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI
Léčebné období^b
1899^d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316^e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Pevně stanovené období^c
1899^d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316 ^d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o

období od podání první dávky do podání poslední dávky léčivého přípravku + 7 dní. c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období od referenčního dne do 111. dne po referenčním dnu. d: Všichni randomizovaní

e: Všichni léčení

Tabulka 6. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí

Studie	Posakonazol v perorální suspenzi	Kontrolní skupina^a
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou
Léčebné období^b
1899^d	2/304 (1)	20/298 (7)
316^e	3/291 (1)	17/288 (6)
Pevně stanovené období^c
1899^d	4/304 (1)	26/298 (9)
316 ^d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o

V rámci Studie 1899 byla mortalita (ať už z jakékoliv příčiny) u léčby posakonazolem výrazně nižší (POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048). Na základě Kaplan-Meierova odhadu byla pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány všechny příčiny úmrtí (P=0,0354), tak v případě posuzování pouze úmrtí v důsledku IMI (P=0,0209).

V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná (POS, 25 %; FLU, 28 %); nicméně podíl úmrtí v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS (4/301) v porovnání se skupinou FLU (12/299;

P= 0,0413).

Pediatrická populace

Šestnáct pacientů ve věku 8-17 let bylo v rámci studie léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/denně pro invazivní mykotickou infekci (Studie 0041). Na základě dostupných údajů získaných u 16 z těchto pediatrických pacientů se zdá být bezpečnostní profil srovnatelný s pacienty ve věku > 18 let.

Dále bylo léčeno dvanáct pacientů ve věku 13-17 let posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 600 mg denně v rámci profylaxe IMI (Studie 316 a 1899). Bezpečnostní profil u těchto pacientů < 18 let se zdá být srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Na základě farmakokinetických dat u 10 z těchto pediatrických pacientů lze konstatovat, že farmakokinetický profil je srovnatelný s pacienty ve věku > 18 let. Ve studii (Studie 03579) se 136 pediatrickými pacienty s neutropenií ve věku 11 měsíců - 17 let léčenými posakonazolem ve formě perorální suspenze v dávkách až 18 mg/kg/den rozdělených do 3 denních dávek dosáhlo předem specifikovaného cíle [průměrná koncentrace (Cav) 7. den léčby mezi 500 ng/ml - 2 500 ng/ml] přibližně 50 % pacientů (viz bod 5.2).

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Hodnocení elektrokardiogramů (EKG)

Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně s jídlem s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů EKG, vždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až 85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc (Fridericia) v porovnání s výchozí hodnotou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Posakonazol je absorbován s mediánem t_max 3 hodiny (u pacientů přijímajících potravu). Farmakokinetika posakonazolu je lineární po podání jednotlivé a opakované dávky až do 800 mg, užité s jídlem s vysokým obsahem tuku. Při podávání denních dávek vyšších než 800 mg denně pacientům a zdravým dobrovolníkům nebyl pozorován žádný další vzestup expozice léku. Nalačno byl vzestup AUC menší než proporcionální po dávce vyšší než 200 mg. U zdravých dobrovolníků ve stavu nalačno zvyšovalo rozdělení celkové denní dávky (800 mg) na 200 mg čtyřikrát denně expozici posakonazolu 2,6-krát ve srovnání s podáním 400 mg dvakrát denně.

Vliv potravy na perorální absorpci u zdravých dobrovolníků

Absorpce posakonazolu se ve srovnání s podáváním před jídlem významně zvyšovala, pokud se posakonazol 400 mg (denně) podával během jídla s vysokým obsahem tuků (~50 gramů tuku) nebo bezprostředně po takovém jídle, přičemž C_max a AUC se zvyšovaly o přibližně 330 %, respektive o 360 %. AUC posakonazolu je 4-krát vyšší, pokud se lék podává s jídlem obsahujícím hodně tuku (~50 gramů tuku), a zhruba 2,6-krát vyšší, pokud se podává během netučných jídel nebo při konzumaci potravinových doplňků (14 gramů tuku), ve srovnávání oproti podávání nalačno (viz body

4.2 a 4.5).

Distribuce

Posakonazol je pomalu vstřebáván a pomalu eliminován, s velkým zdánlivým distribučním objemem (1 774 litrů) a je vysoce vázaný na proteiny (> 98 %), především na sérový albumin.

Biotransformace

Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho koncentrace byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů (zprostředkovaných CYP450). Metabolity vylučované močí a stolicí představují přibližně 17 % podané radioaktivně značené dávky.

