Novoseven 8 Mg (400kiu)

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

NovoSeven 1 mg (50 KIU) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

NovoSeven je dodáván jako prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem obsahující 1 mg eptacogum alfa (activatum)/injekční lahvička (odpovídá 50 KIU/injekční lahvička).

1 KIU odpovídá 1000 IU (mezinárodních jednotek).

Eptakog alfa (aktivovaný) je rekombinantní koagulační faktor VIIa (rFVIIa) s molekulovou hmotností asi 50 000 daltonů vyrobený z ledvinových buněk mláďat křečků (BHK buňky) rekombinantní DNA technologií.

Po naředění rozpouštědlem přípravek obsahuje 1 mg eptakogu alfa (aktivovaného)/ml a 10 mg sacharózy/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Bílý lyofilizovaný prášek. Rozpouštědlo: čirý bezbarvý roztok. pH připraveného roztoku je přibližně 6,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

NovoSeven je určen k léčbě krvácivých příhod a pro prevenci krvácení při operacích nebo invazivních procedurách u následujících skupin pacientů

• pacienti s vrozenou hemofilií s inhibitory koagulačních faktorů VIII nebo IX > 5 Bethesda jednotek (BU)

• pacienti s vrozenou hemofilií, u kterých se očekává vysoká anamnestická odpověď na faktor VIII nebo IX

• pacienti se získanou hemofilií

• pacienti s vrozeným nedostatkem faktoru VII

• pacienti s Glanzmannovou trombastenií s protilátkami proti GP IIb-IIIa a/nebo HLA a s

předchozí nebo přítomnou refrakteritou k transfuzi krevních destiček.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie a/nebo krvácivých poruch.

Dávkování

Hemofilie A nebo B s inhibitory nebo očekávaná silná anamnestická odpověď Dávkování

NovoSeven by měl být podán okamžitě po začátku krvácivé příhody. Doporučená počáteční dávka, podaná intravenózní bolusovou injekcí, je 90 pg na kilogram tělesné hmotnosti.

Následné injekce mohou být opakovány ve stejné dávce jako počáteční dávka přípravku NovoSeven . Trvání léčby a interval mezi injekcemi může být různý podle závažnosti krvácení nebo invazivních procedur nebo chirurgických operací.

Pediatrická populace

Obecně současné klinické zkušenosti neodůvodňují odlišné dávkování u dětí a dospělých, přestože děti mají rychlejší clearance než dospělí. Nicméně, aby se dosáhlo podobné koncentrace v plazmě jako u dospělých pacientů, může být potřebné z těchto důvodů podávat pediatrickým pacientům vyšší dávky rFVIIa (viz bod 5.2).

Dávkovací interval

Iniciálně 2 - 3 hodiny do zástavy krvácení.

Je-li zapotřebí další léčba, dávkovací interval se může postupně prodlužovat až do zástavy krvácení na každých 4, 6, 8 nebo 12 hodin po dobu, po kterou je léčba považována za indikovanou.

Mírné až středně závažné krvácivé příhody (včetně domácí léčby)

Časná intervence se projevila jako účinná při léčbě mírných až středně závažných krvácení do kloubů, svalů či při mukokutánním krvácení. Mohou být doporučeny dva režimy dávkování:

- 1) Dvě až tři injekce o dávce 90 pg na kilogram tělesné hmotnosti podávané v tříhodinových intervalech. Je-li nutná další léčba, může být podána jedna dodatečná dávka 90 pg na kilogram tělesné hmotnosti.

- 2) Jedna jednorázová injekce o dávce 270 pg na kilogram tělesné hmotnosti.

Trvání domácí léčby by nemělo překročit 24 hodin. Pokračování v domácí léčbě lze zvážit pouze po konzultaci s centrem pro léčbu hemofilie.

Neexistují klinické zkušenosti s podáním jednorázové dávky 270 pg na kilogram tělesné hmotnosti u starších pacientů.

Závažné krvácivé příhody

Doporučuje se počáteční dávka 90 pg na kilogram tělesné hmotnosti, kterou lze podat cestou do nemocnice, kde bývá obvykle pacient léčen. Následující dávkování závisí na typu a závažnosti krvácení. Frekvence dávek by měla být na začátku každou druhou hodinu, dokud nedojde ke klinickému zlepšení. Jestliže je indikována další léčba, může se dávkovací interval prodloužit na 3 hodiny po dobu 1 - 2 dnů. Dále se může dávkovací interval postupně prodlužovat na každých 4, 6, 8 nebo 12 hodin po dobu, po kterou je léčba považována za indikovanou. Závažné krvácení by mělo být léčeno 2 - 3 týdny, ale léčení lze prodloužit, pokud je klinicky oprávněné.

Invazivní metody/operace

Počáteční dávka 90 pg na kilogram tělesné hmotnosti by měla být podána těsně před výkonem. Dávka by měla být zopakována za 2 hodiny a potom podána v intervalech 2 - 3 hodin po dobu prvních 24 -48 hodin v závislosti na druhu chirurgického zákroku a klinickém stavu pacienta. U rozsáhlého chirurgického výkonu by mělo podávání pokračovat v intervalech 2 - 4 hodin po dobu 6 - 7 dnů. Interval dávek může být potom prodloužen na 6 - 8 hodin po dobu dalších 2 týdnů léčby. Pacienti po rozsáhlých operacích mohou být léčeni po dobu 2 - 3 týdnů, dokud nedojde k hojení.

Získaná hemofilie

Dávkování a dávkovací interval

NovoSeven by měl být podán co nejdříve po začátku krvácivé příhody. Doporučená počáteční dávka, podaná intravenózní bolusovou injekcí, je 90 pg na kilogram tělesné hmotnosti. Je-li to nutné, další injekce mohou být podávány ve stejné dávce jako počáteční dávka přípravku NovoSeven. Trvání léčby a interval mezi injekcemi může být různý podle závažnosti krvácení, invazivních procedur nebo chirurgických operací.

Interval mezi počátečními dávkami by měl být 2 - 3 hodiny. Když je dosaženo zástavy krvácení,

dávkovači interval se může postupně prodlužovat na každých 4, 6, 8 nebo 12 hodin po dobu, po kterou je léčba považována za indikovanou.

Nedostatek faktoru VII

Dávka, rozmezí dávek a dávkovací interval

Doporučené rozmezí dávek u dospělých a dětí při léčení krvácivých příhod a pro prevenci krvácení u pacientů po operacích nebo invazivních procedurách je 15 - 30 ^g na kilogram tělesné hmotnosti každých 4 - 6 hodin, dokud není dosaženo hemostázy. Dávka a četnost podání by měly být upraveny individuálně.

Pediatrická populace

Omezené klinické zkušenosti s dlouhodobou profylaxí byly shromažďovány u pediatrické populace se závažným klinickým vyjádřením ve věku do 12 let (viz bod 5.1).

Dávka a dávkovací interval za účelem profylaxe by měly být založeny na klinické odpovědi a upraveny individuálně.

Glanzmannova trombastenie

Dávka, rozmezí dávek a dávkovací interval

Doporučená dávka při léčení krvácivých příhod a prevence krvácení u pacientů po operacích nebo invazivních procedurách je 90 ^g (rozmezí 80 - 120 ^g) na kilogram tělesné hmotnosti v intervalech dvou hodin (1,5 - 2,5 hodiny). K dosažení účinné hemostázy by měly být aplikovány nejméně 3 dávky. Doporučená cesta podání je bolusová injekce, neboť u kontinuální infuze může dojít ke snížené účinnosti.

U pacientů, kteří nejsou rezistentní, je u Glanzmannovy trombastenie léčbou první volby léčba krevními destičkami.

Způsob podání

Instrukce k naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Roztok podávejte jako intravenózní bolusovou injekci po dobu 2 - 5 minut.

Sledování léčby - laboratorní testy

Není nutné sledovat NovoSeven terapii. Závažnost krvácivého stavu a klinická odpověď na podání NovoSeven musí určovat potřebné dávky.

Po podání rFVIIa se protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) jeví kratší, ačkoliv nebyly demonstrovány žádné korelace mezi PT a aPTT a klinickou účinností rFVIIa.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší, křeččí nebo hovězí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Za patologických stavů, kdy je možné předpokládat přítomnost tkáňového faktoru ve větší míře než normálně, existuje riziko možného rozvoje trombotických příhod nebo indukce disseminované intravaskulární koagulace (DIC) v souvislosti s léčbou NovoSeven.

Takové situace mohou postihnout pacienty s pokročilým aterosklerotickým onemocněním, drtivým poraněním, septikémií nebo DIC. Z důvodů rizika tromboembolických komplikací by měla být věnována zvýšená pozornost při podávání přípravku NovoSeven pacientům s anamnézou koronárního srdečního onemocnění, pacientům s onemocněním jater, pacientům po operaci, novorozencům nebo pacientům s rizikem tromboembolické choroby či disseminované intravaskulámí koagulace.

V každém z těchto případů by měl být zvážen potenciální přínos léčby přípravkem NovoSeven oproti riziku těchto komplikací.

