PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoEight 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 250 IU humánního koagulačního faktoru VIII (rDNA) turoctocogum alfa.

Po rozpuštění obsahuje přípravek NovoEight přibližně 62,5 IU/ml humánního koagulačního faktoru VIII (rDNA) turoctocogum alfa.

Účinnost (IU) se udává chromogenní metodou podle Evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku NovoEight je přibližně 8 300 IU/mg bílkoviny.

Turoktokog alfa (humánní koagulační faktor VIII (rDNA)) je čištěná bílkovina obsahující 1 445 aminokyselin s molekulovou hmotností asi 166 kDA. Je vyráběn rekombinantní DNA technologií z vaječníkových buněk čínského křečka (CHO buňky). Je vyroben bez přídavku jakékoliv bílkoviny lidského či zvířecího původu během kultivace buněk, čištění či konečné úpravy přípravku.

Turoktokog alfa je rekombinantní humánní koagulační faktor VIII se zkrácenou B-doménou (B-doména obsahuje 21 aminokyselin z přirozené B-domény) bez jakékoliv další změny v pořadí aminokyselin.

Pomocná látka se známým účinkem:

0,31 mmol sodíku (7 mg) v 1 ml vzniklého roztoku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Bílý nebo lehce nažloutlý prášek či drobivá hmota.

Čirý a bezbarvý injekční roztok

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). NovoEight lze používat ve všech věkových skupinách.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie.

Doposud neléčení pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoEight u dosud neléčených pacientů nebyly doposud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Dávkování

Dávkování a trvání substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a pacientově klinickém stavu.

Počet podávaných jednotek faktoru VIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které odpovídají běžnému standardu WHO pro přípravky obsahující faktor VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě je vyjádřena buď v procentech (relativně k normální hladině v lidské plazmě) nebo v mezinárodních jednotkách (relativně k mezinárodnímu standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (IU) aktivity faktoru VIII je ekvivalentní množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba v případě potřeby

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že jedna mezinárodní jednotka (IU) faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti zvýší aktivitu faktoru VIII v plazmě asi o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se vypočte podle následujícího vzorce:

Potřebný počet jednotek = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl).

Množství, které má být podáno, a frekvence podání by měly být vždy přizpůsobeny klinické účinnosti v individuálním případě.

V případě následujících krvácivých příhod by v odpovídajícím období aktivita faktoru VIII neměla klesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka může být použita jako návod pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1 Návod pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Stupeň krvácení/    Požadovaná hladina    Četnost dávek (hodiny)/délka

Typ chirurgického výkonu    FVIII (%) (IU/dl)    trvání léčby (dny)

Krvácení

Časný hemartros, krvácení do svalů 20-40    Opakovat každých 12-24 hodin.

nebo do dutiny ústní    Nejméně 1 den, dokud nedojde k

zástavě krvácení, indikované skončením bolestí, nebo ke zhojení.

Opakovat infuzi každých 12-24 hodin po dobu 3-4 dnů nebo déle dokud bolest a akutní porucha funkce neustoupí

Opakovat infuze každých 8-24 hodin dokud nepomine ohrožení života

Chirurgické zákroky

Menší operace včetně vytržení    30-60

zubu

Stupeň krvácení/ Typ chirurgického výkonu	Požadovaná hladina FVIII (%) (IU/dl)	Četnost dávek (hodiny)/délka trvání léčby (dny)
Velké chirurgické výkony	80-100 (před a po operaci)	Opakovat infuzi každých 8-24 hodin až do adekvátního zhojení poranění, pak pokračovat v léčbě nejméně dalších 7 dní k udržení aktivity faktoru VIII na 30-60 % (IU/dl)

Profylaxe

K dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů se závažnou hemofilií A. Obvyklé doporučené dávky jsou 20-40 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti každý druhý den nebo 20-50 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti 3krát týdně. V některých případech, zvláště u mladších pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Monitorování léčby

V průběhu léčby je doporučeno provádět příslušné stanovení hladin faktoru VIII za účelem získání vodítka pro velikost podávané dávky i četnost opakovaných aplikací. Zvláště v případě závažných chirurgických zákroků je nezbytné přesné monitorování substituční léčby, prováděné pomocí koagulační analýzy (aktivity faktoru VIII v plazmě). U jednotlivých pacientů se může jejich odezva na faktor VIII lišit dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním odlišných poločasů.

