SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

NovoMix 30 Penfill 100 jednotek/ml injekční suspenze v zásobní vložce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml suspenze obsahuje 100 jednotek Insulinům aspartum solubile*/Insulinum aspartum protaminatum cristallinum* v poměru 30/70 (což odpovídá 3,5 mg). 1 zásobní vložka obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 jednotkám.

* Insulin aspart je vyrobený rekombinantní DNA technologií na Saccharomyces cerevisiae.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze Zakalená, bílá vodná suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

NovoMix 30 je indikován k léčbě diabetes mellitus u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 10 let.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost inzulinových analogů, včetně inzulinu aspart, se vyjadřuje v jednotkách, zatímco účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách.

Dávkování přípravku NovoMix 30 je individuální a je stanoveno v souladu s pacientovými potřebami. Pro dosažení optimální kontroly glykemie je doporučeno monitorování glukózy v krvi a úpravy dávky inzulinu.

U pacientů s diabetem 2. typu lze NovoMix 30 podávat jako monoterapii. NovoMix 30 může být také podáván v kombinaci s perorálními antidiabetiky, pokud je hladina glukózy v krvi nedostatečně kontrolována podáváním těchto perorálních antidiabetik samotných. Pro pacienty s diabetem 2. typu je doporučená počáteční dávka přípravku NovoMix 30 6 jednotek při snídani a 6 jednotek při večeři (večerním jídle). Používání přípravku NovoMix 30 může být také zahájeno podáním 12 jednotek jedenkrát denně při večeři (večerním jídle). Pokud je NovoMix 30 podáván jednou denně a jestliže již bylo dosaženo 30 jednotek, je obecně doporučeno přejít na dávkování dvakrát denně rozdělením dávky na dvě stejné dávky při snídani a při večeři. Jestliže při podávání přípravku NovoMix 30 dvakrát denně dochází k opakovaným hypoglykemickým příhodám během dne, může být ranní dávka rozdělena do ranní dávky a dávky při obědě (dávkování 3krát denně).

Pro úpravu dávky je doporučen následující titrační postup.

< 4,4 mmol/l	< 80 mg/dl	- 2 jednotky
4,4 - 6,1 mmol/l	80 - 110 mg/dl	0
6,2 - 7,8 mmol/l	111 - 140 mg/dl	+ 2 jednotky
7,9 - 10 mmol/l	141 - 180 mg/dl	+ 4 jednotky
> 10 mmol/l	> 180 mg/dl	+ 6 jednotek

Použity by měly být nejnižší hladiny glukózy v krvi před jídlem naměřené během tří předchozích dní. Dávka by neměla být zvyšována, jestliže během těchto dní došlo k hypoglykemické příhodě. Dávka může být upravována jednou týdně až do dosažení cílové hodnoty HbAi_c. K vyhodnocení přiměřenosti předchozí dávky by měly být užity hladiny glukózy v krvi naměřené před jídlem.

Individuální inzulinová potřeba pacientů s diabetem 1. typu je obvykle mezi 0,5 a 1,0 jednotkou/kg/den. NovoMix 30 může plně nebo částečně tuto potřebu zajistit.

Úprava dávky může být nutná, pokud pacient podstupuje zvýšenou tělesnou námahu, mění svou obvyklou dietu nebo během současně probíhajícího jiného onemocnění.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (> 65 let)

NovoMix 30 může být používán staršími pacienty, avšak zkušenost s užíváním přípravku NovoMix 30 v kombinaci s perorálními antidiabetiky u pacientů starších 75 let je omezená.

Monitorování glukózy u starších pacientů by mělo být intenzivnější a dávkování inzulinu aspart by mělo být upraveno individuálně.

Poškození ledvin a jater

Poškození ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Monitorování glukózy u pacientů s poškozením ledvin nebo jater by mělo být intenzivnější a dávkování inzulinu aspart by mělo být upraveno individuálně.

Pediatrická populace

NovoMix 30 může být používán u dospívajících a dětí ve věku od 10 let, pokud je preferován premixovaný inzulin. Pro děti ve věku od 6 - 9 let existují s přípravkem NovoMix 30 omezené klinické zkušenosti (viz bod 5.1).

Pro použití přípravku NovoMix 30 u dětí ve věku do 6 let nejsou dostupné žádné údaje Přechod z jiných inzulínových přípravků

Při převodu pacienta z bifázického humánního inzulinu na NovoMix 30 začněte se stejnou dávkou a ve stejném režimu. Poté titrujte podle individuálních potřeb pacienta (viz výše doporučený titrační postup).

Během přechodu a několik týdnů poté je doporučeno pečlivé monitorování glukózy (viz bod 4.4). Způsob podání

NovoMix 30 je bifázická suspenze inzulinového analogu inzulin aspart. Suspenze obsahuje rychle působící a střednědobě působící inzulin aspart v poměru 30/70.

NovoMix 30 je určen pouze pro subkutánní podání.

NovoMix 30 je podáván subkutánně do stehna nebo břišní stěny. Pokud je to přijatelné, je možné ho aplikovat do oblasti hýždí nebo deltoidní oblasti. Injekční místa ve stejné oblasti je vždy třeba měnit rotačním způsobem, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Vliv různých míst vpichu na absorpci přípravku NovoMix 30 nebyl sledován. Trvání účinku se mění podle dávky, místa vpichu, prokrvení,

teploty a fyzické aktivity.

NovoMix 30 má rychlejší nástup účinku než humánní bifázický inzulin a měl by být tedy obecně podáván bezprostředně před jídlem. Pokud je to nutné, může být NovoMix 30 podán i brzy po jídle.

Podání s inzulínovými aplikátory

NovoMix 30 Penfill je určen k použití spolu s aplikátory Novo Nordisk a jehlami NovoFine nebo NovoTwist.

K přípravku NovoMix 30 Penfill je přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, který by měl být dodržován.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

NovoMix 30 nesmí být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se intramuskulárního podání. NovoMix 30 není určen pro použití v inzulinových infuzních pumpách.

Před cestou mezi různými časovými pásmy by se pacient měl poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická aktivita mohou vést k hypoglykemii.

Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu.

V případě hypoglykemie či podezření na hypoglykemii nesmí být NovoMix podáván. Poté co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy, měla by být zvážena úprava dávky (viz body 4.2, 4.8 a 4.9).

Ve srovnání s bifázickým humánním inzulinem může mít NovoMix 30 výraznější účinek na snížení hladiny glukózy až 6 hodin po aplikaci. Toto je třeba u jednotlivých pacientů kompenzovat úpravou dávky inzulinu a/nebo příjmu jídla.

Pacienti, u kterých se kontrola diabetu výrazně zlepšila, např. při intenzifikované inzulinové terapii, mohou zaznamenat změnu obvyklých varovných příznaků hypoglykemie, a měli by být patřičně poučeni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet.

Přísnější kontrola hladiny glukózy může zvyšovat možnost vzniku hypoglykemických příhod, a proto je během intenzifikace dávky vyžadována speciální pozornost (viz bod 4.2).

Protože NovoMix 30 má být aplikován v těsné závislosti na jídle, je třeba zvážit rychlý nástup účinku u pacientů s doprovodnými nemocemi nebo při léčbě, během níž může být očekávána zpožděná absorpce jídla.

Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšují pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění ovlivňující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Pokud je pacient převeden na jiný typ inzulinových přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových přípravků

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu by měl probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin nebo analog inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti převádění na přípravek NovoMix 30 z jiných typů inzulinu mohou vyžadovat vyšší počet injekcí denně nebo změnu dávkování oproti jejich obvyklým inzulinovým léčivým přípravkům. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, podlitinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti snižuje riziko vzniku těchto reakcí. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku NovoMix 30.

Kombinace přípravku NovoMix s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem NovoMix. Pokud je tato kombinace použita, měli by být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon by měl být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Protilátky proti inzulinu

Podávání inzulinu může vyvolat tvorbu protilátek proti inzulinu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek vyžadovat úpravu dávky inzulinu, aby se usměrnila tendence k hyper- či hypoglykemii.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U řady léčivých přípravků je známa interakce s glukózovým metabolismem.

Následující látky mohou snižovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), beta-blokátory, angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Následující látky mohou zvyšovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální kontraceptiva, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Oktreotid/lanreotid mohou buď zvýšit, nebo snížit potřebu inzulínu. Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemický účinek inzulinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Klinické zkušenosti s užíváním přípravku NovoMix 30 v těhotenství jsou omezené.

Reprodukční studie na zvířatech neukázaly žádné rozdíly mezi inzulinem aspart a humánním inzulinem, co se týče embryotoxicity nebo teratogenity.

Obecně platí, že v průběhu celého těhotenství a při jeho plánování se doporučují intenzifikované kontroly hladin glukózy v krvi a monitorování těhotných diabetiček. Potřeba inzulinu obvykle v průběhu prvního trimestru klesne a následně se zvyšuje ve druhém a třetím trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu rychle vrací na úroveň před těhotenstvím.

Kojení

Léčba přípravkem NovoMix 30 při kojení není omezena. Léčba kojících matek inzulinem nepředstavuje pro dítě žádné riziko. Dávkování přípravku NovoMix 30 však může vyžadovat úpravu.

Fertilita

Reprodukční studie se zvířaty neodhalily žádné rozdíly mezi inzulinem aspart a humánním inzulinem, co se týče fertility.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce se může v důsledku hypoglykemie zhoršit. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení vozu nebo obsluha strojů).

Pacienti by měli být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykemie během řízení či během obsluhy strojů. Je to důležité zvláště u pacientů, kteří mají slabé nebo žádné varovné příznaky hypoglykemie nebo kteří mají časté epizody hypoglykemie. V těchto případech je třeba vhodnost řízení či obsluhy strojů zvážit.

4.8    Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů užívajících NovoMix jsou převážně způsobeny farmakologickým efektem inzulinu aspart.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie. Frekvence výskytu hypoglykemie se mění s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly, viz bod c níže.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce, edém a reakce v místě vpichu (bolest, zarudnutí, kopřivka, zánět, podlitiny, otoky a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

b. Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - Kopřivka, vyrážky, erupce
	Velmi vzácné - Anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - Hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Vzácné - Periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - Poruchy refrakce
	Méně časté - Diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté - Otoky
	Méně časté - Reakce v místě vpichu

viz bod c.

c.    Popis vybraných nežádoucích účinků Anafylaktické reakce:

Vznik generalizovaných hypersenzitivních reakcí (zahrnujících generalizované kožní vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální obtíže, angioneurotický edém, obtížné dýchání, palpitace a pokles krevního tlaku) je velmi vzácný, avšak může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie:

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může nastat v případě, kdy je dávka inzulinu příliš vysoká vzhledem k inzulinové potřebě. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkových funkcí nebo dokonce vést ke smrti. Příznaky hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, potíže s koncentrací, ospalost, velký hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.

V    klinických studiích se frekvence výskytu hypoglykemií měnila s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly. Během klinických studií se celkový výskyt hypoglykemií nelišil u pacientů léčených inzulinem aspart ve srovnání s humánním inzulinem.