Protože rekombinantní koagulační faktor VIIa NovoSeven obsahuje stopové množství myšího IgG, hovězího IgG a dalších reziduálních proteinů (křeččích a hovězích sérových proteinů), existuje určitá možnost, že se u pacientů léčených tímto přípravkem vyvine přecitlivělost ke jmenovaným proteinům.

V takovém případě je nutno zvážit léčbu intravenózně podanými antihistaminiky.

Dojde-li k alergickým reakcím či k reakcím anafylaktického typu, podávání přípravku by mělo být okamžitě ukončeno. V případě šoku je nutno aplikovat standardní lékařskou péči pro léčbu šoku. Pacienti by měli být informováni o počátečních příznacích hypersenzitivních reakcí. Projeví-li se takové příznaky, pacient by měl být poučen, že musí okamžitě přerušit používání tohoto přípravku a kontaktovat svého lékaře.

V případě závažného krvácení by měl být přípravek podáván jen v centrech specializovaných na léčbu hemofilických pacientů s inhibitory koagulačního faktoru VIII nebo IX nebo, pokud to není možné, v úzké spolupráci s lékařem, který se specializuje na léčbu hemofilie.

Pokud není krvácení pod kontrolou, nemocniční péče je nezbytná. O každém použití NovoSeven by měl pacient/opatrovník při nejbližší příležitosti informovat lékaře/dohlížející nemocnici.

Pacienti s nedostatkem faktoru VII by měli být před a po podání NovoSeven sledováni pomocí měření protrombinového času a koagulační aktivity faktoru VII. V případě selhání aktivity faktoru VIIa (nedosáhne se očekávaných hladin) nebo krvácení, které není pod kontrolou při užití doporučené dávky, se může očekávat vytvoření protilátek a měla by tedy být provedena analýza na zjištění protilátek. U pacientů s nedostatkem FVII, kterým byl během operace podán přípravek NovoSeven, byla hlášena trombóza. Riziko vzniku trombóz u pacientů s nedostatkem faktoru VII léčených přípravkem NovoSeven však není známo (viz bod 5.1).

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami tolerance fruktózy, glukózovou malabsorpcí nebo sacharózo-isomaltázovou insuficiencí by tento lék neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Riziko potenciální interakce mezi NovoSeven a koncentráty koagulačních faktorů není známé. Je však nutno vyvarovat se simultánního podávání aktivovaných i neaktivovaných koncentrátů protrombinového komplexu.

Bylo zjištěno, že antifibrinolytika snižují ztrátu krve spojenou s chirurgickým zákrokem u hemofilických pacientů, zejména u ortopedických operací a u operací v oblastech bohatých na fibrinolytickou aktivitu, jako je ústní dutina. Zkušenosti s doprovodným podáváním antifibrinolytik k léčbě rFVIIa jsou nicméně omezené.

Na základě neklinické studie (viz bod 5.3) se nedoporučuje kombinovat rFVIIa a rFXIII. Klinické údaje týkající se interakcí mezi rFVIIa a rFXIII nejsou dostupné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Jako preventivní opatření je vhodné vyhnout se používání přípravku NovoSeven během těhotenství. Údaje z omezeného počtu těhotenství, exponovaných v rámci schválených indikací, nenaznačují žádný nežádoucí účinek rFVIIa na těhotenství nebo na zdraví plodu/novorozence. Doposud nejsou dostupná další relevantní epidemiologická data. Studie na zvířatech neindikují žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky ve vztahu k těhotenství, embryonálnímu/fetálnímu vývoji, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda je rFVIIa vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování rFVIIa do mléka u zvířat nebylo studováno. Při rozhodování zda pokračovat/přerušit kojení či zda pokračovat/přerušit léčbu přípravkem NovoSeven by měl být vzat v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos pokračování v léčbě pro matku.

Fertilita

Údaje z neklinických studií ani data z postmarketingového sledování nenaznačují škodlivý vliv rFVIIa na mužskou či ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou snížená terapeutická odpověď, pyrexie, vyrážka, venózní tromboembolické příhody, svědění a kopřivka. Tyto reakce jsou hlášeny jako méně časté (> 1/1 000, < 1/100).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Výskyt závažných i nezávažných nežádoucích reakcí na podání léku je uveden v tabulce níže, seřazen podle tříd orgánových systémů.

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Disseminovaná intravaskulární koagulace a s tím spojené laboratorní nálezy včetně zvýšených hladin D-dimeru a snížených hladin AT (viz v bod 4.4.) - Koagulopatie
Poruchy imunitního systému
Vzácné (> 1/10 000, <1/1 000)	- Přecitlivělost (viz body 4.3 a 4.4)
Není známo	- Anafylaktická reakce
Poruchy nervového systému
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Bolest hlavy
Cévní poruchy
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Arteriální tromboembolické příhody (infarkt myokardu, cerebrální infarkt, cerebrální ischemie, cerebrální arteriální okluze, cerebrovaskulární příhoda, renální arteriální trombóza, periferní

	ischemie, periferní arteriální trombóza a intestinální ischemie) - Angina pectoris
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Venózní tromboembolické příhody (trombóza hlubokých žil, intravenózní trombóza, plicní embolie, tromboembolické příhody v játrech včetně trombózy portální žíly, renální venózní trombóza, tromboflebitida, povrchová tromboflebitida a intestinální ischemie)
Není známo	- Intrakardiální trombus
Gastrointestinální poruchy
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Vyrážka (včetně alergické dermatitidy a erythematozní vyrážky) - Svědění a kopřivka
Není známo	- Zarudnutí - Angioedém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Pokles terapeutické odpovědi* - Pyrexie
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Reakce v místě vpichu, včetně bolesti v místě vpichu
Vyšetření
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	Zvýšení degradačních produktů fibrinu Zvýšení alanin aminofransferázy, alkalické fosfatázy, laktát- dehydrogenázy a protrombinu
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí reakce hlášené pouze v poregistračním sledování (tj. ne během klinických studií) j sou uváděny s frekvencí výskytu Není známo.

* Byla hlášená nedostatečná účinnost (pokles terapeutické odpovědi). Je důležité, aby dávkovači režim přípravku NovoSeven byl v souladu s dávkováním doporučeným v bodě 4.2.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Tvorba inhibičních protilátek

V postmarketingovém sledování neexistují hlášení potvrzující tvorbu inhibičních protilátek proti NovoSeven nebo FVII u pacientů s hemofilií A nebo B. Vznik inhibičních protilátek proti NovoSeven byl hlášen v rámci postmarketingového sledování v registru pacientů s vrozeným nedostatkem FVII.

Tvorba protilátek proti NovoSeven a FVII je jediná nežádoucí reakce hlášená v klinických studiích s pacienty s nedostatkem faktoru VII (frekvence výskytu je častá (> 1/100 až <1 /10)). V některých případech vykazovaly protilátky inhibiční efekt in vitro. Rizikové faktory, které mohou přispívat k rozvoji protilátek, zahrnují předchozí léčbu lidskou plazmou a/nebo z plazmy získaným faktorem VII, závažnou mutaci genu FVII a předávkování přípravkem NovoSeven. Pacienti s nedostatkem faktoru VII, kteří jsou léčeni přípravkem NovoSeven, by měli být sledováni kvůli protilátkám proti faktoru VII (viz bod 4.4).

Tromboembolické příhody - arteriální a venózní

Pokud je NovoSeven pacientům podáván mimo schválené indikace, jsou arteriální tromboembolické příhody časté (> 1/100 až < 1/10). V metaanalýzách údajů získaných z placebem kontrolovaných klinických studií a prováděných mimo současně schválené indikace bylo prokázáno vyšší riziko arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků (5,6 % u pacientů léčených přípravkem NovoSeven oproti 3,0 % u pacientů léčených placebem), a to za různých klinických podmínek, přičemž každá z nich měla odlišnou charakteristiku pacienta a tím i odlišný základní profil rizika (viz tabulka: Cévní poruchy).

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoSeven mimo schválené indikace nebyly stanoveny, a proto by NovoSeven neměl být mimo schválené indikace používán.

Tromboembolické příhody mohou vést k zástavě srdce.

Další populační specifika

Pacienti se získanou hemofilií

Klinické studie prováděné u 61 pacienta se získanou hemofilií (celkový počet léčených příhod byl 100) ukázaly, že některé nežádoucí účinky byly hlášeny častěji (1 % léčených příhod): arteriální tromboembolické příhody (cerebrální arteriální okluze, cerebrovaskulární příhoda), venózní tromboembolické příhody (plicní embolie a trombóza hlubokých žil), angina pectoris, nauzea, pyrexie, erythematozní vyrážka a nálezy zvýšených hladin degradačních produktů fibrinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Toxicita NovoSeven omezující dávkování nebyla během klinických studií zjišťována.

U pacientů s hemofilií byly během 16 let hlášeny čtyři případy předávkování. Jediná komplikace spojená s předávkováním a spočívající v mírném a přechodném zvýšení krevního tlaku byla hlášena u pacienta ve věku 16 let, jenž obdržel 24 mg rFVIIa místo 5,5 mg.

U pacientů se získanou hemofilií nebo s Glanzmannovou trombastenií nebyl hlášen žádný případ předávkování.