Eliminace

Posakonazol je pomalu eliminován s průměrným poločasem (t/₂) 35 hodin (rozsah od 20 do 66 hodin). Po podání ¹⁴C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (77 % radioaktivně označené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně označené dávky).

Renální clearance je vedlejší eliminační cestou, s 14 % radioaktivně označené dávky vyloučené močí (< 0,2 % radioaktivně označené dávky je mateřská látka). Při opakovaném podávání je rovnovážný stav dosažen po 7 až 10 dnech.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Děti (< 18 let)

Po podání 800 mg posakonazolu denně v rozdělených dávkách při léčbě invazivních mykotických infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve věku 8 - 17 let (776 ng/ml) podobná koncentracím u 194 pacientů ve věku 18 - 64 let (817 ng/ml). Obdobně byla ve studiích preventivního podávání průměrná koncentrace posakonazolu (Cav) v ustáleném stavu u deseti dospívajících (ve věku 13-17 let) srovnatelná s Cav u dospělých (> 18 let). Ve studii se 136 pediatrickými pacienty s neutropenií ve věku 11 měsíců - 17 let léčenými posakonazolem ve formě perorální suspenze v dávkách až 18 mg/kg/den rozdělených do 3 denních dávek dosáhlo předem specifikovaného cíle (Cav 7. den léčby mezi 500 ng/ml - 2 500 ng/ml) přibližně 50 % pacientů. Obecně měly expozice tendenci být vyšší u starších pacientů (7 až <18 let), než u mladších pacientů (2 až < 7 let).

Pohlaví

Farmakokinetika posakonazolu je u mužů i žen srovnatelná.

Starší pacienti (> 65 let)

Byl pozorován vzestup C_max (26 %) a AUC (29 %) u starších subjektů (24 subjektů > 65 let věku) v porovnání s mladšími subjekty (24 subjektů 18-45 let věku). Nicméně v rámci hodnocení klinické účinnosti bylo zjištěno, že bezpečnostní profil posakonazolu je u mladých a starších pacientů srovnatelný.

Rasa

U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles (16 %) AUC a C_max posakonazolu v perorální suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl podobný.

Tělesná hmotnost

Farmakokinetické modelování s perorálními tabletami naznačuje, že pacienti s tělesnou hmotností vyšší než 120 kg mohou mít nižší expozici posakonazolu. Proto se u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 120 kg navrhuje pečlivé sledování kvůli propuknutí mykotických infekcí. U pacientů s nízkou tělesnou hmotností (< 60 kg) je vyšší pravděpodobnost vyšších plazmatických koncentrací posakonazolu, a proto musí být pečlivě sledováni kvůli výskytu nežádoucích příhod.

Porucha funkce ledvin

Po podání jednotlivé dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné až střední poruchy funkce ledvin (n=18, Cl_cr > 20 ml/min/1,73 m²) na farmakokinetiku posakonazolu; proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin (n=6,

Clcr < 20 ml/min/1,73 m²) byla AUC posakonazolu velmi proměnlivá [> 96 % CV (koeficient variance)] ve srovnání s ostatními renálními skupinami [< 40 % CV]. Nicméně, protože posakonazol není významně vylučován ledvinami, vliv závažné poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu není tedy předpokládán a není zapotřebí úpravy dávek. Posakonazol není odstraňován z krve hemodialýzou.

Porucha funkce jater

Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané perorálně pacientům s mírnou (třídy A dle Child-Pugha), střední (třídy B dle Child-Pugha) nebo závažnou (třídy C dle Child-Pugha) poruchou funkce jater (šest osob ve skupině) byla průměrná AUC 1,3 až 1,6-krát vyšší v porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater. Koncentrace volného posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že je větší zvýšení v expozici volnému posakonazolu než pozorované 60 % zvýšení v celkové AUC. Eliminační poločas (ť/2) se v příslušných skupinách prodlužoval z přibližně 27 hodin až na asi 43 hodin. U pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba postupovat opatrně, vzhledem k riziku vyšší plazmatické expozice.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních hormonů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. Při studiích toxicity na potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo větší, než jsou terapeutické dávky dosahované u lidí.

Neuronální fosfolipidóza se objevila u psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu > 3 měsíce při nižší systémové expozici, než byla expozice dosahovaná u lidí při podávání terapeutické dávky. Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanácti-měsíční studii neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálních nebo periferních nervových systémů při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky.

Ve 2-leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci alveolů. Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u lidí.

Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné účinky na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximální plazmatické koncentraci 4,6 krát vyšší, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u lidí. Echokardiografie neukázala žádné známky kardiální dekompenzace ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u potkanů při systémové expozici 1,4 krát vyšší, než při expozici dosahované terapeuticky. U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického a arteriálního krevního tlaku (až o 29 mmHg) při systémové expozici 1,4 krát vyšší (potkani) a 4,6 krát vyšší (opice), než je expozice při terapeutických dávkách u lidí.

Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech. Při expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u lidí, vedl posakonazol ke změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystocii, prodloužené době gestace, snížené průměrné velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol embryotoxický při expozici větší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za s léčbou související účinky na steroidogenezi.

Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro lidi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Polysorbát 80 Simetikon

Natrium-benzoát (E211)

Dihydrát natrium-citrátu Monohydrát kyseliny citronové Glycerol

Xanthanová klovatina Tekutá glukóza Oxid titaničitý (E171)

Umělé třešňové aroma (obsahující benzylalkohol a propylenglykol) Čištěná voda

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti Neotevřený obal: 3 roky

Po prvním otevření obalu: 4 týdny

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

105 ml perorální suspenze v lahvičce (hnědé sklo, typ IV) zavřené plastovým dětským bezpečnostním uzávěrem (polypropylen) a odměrná lžička (polystyren) se dvěma ryskami: 2,5 ml a 5 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/05/320/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 Datum posledního prodloužení: 25. října 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Noxafil 100 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje posaconazolum 100 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta (tableta)

Žlutá potahovaná tableta tvaru tobolky dlouhá 17,5 mm, na jedné straně s vyraženým “100”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Noxafil ve formě enterosolventních tablet je indikován k použití při léčbě následujících mykotických infekcí u dospělých (viz bod 5.1):

- Invazivní aspergilóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B nebo itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;

- Fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů, kteří amfotericin B netolerují;

- Chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují;

- Kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;

Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech předchozí účinné antimykotické terapie v terapeutických dávkách.

Přípravek Noxafil enterosolventní tablety je také indikován jako prevence invazivních mykotických infekcí u následujících pacientů:

Ohledně podávání při orofaryngeální kandidóze viz souhrn údajů o přípravku Noxafil perorální suspenze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Nezaměnitelnost mezi přípravkem Noxafil tablety a přípravkem Noxafil perorální suspenze

Dávkování

Přípravek Noxafil je rovněž k dispozici jako perorální suspenze o koncentraci 40 mg/ml a 300mg koncentrát pro infuzní roztok. Přípravek Noxafil ve formě tablet je preferovanou lékovou formou k optimalizaci plazmatických koncentrací a obecně poskytuje vyšší plazmatické expozice léčivu, než přípravek Noxafil ve formě perorální suspenze.

Doporučené dávkování je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1. Doporučené dávkování podle jednotlivých indikací

Indikace

Dávkování a délka léčby

(Viz bod 5.2)

Refrakterní invazivní mykotické infekce (IMI)/Pacienti s IMI s nesnášenlivostí léčby 1. linie

Úvodní dávka 300 mg (tři 100mg tablety) dvakrát denně první den, pak 300 mg (tři 100mg tablety) jednou denně. Každou dávku lze užít bez ohledu na příjem potravy. Délka léčby má být založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlosti úpravy imunosuprese a klinické odpovědi.

Prevence invazivních mykotických infekcí

Úvodní dávka 300 mg (tři 100mg tablety) dvakrát denně první den, pak 300 mg (tři 100mg tablety) jednou denně. Každou dávku lze užít bez ohledu na příjem potravy. Délka léčby závisí na rychlosti úpravy neutropenie nebo imunosuprese. U pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým syndromem má preventivní léčba přípravkem Noxafil začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk v mm³.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu se neočekává, není doporučena žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Pediatrická populace

Ohledně tablet jako lékové formy nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek Noxafil ve formě enterosolventních tablet lze užívat bez ohledu na jídlo (viz bod 5.2). Tablety je nutno polykat celé a zapíjet vodou, přičemž se nesmějí drtit, žvýkat ani rozlamovat.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s námelovými alkaloidy (viz bod 4.5).

Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Jaterní toxicita

Sledování jaterních funkcí

Na začátku a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí.

Prodloužení QTc

• Kongenitální nebo získané prodloužení QTc

• Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním

• Sinusová bradykardie

• Existující symptomatické arytmie

• Současné užívání léčivých přípravků o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (jiných než těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3).

Poruchy minerálové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají být sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem.

Gastrointestinální dysfunkce

Rifamycinová antibiotika (rifampicin, rifabutin), některá antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) a efavirenz

Koncentrace posakonazolu mohou být významně sníženy v kombinaci; současnému užívání posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko (viz bod 4.5).