Lipodystrofie:

V    místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (zahrnující lipohypertrofii, lipoatrofii). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

d.    Pediatrická populace

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků, pozorovaných u pediatrické populace, jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

e.    Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků, pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater, jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

f.    Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Specifické předávkování inzulinem nelze definovat, ovšem v následných stádiích se může vyvinout hypoglykemie, pokud jsou pacientovi podány dávky, které jsou vzhledem k jeho potřebě inzulinu příliš vysoké:

•    Mírné hypoglykemické příhody mohou být léčeny perorálním podáním glukózy nebo potravin obsahujících cukr. Proto se diabetikům doporučuje, aby s sebou vždy nosili potraviny s obsahem cukru.

•    Těžké hypoglykemické příhody, při kterých pacient upadl do bezvědomí, mohou být léčeny intramuskulárním nebo subkutánním podáním glukagonu (0,5 až 1 mg) zaškolenou osobou nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je nutno podat intravenózně i v případě, jestliže pacient nereaguje na glukagon do 10 až 15 minut. Po návratu pacienta k vědomí se doporučuje podat mu perorálně sacharidy jako prevenci relapsu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika. Inzuliny a analogy střednědobě nebo dlouze působící v kombinaci s rychle působícími, k injekční aplikaci. ATC kód: A10AD05.

NovoMix 30 je bifázická suspenze 30 % rozpustného inzulinu aspart (rychle působícího analogu humánního inzulinu) a 70 % krystalického protaminového inzulinu aspart (střednědobě působícího analogu humánního inzulinu).

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Účinek inzulinu aspart na pokles hladiny glukózy v krvi je důsledkem usnadněného vychytávání glukózy a následné vazby inzulinu na receptory ve svalových a tukových buňkách a současné inhibice uvolňování glukózy z jater.

NovoMix 30 je bifázický inzulin, který obsahuje 30 % rozpustného inzulinu aspart. Tento má rychlý nástup účinku, takže dovoluje podání v těsnější závislosti na jídle (rozmezí 0 až 10 minut od jídla) ve srovnání s rozpustným humánním inzulinem. Krystalická část (70 %) je tvořena krystalickým protaminovým inzulinem aspart, jehož profil účinku se podobá profilu humánního NPH inzulinu.

Je-li NovoMix 30 aplikován subkutánně, nástup účinku nastává v průběhu 10 až 20 minut po injekci. Maximálního účinku je dosaženo za 1 až 4 hodiny po injekci. Účinek trvá až 24 hodin (obrázek 1).

Obrázek 1: Profil aktivity přípravku NovoMix 30 (—) a bifázického humánního inzulínu 30 (---) u zdravých subjektů.

Klinická účinnost a bezpečnost

V    3 měsíční klinické studii u pacientů s diabetem 1. a 2. typu byla kontrola glykosylovaného hemoglobinu při léčbě přípravkem NovoMix 30 stejná, jako při léčbě bifázickým humánním inzulinem 30. Inzulin aspart je ekvipotentní s humánním inzulinem na molární bázi. V porovnání

s bifázickým humánním inzulinem 30 vedlo podávání přípravku NovoMix 30 před snídaní a večeří k nižší postprandiální hladině glukózy v krvi po obou jídlech (snídaně a večeře).

Meta-analýza zahrnující devět studií s pacienty s diabetem 1. typu i s diabetem 2. typu prokázala, že hladina glukózy v krvi nalačno byla vyšší u pacientů léčených přípravkem NovoMix 30 než u pacientů léčených bifázickým humánním inzulinem 30.

V    jedné klinické studii bylo 341 pacientů s diabetem 2. typu randomizováno buď pouze s přípravkem NovoMix 30 nebo v kombinaci s metforminem nebo v kombinaci metformin společně se sulfonylureou. Primární účinnost - HbA_1c po 16 týdnech léčby se nelišila mezi pacienty léčenými přípravkem NovoMix 30 v kombinaci s metforminem a pacienty léčenými metforminem a sulfonylureou. V této studii mělo 57 % pacientů výchozí hodnotu HbA_1c nad 9 %; u pacientů léčených přípravkem NovoMix 30 v kombinaci s metforminem došlo k významnému snížení hodnoty HbA_1c ve srovnání s pacienty léčenými kombinací metformin a sulfonylurea.

V    jedné klinické studii byli pacienti s diabetem 2. typu, kteří nebyli dostatečně kompenzováni samotnými perorálními antidiabetiky, randomizováni v jedné větvi s přípravkem NovoMix 30 podávaným 2x denně (117 pacientů) a ve druhé větvi s inzulinem glargin podávaným 1x denně (116 pacientů). Po 28 týdnech léčby při dodržování dávkovacího postupu popsaného v bodě 4.2 bylo průměrné snížení HbA_1c u přípravku NovoMix 30 rovno 2,8 % (průměrná výchozí hodnota = 9,7 %).

U přípravku NovoMix 30 dosáhlo 66 % a 42 % pacientů úrovně HbA_1c pod 7 % respektive 6,5 % a průměrná hodnota FPG byla snížena přibližně o 7 mmol/l (z výchozí hodnoty 14,0 mmol/l na

7,1 mmol/l).

U pacientů s diabetem 2. typu meta-analýza prokázala snížené riziko celkových nočních hypoglykemických příhod a závažných hypoglykémií u přípravku NovoMix 30 ve srovnání s bifázickým humánním inzulinem 30. Riziko celkových hypoglykemických příhod v denní době bylo u pacientů léčených přípravkem NovoMix 30 zvýšené.

Byla prováděna 16týdenní klinická studie, která srovnávala kompenzaci postprandiální glykémie přípravkem NovoMix 30 s kompenzací humánním inzulinem/bifázickým humánním inzulinem 30 v obou případech podávanými ve vztahu k příjmu jídla a v kombinaci s inzulinem NPH podávaným před spaním, a to u 167 pacientů ve věku 10 až 18 let. Průměrná hodnota HbA_Jc zůstala během studie u obou léčených skupin podobná jako základní hodnota a v počtu hypoglykemií nebylo rozdílu mezi přípravkem NovoMix 30 nebo bifázickým humánním inzulinem 30.

V menší a mladší skupině (54 pacientů, věkové rozmezí 6 - 12 let) léčené ve dvojitě zaslepené zkřížené klinické studii (12 týdnů trvání každé léčby) byly počet hypoglykemických epizod i zvýšení hladiny postprandiální glykémie významně nižší u přípravku NovoMix 30 ve srovnání s bifázickým humánním inzulinem 30. Konečná hodnota HbA_Jc byla ve skupině léčené bifázickým humánním inzulinem 30 významně nižší v porovnání s přípravkem NovoMix 30.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce a eliminace

Substituce aminokyseliny prolinu kyselinou asparagovou v inzulinu aspart na pozici B28 snižuje tendenci ke tvorbě hexamerů tak, jak to bylo pozorováno u rozpustného humánního inzulinu. Inzulin aspart v rozpustné fázi přípravku Novo Mix 30 tvoří 30 % celkového inzulinu, který se ze subkutánní vrstvy vstřebává rychleji, než rozpustná složka bifázického humánního inzulinu. Zbývajících 70 % tvoří krystalická forma krystalický protaminový inzulin aspart, který má prodloužený absorpční profil podobný humánnímu NPH inzulinu.

Maximální koncentrace inzulinu v séru je u přípravku NovoMix 30 v průměru o 50 % vyšší než u bifázického humánního inzulinu 30. Čas potřebný k dosažení maximální koncentrace je v průměru poloviční než u bifázického humánního inzulinu 30. U zdravých dobrovolníků bylo dosaženo průměrné maximální koncentrace v séru 140 ± 32 pmol/l asi 60 minut po subkutánní aplikaci dávky 0,20 jednotky/kg tělesné hmotnosti. Průměrný poločas (t./₂) přípravku NovoMix 30, odrážející absorpční rychlost frakce vázané na protamin, byl asi 8 - 9 hodin. Hladina inzulinu v séru se vrátila na bazální hodnotu za 15 - 18 hodin po subkutánní dávce. U pacientů s diabetem 2. typu bylo maximální koncentrace dosaženo za 95 minut po aplikaci dávky a nejméně za 14 hodin po aplikaci dávky byly koncentrace v séru měřitelné.

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika přípravku NovoMix 30 nebyla sledována u starších pacientů ani u pacientů s poškozením ledvin nebo jater.

Pediatrická populace

Farmakokinetika přípravku NovoMix 30 nebyla u dětí nebo dospívajících sledována. Avšak u dětí (6 - 12 let) a dospívajících (13 - 17 let) s diabetem 1. typu byly sledovány farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti rozpustného inzulinu aspart. V obou věkových skupinách byl inzulin aspart rychle absorbován s podobným tm_ax jako u dospělých. Nicméně C_max se v jednotlivých věkových skupinách odlišovala, s důrazem na důležitost individuální titrace inzulinu aspart.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Při zkouškách in vitro, včetně vazby na inzulinová a IGF-1 receptorová místa a účinků na buněčný

růst, se inzulin aspart choval podobně jako humánní inzulin. Studie také ukazují, že disociace inzulínu aspart z vazby na inzulinových receptorech je ekvivalentní humánnímu inzulinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Glycerol Fenol Metakresol Chlorid zinečnatý

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného

Chlorid sodný

Protamin-sulfát

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nej sou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 2 roky.

Během používání nebo pokud NovoMix nosíte jako zásobní: přípravek smí být uchováván maximálně 4 týdny.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Neuchovávejte v blízkosti chladicího zařízení. Chraňte před mrazem.

Během používání nebo pokud NovoMix nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před chladem. Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

3 ml suspenze v zásobní vložce (sklo typu 1), s pístem (bromobutyl) a pryžovým uzávěrem (bromobutyl/polyisopren). V zásobní vložce je umístěna skleněná kulička, která usnadňuje promíchávání.

Velikosti balení jsou 5 a 10 zásobních vložek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly a NovoMix 30 Penfill nesmí být s nikým sdíleny. Zásobní vložka se nesmí znovu plnit.

Po vyjmutí přípravku NovoMix 30 Penfill z chladničky je před promícháním inzulinu dle instrukcí pro první použití doporučeno nechat NovoMix 30 Penfill ohřát na pokojovou teplotu.

Tento léčivý přípravek nepoužívejte, pokud si všimnete, že po promíchání tekutina není vodná, stejnoměrně bílá a zakalená.

Pacientovi je třeba zdůraznit, že těsně před použitím je nutné suspenzi přípravku NovoMix 30 promíchat.

NovoMix 30, který zmrzl, nesmí být použit.

Pacient musí být poučen o tom, že po každé aplikaci musí použitou jehlu vyhodit.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/00/142/004

EU/1/00/142/005

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. srpna 2000

Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/

NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoMix 50 Penfill 100 jednotek/ml injekční suspenze v zásobní vložce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml suspenze obsahuje 100 jednotek Insulinům aspartum solubile*/Insulinum aspartum protaminatum cristallinum* v poměru 50/50 (což odpovídá 3,5 mg). 1 zásobní vložka obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 jednotkám.

* Insulin aspart je vyrobený rekombinantní DNA technologií na Saccharomyces cerevisiae.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze Zakalená, bílá vodná suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

NovoMix 50 je indikován k léčbě diabetes mellitus u dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost inzulinových analogů, včetně inzulinu aspart, se vyjadřuje v jednotkách, zatímco účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách.

Dávkování přípravku NovoMix 50 je individuální a je stanoveno v souladu s pacientovými potřebami. Pro dosažení optimální kontroly glykemie je doporučeno monitorování glukózy v krvi a úpravy dávky inzulinu.