U pacientů s nedostatkem faktoru VII, u nichž je doporučená dávka 15 - 30 pg/kg rFVIIa, byla s předávkováním spojena jedna trombotická příhoda (okcipitální cévní mozková příhoda) u pacienta mužského pohlaví staršího 80 let léčeného 10 - 20násobkem doporučené dávky. Dále u jednoho pacienta s nedostatkem faktoru VII byl s předávkováním spojen rozvoj tvorby protilátek proti přípravku NovoSeven a FVII.

Dávkovací schéma by nemělo být záměrně překračováno nad doporučené dávky, neboť nejsou k dispozici informace o dodatečném riziku, které tím může vzniknout.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: krevní koagulační faktory, ATC kód: B02BD08 Mechanismus účinku

NovoSeven obsahuje aktivovaný rekombinantní koagulační faktor VII. Mechanismus účinku zahrnuje vazbu faktoru VIIa na exponovaný tkáňový faktor. Tento komplex aktivuje faktor IX na faktor IXa a faktor X na faktor Xa, což vede k iniciační konverzi malého množství protrombinu na trombin. Trombin způsobuje aktivaci krevních destiček a faktorů V a VIII v místě zranění a k vytvoření hemostatické zátky přeměnou fibrinogenu na fibrin. Farmakologické dávky NovoSeven aktivují přímo faktor X na povrchu aktivovaných krevních destiček, lokalizovaných v místě zranění, nezávisle na tkáňovém faktoru. Tento efekt způsobuje konverzi protrombinu na velké množství trombinu nezávisle na tkáňovém faktoru.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický efekt faktoru VIIa vede ke zvyšující se lokální formaci faktoru Xa, trombinu a fibrinu.

Nelze vyloučit teoretické riziko vzniku systémové aktivace koagulačního systému u pacientů trpících onemocněními, která jsou predispozicí k tvorbě DIC.

Ve sledovaném registru pacientů (F7HAEM-3578), zahrnujícím subjekty s vrozeným nedostatkem FVII, byla u 22 pediatrických pacientů (ve věku do 12 let) s nedostatkem faktoru VII a se závažným klinickým vyjádřením průměrná dávka pro dlouhodobou profylaxi krvácení 30 pg/kg (rozmezí 17 pg/kg až 200 pg/kg; nejčastěji užívaná dávka byla 30 pg/kg, a to u 10 pacientů). Průměrná četnost dávkování byla 3 dávky za týden (rozmezí 1 až 7 dávek; nejčastěji byla hlášena četnost 3 dávky za týden, a to u 13 pacientů).

Ve stejném registru byli z 91 pacientů, kteří podstoupili operaci, tři postiženi tromboembolickými příhodami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Zdravé subjekty

Distribuce, eliminace a linearita

Během dávkově stupňované studie byla zkoumána farmakokinetika rFVIIa u 35 zdravých bělošských a japonských subjektů, přičemž bylo použito stanovení koagulační aktivity faktoru VII. Subjekty byly stratifikovány podle pohlaví a etnické skupiny a byla jim podávána dávka 40, 80 a 160 pg rFVIIa na kilogram tělesné hmotnosti (každému 3 dávky) a/nebo placebo. Farmakokinetika byla podobná ve všech skupinách bez ohledu na pohlaví či etnikum.

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu se pohyboval v rozmezí 130 až 165 ml/kg, průměrné hodnoty clearance byly v rozmezí od 33,3 do 37,2 ml/hod^kg.

Průměrný konečný poločas v rozmezí od 3,9 do 6,0 hodin.

Farmakokinetické profily vykazovaly dávkovou proporcionalitu.

Hemofilie A a B s inhibitory

Distribuce, eliminace a linearita

Použitím stanovení obsahu faktoru VIIa byly studovány farmakokinetické vlastnosti rFVIIa u 12 dětských pacientů (věk 2 - 12 let) a 5 dospělých pacientů ve stavu bez krvácení.

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu byl 196 ml/kg u pediatrických pacientů oproti 159 ml/kg u dospělých.

Průměrná clearance byla přibližně o 50 % vyšší u dětských pacientů v porovnání s dospělými (78 oproti 53 ml/hod*kg), zatímco průměrný konečný poločas byl určen na 2,3 hod u obou skupin. Clearance se zdá spjatá s věkem, takže u mladších pacientů může být vyšší o více než 50 %. Proporcionalita dávky byla prokázána u dětí pro zkoumanou dávku 90 a 180 pg na kg tělesné hmotnosti, což je v souladu s předchozími poznatky při nižších dávkách (17,5 - 70 pg/kg rFVIIa).

Nedostatek faktoru VII

Distribuce a eliminace

Farmakokinetika při jednorázovém podání rFVIIa, a to 15 a 30 pg na kilogram tělesné hmotnosti neukázala signifikantní rozdíl mezi dvěma užitými dávkami s ohledem na parametry nezávislé na dávce:

distribuční objem v rovnovážném stavu (280 - 290 ml/kg), poločas (2,82 - 3,11 hod), celková tělesná clearance (70,8 - 79,1 ml/hod^kg) a průměrný rezidenční čas (3,75 - 3,80 hod).

Medián izolace faktoru z plazmy in vivo byl asi 20 %.

Glanzmannova trombastenie

Farmakokinetika přípravku NovoSeven u pacientů s Glanzmannovou trombastenií nebyla zkoumána, ale předpokládá se, že je podobná farmakokinetice u pacientů s hemofilií A a B.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Všechna zjištění v programu předklinické bezpečnosti přípravku se vztahovala k farmakologickému účinku rFVIIa.

Možný synergický účinek kombinované léčby rFXIII a rFVIIa na pokročilém kardiovaskulárním modelu u opice makaka jávského vedl k neadekvátně silné farmakologické reakci (trombóze a úmrtí) při nižší dávce než při podávání samostatných složek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek:

Chlorid sodný

Dihydrát chloridu vápenatého

Glycylglycin

Polysorbát 80

Mannitol

Sacharóza

Methionin

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Rozpouštědlo:

Histidin

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

NovoSeven nesmí být míchán s infuzními roztoky nebo podáván v kapénkových infuzích.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti pro přípravek balený pro prodej je:3 roky, pokud je přípravek uchováván do 25°C.

Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 6 hodin při 25°C a po dobu 24 hodin při 5°C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodin při 2°C - 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Rekonstituovaný roztok musí být uchováván v injekční lahvičce.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

- Uchovávejte prášek a rozpouštědlo při teplotě do 25°C.

- Chraňte prášek a rozpouštědlo před světlem.

- Injekční lahvičku/předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem chraňte před mrazem.

- Podmínky uchovávání rozpuštěného přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Rozpouštědlo přípravku NovoSeven je dodáváno buď v injekční lahvičce nebo v předplněné injekční stříkačce. Na trhu nemusí být k dispozici všechna provedení.

Balení NovoSeven obsahuje buď:

- 1 injekční lahvičku (2 ml) s bílým práškem pro přípravu injekčního roztoku

- 1 injekční lahvičku (2 ml) s rozpouštědlem pro rekonstituci nebo

- 1 injekční lahvičku (2 ml) s bílým práškem pro přípravu injekčního roztoku

- 1 předplněnou injekční stříkačku (3 ml) s rozpouštědlem pro rekonstituci

- 1 nástavec pístu

- 1 adaptér na injekční lahvičku

Injekční lahvička: sklo typu I, uzavřená chlorobutylovou pryžovou zátkou krytou hliníkovým víčkem. Uzavřená injekční lahvička je opatřena ochranným víčkem proti otevření, které je vyrobeno z polypropylenu.

Předplněná injekční stříkačka: válec ze skla typu I s polypropylenovým uzávěrem a bromobutylovým pryžovým pístem. Vršek injekční stříkačky sestává z bromobutylové pryžové zátky a ochranného víčka, které je vyrobeno z polypropylenu.

Nástavec pístu: zhotovený z polypropylenu

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rozpouštědlo přípravku NovoSeven je dodáváno buď v injekční lahvičce nebo v předplněné injekční stříkačce. Na trhu nemusí být k dispozici všechna provedení. Instrukce pro zacházení s oběma provedeními jsou popsány níže.

Prášek v injekční lahvičce a rozpouštědlo v injekční lahvičce:

Vždy dodržujte aseptické postupy.

Naředění

• Injekční lahvička s práškem NovoSeven a injekční lahvička s rozpouštědlem by měly mít při přípravě roztoku pokojovou teplotu. Odstraňte plastová víčka z obou injekčních lahviček. Pokud jsou víčka uvolněná nebo chybí, injekční lahvičky nepoužívejte. Pryžové zátky očistěte alkoholovým tamponem a nechte je před použitím oschnout. Použijte injekční stříkačku na jedno použití vhodné velikosti a adaptér na injekční lahvičku, převodní jehlu (20 - 26G) nebo jiný vhodný prostředek.

• Nasaďte adaptér na injekční lahvičku s rozpouštědlem. Pokud používáte převodní jehlu, našroubujte ji pevně na injekční stříkačku.

• Natáhněte vzduch do stříkačky vytažením plunžrového pístu, a to v takovém množství, které odpovídá množství rozpouštědla v injekční lahvičce s rozpouštědlem (ml odpovídá značení cc na injekční stříkačce).