Midazolam a další benzodiazepiny metabolizované CYP3A4

Plazmatická expozice

Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet jsou obvykle vyšší než po podání posakonazolu ve formě perorální suspenze. Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu času u některých pacientů zvyšovat (viz bod 5.2). Bezpečnostní údaje týkající se expozice vyšším hladinám posakonazolu dosaženým podáním posakonazolu ve formě tablet jsou v současné době omezené.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol

Rifabutin

Efavirenz

Fosamprenavir

Fenytoin

Antagonisté H₂ receptorů a inhibitory protonové pumpy

Při současném podávání posakonazolu v tabletách s antacidy, antagonisty H₂-receptorů a inhibitory protonové pumpy nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky. Pokud se posakonazol v tabletách podává současně s antacidy, antagonisty H₂-receptorů a inhibitory protonové pumpy, žádná úprava dávkování posakonazolu v tabletách není potřeba.

Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky

Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí bylo provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu v porovnání s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může být u pacientů o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na plazmatické hladiny substrátů CYP3A4 také může být proměnlivý i u jednotlivého pacienta.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4)

Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsades de pointes (viz bod 4.3).

Námelové alkaloidy

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin a atorvastatin)

Vinka alkaloidy

Rifabutin

Sirolimus

Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout. Pokud je společné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi častý monitoring minimální koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací a AUC. Následkem toho mohou klesnout minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, na subterapeutickou úroveň. Proto se má u minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a i výsledkům biopsie tkání.

Cyklosporin

Takrolimus

Inhibitory HIV proteázy

Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované na CYP3A4

Během studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou denně po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózně podanému midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %.

Blokátory vápníkových kanálů metabolizované přes CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)

Digoxin

Deriváty sulfonylmočoviny

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Fertilita

Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg (3,4násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při dávkování 300 mg v tabletách) nebo samic potkanů v dávce až do 45 mg/kg (2,6násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při dávkování 300 mg v tabletách). Nejsou k dispozici klinické zkušenosti hodnotící vliv posakonazolu na fertilitu u lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Údaje o bezpečnosti jsou odvozeny zejména ze studií provedených s perorální suspenzí.

Léková forma tablety byla hodnocena pouze u pacientů s AML a MDS a u pacientů po HSCT s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo s jejím rizikem. Maximální trvání expozice tabletové formulaci bylo kratší, než u perorální suspenze. Plazmatická expozice po podání tablet byla vyšší, než plazmatická expozice pozorovaná u perorální suspenze. Vyšší incidenci nežádoucích účinků nelze vyloučit.

Souhrn bezpečnostního profilu

Posakonazol v tabletách

Bezpečnost posakonazolu v tabletách byla hodnocena u 230 pacientů zařazených do pivotní klinické studie. Pacienti byli zařazováni do nesrovnávací farmakokinetické a bezpečnostní studie posakonazolu v tabletách podávaných jako antimykotická profylaxe. Pacienti měli imunitu oslabenou základní nemocí, včetně hematologické malignity, pochemoterapeutické neutropenie, GVHD a po HSCT.

Léčba posakonazolem byla podávána s mediánem trvání 28 dní. Dvacet pacientů dostávalo dávku 200 mg denně a 210 pacientů dostávalo dávku 300 mg denně (po podání dvakrát denně 1. den v každé kohortě).

Bezpečnost posakonazolu v tabletách a perorální suspenzi

Bezpečnost posakonazolu v perorální suspenzi byla posuzována u > 2 400 pacientů a zdravých dobrovolníků zapojených do klinických hodnocení a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Nejčastěji hlášené závažné nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem, horečku a zvýšení bilirubinu.

Bezpečnost posakonazolu v tabletách byla posuzována u 336 pacientů a zdravých dobrovolníků zapojených do klinických hodnocení. Bezpečnostní profil byl podobný bezpečnostnímu profilu u perorální suspenze.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 2. Nežádoucí účinky podle orgánových systémů a četnosti

Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Méně časté: Vzácné:	neutropenie trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie, lymfadenopatie, infarkt sleziny hemolyticko-uremický syndrom, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie, krvácení
Poruchy imunitního systému Méně časté:	alergické reakce
Vzácné:	hypersenzitivní reakce
Endokrinní poruchy Vzácné:	insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu v krvi
Poruchy metabolismu a výživy Časté:	porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chuti k jídlu,
Méně časté:	hypokalemie, hypomagnesemie hyperglykemie, hypoglykemie