Chirurgický zákrok

U pediatrických pacientů neexistují žádné zkušenosti s chirurgickými zákroky.

Starší pacienti

U pacientů ve věku > 65 let neexistují žádné zkušenosti.

Pediatrická populace

K dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů do 12 let se doporučují dávky 25 - 50 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti každý druhý den nebo 25 - 60 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti 3krát týdně. Pro pediatrické pacienty od 12 let jsou doporučené dávky shodné s doporučeními pro dospělé pacienty.

Způsob podání Intravenózní podání

Doporučená rychlost infuze je u přípravku NovoEight 1-2 ml/min. Rychlost by měla být stanovena tak, aby vyhovovala pacientovi.

Instrukce pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním naleznete v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá alergická reakce na křeččí bílkoviny.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypersenzitivita

Při používání přípravku NovoEight se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce alergického typu. Přípravek obsahuje stopy křeččích bílkovin, jež mohou u některých pacientů vyvolat alergické reakce. Obj eví-li se příznaky hypersenzitivity, musí být pacienti poučeni o tom, aby okamžitě přerušili léčbu tímto léčivým přípravkem a kontaktovali svého lékaře. Pacienti musí být informováni o časných příznacích hypersenzitivních reakcí včetně kopřivky, generalizované kopřivky, tlaku na hrudi, sípotu, hypotenze a anafylaxe.

V případě šoku je nutno nasadit standardní lékařskou léčbu šokového stavu.

Inhibitory

Známou komplikací léčby u individuálních případů hemofilie A je vznik neutralizačních protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny působící proti koagulační aktivitě faktoru VIII. Jsou kvantitativně udávané v Bethesda jednotkách (BU) na jeden ml plazmy a zjišťované pomocí modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů je ve vztahu k expozici organizmu faktorem VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně může dojít k tvorbě inhibitorů teprve po prvních 100 dnech expozice.

Při přechodu z jednoho přípravku obsahujícího faktor VIII na jiný byl u pacientů léčených již dříve, kteří měli v anamnéze dřívější výskyt inhibitoru, pozorován opětovný výskyt inhibitoru (nízký titr), a to i po více než 100 dnech expozice. Proto je při jakémkoliv převodu na jiný přípravek doporučeno vždy pečlivě monitorovat všechny pacienty s ohledem na vznik inhibitoru.

Obecně všichni pacienti léčení přípravky obsahujícími koagulační faktor VIII by měli být pečlivě sledováni z hlediska vzniku inhibitorů vhodnými klinickými vyšetřeními a laboratorními testy. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII nebo pokud není dosaženo kontroly krvácení příslušnou dávkou, musí být provedeny testy na přítomnost inhibitoru. U pacientů s vysokými hladinami inhibitorů, může být léčba faktorem VIII neúčinná, a je třeba zvážit jiné léčebné možnosti. Léčba takovýchto pacientů by měla být prováděna lékařem se zkušeností v péči o pacienty s hemofilií a s inhibitory proti faktoru VIII.

Důrazně se doporučuje, aby vždy při každém podání přípravku NovoEight pacientovi byl zaznamenán název a číslo šarže přípravku, aby bylo možno přiřadit číslo šarže přípravku k pacientovi.

Pomocné látky, které je nutno vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,31 mmol sodíku (7 mg) na 1 ml vzniklého roztoku. Tento fakt je nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Komplikace spojené s použitím katetru

Pokud je požadováno použití centrálního žilního katetru (CVAD), je nutno zvážit riziko komplikací spojené s jeho použitím včetně lokálních infekcí, bakteriémie a trombózy v místě katetru.