• Našroubujte pevně injekční stříkačku na adaptér na injekční lahvičce s rozpouštědlem. Pokud používáte převodní jehlu, vpíchněte převodní jehlu skrz pryžovou zátku do injekční lahvičky s rozpouštědlem. Stlačením pístu vytlačte vzduch do injekční lahvičky, dokud nepocítíte zřetelný odpor.

• Držte injekční stříkačku tak, aby nasazená injekční lahvička s rozpouštědlem byla dnem vzhůru. Pokud používáte převodní jehlu, ujistěte se, že hrot převodní jehly je ponořen do rozpouštědla. Vytažením pístu natáhněte rozpouštědlo do injekční stříkačky.

• Odstraňte prázdnou injekční lahvičku, ze které jste vytáhli rozpouštědlo. Pokud používáte adaptér, nakloňte injekční stříkačku, abyste ji oddělili od injekční lahvičky.

• Nasaďte injekční stříkačku s adaptérem na injekční lahvičku s práškem. Pokud používáte převodní jehlu, propíchněte pryžovou zátku injekční lahvičky s práškem. Dbejte na to, abyste při tom propíchli střed pryžové zátky. Držte injekční stříkačku lehce nakloněnou s injekční lahvičkou směřující dolů. Pomalým stisknutím pístu vstříkněte rozpouštědlo do injekční lahvičky s práškem. Ujistěte se, že proud rozpouštědla nesměřuje přímo na prášek NovoSeven. Mohlo by to způsobit napěnění.

• Jemným kroužením injekční lahvičkou rozpusťte všechen prášek. Injekční lahvičkou netřepejte, mohlo by to způsobit napěnění.

Naředěný NovoSeven roztok je bezbarvý a musí být před aplikací vizuálně zkontrolován, zda

neobsahuje částečky hmoty nebo nemá jinou barvu.

Neuchovávejte naředěný NovoSeven v plastových stříkačkách.

Doporučuje se použít NovoSeven okamžitě po naředění.

Aplikace

• Ujistěte se, že píst je zcela stlačen a poté otočte injekční stříkačku dolů (píst může být tlakem ve stříkačce vytlačen ven). Pokud používáte převodní jehlu, ujistěte se, že hrot převodní jehly je ponořen do roztoku. Držte injekční stříkačku tak, aby nasazená injekční lahvička byla dnem vzhůru, a vytažením pístu natáhněte veškerý injekční roztok do injekční stříkačky.

• Pokud používáte adaptér, odšroubujte ho i s prázdnou injekční lahvičkou. Pokud používáte převodní jehlu, vytáhněte převodní jehlu z injekční lahvičky, nasaďte kryt převodní jehly a převodní jehlu odšroubujte z injekční stříkačky.

• NovoSeven je nyní připraven k aplikaci. Určete vhodné místo a pomalu aplikujte NovoSeven do žíly v průběhu 2 až 5 minut bez vynětí převodní jehly z injekčního místa.

Bezpečně zlikvidujte injekční stříkačku, injekční lahvičky a veškerý nepoužitý přípravek. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Prášek v injekční lahvičce a rozpouštědlo v předplněné injekční stříkačce:

Vždy dodržujte aseptické postupy.

Naředění

• Injekční lahvička s práškem NovoSeven a předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem by měly mít při přípravě roztoku pokojovou teplotu. Odstraňte plastové víčko z injekční lahvičky. Pokud je víčko uvolněné nebo chybí, injekční lahvičku nepoužívejte. Pryžovou zátku injekční lahvičky očistěte sterilním alkoholovým tamponem a nechte ji před použitím několik sekund oschnout. Po otření tamponem se gumové zátky již nedotýkejte.

• Sejměte ochranný papír z adaptéru injekční lahvičky, avšak adaptér ponechte v obalu (ochranném víčku). Pokud ochranný papír není zcela přilepen nebo je protržený, adaptér injekční lahvičky nepoužívejte. Otočte ochranné víčko a nasaďte adaptér na injekční lahvičku. Lehce stiskněte ochranné víčko mezi palcem a ukazováčkem a sejměte ho z adaptéru injekční lahvičky.

• Nástavec pístu našroubujte po směru hodinových ručiček na píst uvnitř předplněné injekční stříkačky, dokud nepocítíte odpor. Odstraňte ochranné víčko z injekční stříkačky ohnutím směrem dolů tak, aby se porušila perforace. Dbejte, abyste se nedotkli hrotu injekční stříkačky pod jejím ochranným víčkem. Pokud je ochranné víčko uvolněné nebo chybí, předplněnou injekční stříkačku nepoužívejte.

• Našroubujte předplněnou injekční stříkačku bezpečně na adaptér injekční lahvičky, dokud nepocítíte odpor. Držte předplněnou injekční stříkačku lehce nakloněnou s injekční lahvičkou směřující dolů. Stisknutím nástavce pístu vstříkněte rozpouštědlo do injekční lahvičky. Nechte nástavec pístu zcela stlačený a jemným kroužením injekční lahvičkou rozpusťte všechen prášek. Injekční lahvičkou netřepejte, mohlo by to způsobit napěnění.

Pokud je zapotřebí větší dávky, opakujte postup s dalšími injekčními lahvičkami, předplněnými injekčními stříkačkami a adaptéry injekčních lahviček.

Naředěný NovoSeven roztok je bezbarvý a musí být před aplikací vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částečky hmoty nebo nemá jinou barvu.

Doporučuje se použít NovoSeven okamžitě po naředění. Skladovací podmínky rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

Aplikace

• Ponechte nástavec pístu zcela stlačený. Otočte injekční stříkačku tak, aby nasazená injekční lahvička byla dnem vzhůru. Uvolněte nástavec pístu a nechte ho samovolně vrátit se zpět. Tím se rekonstituovaný roztok natáhne do injekční stříkačky. Lehkým vytažením pístu směrem dolů pak zajistíte, že se do injekční stříkačky natáhne všechen roztok.

• Stále držte injekční lahvičku dnem vzhůru a jemně poklepejte na injekční stříkačku, aby se vzduchové bubliny nashromáždily nahoře. Pomalu zatlačte na nástavec pístu, dokud všechny vzduchové bubliny neuniknou.

Pokud není potřebná celá připravená dávka, použijte k odměření dávky stupnici na injekční stříkačce.

• Odšroubujte adaptér z injekční lahvičky.

• NovoSeven je nyní připraven k aplikaci. Určete vhodné místo a pomalu aplikujte NovoSeven do žíly v průběhu 2 až 5 minut, aniž byste jehlu z místa aplikace vyňali.

Bezpečně zlikvidujte použitý materiál. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/96/006/004

EU/1/96/006/008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. února 1996 Datum prodloužení registrace: 23. února 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoSeven 2 mg (100 KIU) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

NovoSeven je dodáván jako prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem obsahující 2 mg eptacogum alfa (activatum)/injekční lahvička (odpovídá 100 KlU/injekční lahvička).

1 KIU odpovídá 1000 IU (mezinárodních jednotek).

Po naředění rozpouštědlem přípravek obsahuje 1 mg eptakogu alfa (aktivovaného)/ml a 10 mg sacharózy/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Bílý lyofilizovaný prášek. Rozpouštědlo: čirý bezbarvý roztok. pH připraveného roztoku je přibližně 6,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

NovoSeven je určen k léčbě krvácivých příhod a pro prevenci krvácení při operacích nebo invazivních procedurách u následujících skupin pacientů

• pacienti s vrozenou hemofilií s inhibitory koagulačních faktorů VIII nebo IX > 5 Bethesda jednotek (BU)

• pacienti s vrozenou hemofilií, u kterých se očekává vysoká anamnestická odpověď na faktor VIII nebo IX

• pacienti se získanou hemofilií

• pacienti s vrozeným nedostatkem faktoru VII

• pacienti s Glanzmannovou trombastenií s protilátkami proti GP IIb-IIIa a/nebo HLA a s

předchozí nebo přítomnou refrakteritou k transfuzi krevních destiček.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie a/nebo krvácivých poruch.

Dávkování

Hemofilie A nebo B s inhibitory nebo očekávaná silná anamnestická odpověď Dávkování

NovoSeven by měl být podán okamžitě po začátku krvácivé příhody. Doporučená počáteční dávka, podaná intravenózní bolusovou injekcí, je 90 pg na kilogram tělesné hmotnosti.

Pediatrická populace

Dávkovací interval

Iniciálně 2 - 3 hodiny do zástavy krvácení.

Mírné až středně závažné krvácivé příhody (včetně domácí léčby)

- 2) Jedna jednorázová injekce o dávce 270 pg na kilogram tělesné hmotnosti.

Trvání domácí léčby by nemělo překročit 24 hodin. Pokračování v domácí léčbě lze zvážit pouze po konzultaci s centrem pro léčbu hemofilie.

Neexistují klinické zkušenosti s podáním jednorázové dávky 270 pg na kilogram tělesné hmotnosti u starších pacientů.

Závažné krvácivé příhody

Invazivní metody/operace

Získaná hemofilie

Dávkování a dávkovací interval

Interval mezi počátečními dávkami by měl být 2 - 3 hodiny. Když je dosaženo zástavy krvácení,

dávkovači interval se může postupně prodlužovat na každých 4, 6, 8 nebo 12 hodin po dobu, po kterou je léčba považována za indikovanou.