Individuální inzulinová potřeba je obvykle mezi 0,5 a 1,0 jednotkou/kg/den. NovoMix 50 může plně nebo částečně tuto potřebu zajistit.

U pacientů s diabetem 2. typu lze NovoMix 50 podávat jako monoterapii nebo v kombinaci s metforminem, pokud je hladina glukózy v krvi nedostatečně kontrolována podáváním metforminu samotného.

Úprava dávky může být nutná, pokud pacient podstupuje zvýšenou tělesnou námahu, mění svou obvyklou dietu nebo během současně probíhajícího jiného onemocnění.

Zvláštní skupiny pacientů

V případě starších pacientů (> 65 let) a pacientů s poškozením jater či ledvin by mělo být monitorování glukózy intenzifikováno a dávka inzulinu aspart by měla být upravena individuálně.

Poškození ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoMix 50 u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Přechod z jiných inzulínových přípravků

Přechod na NovoMix 50 z jiných inzulínových přípravků může vyžadovat úpravu dávky a času podání. Během přechodu a několik týdnů poté je doporučeno pečlivé monitorování glukózy (viz bod 4.4).

Způsob podání

NovoMix 50 je bifázická suspenze inzulinového analogu inzulin aspart. Suspenze obsahuje rychle působící a střednědobě působící inzulin aspart v poměru 50/50.

NovoMix 50 je určen pouze pro subkutánní podání.

NovoMix 50 je podáván subkutánně do stehna nebo břišní stěny. Pokud je to přijatelné, je možné ho aplikovat do oblasti hýždí nebo deltoidní oblasti. Injekční místa ve stejné oblasti je vždy třeba měnit rotačním způsobem, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Vliv různých míst vpichu na absorpci přípravku NovoMix 50 nebyl sledován. Trvání účinku se mění podle dávky, místa vpichu, prokrvení, teploty a fyzické aktivity.

NovoMix 50 má rychlejší nástup účinku než humánní bifázický inzulin a měl by být tedy obecně podáván bezprostředně před jídlem. Pokud je to nutné, může být NovoMix 50 podán i brzy po jídle.

Podání s inzulínovými aplikátory

NovoMix 50 Penfill je určen k použití spolu s aplikátory Novo Nordisk a jehlami NovoFine nebo NovoTwist.

K přípravku NovoMix 50 Penfill je přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, který by měl být dodržován.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

NovoMix 50 nesmí být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se intramuskulárního podání. NovoMix 50 není určen pro použití v inzulinových infuzních pumpách.

Před cestou mezi různými časovými pásmy by se pacient měl poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická aktivita mohou vést k hypoglykemii.

Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu.

V případě hypoglykemie či podezření na hypoglykemii nesmí být NovoMix podáván. Poté co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy, měla by být zvážena úprava dávky (viz body 4.2, 4.8 a 4.9).

Pacienti, u kterých se kontrola diabetu výrazně zlepšila, např. při intenzifikované inzulinové terapii, mohou zaznamenat změnu obvyklých varovných příznaků hypoglykemie a měli by být patřičně poučeni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet.

Protože NovoMix 50 má být aplikován v těsné závislosti na jídle, je třeba zvážit rychlý nástup účinku u pacientů s doprovodnými nemocemi nebo při léčbě, během níž může být očekávána zpožděná absorpce jídla.

Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšují pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění ovlivňující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Pokud je pacient převeden na jiný typ inzulinových přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových přípravků

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu by měl probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin nebo analog inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti převádění na přípravek NovoMix 50 z jiných typů inzulinu mohou vyžadovat vyšší počet injekcí denně nebo změnu dávkování oproti jejich obvyklým inzulinovým léčivým přípravkům. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, podlitinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti snižuje riziko vzniku těchto reakcí. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku NovoMix 50.

Kombinace přípravku NovoMix s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem NovoMix. Pokud je tato kombinace použita, měli by být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon by měl být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Protilátky proti inzulinu

Podávání inzulínu může vyvolat tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek vyžadovat úpravu dávky inzulinu, aby se usměrnila tendence k hyper- či hypoglykemii.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U řady léčivých přípravků je známa interakce s glukózovým metabolismem.

Následující látky mohou snižovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), beta-blokátory, angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Následující látky mohou zvyšovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální kontraceptiva, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Oktreotid/lanreotid mohou buď zvýšit nebo snížit potřebu inzulinu.

Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemický účinek inzulinu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Klinické zkušenosti s užíváním přípravku NovoMix 50 v těhotenství jsou omezené.

Reprodukční studie na zvířatech neukázaly žádné rozdíly mezi inzulinem aspart a humánním inzulinem, co se týče embryotoxicity nebo teratogenity.

Obecně platí, že v průběhu celého těhotenství a při jeho plánování se doporučují intenzifikované kontroly hladin glukózy v krvi a monitorování těhotných diabetiček. Potřeba inzulinu obvykle v průběhu prvního trimestru klesne a následně se zvyšuje ve druhém a třetím trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu rychle vrací na úroveň před těhotenstvím.

Kojení

Léčba přípravkem NovoMix 50 při kojení není omezena. Léčba kojících matek inzulinem nepředstavuje pro dítě žádné riziko. Dávkování přípravku NovoMix 50 však může vyžadovat úpravu.

Fertilita

Reprodukční studie se zvířaty neodhalily žádné rozdíly mezi inzulinem aspart a humánním inzulinem, co se týče fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce se může v důsledku hypoglykemie zhoršit. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení vozu nebo obsluha strojů).

Pacienti by měli být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykemie během řízení či během obsluhy strojů. Je to důležité zvláště u pacientů, kteří mají slabé nebo žádné varovné příznaky hypoglykemie nebo kteří mají časté epizody hypoglykemie. V těchto případech je třeba vhodnost řízení či obsluhy strojů zvážit.

4.8 Nežádoucí účinky

a.    Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů užívajících NovoMix jsou převážně způsobeny farmakologickým efektem inzulinu aspart.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie. Frekvence výskytu hypoglykemie se mění s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly, viz bod c níže.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce, edém a reakce v místě vpichu (bolest, zarudnutí, kopřivka, zánět, podlitiny, otoky a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

b.    Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - Kopřivka, vyrážky, erupce
	Velmi vzácné - Anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - Hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Vzácné - Periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - Poruchy refrakce
	Méně časté - Diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté - Otoky
	Méně časté - Reakce v místě vpichu

viz bod c.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků Anafylaktické reakce:

Vznik generalizovaných hypersenzitivních reakcí (zahrnujících generalizované kožní vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální obtíže, angioneurotický edém, obtížné dýchání, palpitace a pokles krevního tlaku) je velmi vzácný, avšak může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie:

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může nastat v případě, kdy je dávka inzulínu příliš vysoká vzhledem k inzulínové potřebě. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkových funkcí nebo dokonce vést ke smrti. Příznaky hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, potíže s koncentrací, ospalost, velký hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.

V    klinických studiích se frekvence výskytu hypoglykemií měnila s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly. Během klinických studií se celkový výskyt hypoglykemií nelišil u pacientů léčených inzulinem aspart ve srovnání s humánním inzulinem.

Lipodystrofie:

V    místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (zahrnující lipohypertrofii, lipoatrofii). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

d.    Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoMix 50 u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

e.    Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků, pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater, jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

f.    Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Specifické předávkování inzulinem nelze definovat, ovšem v následných stádiích se může vyvinout hypoglykemie, pokud jsou pacientovi podány dávky, které jsou vzhledem k jeho potřebě inzulinu příliš vysoké:

•    Mírné hypoglykemické příhody mohou být léčeny perorálním podáním glukózy nebo potravin obsahujících cukr. Proto se diabetikům doporučuje, aby s sebou vždy nosili potraviny s obsahem cukru.

•    Těžké hypoglykemické příhody, při kterých pacient upadl do bezvědomí, mohou být léčeny intramuskulárním nebo subkutánním podáním glukagonu (0,5 až 1 mg) zaškolenou osobou nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je nutno podat intravenózně i v případě, jestliže pacient nereaguje na glukagon do 10 až 15 minut. Po návratu pacienta k vědomí se doporučuje podat mu perorálně sacharidy jako prevenci relapsu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika. Inzuliny a analogy střednědobě nebo dlouze působící v kombinaci s rychle působícími, k injekční aplikaci. ATC kód: A10AD05.

NovoMix 50 je bifázická suspenze 50 % rozpustného inzulínu aspart (rychle působícího analogu humánního inzulinu) a 50 % krystalického protaminového inzulinu aspart (střednědobě působícího analogu humánního inzulinu).

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Účinek inzulinu aspart na pokles hladiny glukózy v krvi je důsledkem usnadněného vychytávání glukózy a následné vazby inzulinu na receptory ve svalových a tukových buňkách a současné inhibice uvolňování glukózy z jater.

NovoMix 50 je bifázický inzulin, který obsahuje 50 % rozpustného inzulinu aspart. Tento má rychlý nástup účinku, takže dovoluje podání v těsnější závislosti na jídle (rozmezí 0 až 10 minut od jídla) ve srovnání s rozpustným humánním inzulinem. Krystalická část (50 %) je tvořena krystalickým protaminovým inzulinem aspart, jehož profil účinku se podobá profilu humánního NPH inzulinu.

Je-li NovoMix 50 aplikován subkutánně, nástup účinku nastává v průběhu 10 až 20 minut po injekci. Maximálního účinku je dosaženo za 1 až 4 hodiny po injekci. Účinek trvá 14 až 24 hodin (obrázek 1).

Obrázek 1: Profil aktivity přípravku NovoMix 50 u zdravých bělošských subjektů.

Inzulin aspart je ekvipotentní s humánním inzulinem na molární bázi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce, distribuce a eliminace

Substituce aminokyseliny prolinu kyselinou asparagovou v inzulinu aspart na pozici B28 snižuje tendenci ke tvorbě hexamerů tak, jak to bylo pozorováno u rozpustného humánního inzulinu. Inzulin aspart v rozpustné fázi přípravku Novo Mix 50 tvoří 50 % celkového inzulinu, který se ze subkutánní vrstvy vstřebává rychleji, než rozpustná složka bifázického humánního inzulinu. Zbývajících 50 % tvoří krystalická forma krystalický protaminový inzulin aspart, který má prodloužený absorpční profil podobný humánnímu NPH inzulinu.

U zdravých dobrovolníků bylo průměrné maximální koncentrace v séru 445 ± 135 pmol/l dosaženo přibližně za 60 minut po subkutánním podání dávky 0,30 jednotky/kg tělesné hmotnosti. U pacientů s diabetem 2. typu bylo maximální koncentrace dosaženo přibližně po 95 minutách od podání.

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika přípravku NovoMix 50 nebyla sledována u dětí, starších pacientů ani u pacientů s poškozením ledvin nebo jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Při zkouškách in vitro, včetně vazby na inzulinová a IGF-1 receptorová místa a účinků na buněčný růst, se inzulin aspart choval podobně jako humánní inzulin. Studie také ukazují, že disociace inzulinu aspart z vazby na inzulinových receptorech je ekvivalentní humánnímu inzulinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Glycerol Fenol Metakresol Chlorid zinečnatý

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného

Chlorid sodný

Protamin-sulfát

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 2 roky.