Psychiatrické poruchy Méně časté:	abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku
Vzácné:	psychotická porucha, deprese
Poruchy nervového systému Časté:	parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, dysgeuzie
Méně časté:	křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie
Vzácné:	cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní neuropatie, synkopa
Poruchy oka Méně časté:	rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti vidění
Vzácné:	diplopie, skotom
Poruchy ucha a labyrintu Vzácné:	porucha sluchu
Srdeční poruchy Méně časté:	syndrom dlouhého QT§, abnormální elektrokardiogram§,
Srdeční poruchy Méně časté:	palpitace, bradykardie, supraventrikulární extrasystoly, tachykardie
Vzácné:	torsade de pointes, náhlé úmrtí, komorová tachykardie, kardipulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu
Cévní poruchy Časté:	hypertenze
Méně časté:	hypotenze, vaskulitida
Vzácné:	plicní embolie, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté:	kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická bolest,
Vzácné:	tachypnoe plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy Velmi časté:	nauzea
Časté:	zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho v ústech, flatulence, zácpa, anorektální diskomfort
Méně časté:	pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, epigastrický diskomfort, říhání, gastroesofageální refluxní choroba, otok úst gastrointestinální krvácení, ileus
Vzácné:
Poruchy jater a žlučových cest Časté:	nárůst hodnot funkčních jaterních testů (zvýšení ALT, zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení GGT)
Méně časté:	hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka, hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní funkce
Vzácné:	jaterní selhání, cholestatická hepatitida, hepatosplenomegalie, citlivost jater, asterixis
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté:	vyrážka, svědění
Méně časté:	ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém, petechie
Vzácné:	Stevens-Johnsonův syndrom, vesikulární vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté:	bolest zad, bolest v šíji, muskuloskeletální bolest, bolest v končetinách

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:

Vzácné:

akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený sérový kreatinin

renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:

Vzácné:

menstruační poruchy bolest prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté:

Méně časté:

Vzácné:

pyrexie (horečka), astenie, únava otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti hrudníku, léková intolerance, pocit neklidu, zánět sliznic otok jazyka, otok obličeje

Vyšetření

Méně časté:

změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi, abnormální rentgenový snímek hrudníku

* Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet a koncentrátu pro infuzní roztok.

§ Viz bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy jater a žlučových cest

Během sledování po uvedení posakonazolu v perorální suspenzi na trh bylo hlášeno závažné poškození jater s fatálním vyústěním (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

S předávkováním posakonazolem v tabletách nejsou žádné zkušenosti.

Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není k dispozici speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty,

ATC kód: J02AC04.

Mechanismus účinku

Posakonazol inhibuje enzym lanosterol-14a-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok v biosyntéze ergosterolu.

Mikrobiologie

Rezistence

Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51.

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro druhy Aspergillus

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) posakonazolu rozlišující divoké typy od izolovaných se získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST:

Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

• Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

• Aspergillus niger: 0,5 mg/l

• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V současné době nejsou k dispozici dostatečná data ke stanovení klinických hraničních hodnot pro druhy Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé (S); rezistentní (R)]:

• Candida albicans: S <0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

• Candida tropicalis: S <0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

• Candida parapsilosis: S <0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době dostatečné údaje.

Kombinace s ostatními antimykotiky

Klinické zkušenosti

Souhrn interpolační studie _posakonazolu v tabletách

Studie 5615 byla nekomparativní, multicentrickou studií provedenou s cílem vyhodnotit farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v tabletách. Studie 5615 byla provedena na podobné populaci pacientů, jaká byla předtím studována v pivotním klinickém programu provedeném s posakonazolem v perorální suspenzi. Farmakokinetické a bezpečnostní údaje ze Studie 5615 byly interpolovány na stávající údaje (včetně údajů o účinnosti) pro perorální suspenzi.

Populace subjektů hodnocení zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kteří v nedávné době dostávali chemoterapii a u nichž se vyvinula výrazná neutropenie nebo u nichž se její vývoj předpokládá nebo 2) pacienty, kteří podstoupili HSCT a kteří dostávali imunosupresivní léčbu k prevenci nebo léčbě GVHD. Byly hodnoceny dvě různé dávkovači skupiny: 200 mg dvakrát denně 1. den, následně 200 mg jednou denně (Část IA) a 300 mg dvakrát denně 1. den, následně 300 mg jednou denně (Část 1B a Část 2).