Nedostatek faktoru VII

Dávka, rozmezí dávek a dávkovací interval

Doporučené rozmezí dávek u dospělých a dětí při léčení krvácivých příhod a pro prevenci krvácení u pacientů po operacích nebo invazivních procedurách je 15 - 30 ^g na kilogram tělesné hmotnosti každých 4 -6 hodin, dokud není dosaženo hemostázy. Dávka a četnost podání by měly být upraveny individuálně.

Pediatrická populace

Omezené klinické zkušenosti s dlouhodobou profylaxí byly shromažďovány u pediatrické populace se závažným klinickým vyjádřením ve věku do 12 let (viz bod 5.1).

Dávka a dávkovací interval za účelem profylaxe by měly být založeny na klinické odpovědi a upraveny individuálně.

Glanzmannova trombastenie

Dávka, rozmezí dávek a dávkovací interval

U pacientů, kteří nejsou rezistentní, je u Glanzmannovy trombastenie léčbou první volby léčba krevními destičkami.

Způsob podání

Instrukce k naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Roztok podávejte jako intravenózní bolusovou injekci po dobu 2 - 5 minut.

Sledování léčby - laboratorní testy

Není nutné sledovat NovoSeven terapii. Závažnost krvácivého stavu a klinická odpověď na podání NovoSeven musí určovat potřebné dávky.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší, křeččí nebo hovězí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

pacientům s rizikem tromboembolické choroby či disseminované intravaskulámí koagulace.

V každém z těchto případů by měl být zvážen potenciální přínos léčby přípravkem NovoSeven oproti riziku těchto komplikací.

V takovém případě je nutno zvážit léčbu intravenózně podanými antihistaminiky.

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami tolerance fruktózy, glukózovou malabsorpcí nebo sacharózo-isomaltázovou insuficiencí by tento lék neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě neklinické studie (viz bod 5.3) se nedoporučuje kombinovat rFVIIa a rFXIII. Klinické údaje týkající se interakcí mezi rFVIIa a rFXIII nejsou dostupné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Fertilita

Údaje z neklinických studií ani data z postmarketingového sledování nenaznačují škodlivý vliv rFVIIa na mužskou či ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Výskyt závažných i nezávažných nežádoucích reakcí na podání léku je uveden v tabulce níže, seřazen podle tříd orgánových systémů.

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Disseminovaná intravaskulární koagulace a s tím spojené laboratorní nálezy včetně zvýšených hladin D-dimeru a snížených hladin AT (viz v bod 4.4.) - Koagulopatie
Poruchy imunitního systému
Vzácné (> 1/10 000, <1/1 000)	- Přecitlivělost (viz body 4.3 a 4.4)
Není známo	- Anafylaktická reakce
Poruchy nervového systému
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Bolest hlavy
Cévní poruchy
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Arteriální tromboembolické příhody (infarkt myokardu, cerebrální infarkt, cerebrální ischemie, cerebrální arteriální okluze, cerebrovaskulární příhoda, renální arteriální trombóza, periferní

	ischemie, periferní arteriální trombóza a intestinální ischemie) - Angina pectoris
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Venózní tromboembolické příhody (trombóza hlubokých žil, intravenózní trombóza, plicní embolie, tromboembolické příhody v játrech včetně trombózy portální žíly, renální venózní trombóza, tromboflebitida, povrchová tromboflebitida a intestinální ischemie)
Není známo	- Intrakardiální trombus
Gastrointestinální poruchy
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Vyrážka (včetně alergické dermatitidy a erythematozní vyrážky) - Svědění a kopřivka
Není známo	- Zarudnutí - Angioedém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Pokles terapeutické odpovědi* - Pyrexie
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Reakce v místě vpichu, včetně bolesti v místě vpichu
Vyšetření
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	Zvýšení degradačních produktů fibrinu Zvýšení alanin aminofransferázy, alkalické fosfatázy, laktát- dehydrogenázy a protrombinu
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí reakce hlášené pouze v poregistračním sledování (tj. ne během klinických studií) j sou uváděny s frekvencí výskytu Není známo.

* Byla hlášená nedostatečná účinnost (pokles terapeutické odpovědi). Je důležité, aby dávkovači režim přípravku NovoSeven byl v souladu s dávkováním doporučeným v bodě 4.2.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Tvorba inhibičních protilátek

Tromboembolické příhody - arteriální a venózní

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoSeven mimo schválené indikace nebyly stanoveny, a proto by NovoSeven neměl být mimo schválené indikace používán.

Tromboembolické příhody mohou vést k zástavě srdce.

Další populační specifika

Pacienti se získanou hemofilií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Toxicita NovoSeven omezující dávkování nebyla během klinických studií zjišťována.

U pacientů se získanou hemofilií nebo s Glanzmannovou trombastenií nebyl hlášen žádný případ předávkování.

Dávkovací schéma by nemělo být záměrně překračováno nad doporučené dávky, neboť nejsou k dispozici informace o dodatečném riziku, které tím může vzniknout.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: krevní koagulační faktory, ATC kód: B02BD08 Mechanismus účinku

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický efekt faktoru VIIa vede ke zvyšující se lokální formaci faktoru Xa, trombinu a fibrinu.

Nelze vyloučit teoretické riziko vzniku systémové aktivace koagulačního systému u pacientů trpících onemocněními, která jsou predispozicí k tvorbě DIC.

Ve sledovaném registru pacientů (F7HAEM-3578), zahrnujícím subjekty s vrozeným nedostatkem FVII, byla u 22 pediatrických pacientů (ve věku do 12 let) s nedostatkem faktoru VII a se závažným klinickým vyjádřením průměrná dávka pro dlouhodobou profylaxi krvácení 30 ^g/kg (rozmezí 17 ^g/kg až 200 ^g/kg; nejčastěji užívaná dávka byla 30 ^g/kg, a to u 10 pacientů). Průměrná četnost dávkování byla 3 dávky za týden (rozmezí 1 až 7 dávek; nejčastěji byla hlášena četnost 3 dávky za týden, a to u 13 pacientů).

Ve stejném registru byli z 91 pacientů, kteří podstoupili operaci, tři postiženi tromboembolickými příhodami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Zdravé subjekty

Distribuce, eliminace a linearita

Během dávkově stupňované studie byla zkoumána farmakokinetika rFVIIa u 35 zdravých bělošských a japonských subjektů, přičemž bylo použito stanovení koagulační aktivity faktoru VII. Subjekty byly stratifikovány podle pohlaví a etnické skupiny a byla jim podávána dávka 40, 80 a 160 ^g rFVIIa na kilogram tělesné hmotnosti (každému 3 dávky) a/nebo placebo. Farmakokinetika byla podobná ve všech skupinách bez ohledu na pohlaví či etnikum.

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu se pohyboval v rozmezí 130 až 165 ml/kg, průměrné hodnoty clearance byly v rozmezí od 33,3 do 37,2 ml/hod^kg.

Průměrný konečný poločas v rozmezí od 3,9 do 6,0 hodin.

Farmakokinetické profily vykazovaly dávkovou proporcionalitu.

Hemofilie A a B s inhibitory

Distribuce, eliminace a linearita

Použitím stanovení obsahu faktoru VIIa byly studovány farmakokinetické vlastnosti rFVIIa u 12 dětských pacientů (věk 2 - 12 let) a 5 dospělých pacientů ve stavu bez krvácení.

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu byl 196 ml/kg u pediatrických pacientů oproti 159 ml/kg u dospělých.

Nedostatek faktoru VII

Distribuce a eliminace

distribuční objem v rovnovážném stavu (280 - 290 ml/kg), poločas (2,82 - 3,11 hod), celková tělesná clearance (70,8 - 79,1 ml/hod^kg) a průměrný rezidenční čas (3,75 - 3,80 hod).

Medián izolace faktoru z plazmy in vivo byl asi 20 %.

Glanzmannova trombastenie

Farmakokinetika přípravku NovoSeven u pacientů s Glanzmannovou trombastenií nebyla zkoumána, ale předpokládá se, že je podobná farmakokinetice u pacientů s hemofilií A a B.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Všechna zjištění v programu předklinické bezpečnosti přípravku se vztahovala k farmakologickému účinku rFVIIa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek:

Chlorid sodný

Dihydrát chloridu vápenatého

Glycylglycin

Polysorbát 80

Mannitol

Sacharóza

Methionin

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Rozpouštědlo:

Histidin

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

NovoSeven nesmí být míchán s infuzními roztoky nebo podáván v kapénkových infuzích.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti pro přípravek balený pro prodej je 3 roky, pokud je přípravek uchováván do 25°C.

Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 6 hodin při 25 °C a po dobu 24 hodin při 5°C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

- Uchovávejte prášek a rozpouštědlo při teplotě do 25°C.

- Chraňte prášek a rozpouštědlo před světlem.

- Injekční lahvičku/předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem chraňte před mrazem.

- Podmínky uchovávání rozpuštěného přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Rozpouštědlo přípravku NovoSeven je dodáváno buď v injekční lahvičce nebo v předplněné injekční stříkačce. Na trhu nemusí být k dispozici všechna provedení.