Během používání nebo pokud NovoMix nosíte jako zásobní: přípravek smí být uchováván maximálně 4 týdny.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Neuchovávejte v blízkosti chladicího zařízení. Chraňte před mrazem.

Během používání nebo pokud NovoMix nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před chladem. Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

3 ml suspenze v zásobní vložce (sklo typu 1), s pístem (bromobutyl) a pryžovým uzávěrem (bromobutyl/polyisopren). V zásobní vložce je umístěna skleněná kulička, která usnadňuje promíchávání.

Velikosti balení jsou 1, 5 a 10 zásobních vložek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly a NovoMix 50 Penfill nesmí být s nikým sdíleny. Zásobní vložka se nesmí znovu plnit.

Po vyjmutí přípravku NovoMix 50 Penfill z chladničky je před promícháním inzulinu dle instrukcí pro první použití doporučeno nechat NovoMix 50 Penfill ohřát na pokojovou teplotu.

Tento léčivý přípravek nepoužívejte, pokud si všimnete, že po promíchání tekutina není vodná, stejnoměrně bílá a zakalená.

Pacientovi je třeba zdůraznit, že těsně před použitím je nutné suspenzi přípravku NovoMix 50 promíchat.

NovoMix 50, který zmrzl, nesmí být použit.

Pacient musí být poučen o tom, že po každé aplikaci musí použitou jehlu vyhodit.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/00/142/011

EU/1/00/142/012

EU/1/00/142/013

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. srpna 2000

Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/

NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoMix 70 Penfill 100 jednotek/ml injekční suspenze v zásobní vložce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml suspenze obsahuje 100 jednotek Insulinum aspartum solubile*/Insulinum aspartum protaminatum cristallinum* v poměru 70/30 (což odpovídá 3,5 mg). 1 zásobní vložka obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 jednotkám.

* Insulin aspart je vyrobený rekombinantní DNA technologií na Saccharomyces cerevisiae.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze Zakalená, bílá vodná suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

NovoMix 70 je indikován k léčbě diabetes mellitus u dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost inzulinových analogů, včetně inzulinu aspart, se vyjadřuje v jednotkách, zatímco účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách.

Dávkování přípravku NovoMix 70 je individuální a je stanoveno v souladu s pacientovými potřebami. Pro dosažení optimální kontroly glykemie je doporučeno monitorování glukózy v krvi a úpravy dávky inzulinu.

Individuální inzulinová potřeba je obvykle mezi 0,5 a 1,0 jednotkou/kg/den. NovoMix 70 může plně nebo částečně tuto potřebu zajistit.

U pacientů s diabetem 2. typu lze NovoMix 70 podávat jako monoterapii nebo v kombinaci s metforminem, pokud je hladina glukózy v krvi nedostatečně kontrolována podáváním metforminu samotného.

Úprava dávky může být nutná, pokud pacient podstupuje zvýšenou tělesnou námahu, mění svou obvyklou dietu nebo během současně probíhajícího jiného onemocnění.

Zvláštní skupiny pacientů

V případě starších pacientů (> 65 let) a pacientů s poškozením jater či ledvin by mělo být monitorování glukózy intenzifikováno a dávka inzulinu aspart by měla být upravena individuálně.

Poškození ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoMix 70 u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Přechod z jiných inzulínových přípravků

Přechod na NovoMix 70 z jiných inzulinových přípravků může vyžadovat úpravu dávky a času podání. Během přechodu a několik týdnů poté je doporučeno pečlivé monitorování glukózy (viz bod 4.4).

Způsob podání

NovoMix 70 je bifázická suspenze inzulinového analogu inzulin aspart. Suspenze obsahuje rychle působící a střednědobě působící inzulin aspart v poměru 70/30.

NovoMix 70 je určen pouze pro subkutánní podání.

NovoMix 70 je podáván subkutánně do stehna nebo břišní stěny. Pokud je to přijatelné, je možné ho aplikovat do oblasti hýždí nebo deltoidní oblasti. Injekční místa ve stejné oblasti je vždy třeba měnit rotačním způsobem, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Vliv různých míst vpichu na absorpci přípravku NovoMix 70 nebyl sledován. Trvání účinku se mění podle dávky, místa vpichu, prokrvení, teploty a fyzické aktivity.

NovoMix 70 má rychlejší nástup účinku než humánní bifázický inzulin a měl by být tedy obecně podáván bezprostředně před jídlem. Pokud je to nutné, může být NovoMix 70 podán i brzy po jídle.

Podání s inzulínovými aplikátory

NovoMix 70 Penfill je určen k použití spolu s aplikátory Novo Nordisk a jehlami NovoFine nebo NovoTwist.

K přípravku NovoMix 70 Penfill je přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, který by měl být dodržován.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

NovoMix 70 nesmí být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se intramuskulárního podání. NovoMix 70 není určen pro použití v inzulinových infuzních pumpách.

Před cestou mezi různými časovými pásmy by se pacient měl poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická aktivita mohou vést k hypoglykemii.

Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu.

V případě hypoglykemie či podezření na hypoglykemii nesmí být NovoMix podáván. Poté co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy, měla by být zvážena úprava dávky (viz body 4.2, 4.8 a 4.9).

Pacienti, u kterých se kontrola diabetu výrazně zlepšila, např. při intenzifikované inzulinové terapii, mohou zaznamenat změnu obvyklých varovných příznaků hypoglykemie a měli by být patřičně poučeni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet.

Protože NovoMix 70 má být aplikován v těsné závislosti na jídle, je třeba zvážit rychlý nástup účinku u pacientů s doprovodnými nemocemi nebo při léčbě, během níž může být očekávána zpožděná absorpce jídla.

Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšují pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění ovlivňující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Pokud je pacient převeden na jiný typ inzulinových přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových přípravků

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu by měl probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin nebo analog inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti převádění na přípravek NovoMix 70 z jiných typů inzulinu mohou vyžadovat vyšší počet injekcí denně nebo změnu dávkování oproti jejich obvyklým inzulinovým léčivým přípravkům. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, podlitinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti snižuje riziko vzniku těchto reakcí. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku NovoMix 70.

Kombinace přípravku NovoMix s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem NovoMix. Pokud je tato kombinace použita, měli by být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon by měl být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Protilátky proti inzulinu

Podávání inzulínu může vyvolat tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek vyžadovat úpravu dávky inzulinu, aby se usměrnila tendence k hyper- či hypoglykemii.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U řady léčivých přípravků je známa interakce s glukózovým metabolismem.

Následující látky mohou snižovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), beta-blokátory, angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Následující látky mohou zvyšovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální kontraceptiva, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Oktreotid/lanreotid mohou buď zvýšit nebo snížit potřebu inzulinu.

Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemický účinek inzulinu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Klinické zkušenosti s užíváním přípravku NovoMix 70 v těhotenství jsou omezené.

Reprodukční studie na zvířatech neukázaly žádné rozdíly mezi inzulinem aspart a humánním inzulinem, co se týče embryotoxicity nebo teratogenity.

Obecně platí, že v průběhu celého těhotenství a při jeho plánování se doporučují intenzifikované kontroly hladin glukózy v krvi a monitorování těhotných diabetiček. Potřeba inzulinu obvykle v průběhu prvního trimestru klesne a následně se zvyšuje ve druhém a třetím trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu rychle vrací na úroveň před těhotenstvím.

Kojení

Léčba přípravkem NovoMix 70 při kojení není omezena. Léčba kojících matek inzulinem nepředstavuje pro dítě žádné riziko. Dávkování přípravku NovoMix 70 však může vyžadovat úpravu.

Fertilita

Reprodukční studie se zvířaty neodhalily žádné rozdíly mezi inzulinem aspart a humánním inzulinem, co se týče fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce se může v důsledku hypoglykemie zhoršit. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení vozu nebo obsluha strojů).

Pacienti by měli být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykemie během řízení či během obsluhy strojů. Je to důležité zvláště u pacientů, kteří mají slabé nebo žádné varovné příznaky hypoglykemie nebo kteří mají časté epizody hypoglykemie. V těchto případech je třeba vhodnost řízení či obsluhy strojů zvážit.

4.8 Nežádoucí účinky

a.    Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů užívajících NovoMix jsou převážně způsobeny farmakologickým efektem inzulinu aspart.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie. Frekvence výskytu hypoglykemie se mění s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly, viz bod c níže.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce, edém a reakce v místě vpichu (bolest, zarudnutí, kopřivka, zánět, podlitiny, otoky a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

b.    Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - Kopřivka, vyrážky, erupce
	Velmi vzácné - Anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - Hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Vzácné - Periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - Poruchy refrakce
	Méně časté - Diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté - Otoky
	Méně časté - Reakce v místě vpichu

viz bod c.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků Anafylaktické reakce:

Vznik generalizovaných hypersenzitivních reakcí (zahrnujících generalizované kožní vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální obtíže, angioneurotický edém, obtížné dýchání, palpitace a pokles krevního tlaku) je velmi vzácný, avšak může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie:

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může nastat v případě, kdy je dávka inzulínu příliš vysoká vzhledem k inzulínové potřebě. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkových funkcí nebo dokonce vést ke smrti. Příznaky hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, potíže s koncentrací, ospalost, velký hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.

V    klinických studiích se frekvence výskytu hypoglykemií měnila s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly. Během klinických studií se celkový výskyt hypoglykemií nelišil u pacientů léčených inzulinem aspart ve srovnání s humánním inzulinem.

Lipodystrofie:

V    místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (zahrnující lipohypertrofii, lipoatrofii). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

d.    Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoMix 70 u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

e.    Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků, pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater, jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

f.    Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Specifické předávkování inzulinem nelze definovat, ovšem v následných stádiích se může vyvinout hypoglykemie, pokud jsou pacientovi podány dávky, které jsou vzhledem k jeho potřebě inzulinu příliš vysoké:

•    Mírné hypoglykemické příhody mohou být léčeny perorálním podáním glukózy nebo potravin obsahujících cukr. Proto se diabetikům doporučuje, aby s sebou vždy nosili potraviny s obsahem cukru.

•    Těžké hypoglykemické příhody, při kterých pacient upadl do bezvědomí, mohou být léčeny intramuskulárním nebo subkutánním podáním glukagonu (0,5 až 1 mg) zaškolenou osobou nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je nutno podat intravenózně i v případě, jestliže pacient nereaguje na glukagon do 10 až 15 minut. Po návratu pacienta k vědomí se doporučuje podat mu perorálně sacharidy jako prevenci relapsu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika. Inzuliny a analogy střednědobě nebo dlouze působící v kombinaci s rychle působícími, k injekční aplikaci. ATC kód: A10AD05.

NovoMix 70 je bifázická suspenze 70 % rozpustného inzulínu aspart (rychle působícího analogu humánního inzulinu) a 30 % krystalického protaminového inzulinu aspart (střednědobě působícího analogu humánního inzulinu).

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Účinek inzulinu aspart na pokles hladiny glukózy v krvi je důsledkem usnadněného vychytávání glukózy a následné vazby inzulinu na receptory ve svalových a tukových buňkách a současné inhibice uvolňování glukózy z jater.

NovoMix 70 je bifázický inzulin, který obsahuje 70 % rozpustného inzulinu aspart. Tento má rychlý nástup účinku, takže dovoluje podání v těsnější závislosti na jídle (rozmezí 0 až 10 minut od jídla) ve srovnání s rozpustným humánním inzulinem. Krystalická část (30 %) je tvořena krystalickým protaminovým inzulinem aspart, jehož profil účinku se podobá profilu humánního NPH inzulinu.