Série farmakokinetických vzorků byly odebrány první den a v rovnovážném stavu 8. den u všech subjektů Části 1 a u části subjektů Části 2. Navíc bylo během několika dní během rovnovážného stavu před další dávkou odebráno několik farmakokinetických vzorků (C_min) od větší populace subjektů. Na základě průměrných koncentrací C_min bylo možno vypočítat predikovanou průměrnou koncentraci (Cav) pro 186 subjektů, který se podávala dávka 300 mg. Farmakokinetická analýza Cav u pacientů zjistila, že 81 % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo predikované Cav v rovnovážném stavu mezi 500 a 2500 ng/ml. Jeden subjekt (<1 %) měl predikovanou Cav pod 500 ng/mL a 19 % subjektů mělo predikovanou Cav nad 2500 ng/^nl. Subjekty dosáhly střední hodnoty predikované Cav v rovnovážném stavu 1970 ng/ml.

V tabulce 3 se uvádí srovnání expozice (Cav) po podání posakonazolu v tabletách a posakonazolu v perorální suspenzi v terapeutických dávkách u pacientů zobrazené formou analýzy kvartilů. Expozice po podání tablet jsou obecně vyšší, než expozice po podání posakonazlu v perorální suspenzi, nicméně se překrývají.

Tabulka 3. Analýzy kvartilů Cav u pivotních studií na pacientech s posakonazolem v tabletách a perorální suspenzi__

	Posakonazol v tabletách	Posakonazol v perorální suspenzi
	Profylaxe při AML a HSCT Studie 5615	Profylaxe při GVHD Studie 316	Profylaxe při neutropenii Studie 1899	Léčba - invazivní aspergilóza Studie 0041
	300 mg jednou denně (1. den 300 mg dvakrát denně)*	200 mg třikrát denně	200 mg třikrát denně	200 mg čtyřikrát denně (hospitalizovaní) pak 400 mg dvakrát denně
Kvartil	Rozpětí pCav (ng/ml)	Rozpětí pCav (ng/ml)	Rozpětí pCav (ng/ml)	Rozpětí pCav (ng/ml)
Q1	442 - 1223	22 -557	90 - 322	55 - 277
Q2	1240 - 1710	557 - 915	322 - 490	290 - 544
Q3	1719 -2291	915 - 1563	490 - 734	550 - 861
Q4	2304 - 9523	1563 - 3650	734 - 2200	877 -2010
pCav: predikovaná Cav Cav = průměrná koncentrace měřená v rovnovážném stavu *20 pacientů dostávalo 200 mg jednou denně (1. den 200 mg dvakrát denně)

Shrnutí studií s posakonazolem v _perorální suspenzi Invazivní aspergilóza

Jak ukazuje tabulka 4, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na konci léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání s externí skupinou vnímat s opatrností.

Tabulka 4. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy ve srovnání s externí kontrolní skupinou__

	Posakonazol v perorální suspenzi	Externí kontrolní skupina
Celková odpověď	45/107 (42 %)	22/86 (26 %)
Úspěch dle druhu Všechny mykologicky potvrzené Aspergillus spp.²	34/76 (45 %)	19/74 (26 %)
A. fumigatus	12/29 (41 %)	12/34 (35 %)
A. flavus	10/19 (53 %)	3/16 (19 %)
A. terreus	4/14 (29 %)	2/13 (15 %)
A. niger	3/5 (60 %)	2/7 (29 %)

Druhy rodu Fusarium

Chromoblastomykóza/Mycetom

Kokcidioidomykóza

Profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI) (Studie 316 a 1899)

Dvě randomizované, kontrolované studie preventivního podání byly provedeny u pacientů s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.

Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu léčebného období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.

Tabulka 5. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických inl			ekcí.
Studie	Posakonazol perorální suspenze	Kontrolní skupina³	P-hodnota
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI
Léčebné období^b
1899^d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316^e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Pevně stanovené období^c
1899^d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316 ^d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o

e: Všichni léčení

Tabulka 6. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí

Studie	Posakonazol v perorální supenzi	Kontrolní skupina^a
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou
Léčebné období^b
1899^d	2/304 (1)	20/298 (7)
316^e	3/291 (1)	17/288 (6)
Pevně stanovené období^c
1899^d	4/304 (1)	26/298 (9)
316 ^d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o

P= 0,0413).

Pediatrická populace

Ohledně posakonazolu v tabletách nejsou u pediatrické populace k dispozici žádné zkušenosti. Šestnáct pacientů ve věku 8-17 let bylo v rámci studie léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/denně pro invazivní mykotickou infekci. Na základě dostupných údajů získaných u 16 z těchto pediatrických pacientů se zdá být bezpečnostní profil srovnatelný s pacienty ve věku > 18 let.