Balení NovoSeven obsahuje buď:

- 1 injekční lahvičku (2 ml) s bílým práškem pro přípravu injekčního roztoku

- 1 injekční lahvičku (2 ml) s rozpouštědlem pro rekonstituci nebo

- 1 injekční lahvičku (2 ml) s bílým práškem pro přípravu injekčního roztoku

- 1 předplněnou injekční stříkačku (3 ml) s rozpouštědlem pro rekonstituci

- 1 nástavec pístu

- 1 adaptér na injekční lahvičku

Nástavec pístu: zhotovený z polypropylenu

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek v injekční lahvičce a rozpouštědlo v injekční lahvičce:

Vždy dodržujte aseptické postupy.

Naředění

• Nasaďte adaptér na injekční lahvičku s rozpouštědlem. Pokud používáte převodní jehlu, našroubujte ji pevně na injekční stříkačku.

• Odstraňte prázdnou injekční lahvičku, ze které jste vytáhli rozpouštědlo. Pokud používáte adaptér, nakloňte injekční stříkačku, abyste ji oddělili od injekční lahvičky.

• Jemným kroužením injekční lahvičkou rozpusťte všechen prášek. Injekční lahvičkou netřepejte, mohlo by to způsobit napěnění.

Naředěný NovoSeven roztok je bezbarvý a musí být před aplikací vizuálně zkontrolován, zda

neobsahuje částečky hmoty nebo nemá jinou barvu.

Neuchovávejte naředěný NovoSeven v plastových stříkačkách.

Doporučuje se použít NovoSeven okamžitě po naředění.

Aplikace

• NovoSeven je nyní připraven k aplikaci. Určete vhodné místo a pomalu aplikujte NovoSeven do žíly v průběhu 2 až 5 minut bez vynětí převodní jehly z injekčního místa.

Prášek v injekční lahvičce a rozpouštědlo v předplněné injekční stříkačce:

Vždy dodržujte aseptické postupy.

Naředění

Pokud je zapotřebí větší dávky, opakujte postup s dalšími injekčními lahvičkami, předplněnými injekčními stříkačkami a adaptéry injekčních lahviček.

Naředěný NovoSeven roztok je bezbarvý a musí být před aplikací vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částečky hmoty nebo nemá jinou barvu.

Doporučuje se použít NovoSeven okamžitě po naředění. Skladovací podmínky rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

Aplikace

Pokud není potřebná celá připravená dávka, použijte k odměření dávky stupnici na injekční stříkačce.

• Odšroubujte adaptér z injekční lahvičky.

• NovoSeven je nyní připraven k aplikaci. Určete vhodné místo a pomalu aplikujte NovoSeven do žíly v průběhu 2 až 5 minut, aniž byste jehlu z místa aplikace vyňali.

Bezpečně zlikvidujte použitý materiál. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/96/006/005

EU/1/96/006/009

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. února 1996 Datum prodloužení registrace: 23. února 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoSeven 5 mg (250 KIU) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

NovoSeven je dodáván jako prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem obsahující 5 mg eptacogum alfa (activatum)/injekční lahvička (odpovídá 250 KlU/injekční lahvička).

1 KIU odpovídá 1000 IU (mezinárodních jednotek).

Po naředění rozpouštědlem přípravek obsahuje 1 mg eptakogu alfa (aktivovaného)/ml a 10 mg sacharózy/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Bílý lyofilizovaný prášek. Rozpouštědlo: čirý bezbarvý roztok. pH připraveného roztoku je přibližně 6,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

NovoSeven je určen k léčbě krvácivých příhod a pro prevenci krvácení při operacích nebo invazivních procedurách u následujících skupin pacientů

• pacienti s vrozenou hemofilií s inhibitory koagulačních faktorů VIII nebo IX > 5 Bethesda jednotek (BU)

• pacienti s vrozenou hemofilií, u kterých se očekává vysoká anamnestická odpověď na faktor VIII nebo IX

• pacienti se získanou hemofilií

• pacienti s vrozeným nedostatkem faktoru VII

• pacienti s Glanzmannovou trombastenií s protilátkami proti GP IIb-IIIa a/nebo HLA a s

předchozí nebo přítomnou refrakteritou k transfuzi krevních destiček.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie a/nebo krvácivých poruch.

Dávkování

Hemofilie A nebo B s inhibitory nebo očekávaná silná anamnestická odpověď Dávkování

NovoSeven by měl být podán okamžitě po začátku krvácivé příhody. Doporučená počáteční dávka, podaná intravenózní bolusovou injekcí, je 90 pg na kilogram tělesné hmotnosti.

Pediatrická populace

Dávkovací interval

Iniciálně 2 - 3 hodiny do zástavy krvácení.

Mírné až středně závažné krvácivé příhody (včetně domácí léčby)

- 2) Jedna jednorázová injekce o dávce 270 pg na kilogram tělesné hmotnosti.

Trvání domácí léčby by nemělo překročit 24 hodin. Pokračování v domácí léčbě lze zvážit pouze po konzultaci s centrem pro léčbu hemofilie.

Neexistují klinické zkušenosti s podáním jednorázové dávky 270 pg na kilogram tělesné hmotnosti u starších pacientů.

Závažné krvácivé příhody

Invazivní metody/operace

Získaná hemofilie

Dávkování a dávkovací interval

Interval mezi počátečními dávkami by měl být 2 - 3 hodiny. Když je dosaženo zástavy krvácení,

dávkovači interval se může postupně prodlužovat na každých 4, 6, 8 nebo 12 hodin po dobu, po kterou je léčba považována za indikovanou.

Nedostatek faktoru VII

Dávka, rozmezí dávek a dávkovací interval

Doporučené rozmezí dávek u dospělých a dětí při léčení krvácivých příhod a pro prevenci krvácení u pacientů po operacích nebo invazivních procedurách je 15 - 30 pg na kilogram tělesné hmotnosti každých 4 - 6 hodin, dokud není dosaženo hemostázy. Dávka a četnost podání by měly být upraveny individuálně.

Pediatrická populace

Omezené klinické zkušenosti s dlouhodobou profylaxí byly shromažďovány u pediatrické populace se závažným klinickým vyjádřením ve věku do 12 let (viz bod 5.1).

Dávka a dávkovací interval za účelem profylaxe by měly být založeny na klinické odpovědi a upraveny individuálně.

Glanzmannova trombastenie

Dávka, rozmezí dávek a dávkovací interval

Doporučená dávka při léčení krvácivých příhod a prevence krvácení u pacientů po operacích nebo invazivních procedurách je 90 pg (rozmezí 80 - 120 pg) na kilogram tělesné hmotnosti v intervalech dvou hodin (1,5 - 2,5 hodiny). K dosažení účinné hemostázy by měly být aplikovány nejméně 3 dávky. Doporučená cesta podání je bolusová injekce, neboť u kontinuální infuze může dojít ke snížené účinnosti.

U pacientů, kteří nejsou rezistentní, je u Glanzmannovy trombastenie léčbou první volby léčba krevními destičkami.

Způsob podání

Instrukce k naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Roztok podávejte jako intravenózní bolusovou injekci po dobu 2 - 5 minut.

Sledování léčby - laboratorní testy

Není nutné sledovat NovoSeven terapii. Závažnost krvácivého stavu a klinická odpověď na podání NovoSeven musí určovat potřebné dávky.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší, křeččí nebo hovězí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

pacientům s rizikem tromboembolické choroby či disseminované intravaskulámí koagulace.

V každém z těchto případů by měl být zvážen potenciální přínos léčby přípravkem NovoSeven oproti riziku těchto komplikací.

V takovém případě je nutno zvážit léčbu intravenózně podanými antihistaminiky.

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami tolerance fruktózy, glukózovou malabsorpcí nebo sacharózo-isomaltázovou insuficiencí by tento lék neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě neklinické studie (viz bod 5.3) se nedoporučuje kombinovat rFVIIa a rFXIII. Klinické údaje týkající se interakcí mezi rFVIIa a rFXIII nejsou dostupné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Fertilita

Údaje z neklinických studií ani data z postmarketingového sledování nenaznačují škodlivý vliv rFVIIa na mužskou či ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Výskyt závažných i nezávažných nežádoucích reakcí na podání léku je uveden v tabulce níže, seřazen podle tříd orgánových systémů.