Je-li NovoMix 70 aplikován subkutánně, nástup účinku nastává v průběhu 10 až 20 minut po injekci. Maximálního účinku je dosaženo za 1 až 4 hodiny po injekci. Účinek trvá 14 až 24 hodin (obrázek 1).

Obrázek 1: Profil aktivity přípravku NovoMix 70 u zdravých bělošských subjektů.

Inzulin aspart je ekvipotentní s humánním inzulinem na molární bázi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce, distribuce a eliminace

Substituce aminokyseliny prolinu kyselinou asparagovou v inzulinu aspart na pozici B28 snižuje tendenci ke tvorbě hexamerů tak, jak to bylo pozorováno u rozpustného humánního inzulinu. Inzulin aspart v rozpustné fázi přípravku Novo Mix 70 tvoří 70 % celkového inzulinu, který se ze subkutánní vrstvy vstřebává rychleji, než rozpustná složka bifázického humánního inzulinu. Zbývajících 30 % tvoří krystalická forma krystalický protaminový inzulin aspart, který má prodloužený absorpční profil podobný humánnímu NPH inzulinu.

U zdravých dobrovolníků bylo průměrné maximální koncentrace v séru 645 ± 185 pmol/l dosaženo přibližně za 60 minut po subkutánním podání dávky 0,30 jednotky/kg tělesné hmotnosti. U pacientů s diabetem 2. typu bylo maximální koncentrace dosaženo přibližně po 75 minutách od podání.

U pacientů s diabetem 1. typu byla průměrná maximální koncentrace v séru 721 ± 184 pmol/l dosažena za cca 60 minut od subkutánního podání dávky 0,30 jednotky/kg tělesné hmotnosti.

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika přípravku NovoMix 70 nebyla sledována u dětí, starších pacientů ani u pacientů s poškozením ledvin nebo jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Při zkouškách in vitro, včetně vazby na inzulinová a IGF-1 receptorová místa a účinků na buněčný růst, se inzulin aspart choval podobně jako humánní inzulin. Studie také ukazují, že disociace inzulinu aspart z vazby na inzulinových receptorech je ekvivalentní humánnímu inzulinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Glycerol Fenol Metakresol Chlorid zinečnatý

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného

Chlorid sodný

Protamin-sulfát

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 2 roky.

Během používání nebo pokud NovoMix nosíte jako zásobní: přípravek smí být uchováván maximálně 4 týdny.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Neuchovávejte v blízkosti chladicího zařízení. Chraňte před mrazem.

Během používání nebo pokud NovoMix nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Chraňte před chladem. Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

3 ml suspenze v zásobní vložce (sklo typu 1), s pístem (bromobutyl) a pryžovým uzávěrem (bromobutyl/polyisopren). V zásobní vložce je umístěna skleněná kulička, která usnadňuje promíchávání.

Velikosti balení jsou 1, 5 a 10 zásobních vložek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly a NovoMix 70 Penfill nesmí být s nikým sdíleny. Zásobní vložka se nesmí znovu plnit.

Po vyjmutí přípravku NovoMix 70 Penfill z chladničky je před promícháním inzulinu dle instrukcí pro první použití doporučeno nechat NovoMix 70 Penfill ohřát na pokojovou teplotu.

Tento léčivý přípravek nepoužívejte, pokud si všimnete, že po promíchání tekutina není vodná, stejnoměrně bílá a zakalená.

Pacientovi je třeba zdůraznit, že těsně před použitím je nutné suspenzi přípravku NovoMix 70 promíchat.

NovoMix 70, který zmrzl, nesmí být použit.

Pacient musí být poučen o tom, že po každé aplikaci musí použitou jehlu vyhodit.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/00/142/017

EU/1/00/142/018

EU/1/00/142/019

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. srpna 2000

Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/

NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoMix 30 FlexPen 100 jednotek/ml injekční suspenze v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml suspenze obsahuje 100 jednotek Insulinum aspartum solubile*/Insulinum aspartum protaminatum cristallinum* v poměru 30/70 (což odpovídá 3,5 mg). 1 předplněné pero obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 jednotkám.

* Insulin aspart je vyrobený rekombinantní DNA technologií na Saccharomyces cerevisiae.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze Zakalená, bílá vodná suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

NovoMix 30 je indikován k léčbě diabetes mellitus u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 10 let.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost inzulinových analogů, včetně inzulinu aspart, se vyjadřuje v jednotkách, zatímco účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách.

Dávkování přípravku NovoMix 30 je individuální a je stanoveno v souladu s pacientovými potřebami. Pro dosažení optimální kontroly glykemie je doporučeno monitorování glukózy v krvi a úpravy dávky inzulinu.

U pacientů s diabetem 2. typu lze NovoMix 30 podávat jako monoterapii. NovoMix 30 může být také podáván v kombinaci s perorálními antidiabetiky, pokud je hladina glukózy v krvi nedostatečně kontrolována podáváním těchto perorálních antidiabetik samotných. Pro pacienty s diabetem 2. typu je doporučená počáteční dávka přípravku NovoMix 30 6 jednotek při snídani a 6 jednotek při večeři (večerním jídle). Používání přípravku NovoMix 30 může být také zahájeno podáním 12 jednotek jedenkrát denně při večeři (večerním jídle). Pokud je NovoMix 30 podáván jednou denně a jestliže již bylo dosaženo 30 jednotek, je obecně doporučeno přejít na dávkování dvakrát denně rozdělením dávky na dvě stejné dávky při snídani a při večeři. Jestliže při podávání přípravku NovoMix 30 dvakrát denně dochází k opakovaným hypoglykemickým příhodám během dne, může být ranní dávka rozdělena do ranní dávky a dávky při obědě (dávkování 3krát denně).

Pro úpravu dávky je doporučen následující titrační postup.

< 4,4 mmol/l	< 80 mg/dl	- 2 jednotky
4,4 - 6,1 mmol/l	80 - 110 mg/dl	0
6,2 - 7,8 mmol/l	111 - 140 mg/dl	+ 2 jednotky
7,9 - 10 mmol/l	141 - 180 mg/dl	+ 4 jednotky
> 10 mmol/l	> 180 mg/dl	+ 6 jednotek

Použity by měly být nejnižší hladiny glukózy v krvi před jídlem naměřené během tří předchozích dní. Dávka by neměla být zvyšována, jestliže během těchto dní došlo k hypoglykemické příhodě. Dávka může být upravována jednou týdně až do dosažení cílové hodnoty HbAi_c. K vyhodnocení přiměřenosti předchozí dávky by měly být užity hladiny glukózy v krvi naměřené před jídlem.

Individuální inzulinová potřeba pacientů s diabetem 1. typu je obvykle mezi 0,5 a 1,0 jednotkou/kg/den. NovoMix 30 může plně nebo částečně tuto potřebu zajistit.

Úprava dávky může být nutná, pokud pacient podstupuje zvýšenou tělesnou námahu, mění svou obvyklou dietu nebo během současně probíhajícího jiného onemocnění.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší_pacienti (>65 let)

NovoMix 30 může být používán staršími pacienty, avšak zkušenost s užíváním přípravku NovoMix 30 v kombinaci s perorálními antidiabetiky u pacientů starších 75 let je omezená.

Monitorování glukózy u starších pacientů by mělo být intenzivnější a dávkování inzulinu aspart by mělo být upraveno individuálně.

Poškození ledvin a _jater

Poškození ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Monitorování glukózy u pacientů s poškozením ledvin nebo jater by mělo být intenzivnější a dávkování inzulinu aspart by mělo být upraveno individuálně.

Pediatrická populace

NovoMix 30 může být používán u dospívajících a dětí ve věku od 10 let, pokud je preferován premixovaný inzulin. Pro děti ve věku od 6 do 9 let existují s přípravkem NovoMix 30 omezené klinické zkušenosti (viz bod 5.1).

Pro použití přípravku NovoMix 30 u dětí ve věku do 6 let nejsou dostupné žádné údaje Přechod z jiných inzulínových přípravků

Při převodu pacienta z bifázického humánního inzulinu na NovoMix 30 začněte se stejnou dávkou a ve stejném režimu. Poté titrujte podle individuálních potřeb pacienta (viz výše doporučený titrační postup).

Během přechodu a několik týdnů poté je doporučeno pečlivé monitorování glukózy (viz bod 4.4). Způsob podání

NovoMix 30 je bifázická suspenze inzulinového analogu inzulin aspart. Suspenze obsahuje rychle působící a střednědobě působící inzulin aspart v poměru 30/70.

NovoMix 30 je určen pouze pro subkutánní podání.

NovoMix 30 je podáván subkutánně do stehna nebo břišní stěny. Pokud je to přijatelné, je možné ho aplikovat do oblasti hýždí nebo deltoidní oblasti. Injekční místa ve stejné oblasti je vždy třeba měnit rotačním způsobem, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Vliv různých míst vpichu na absorpci přípravku NovoMix 30 nebyl sledován. Trvání účinku se mění podle dávky, místa vpichu, prokrvení,

teploty a fyzické aktivity.

NovoMix 30 má rychlejší nástup účinku než humánní bifázický inzulin a měl by být tedy obecně podáván bezprostředně před jídlem. Pokud je to nutné, může být NovoMix 30 podán i brzy po jídle.

Podání pomocí pera FlexPen

NovoMix 30 FlexPen je předplněné pero, které je určeno k použití spolu jehlami NovoFine nebo NovoTwist. Dávky lze nastavit od 1 do 60 jednotek v přírůstcích po 1 jednotce.

NovoMix 30 FlexPen je barevně kódován a je k němu přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, jenž by měl být dodržován.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

NovoMix 30 nesmí být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se intramuskulárního podání. NovoMix 30 není určen pro použití v inzulinových infuzních pumpách.

Před cestou mezi různými časovými pásmy by se pacient měl poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická aktivita mohou vést k hypoglykemii.

Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu.

V případě hypoglykemie či podezření na hypoglykemii nesmí být NovoMix podáván. Poté co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy, měla by být zvážena úprava dávky (viz body 4.2, 4.8 a 4.9).

Ve srovnání s bifázickým humánním inzulinem může mít NovoMix 30 výraznější účinek na snížení hladiny glukózy až 6 hodin po aplikaci. Toto je třeba u jednotlivých pacientů kompenzovat úpravou dávky inzulinu a/nebo příjmu jídla.

Pacienti, u kterých se kontrola diabetu výrazně zlepšila, např. při intenzifikované inzulinové terapii, mohou zaznamenat změnu obvyklých varovných příznaků hypoglykemie, a měli by být patřičně poučeni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet.

Přísnější kontrola hladiny glukózy může zvyšovat možnost vzniku hypoglykemických příhod, a proto je během intenzifikace dávky vyžadována speciální pozornost (viz bod 4.2).

Protože NovoMix 30 má být aplikován v těsné závislosti na jídle, je třeba zvážit rychlý nástup účinku u pacientů s doprovodnými nemocemi nebo při léčbě, během níž může být očekávána zpožděná absorpce jídla.

Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšují pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění ovlivňující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Pokud je pacient převeden na jiný typ inzulinových přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových přípravků

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu by měl probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin nebo analog inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti převádění na přípravek NovoMix 30 z jiných typů inzulinu mohou vyžadovat vyšší počet injekcí denně nebo změnu dávkování oproti jejich obvyklým inzulinovým léčivým přípravkům. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, podlitinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti snižuje riziko vzniku těchto reakcí. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku NovoMix 30.

Kombinace přípravku NovoMix s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem NovoMix. Pokud je tato kombinace použita, měli by být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon by měl být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Protilátky proti inzulinu

Podávání inzulinu může vyvolat tvorbu protilátek proti inzulinu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek vyžadovat úpravu dávky inzulinu, aby se usměrnila tendence k hyper- či hypoglykemii.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U řady léčivých přípravků je známa interakce s glukózovým metabolismem.

Následující látky mohou snižovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), beta-blokátory, angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Následující látky mohou zvyšovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální kontraceptiva, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Oktreotid/lanreotid mohou buď zvýšit nebo snížit potřebu inzulínu. Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemický účinek inzulinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Klinické zkušenosti s užíváním přípravku NovoMix 30 v těhotenství jsou omezené.

Reprodukční studie na zvířatech neukázaly žádné rozdíly mezi inzulinem aspart a humánním inzulinem, co se týče embryotoxicity nebo teratogenity.

Obecně platí, že v průběhu celého těhotenství a při jeho plánování se doporučují intenzifikované kontroly hladin glukózy v krvi a monitorování těhotných diabetiček. Potřeba inzulinu obvykle v průběhu prvního trimestru klesne a následně se zvyšuje ve druhém a třetím trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu rychle vrací na úroveň před těhotenstvím.

Kojení

Léčba přípravkem NovoMix 30 při kojení není omezena. Léčba kojících matek inzulinem nepředstavuje pro dítě žádné riziko. Dávkování přípravku NovoMix 30 však může vyžadovat úpravu.

Fertilita

Reprodukční studie se zvířaty neodhalily žádné rozdíly mezi inzulinem aspart a humánním inzulinem, co se týče fertility.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce se může v důsledku hypoglykemie zhoršit. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení vozu nebo obsluha strojů).

Pacienti by měli být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykemie během řízení či během obsluhy strojů. Je to důležité zvláště u pacientů, kteří mají slabé nebo žádné varovné příznaky hypoglykemie nebo kteří mají časté epizody hypoglykemie. V těchto případech je třeba vhodnost řízení či obsluhy strojů zvážit.

4.8    Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů užívajících NovoMix jsou převážně způsobeny farmakologickým efektem inzulinu aspart.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie. Frekvence výskytu hypoglykemie se mění s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly, viz bod c níže.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce, edém a reakce v místě vpichu (bolest, zarudnutí, kopřivka, zánět, podlitiny, otoky a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

b. Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - Kopřivka, vyrážky, erupce
	Velmi vzácné - Anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - Hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Vzácné - Periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - Poruchy refrakce
	Méně časté - Diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté - Otoky
	Méně časté - Reakce v místě vpichu

viz bod c.

c.    Popis vybraných nežádoucích účinků Anafylaktické reakce:

Vznik generalizovaných hypersenzitivních reakcí (zahrnujících generalizované kožní vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální obtíže, angioneurotický edém, obtížné dýchání, palpitace a pokles krevního tlaku) je velmi vzácný, avšak může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie:

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může nastat v případě, kdy je dávka inzulinu příliš vysoká vzhledem k inzulinové potřebě. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkových funkcí nebo dokonce vést ke smrti. Příznaky hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, potíže s koncentrací, ospalost, velký hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.

V    klinických studiích se frekvence výskytu hypoglykemií měnila s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly. Během klinických studií se celkový výskyt hypoglykemií nelišil u pacientů léčených inzulinem aspart ve srovnání s humánním inzulinem.

Lipodystrofie:

V    místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (zahrnující lipohypertrofii, lipoatrofii). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

d.    Pediatrická populace

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků, pozorovaných u pediatrické populace, jakékoliv rozdíly oproti širším

zkušenostem v obecné populaci.

e.    Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků, pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater, jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

f.    Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Specifické předávkování inzulinem nelze definovat, ovšem v následných stádiích se může vyvinout hypoglykemie, pokud jsou pacientovi podány dávky, které jsou vzhledem k jeho potřebě inzulinu příliš vysoké:

•    Mírné hypoglykemické příhody mohou být léčeny perorálním podáním glukózy nebo potravin obsahujících cukr. Proto se diabetikům doporučuje, aby s sebou vždy nosili potraviny s obsahem cukru.

•    Těžké hypoglykemické příhody, při kterých pacient upadl do bezvědomí, mohou být léčeny intramuskulárním nebo subkutánním podáním glukagonu (0,5 až 1 mg) zaškolenou osobou nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je nutno podat intravenózně i v případě, jestliže pacient nereaguje na glukagon do 10 až 15 minut. Po návratu pacienta k vědomí se doporučuje podat mu perorálně sacharidy jako prevenci relapsu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika. Inzuliny a analogy střednědobě nebo dlouze působící v kombinaci s rychle působícími, k injekční aplikaci. ATC kód: A10AD05.

NovoMix 30 je bifázická suspenze 30 % rozpustného inzulinu aspart (rychle působícího analogu humánního inzulinu) a 70 % krystalického protaminového inzulinu aspart (střednědobě působícího analogu humánního inzulinu).

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Účinek inzulinu aspart na pokles hladiny glukózy v krvi je důsledkem usnadněného vychytávání glukózy a následné vazby inzulinu na receptory ve svalových a tukových buňkách a současné inhibice uvolňování glukózy z jater.

NovoMix 30 je bifázický inzulin, který obsahuje 30 % rozpustného inzulinu aspart. Tento má rychlý nástup účinku, takže dovoluje podání v těsnější závislosti na jídle (rozmezí 0 až 10 minut od jídla) ve srovnání s rozpustným humánním inzulinem. Krystalická část (70 %) je tvořena krystalickým protaminovým inzulinem aspart, jehož profil účinku se podobá profilu humánního NPH inzulinu.

Je-li NovoMix 30 aplikován subkutánně, nástup účinku nastává v průběhu 10 až 20 minut po injekci. Maximálního účinku je dosaženo za 1 až 4 hodiny po injekci. Účinek trvá až 24 hodin (obrázek 1) .

Obrázek 1: Profil aktivity přípravku NovoMix 30 (—) a bifázického humánního inzulínu 30 (---) u zdravých subjektů.

Klinická účinnost a bezpečnost

V    3 měsíční klinické studii u pacientů s diabetem 1. a 2. typu byla kontrola glykosylovaného hemoglobinu při léčbě přípravkem NovoMix 30 stejná, jako při léčbě bifázickým humánním inzulinem 30. Inzulin aspart je ekvipotentní s humánním inzulinem na molární bázi. V porovnání

s bifázickým humánním inzulinem 30 vedlo podávání přípravku NovoMix 30 před snídaní a večeří k nižší postprandiální hladině glukózy v krvi po obou jídlech (snídaně a večeře).

Meta-analýza zahrnující devět studií s pacienty s diabetem 1. typu i s diabetem 2. typu prokázala, že hladina glukózy v krvi nalačno byla vyšší u pacientů léčených přípravkem NovoMix 30 než u pacientů léčených bifázickým humánním inzulinem 30.

V    jedné klinické studii bylo 341 pacientů s diabetem 2. typu randomizováno buď pouze s přípravkem NovoMix 30 nebo v kombinaci s metforminem nebo v kombinaci metformin společně se sulfonylureou. Primární účinnost - HbA_1c po 16 týdnech léčby se nelišila mezi pacienty léčenými přípravkem NovoMix 30 v kombinaci s metforminem a pacienty léčenými metforminem a sulfonylureou. V této studii mělo 57 % pacientů výchozí hodnotu HbA_1c nad 9 %; u pacientů léčených přípravkem NovoMix 30 v kombinaci s metforminem došlo k významnému snížení hodnoty HbA_1c ve srovnání s pacienty léčenými kombinací metformin a sulfonylurea.

V    jedné klinické studii byli pacienti s diabetem 2. typu, kteří nebyli dostatečně kompenzováni samotnými perorálními antidiabetiky, randomizováni v jedné větvi s přípravkem NovoMix 30 podávaným 2x denně (117 pacientů) a ve druhé větvi s inzulinem glargin podávaným 1x denně (116 pacientů). Po 28 týdnech léčby při dodržování dávkovacího postupu popsaného v bodě 4.2 bylo průměrné snížení HbA_1c u přípravku NovoMix 30 rovno 2,8 % (průměrná výchozí hodnota = 9,7 %).

U přípravku NovoMix 30 dosáhlo 66 % a 42 % pacientů úrovně HbA_1c pod 7 % respektive 6,5 % a průměrná hodnota FPG byla snížena přibližně o 7 mmol/l (z výchozí hodnoty 14,0 mmol/l na

7,1 mmol/l).

U pacientů s diabetem 2. typu meta-analýza prokázala snížené riziko celkových nočních hypoglykemických příhod a závažných hypoglykémií u přípravku NovoMix 30 ve srovnání s bifázickým humánním inzulinem 30. Riziko celkových hypoglykemických příhod v denní době bylo u pacientů léčených přípravkem NovoMix 30 zvýšené.

Pediatrická populace

Byla prováděna 16týdenní klinická studie, která srovnávala kompenzaci postprandiální glykémie přípravkem NovoMix 30 s kompenzací humánním inzulinem/bifázickým humánním inzulínem 30 v obou případech podávanými ve vztahu k příjmu jídla a v kombinaci s inzulinem NPH podávaným před spaním, a to u 167 pacientů ve věku 10 až 18 let. Průměrná hodnota HbA_Jc zůstala během studie u obou léčených skupin podobná jako základní hodnota a v počtu hypoglykemií nebylo rozdílu mezi přípravkem NovoMix 30 nebo bifázickým humánním inzulinem 30.

V menší a mladší skupině (54 pacientů, věkové rozmezí 6 - 12 let) léčené ve dvojitě zaslepené zkřížené klinické studii (12 týdnů trvání každé léčby) byly počet hypoglykemických epizod i zvýšení hladiny postprandiální glykémie významně nižší u přípravku NovoMix 30 ve srovnání s bifázickým humánním inzulinem 30. Konečná hodnota HbA_Jc byla ve skupině léčené bifázickým humánním inzulinem 30 významně nižší v porovnání s přípravkem NovoMix 30.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce a eliminace

Substituce aminokyseliny prolinu kyselinou asparagovou v inzulinu aspart na pozici B28 snižuje tendenci ke tvorbě hexamerů tak, jak to bylo pozorováno u rozpustného humánního inzulinu. Inzulin aspart v rozpustné fázi přípravku Novo Mix 30 tvoří 30 % celkového inzulinu, který se ze subkutánní vrstvy vstřebává rychleji, než rozpustná složka bifázického humánního inzulinu. Zbývajících 70 % tvoří krystalická forma krystalický protaminový inzulin aspart, který má prodloužený absorpční profil podobný humánnímu NPH inzulinu.