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Hodnocení elektrokardiogramů (EKG)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky

Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivému přípravku dělenou MIC (AUC/MIC) a klinickými výsledky. Kritický poměr u subjektů s aspergilózou byl přibližně 200. Je obzvláště důležité pokusit se zajistit, aby se u pacientů infikovaných aspergilem dosáhlo maximálních plazmatických hladin (ohledně doporučených dávkovacích režimů viz body 4.2 a 5.2).

Absorpce

Posakonazol v tabletách se absorbuje s mediánem T_max 4 až 5 hodin a po jednorázovém i opakovaném podání až do dávky 300 mg vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce.

Po jednorázovém podání 300 mg posakonazolu v tabletách zdravým dobrovolníkům po požití jídla s vysokým obsahem tuku byly AUC₀__{72 hodin} a C_max v porovnání s podáním nalačno vyšší (51 % pro AUC0-72 hodin a 16 % pro C max⁾.

Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu času u některých pacientů zvyšovat. Důvod této časové závislosti není zcela znám.

Distribuce

Posakonazol, po podání v tabletě, má průměrný zdánlivý distribuční objem 394 litrů (42 %), pohybující se ve studiích na zdravých dobrovolnících v rozmezí 294-583 litrů.

Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny (> 98 %), zejména na sérový albumin.

Biotransformace

Eliminace

Posakonazol se po podání v tabletách pomalu eliminuje s průměrným poločasem (t/₂) 29 hodin (rozmezí 26 až 31 hodin) a průměrnou zdánlivou clearance v rozmezí od 7,5 do 11 litrů za hodinu. Po podání ¹⁴C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (77 % radioaktivně označené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně označené dávky). Renální clearance je vedlejší eliminační cestou, s 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí (< 0,2 % radioaktivně značené dávky je mateřská látka). Plazmatických koncentrací v ustáleném stavu se při 300mg dávce dosáhne 6. dne (podávána jednou denně po nárazové dávce dvakrát denně 1. den).

Farmakokinetika u zvláštních populací

Děti (< 18 let)

S posakonazolem v tabletách nejsou u pediatrické populace žádné zkušenosti.

Farmakokinetika posakonazolu byla u pediatrických pacientů hodnocena v perorální suspenzi.

Po podání 800 mg posakonazolu v perorální suspenzi denně v rozdělených dávkách při léčbě invazivních mykotických infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve věku 8-17 let (776 ng/ml) podobná koncentracím u 194 pacientů ve věku 18 - 64 let (817 ng/ml). Pro pacienty mladší 8 let nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data. Obdobně byla ve studiích preventivního podávání průměrná koncentrace posakonazolu (Cav) v ustáleném stavu u deseti dospívajících (ve věku 13-17 let) srovnatelná s Cav u dospělých (> 18 let).

Pohlaví

Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je u mužů i žen srovnatelná.

Starší pacienti

Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je u mladších a starších subjektů srovnatelná. Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti, a proto se u geriatrických pacientů žádná úprava dávky nedoporučuje.

Rasa

O posakonazolu v tabletách není ohledně různých ras k dispozici dostatek údajů.

Tělesná hmotnost

U pacientů, a to zejména u těch, kteří dostávají posakonazol po HSCT, a kteří mají nízkou tělesnou hmotnost (< 60 kg), je vyšší pravděpodobnost vyšších plazmatických koncentrací posakonazolu, a proto musí být pečlivě sledováni kvůli výskytu nežádoucích příhod.

Porucha funkce ledvin

Po podání jednotlivé dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné až střední poruchy funkce ledvin (n=18 Cl_cr > 20 ml/min/1,73 m²) na farmakokinetiku posakonazolu; proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin (n=6,

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem v tabletách nebyla provedena.

Porucha funkce jater

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem v tabletách nebyla provedena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci alveolů. Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u lidí.

Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné účinky na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximální plazmatické koncentraci 8,5krát vyšší, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u lidí. Echokardiografie neukázala žádné známky kardiální dekompenzace ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u potkanů při systémové expozici 2,1krát vyšší, než při expozici dosahované terapeuticky. U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického a arteriálního krevního tlaku (až o 29 mmHg) při systémové expozici 2,1krát vyšší (potkani) a 8,5krát vyšší (opice), než je expozice při terapeutických dávkách u lidí.

Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro lidi.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Acetátosukcinát hypromelózy Mikrokrystalická celulóza Hyprolóza (E463)

Oxid křemičitý pro dentální použití Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Noxafil 100 mg enterosolventní tablety jsou baleny v PVC/polychlortrifluorethylenových laminátových blistrech s protlačovací hliníkovou fólií.