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Disseminovaná intravaskulární koagulace a s tím spojené laboratorní nálezy včetně zvýšených hladin D-dimeru a snížených hladin AT (viz v bod 4.4.) - Koagulopatie
Poruchy imunitního systému
Vzácné (> 1/10 000, <1/1 000)	- Přecitlivělost (viz body 4.3 a 4.4)
Není známo	- Anafylaktická reakce
Poruchy nervového systému
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Bolest hlavy
Cévní poruchy
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Arteriální tromboembolické příhody (infarkt myokardu, cerebrální infarkt, cerebrální ischemie, cerebrální arteriální okluze, cerebrovaskulární příhoda, renální arteriální trombóza, periferní

	ischemie, periferní arteriální trombóza a intestinální ischemie) - Angina pectoris
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Venózní tromboembolické příhody (trombóza hlubokých žil, intravenózní trombóza, plicní embolie, tromboembolické příhody v játrech včetně trombózy portální žíly, renální venózní trombóza, tromboflebitida, povrchová tromboflebitida a intestinální ischemie)
Není známo	- Intrakardiální trombus
Gastrointestinální poruchy
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Vyrážka (včetně alergické dermatitidy a erythematozní vyrážky) - Svědění a kopřivka
Není známo	- Zarudnutí - Angioedém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Pokles terapeutické odpovědi* - Pyrexie
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Reakce v místě vpichu, včetně bolesti v místě vpichu
Vyšetření
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	Zvýšení degradačních produktů fibrinu Zvýšení alanin aminofransferázy, alkalické fosfatázy, laktát- dehydrogenázy a protrombinu
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí reakce hlášené pouze v poregistračním sledování (tj. ne během klinických studií) jsou uváděny s frekvencí výskytu Není známo.

* Byla hlášená nedostatečná účinnost (pokles terapeutické odpovědi). Je důležité, aby dávkovači režim přípravku NovoSeven byl v souladu s dávkováním doporučeným v bodě 4.2.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Tvorba inhibičních protilátek

Tromboembolické příhody - arteriální a venózní

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoSeven mimo schválené indikace nebyly stanoveny, a proto by NovoSeven neměl být mimo schválené indikace používán.

Tromboembolické příhody mohou vést k zástavě srdce.

Další populační specifika

Pacienti se získanou hemofilií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Toxicita NovoSeven omezující dávkování nebyla během klinických studií zjišťována.

U pacientů se získanou hemofilií nebo s Glanzmannovou trombastenií nebyl hlášen žádný případ předávkování.

Dávkovací schéma by nemělo být záměrně překračováno nad doporučené dávky, neboť nejsou k dispozici informace o dodatečném riziku, které tím může vzniknout.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: krevní koagulační faktory, ATC kód: B02BD08 Mechanismus účinku

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický efekt faktoru VIIa vede ke zvyšující se lokální formaci faktoru Xa, trombinu a fibrinu.

Nelze vyloučit teoretické riziko vzniku systémové aktivace koagulačního systému u pacientů trpících onemocněními, která jsou predispozicí k tvorbě DIC.

Ve sledovaném registru pacientů (F7HAEM-3578), zahrnujícím subjekty s vrozeným nedostatkem FVII, byla u 22 pediatrických pacientů (ve věku do 12 let) s nedostatkem faktoru VII a se závažným klinickým vyjádřením průměrná dávka pro dlouhodobou profylaxi krvácení 30 ^g/kg (rozmezí 17 ^g/kg až 200 ^g/kg; nejčastěji užívaná dávka byla 30 ^g/kg, a to u 10 pacientů). Průměrná četnost dávkování byla 3 dávky za týden (rozmezí 1 až 7 dávek; nejčastěji byla hlášena četnost 3 dávky za týden, a to u 13 pacientů).

Ve stejném registru byli z 91 pacientů, kteří podstoupili operaci, tři postiženi tromboembolickými příhodami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Zdravé subjekty

Distribuce, eliminace a linearita

Během dávkově stupňované studie byla zkoumána farmakokinetika přípravku rFVIIa u 35 zdravých bělošských a japonských subjektů, přičemž bylo použito stanovení koagulační aktivity faktoru VII. Subjekty byly stratifikovány podle pohlaví a etnické skupiny a byla jim podávána dávka 40, 80 a 160 ^g rFVIIa na kilogram tělesné hmotnosti (každému 3 dávky) a/nebo placebo. Farmakokinetika byla podobná ve všech skupinách bez ohledu na pohlaví či etnikum.

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu se pohyboval v rozmezí 130 až 165 ml/kg, průměrné hodnoty clearance byly v rozmezí od 33,3 do 37,2 ml/hod^kg.

Průměrný konečný poločas v rozmezí od 3,9 do 6,0 hodin.

Farmakokinetické profily vykazovaly dávkovou proporcionalitu.

Hemofilie A a B s inhibitory

Distribuce, eliminace a linearita

Použitím stanovení obsahu faktoru VIIa byly studovány farmakokinetické vlastnosti rFVIIa u 12 dětských pacientů (věk 2 - 12 let) a 5 dospělých pacientů ve stavu bez krvácení.

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu byl 196 ml/kg u pediatrických pacientů oproti 159 ml/kg u dospělých.

Nedostatek faktoru VII

Distribuce a eliminace

distribuční objem v rovnovážném stavu (280 - 290 ml/kg), poločas (2,82 - 3,11 hod), celková tělesná clearance (70,8 - 79,1 ml/hod*kg) a průměrný rezidenční čas (3,75 - 3,80 hod).

Medián izolace faktoru z plazmy in vivo byl asi 20 %.

Glanzmannova trombastenie

Farmakokinetika přípravku NovoSeven u pacientů s Glanzmannovou trombastenií nebyla zkoumána, ale předpokládá se, že je podobná farmakokinetice u pacientů s hemofilií A a B.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Všechna zjištění v programu předklinické bezpečnosti přípravku se vztahovala k farmakologickému účinku rFVIIa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek:

Chlorid sodný

Dihydrát chloridu vápenatého

Glycylglycin

Polysorbát 80

Mannitol

Sacharóza

Methionin

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Rozpouštědlo:

Histidin

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

NovoSeven nesmí být míchán s infuzními roztoky nebo podáván v kapénkových infuzích.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti pro přípravek balený pro prodej je 3 roky, pokud je přípravek uchováván do 25°C.

Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 6 hodin při 25 °C a po dobu 24 hodin při 5°C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

- Uchovávejte prášek a rozpouštědlo při teplotě do 25°C.

- Chraňte prášek a rozpouštědlo před světlem.

- Injekční lahvičku/předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem chraňte před mrazem.

- Podmínky uchovávání rozpuštěného přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Rozpouštědlo přípravku NovoSeven je dodáváno buď v injekční lahvičce nebo v předplněné injekční stříkačce. Na trhu nemusí být k dispozici všechna provedení.

Balení NovoSeven obsahuje buď:

- 1 injekční lahvičku (12 ml) s bílým práškem pro přípravu injekčního roztoku

- 1 injekční lahvičku (12 ml) s rozpouštědlem pro rekonstituci nebo

- 1 injekční lahvičku (12 ml) s bílým práškem pro přípravu injekčního roztoku

- 1 předplněnou injekční stříkačku (10 ml) s rozpouštědlem pro rekonstituci

- 1 nástavec pístu

- 1 adaptér na injekční lahvičku

Nástavec pístu: zhotovený z polypropylenu

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek v injekční lahvičce a rozpouštědlo v injekční lahvičce:

Vždy dodržujte aseptické postupy.

Naředění

• Nasaďte adaptér na injekční lahvičku s rozpouštědlem. Pokud používáte převodní jehlu, našroubujte ji pevně na injekční stříkačku.

• Odstraňte prázdnou injekční lahvičku, ze které jste vytáhli rozpouštědlo. Pokud používáte adaptér, nakloňte injekční stříkačku, abyste ji oddělili od injekční lahvičky.

• Jemným kroužením injekční lahvičkou rozpusťte všechen prášek. Injekční lahvičkou netřepejte, mohlo by to způsobit napěnění.

Naředěný NovoSeven roztok je bezbarvý a musí být před aplikací vizuálně zkontrolován, zda

neobsahuje částečky hmoty nebo nemá jinou barvu.

Neuchovávejte naředěný NovoSeven v plastových stříkačkách.

Doporučuje se použít NovoSeven okamžitě po naředění.

Aplikace

• NovoSeven je nyní připraven k aplikaci. Určete vhodné místo a pomalu aplikujte NovoSeven do žíly v průběhu 2 až 5 minut bez vynětí převodní jehly z injekčního místa.

Prášek v injekční lahvičce a rozpouštědlo v předplněné injekční stříkačce:

Vždy dodržujte aseptické postupy.

Naředění

Pokud je zapotřebí větší dávky, opakujte postup s dalšími injekčními lahvičkami, předplněnými injekčními stříkačkami a adaptéry injekčních lahviček.

Naředěný NovoSeven roztok je bezbarvý a musí být před aplikací vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částečky hmoty nebo nemá jinou barvu.

Doporučuje se použít NovoSeven okamžitě po naředění. Skladovací podmínky rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

Aplikace

Pokud není potřebná celá připravená dávka, použijte k odměření dávky stupnici na injekční stříkačce.

• Odšroubujte adaptér z injekční lahvičky.

• NovoSeven je nyní připraven k aplikaci. Určete vhodné místo a pomalu aplikujte NovoSeven do žíly v průběhu 2 až 5 minut, aniž byste jehlu z místa aplikace vyňali.

Bezpečně zlikvidujte použitý materiál. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/96/006/006

EU/1/96/006/010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. února 1996 Datum prodloužení registrace: 23. února 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoSeven 8 mg (400 KIU) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

NovoSeven je dodáván jako prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem obsahující 8 mg eptacogum alfa (activatum)/injekční lahvička (odpovídá 400 KIU/injekční lahvička).