Maximální koncentrace inzulinu v séru je u přípravku NovoMix 30 v průměru o 50 % vyšší než u bifázického humánního inzulinu 30. Čas potřebný k dosažení maximální koncentrace je v průměru poloviční než u bifázického humánního inzulinu 30. U zdravých dobrovolníků bylo dosaženo průměrné maximální koncentrace v séru 140 ± 32 pmol/l asi 60 minut po subkutánní aplikaci dávky 0,20 jednotky/kg tělesné hmotnosti. Průměrný poločas (t./₂) přípravku NovoMix 30, odrážející absorpční rychlost frakce vázané na protamin, byl asi 8 - 9 hodin. Hladina inzulinu v séru se vrátila na bazální hodnotu za 15 - 18 hodin po subkutánní dávce. U pacientů s diabetem 2. typu bylo maximální koncentrace dosaženo za 95 minut po aplikaci dávky a nejméně za 14 hodin po aplikaci dávky byly koncentrace v séru měřitelné.

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika přípravku NovoMix 30 nebyla sledována u starších pacientů ani u pacientů s poškozením ledvin nebo jater.

Pediatrická populace

Farmakokinetika přípravku NovoMix 30 nebyla u dětí nebo dospívajících sledována. Avšak u dětí (6 - 12 let) a dospívajících (13 - 17 let) s diabetem 1. typu byly sledovány farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti rozpustného inzulinu aspart. V obou věkových skupinách byl inzulin aspart rychle absorbován s podobným tn_ax jako u dospělých. Nicméně C_max se v jednotlivých věkových skupinách odlišovala, s důrazem na důležitost individuální titrace inzulinu aspart.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Při zkouškách in vitro, včetně vazby na inzulinová a IGF-1 receptorová místa a účinků na buněčný růst, se inzulin aspart choval podobně jako humánní inzulin. Studie také ukazují, že disociace inzulinu aspart z vazby na inzulinových receptorech je ekvivalentní humánnímu inzulinu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Glycerol Fenol Metakresol Chlorid zinečnatý

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného

Chlorid sodný

Protamin-sulfát

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nej sou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 2 roky.

Během používání nebo pokud NovoMix nosíte jako zásobní: přípravek smí být uchováván maximálně 4 týdny.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Neuchovávejte v blízkosti chladicího zařízení. Chraňte před mrazem.

Během používání nebo pokud NovoMix nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před chladem. Chraňte před mrazem.

FlexPen uchovávejte s nasazeným krytem, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

3 ml suspenze v zásobní vložce (sklo typu 1), s pístem (bromobutyl) a pryžovým uzávěrem (bromobutyl/polyisopren) v jednorázovém vícedávkovém předplněném peru zhotoveném z polypropylenu. V zásobní vložce je umístěna skleněná kulička, která usnadňuje promíchávání.

Velikosti balení jsou 1 (včetně jehel nebo bez jehel), 5 (bez jehel) a 10 (bez jehel) předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly a NovoMix 30 FlexPen nesmí být s nikým sdíleny. Zásobní vložka se nesmí znovu plnit.

Po vyjmutí přípravku NovoMix 30 FlexPen z chladničky je před promícháním inzulinu dle instrukcí pro první použití doporučeno nechat NovoMix 30 FlexPen ohřát na pokojovou teplotu.

Tento léčivý přípravek nepoužívejte, pokud si všimnete, že po promíchání tekutina není vodná, stejnoměrně bílá a zakalená.

Pacientovi je třeba zdůraznit, že těsně před použitím je nutné suspenzi přípravku NovoMix 30 promíchat.

NovoMix 30, který zmrzl, nesmí být použit.

Pacient musí být poučen o tom, že po každé aplikaci musí použitou jehlu vyhodit.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/00/142/009

EU/1/00/142/010

EU/1/00/142/023

EU/1/00/142/024

EU/1/00/142/025

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. srpna 2000

Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/

NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoMix 50 FlexPen 100 jednotek/ml injekční suspenze v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml suspenze obsahuje 100 jednotek Insulinum aspartum solubile*/Insulinum aspartum protaminatum cristallinum* v poměru 50/50 (což odpovídá 3,5 mg). 1 předplněné pero obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 jednotkám.

* Insulin aspart je vyrobený rekombinantní DNA technologií na Saccharomyces cerevisiae.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze Zakalená, bílá vodná suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

NovoMix 50 je indikován k léčbě diabetes mellitus u dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost inzulinových analogů, včetně inzulinu aspart, se vyjadřuje v jednotkách, zatímco účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách.

Dávkování přípravku NovoMix 50 je individuální a je stanoveno v souladu s pacientovými potřebami. Pro dosažení optimální kontroly glykemie je doporučeno monitorování glukózy v krvi a úpravy dávky inzulinu.

Individuální inzulinová potřeba je obvykle mezi 0,5 a 1,0 jednotkou/kg/den. NovoMix 50 může plně nebo částečně tuto potřebu zajistit.

U pacientů s diabetem 2. typu lze NovoMix 50 podávat jako monoterapii nebo v kombinaci s metforminem, pokud je hladina glukózy v krvi nedostatečně kontrolována podáváním metforminu samotného.

Úprava dávky může být nutná, pokud pacient podstupuje zvýšenou tělesnou námahu, mění svou obvyklou dietu nebo během současně probíhajícího jiného onemocnění.

Zvláštní skupiny pacientů

V případě starších pacientů (> 65 let) a pacientů s poškozením jater či ledvin by mělo být monitorování glukózy intenzifikováno a dávka inzulinu aspart by měla být upravena individuálně.

Poškození ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoMix 50 u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Přechod z jiných inzulínových přípravků

Přechod na NovoMix 50 z jiných inzulínových přípravků může vyžadovat úpravu dávky a času podání. Během přechodu a několik týdnů poté je doporučeno pečlivé monitorování glukózy (viz bod 4.4).

Způsob podání

NovoMix 50 je bifázická suspenze inzulinového analogu inzulin aspart. Suspenze obsahuje rychle působící a střednědobě působící inzulin aspart v poměru 50/50.

NovoMix 50 je určen pouze pro subkutánní podání.

NovoMix 50 je podáván subkutánně do stehna nebo břišní stěny. Pokud je to přijatelné, je možné ho aplikovat do oblasti hýždí nebo deltoidní oblasti. Injekční místa ve stejné oblasti je vždy třeba měnit rotačním způsobem, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Vliv různých míst vpichu na absorpci přípravku NovoMix 50 nebyl sledován. Trvání účinku se mění podle dávky, místa vpichu, prokrvení, teploty a fyzické aktivity.

NovoMix 50 má rychlejší nástup účinku než humánní bifázický inzulin a měl by být tedy obecně podáván bezprostředně před jídlem. Pokud je to nutné, může být NovoMix 50 podán i brzy po jídle.

Podání pomocí pera FlexPen

NovoMix 50 FlexPen je předplněné pero, které je určeno k použití spolu jehlami NovoFine nebo NovoTwist. Dávky lze nastavit od 1 do 60 jednotek v přírůstcích po 1 jednotce.

NovoMix 50 FlexPen je barevně kódován a je k němu přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, jenž by měl být dodržován.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

NovoMix 50 nesmí být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se intramuskulárního podání. NovoMix 50 není určen pro použití v inzulinových infuzních pumpách.

Před cestou mezi různými časovými pásmy by se pacient měl poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická aktivita mohou vést k hypoglykemii.

Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu.

V případě hypoglykemie či podezření na hypoglykemii nesmí být NovoMix podáván. Poté co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy, měla by být zvážena úprava dávky (viz body 4.2, 4.8 a 4.9).

Pacienti, u kterých se kontrola diabetu výrazně zlepšila, např. při intenzifikované inzulinové terapii, mohou zaznamenat změnu obvyklých varovných příznaků hypoglykemie a měli by být patřičně poučeni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet.

Protože NovoMix 50 má být aplikován v těsné závislosti na jídle, je třeba zvážit rychlý nástup účinku u pacientů s doprovodnými nemocemi nebo při léčbě, během níž může být očekávána zpožděná absorpce jídla.

Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšují pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění ovlivňující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Pokud je pacient převeden na jiný typ inzulinových přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových přípravků

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu by měl probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin nebo analog inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti převádění na přípravek NovoMix 50 z jiných typů inzulinu mohou vyžadovat vyšší počet injekcí denně nebo změnu dávkování oproti jejich obvyklým inzulinovým léčivým přípravkům. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, podlitinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti snižuje riziko vzniku těchto reakcí. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku NovoMix 50.

Kombinace přípravku NovoMix s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem NovoMix. Pokud je tato kombinace použita, měli by být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon by měl být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Protilátky proti inzulinu

Podávání inzulínu může vyvolat tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek vyžadovat úpravu dávky inzulinu, aby se usměrnila tendence k hyper- či hypoglykemii.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U řady léčivých přípravků je známa interakce s glukózovým metabolismem.

Následující látky mohou snižovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), beta-blokátory, angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Následující látky mohou zvyšovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální kontraceptiva, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Oktreotid/lanreotid mohou buď zvýšit nebo snížit potřebu inzulinu.

Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemický účinek inzulinu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Klinické zkušenosti s užíváním přípravku NovoMix 50 v těhotenství jsou omezené.

Reprodukční studie na zvířatech neukázaly žádné rozdíly mezi inzulinem aspart a humánním inzulinem, co se týče embryotoxicity nebo teratogenity.

Obecně platí, že v průběhu celého těhotenství a při jeho plánování se doporučují intenzifikované kontroly hladin glukózy v krvi a monitorování těhotných diabetiček. Potřeba inzulinu obvykle v průběhu prvního trimestru klesne a následně se zvyšuje ve druhém a třetím trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu rychle vrací na úroveň před těhotenstvím.

Kojení

Léčba přípravkem NovoMix 50 při kojení není omezena. Léčba kojících matek inzulinem nepředstavuje pro dítě žádné riziko. Dávkování přípravku NovoMix 50 však může vyžadovat úpravu.

Fertilita

Reprodukční studie se zvířaty neodhalily žádné rozdíly mezi inzulinem aspart a humánním inzulinem, co se týče fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce se může v důsledku hypoglykemie zhoršit. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení vozu nebo obsluha strojů).

Pacienti by měli být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykemie během řízení či během obsluhy strojů. Je to důležité zvláště u pacientů, kteří mají slabé nebo žádné varovné příznaky hypoglykemie nebo kteří mají časté epizody hypoglykemie. V těchto případech je třeba vhodnost řízení či obsluhy strojů zvážit.

4.8 Nežádoucí účinky

a.    Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů užívajících NovoMix jsou převážně způsobeny farmakologickým efektem inzulinu aspart.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie. Frekvence výskytu hypoglykemie se mění s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly, viz bod c níže.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce, edém a reakce v místě vpichu (bolest, zarudnutí, kopřivka, zánět, podlitiny, otoky a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

b.    Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - Kopřivka, vyrážky, erupce
	Velmi vzácné - Anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - Hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Vzácné - Periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - Poruchy refrakce
	Méně časté - Diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté - Otoky
	Méně časté - Reakce v místě vpichu

viz bod c.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků Anafylaktické reakce:

Vznik generalizovaných hypersenzitivních reakcí (zahrnujících generalizované kožní vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální obtíže, angioneurotický edém, obtížné dýchání, palpitace a pokles krevního tlaku) je velmi vzácný, avšak může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie:

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může nastat v případě, kdy je dávka inzulínu příliš vysoká vzhledem k inzulínové potřebě. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkových funkcí nebo dokonce vést ke smrti. Příznaky hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, potíže s koncentrací, ospalost, velký hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.