Noxafil enterosolventní tablety jsou baleny v blistrech v papírových krabičkách po 24 (2 x 12) nebo 96 (8 x 12) tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/05/320/002 24 tablet

EU/1/05/320/003 96 tablet

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 Datum posledního prodloužení: 25. října 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Noxafil 300 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje posaconazolum 300 mg. Jeden ml obsahuje posaconazolum 18 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička obsahuje 462 mg (20 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Čirá, bezbarvá až žlutá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok je indikován k použití při léčbě následujících mykotických infekcí u dospělých (viz bod 5.1):

- Invazivní aspergilóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B nebo itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;

- Fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů, kteří amfotericin B netolerují;

- Chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují;

- Kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;

Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech předchozí účinné antimykotické terapie v terapeutických dávkách.

Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok je také indikován jako prevence invazivních mykotických infekcí u následujících pacientů:

Ohledně podávání při orofaryngeální kandidóze viz prosím souhrn údajů o přípravku Noxafil perorální suspenze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Noxafil je rovněž k dispozici k perorálnímu podání (Noxafil 100 mg enterosolventní tablety a Noxafil 40 mg/ml perorální suspenze). Přechod na perorální podávání se doporučuje, jakmile to pacientův stav dovolí (viz bod 4.4).

Doporučené dávkování je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1. Doporučené dávkování podle jednotlivých indikací

Indikace

Dávkování a délka léčby

(Viz bod 5.2)

Refrakterní invazivní mykotické infekce (IMI)/pacienti s IMI s nesnášenlivostí léčby 1. linie

Úvodní dávka 300 mg přípravku Noxafil dvakrát denně první den, poté 300 mg jednou denně. Délka léčby má být založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlosti úpravy imunosuprese a klinické odpovědi.

Prevence invazivních mykotických infekcí

Úvodní dávka 300 mg přípravku Noxafil dvakrát denně první den, poté 300 mg jednou denně. Délka léčby závisí na rychlosti úpravy neutropenie nebo imunosuprese. U pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým syndromem má preventivní léčba přípravkem Noxafil začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk na mm³.

Přípravek Noxafil je nutno podávat centrální žilní kanylou, včetně centrálního žilního katetru nebo periferně zavedeného centrálního katetru pomalou intravenózní infuzí po dobu přibližně 90 minut. Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat jako bolus. Pokud není centrální žilní katetr k dispozici, lze jednorázovou infuzi podat periferním žilním katetrem. Pokud se podává periferním žilním katetrem, je nutno infuzi podávat po dobu přibližně 30 minut (viz body 4.8 a 6.6).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) se předpokládá, že dojde k akumulaci intravenózního vehikula, sodné soli sulfobutoxybetadexu (SBECD). U těchto pacientů je nutno používat perorální lékové formy přípravku Noxafil, ledaže by vyhodnocení poměru přínosů a rizik pro pacienta použití přípravku Noxafil koncentrát pro infuzní roztok ospravedlňovalo. U těchto pacientů je nutno pečlivě sledovat sérové hladiny kreatininu (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Noxafil koncentrát pro infuzní roztok u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.

K dispozici nejsou žádné údaje.

Přípravek Noxafil pro infuzní roztok se kvůli bezpečnostním obavám založeným na preklinických studí ích nesmí používat u dětí mladších 18 let (viz bod 5.3).

Způsob podání

Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok vyžaduje před podáním naředění (viz bod 6.6). Přípravek Noxafil je nutno podávat centrální žilní kanylou, včetně centrálního žilního katetru nebo periferně zavedeného centrálního katetru pomalou intravenózní (i.v.) infuzí po dobu přibližně 90 minut (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat jako bolus.

Pokud není centrální žilní katetr k dispozici, lze jednorázovou infuzi podat periferním žilním katetrem. Pokud se podává periferním žilním katetrem, je nutno infuzi podávat po dobu přibližně 30 minut, aby se snížila pravděpodobnost reakcí v místě infuze (viz bod 4.8).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s námelovými alkaloidy (viz bod 4.5).

Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Jaterní toxicita

Během léčby posakonazolem byly hlášeny poruchy jaterních funkcí (např. zvýšení ALT, AST, alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidy). Zvýšené hodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých případech se tyto hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní reakce s fatálními následky.

Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater používán se zvýšenou opatrností vzhledem k omezené klinické zkušenosti a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu mohou být u těchto pacientů vyšší (viz body 4.2 a 5.2).

Sledování pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin

V důsledku variability expozice je nutno pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin sledovat pečlivě s ohledem na průlomové mykotické infekce (viz body 4.2 a 5.2)

Sledování jaterních funkcí

Na začátku a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí.

Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jatemího onemocnění, má být zváž eno přerušení léčby přípravkem Noxafil.