1 KIU odpovídá 1000 IU (mezinárodních jednotek).

Po naředění rozpouštědlem přípravek obsahuje 1 mg eptakogu alfa (aktivovaného)/ml a 10 mg sacharózy/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Bílý lyofilizovaný prášek. Rozpouštědlo: čirý bezbarvý roztok. pH připraveného roztoku je přibližně 6,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

NovoSeven je určen k léčbě krvácivých příhod a pro prevenci krvácení při operacích nebo invazivních procedurách u následujících skupin pacientů

• pacienti s vrozenou hemofilií s inhibitory koagulačních faktorů VIII nebo IX > 5 Bethesda jednotek (BU)

• pacienti s vrozenou hemofilií, u kterých se očekává vysoká anamnestická odpověď na faktor VIII nebo IX

• pacienti se získanou hemofilií

• pacienti s vrozeným nedostatkem faktoru VII

• pacienti s Glanzmannovou trombastenií s protilátkami proti GP IIb-IIIa a/nebo HLA a s

předchozí nebo přítomnou refrakteritou k transfuzi krevních destiček.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie a/nebo krvácivých poruch.

Dávkování

Hemofilie A nebo B s inhibitory nebo očekávaná silná anamnestická odpověď Dávkování

NovoSeven by měl být podán okamžitě po začátku krvácivé příhody. Doporučená počáteční dávka, podaná intravenózní bolusovou injekcí, je 90 pg na kilogram tělesné hmotnosti.

Pediatrická populace

Dávkovací interval

Iniciálně 2 - 3 hodiny do zástavy krvácení.

Mírné až středně závažné krvácivé příhody (včetně domácí léčby)

- 2) Jedna jednorázová injekce o dávce 270 pg na kilogram tělesné hmotnosti.

Trvání domácí léčby by nemělo překročit 24 hodin. Pokračování v domácí léčbě lze zvážit pouze po konzultaci s centrem pro léčbu hemofilie.

Neexistují klinické zkušenosti s podáním jednorázové dávky 270 pg na kilogram tělesné hmotnosti u starších pacientů.

Závažné krvácivé příhody

Invazivní metody/operace

Získaná hemofilie

Dávkování a dávkovací interval

Interval mezi počátečními dávkami by měl být 2 - 3 hodiny. Když je dosaženo zástavy krvácení,

dávkovači interval se může postupně prodlužovat na každých 4, 6, 8 nebo 12 hodin po dobu, po kterou je léčba považována za indikovanou.

Nedostatek faktoru VII

Dávka, rozmezí dávek a dávkovací interval

Doporučené rozmezí dávek u dospělých a dětí při léčení krvácivých příhod a pro prevenci krvácení u pacientů po operacích nebo invazivních procedurách je 15 - 30 gg na kilogram tělesné hmotnosti každých 4 - 6 hodin, dokud není dosaženo hemostázy. Dávka a četnost podání by měly být upraveny individuálně.

Pediatrická populace

Omezené klinické zkušenosti s dlouhodobou profylaxí byly shromažďovány u pediatrické populace se závažným klinickým vyjádřením ve věku do 12 let (viz bod 5.1).

Dávka a dávkovací interval za účelem profylaxe by měly být založeny na klinické odpovědi a upraveny individuálně.

Glanzmannova trombastenie

Dávka, rozmezí dávek a dávkovací interval

Doporučená dávka při léčení krvácivých příhod a prevence krvácení u pacientů po operacích nebo invazivních procedurách je 90 (rozmezí 80 - 120 ^g) na kilogram tělesné hmotnosti v intervalech dvou hodin (1,5 - 2,5 hodiny). K dosažení účinné hemostázy by měly být aplikovány nejméně 3 dávky. Doporučená cesta podání je bolusová injekce, neboť u kontinuální infuze může dojít ke snížené účinnosti.

U pacientů, kteří nejsou rezistentní, je u Glanzmannovy trombastenie léčbou první volby léčba krevními destičkami.

Způsob podání

Instrukce k naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Roztok podávejte jako intravenózní bolusovou injekci po dobu 2 - 5 minut.

Sledování léčby - laboratorní testy

Není nutné sledovat NovoSeven terapii. Závažnost krvácivého stavu a klinická odpověď na podání NovoSeven musí určovat potřebné dávky.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší, křeččí nebo hovězí proteiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

pacientům s rizikem tromboembolické choroby či disseminované intravaskulámí koagulace.

V každém z těchto případů by měl být zvážen potenciální přínos léčby přípravkem NovoSeven oproti riziku těchto komplikací.

V takovém případě je nutno zvážit léčbu intravenózně podanými antihistaminiky.

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami tolerance fruktózy, glukózovou malabsorpcí nebo sacharózo-isomaltázovou insuficiencí by tento lék neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě neklinické studie (viz bod 5.3) se nedoporučuje kombinovat rFVIIa a rFXIII. Klinické údaje týkající se interakcí mezi rFVIIa a rFXIII nejsou dostupné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Fertilita

Údaje z neklinických studií ani data z postmarketingového sledování nenaznačují škodlivý vliv rFVIIa na mužskou či ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Výskyt závažných i nezávažných nežádoucích reakcí na podání léku je uveden v tabulce níže, seřazen podle tříd orgánových systémů.

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Disseminovaná intravaskulární koagulace a s tím spojené laboratorní nálezy včetně zvýšených hladin D-dimeru a snížených hladin AT (viz v bod 4.4.) - Koagulopatie
Poruchy imunitního systému
Vzácné (> 1/10 000, <1/1 000)	- Přecitlivělost (viz body 4.3 a 4.4)
Není známo	- Anafylaktická reakce
Poruchy nervového systému
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Bolest hlavy
Cévní poruchy
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Arteriální tromboembolické příhody (infarkt myokardu, cerebrální infarkt, cerebrální ischemie, cerebrální arteriální okluze, cerebrovaskulární příhoda, renální arteriální trombóza, periferní

	ischemie, periferní arteriální trombóza a intestinální ischemie) - Angina pectoris
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Venózní tromboembolické příhody (trombóza hlubokých žil, intravenózní trombóza, plicní embolie, tromboembolické příhody v játrech včetně trombózy portální žíly, renální venózní trombóza, tromboflebitida, povrchová tromboflebitida a intestinální ischemie)
Není známo	- Intrakardiální trombus
Gastrointestinální poruchy
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Vyrážka (včetně alergické dermatitidy a erythematozní vyrážky) - Svědění a kopřivka
Není známo	- Zarudnutí - Angioedém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)	- Pokles terapeutické odpovědi* - Pyrexie
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	- Reakce v místě vpichu, včetně bolesti v místě vpichu
Vyšetření
Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000)	Zvýšení degradačních produktů fibrinu Zvýšení alanin aminofransferázy, alkalické fosfatázy, laktát- dehydrogenázy a protrombinu
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí reakce hlášené pouze v poregistračním sledování (tj. ne během klinických studií) j sou uváděny s frekvencí výskytu Není známo.

* Byla hlášená nedostatečná účinnost (pokles terapeutické odpovědi). Je důležité, aby dávkovači režim přípravku NovoSeven byl v souladu s dávkováním doporučeným v bodě 4.2.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Tvorba inhibičních protilátek

Tromboembolické příhody - arteriální a venózní

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoSeven mimo schválené indikace nebyly stanoveny, a proto by NovoSeven neměl být mimo schválené indikace používán.

Tromboembolické příhody mohou vést k zástavě srdce.

Další populační specifika

Pacienti se získanou hemofilií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Toxicita NovoSeven omezující dávkování nebyla během klinických studií zjišťována.

U pacientů se získanou hemofilií nebo s Glanzmannovou trombastenií nebyl hlášen žádný případ předávkování.

Dávkovací schéma by nemělo být záměrně překračováno nad doporučené dávky, neboť nejsou k dispozici informace o dodatečném riziku, které tím může vzniknout.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: krevní koagulační faktory, ATC kód: B02BD08 Mechanismus účinku

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický efekt faktoru VIIa vede ke zvyšující se lokální formaci faktoru Xa, trombinu a fibrinu.

Nelze vyloučit teoretické riziko vzniku systémové aktivace koagulačního systému u pacientů trpících onemocněními, která jsou predispozicí k tvorbě DIC.

Ve sledovaném registru pacientů (F7HAEM-3578), zahrnujícím subjekty s vrozeným nedostatkem FVII, byla u 22 pediatrických pacientů (ve věku do 12 let) s nedostatkem faktoru VII a se závažným klinickým vyjádřením průměrná dávka pro dlouhodobou profylaxi krvácení 30 ^g/kg (rozmezí 17 ^g/kg až 200 ^g/kg; nejčastěji užívaná dávka byla 30 ^g/kg, a to u 10 pacientů). Průměrná četnost dávkování byla 3 dávky za týden (rozmezí 1 až 7 dávek; nejčastěji byla hlášena četnost 3 dávky za týden, a to u 13 pacientů).

Ve stejném registru byli z 91 pacientů, kteří podstoupili operaci, tři postiženi tromboembolickými příhodami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Zdravé subjekty

Distribuce, eliminace a linearita

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu se pohyboval v rozmezí 130 až 165 ml/kg, průměrné hodnot