V    klinických studiích se frekvence výskytu hypoglykemií měnila s populací pacientů, dávkovacím režimem a úrovní glykemické kontroly. Během klinických studií se celkový výskyt hypoglykemií nelišil u pacientů léčených inzulinem aspart ve srovnání s humánním inzulinem.

Lipodystrofie:

V    místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (zahrnující lipohypertrofii, lipoatrofii). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

d.    Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoMix 50 u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

e.    Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků, pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater, jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

f.    Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Specifické předávkování inzulinem nelze definovat, ovšem v následných stádiích se může vyvinout hypoglykemie, pokud jsou pacientovi podány dávky, které jsou vzhledem k jeho potřebě inzulinu příliš vysoké:

•    Mírné hypoglykemické příhody mohou být léčeny perorálním podáním glukózy nebo potravin obsahujících cukr. Proto se diabetikům doporučuje, aby s sebou vždy nosili potraviny s obsahem cukru.

•    Těžké hypoglykemické příhody, při kterých pacient upadl do bezvědomí, mohou být léčeny intramuskulárním nebo subkutánním podáním glukagonu (0,5 až 1 mg) zaškolenou osobou nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je nutno podat intravenózně i v případě, jestliže pacient nereaguje na glukagon do 10 až 15 minut. Po návratu pacienta k vědomí se doporučuje podat mu perorálně sacharidy jako prevenci relapsu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika. Inzuliny a analogy střednědobě nebo dlouze působící v kombinaci s rychle působícími, k injekční aplikaci. ATC kód: A10AD05.

NovoMix 50 je bifázická suspenze 50 % rozpustného inzulínu aspart (rychle působícího analogu humánního inzulinu) a 50 % krystalického protaminového inzulinu aspart (střednědobě působícího analogu humánního inzulinu).

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Účinek inzulinu aspart na pokles hladiny glukózy v krvi je důsledkem usnadněného vychytávání glukózy a následné vazby inzulinu na receptory ve svalových a tukových buňkách a současné inhibice uvolňování glukózy z jater.

NovoMix 50 je bifázický inzulin, který obsahuje 50 % rozpustného inzulinu aspart. Tento má rychlý nástup účinku, takže dovoluje podání v těsnější závislosti na jídle (rozmezí 0 až 10 minut od jídla) ve srovnání s rozpustným humánním inzulinem. Krystalická část (50 %) je tvořena krystalickým protaminovým inzulinem aspart, jehož profil účinku se podobá profilu humánního NPH inzulinu.

Je-li NovoMix 50 aplikován subkutánně, nástup účinku nastává v průběhu 10 až 20 minut po injekci. Maximálního účinku je dosaženo za 1 až 4 hodiny po injekci. Účinek trvá 14 až 24 hodin (obrázek 1).

Obrázek 1: Profil aktivity přípravku NovoMix 50 u zdravých bělošských subjektů.

Inzulin aspart je ekvipotentní s humánním inzulinem na molární bázi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce, distribuce a eliminace

Substituce aminokyseliny prolinu kyselinou asparagovou v inzulinu aspart na pozici B28 snižuje tendenci ke tvorbě hexamerů tak, jak to bylo pozorováno u rozpustného humánního inzulinu. Inzulin aspart v rozpustné fázi přípravku Novo Mix 50 tvoří 50 % celkového inzulinu, který se ze subkutánní vrstvy vstřebává rychleji, než rozpustná složka bifázického humánního inzulinu. Zbývajících 50 % tvoří krystalická forma krystalický protaminový inzulin aspart, který má prodloužený absorpční profil podobný humánnímu NPH inzulinu.

U zdravých dobrovolníků bylo průměrné maximální koncentrace v séru 445 ± 135 pmol/l dosaženo přibližně za 60 minut po subkutánním podání dávky 0,30 jednotky/kg tělesné hmotnosti. U pacientů s diabetem 2. typu bylo maximální koncentrace dosaženo přibližně po 95 minutách od podání.

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika přípravku NovoMix 50 nebyla sledována u dětí, starších pacientů ani u pacientů s poškozením ledvin nebo jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Při zkouškách in vitro, včetně vazby na inzulinová a IGF-1 receptorová místa a účinků na buněčný růst, se inzulin aspart choval podobně jako humánní inzulin. Studie také ukazují, že disociace inzulinu aspart z vazby na inzulinových receptorech je ekvivalentní humánnímu inzulinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Glycerol Fenol Metakresol Chlorid zinečnatý

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného

Chlorid sodný

Protamin-sulfát

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 2 roky.

Během používání nebo pokud NovoMix nosíte jako zásobní: přípravek smí být uchováván maximálně 4 týdny.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Neuchovávejte v blízkosti chladicího zařízení. Chraňte před mrazem.

Během používání nebo pokud NovoMix nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před chladem. Chraňte před mrazem.

FlexPen uchovávejte s nasazeným krytem, aby byl přípravek chráněn před světlem.

3 ml suspenze v zásobní vložce (sklo typu 1), s pístem (bromobutyl) a pryžovým uzávěrem (bromobutyl/polyisopren) v jednorázovém vícedávkovém předplněném peru zhotoveném z polypropylenu. V zásobní vložce je umístěna skleněná kulička, která usnadňuje promíchávání.

Velikosti balení jsou 1, 5 a 10 předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly a NovoMix 50 FlexPen nesmí být s nikým sdíleny. Zásobní vložka se nesmí znovu plnit.

Po vyjmutí přípravku NovoMix 50 FlexPen z chladničky je před promícháním inzulinu dle instrukcí pro první použití doporučeno nechat NovoMix 50 FlexPen ohřát na pokojovou teplotu.

Tento léčivý přípravek nepoužívejte, pokud si všimnete, že po promíchání tekutina není vodná, stejnoměrně bílá a zakalená.

Pacientovi je třeba zdůraznit, že těsně před použitím je nutné suspenzi přípravku NovoMix 50 promíchat.

NovoMix 50, který zmrzl, nesmí být použit.

Pacient musí být poučen o tom, že po každé aplikaci musí použitou jehlu vyhodit.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/00/142/014

EU/1/00/142/015

EU/1/00/142/016

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. srpna 2000

Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/

NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoMix 70 FlexPen 100 jednotek/ml injekční suspenze v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml suspenze obsahuje 100 jednotek Insulinum aspartum solubile*/Insulinum aspartum protaminatum cristallinum* v poměru 70/30 (což odpovídá 3,5 mg). 1 předplněné pero obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 jednotkám.

* Insulin aspart je vyrobený rekombinantní DNA technologií na Saccharomyces cerevisiae.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze Zakalená, bílá vodná suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

NovoMix 70 je indikován k léčbě diabetes mellitus u dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost inzulinových analogů, včetně inzulinu aspart, se vyjadřuje v jednotkách, zatímco účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách.

Dávkování přípravku NovoMix 70 je individuální a je stanoveno v souladu s pacientovými potřebami. Pro dosažení optimální kontroly glykemie je doporučeno monitorování glukózy v krvi a úpravy dávky inzulinu.

Individuální inzulinová potřeba je obvykle mezi 0,5 a 1,0 jednotkou/kg/den. NovoMix 70 může plně nebo částečně tuto potřebu zajistit.

U pacientů s diabetem 2. typu lze NovoMix 70 podávat jako monoterapii nebo v kombinaci s metforminem, pokud je hladina glukózy v krvi nedostatečně kontrolována podáváním metforminu samotného.

Úprava dávky může být nutná, pokud pacient podstupuje zvýšenou tělesnou námahu, mění svou obvyklou dietu nebo během současně probíhajícího jiného onemocnění.

Zvláštní skupiny pacientů

V případě starších pacientů (> 65 let) a pacientů s poškozením jater či ledvin by mělo být monitorování glukózy intenzifikováno a dávka inzulinu aspart by měla být upravena individuálně.

Poškození ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoMix 70 u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Přechod z jiných inzulínových přípravků

Přechod na NovoMix 70 z jiných inzulinových přípravků může vyžadovat úpravu dávky a času podání. Během přechodu a několik týdnů poté je doporučeno pečlivé monitorování glukózy (viz bod 4.4).

Způsob podání

NovoMix 70 je bifázická suspenze inzulinového analogu inzulin aspart. Suspenze obsahuje rychle působící a střednědobě působící inzulin aspart v poměru 70/30.

NovoMix 70 je určen pouze pro subkutánní podání.

NovoMix 70 je podáván subkutánně do stehna nebo břišní stěny. Pokud je to přijatelné, je možné ho aplikovat do oblasti hýždí nebo deltoidní oblasti. Injekční místa ve stejné oblasti je vždy třeba měnit rotačním způsobem, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Vliv různých míst vpichu na absorpci přípravku NovoMix 70 nebyl sledován. Trvání účinku se mění podle dávky, místa vpichu, prokrvení, teploty a fyzické aktivity.

NovoMix 70 má rychlejší nástup účinku než humánní bifázický inzulin a měl by být tedy obecně podáván bezprostředně před jídlem. Pokud je to nutné, může být NovoMix 70 podán i brzy po jídle.

Podání pomocí pera FlexPen

NovoMix 70 FlexPen je předplněné pero, které je určeno k použití spolu jehlami NovoFine nebo NovoTwist. Dávky lze nastavit od 1 do 60 jednotek v přírůstcích po 1 jednotce.

NovoMix 70 FlexPen je barevně kódován a je k němu přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, jenž by měl být dodržován.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

NovoMix 70 nesmí být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se intramuskulárního podání. NovoMix 70 není určen pro použití v inzulinových infuzních pumpách.

Před cestou mezi různými časovými pásmy by se pacient měl poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická aktivita mohou vést k hypoglykemii.

Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulínu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulínu.

V případě hypoglykemie či podezření na hypoglykemii nesmí být NovoMix podáván. Poté co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy, měla by být zvážena úprava dávky (viz body 4.2, 4.8 a 4.9).

Pacienti, u kterých se kontrola diabetu výrazně zlepšila, např. při intenzifikované inzulinové terapii, mohou zaznamenat změnu obvyklých varovných příznaků hypoglykemie a měli by být patřičně poučeni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet.

Protože NovoMix 70 má být aplikován v těsné závislosti na jídle, je třeba zvážit rychlý nástup účinku u pacientů s doprovodnými nemocemi nebo při léčbě, během níž může být očekávána zpožděná absorpce jídla.

Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšují pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění ovlivňující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Pokud je pacient převeden na jiný typ inzulinových přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulinových přípravků

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu by měl probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin nebo analog inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti převádění na přípravek NovoMix 70 z jiných typů inzulinu mohou vyžadovat vyšší počet injekcí denně nebo změnu dávkování oproti jejich obvyklým inzulinovým léčivým přípravkům. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, podlitinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti snižuje riziko vzniku těchto reakcí. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku NovoMix 70.

Kombinace přípravku NovoMix s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem NovoMix. Pokud je tato kombinace použita, měli by být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon by měl být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Protilátky proti inzulinu

Podávání inzulínu může vyvolat tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek vyžadovat úpravu dávky inzulinu, aby se usměrnila tendence k hyper- či hypoglykemii.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U řady léčivých přípravků je známa interakce s glukózovým metabolismem.

Následující látky mohou snižovat pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), beta-blokát