Pediatrická populace

Uvedená varování a preventivní opatření platí pro dospělé i děti.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce S přípravkem NovoEight nebyly provedeny žádné studie interakcí.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

S přípravkem NovoEight nebyly prováděny žádné reprodukční studie na zvířatech. Na základě vzácného výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti týkající se použití faktoru VIII během těhotenství a kojení k dispozici. Z toho důvodu může být faktor VIII během těhotenství a kojení použit pouze, pokud je to jednoznačně indikováno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

NovoEight nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Vzácně byly pozorovány hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a štípání v místě infuze, třesavku, zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, vyrážku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, tlak na prsou, brnění, zvracení, sípot) a mohou v některých případech vyústit v těžkou anafylaxi (včetně šoku).

Velmi vzácně byl pozorován vznik protilátek proti křeččím proteinům se spojenou hypersenzitivitou.

U pacientů s hemofilií A může dojít ke vzniku neutralizačních protilátek (inhibitory) proti faktoru VIII. Jestliže dojde ke vzniku těchto inhibitorů, projeví se to jako nedostačující klinická odpověď. V takových případech se doporučuje vyhledat specializované centrum pro léčbu hemofilie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou klasifikovány dle Tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích

Třída orgánových systémů	Frekvence*	Nežádoucí účinek
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Nespavost
Poruchy nervového systému	Méně časté	Bolest hlavy, závratě
Srdeční poruchy	Méně časté	Sinusová tachykardie
Cévní poruchy	Méně časté	Hypertenze, lymfoedém
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Zvýšení jaterních enzymů**
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Méně časté	Muskuloskeletální ztuhlost, artropatie, bolesti končetin, muskuloskeletální bolest
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Reakce v místě vpichu***
	Méně časté	Únava, pocit horka, periferní edém, pyrexie
Vyšetření	Méně časté	Zrychlená srdeční frekvence
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Méně časté	Kontuze

*

**

Přepočteno na základě celkového počtu jednotlivých pacientů ve všech klinických studiích (214)

Zvýšení jaterních enzymů se týká alanin aminotransferázy, aspartát aminotransferázy, gama-glutamyltransferázy a bilirubinu

Reakce v místě vpichu zahrnují erytém v místě vpichu, extravazáty v místě vpichu a svědění v místě vpichu

Popis vybraných nežádoucích účinků

V    průběhu všech klinických studií s přípravkem NovoEight bylo celkem hlášeno 30 nežádoucích účinků u 19 z 214 pacientů léčených přípravkem NovoEight. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly reakce v místě vpichu a zvýšení jaterních enzymů. Z 30 nežádoucích účinků byly 2 hlášeny u jednoho z 31 pacientů do 6 let, žádný u pacientů ve věku 6-18 let a 28 bylo hlášeno u 18 ze 127 dospělých.

Pediatrická populace

V    klinických studiích se 63 pediatrickými pacienty v rozmezí 0 až 12 let a s 24 dospívajícími

v rozmezí 12-18 let, kteří trpěli závažnou hemofilií A, nebyl nalezen žádný rozdíl v bezpečnostním profilu přípravku NovoEight mezi pediatrickými pacienty a dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02. Mechanismus účinku

NovoEight obsahuje turoktokog alfa - humánní koagulační faktor VIII (rDNA) se zkrácenou B-doménou. Tento glykoprotein má shodnou strukturu s humánním faktorem VIII, když je aktivován. Posttranslační modifikace jsou podobné modifikacím u molekul odvozených z plazmy. Sulfatační místo tyrosinu, jež je přítomno na Tyr1680 (přirozená plná délka) a jež je důležité pro vazbu na von Willebrandův faktor, je v molekule turoktokogu alfa plně sulfonované. Po podání infuze pacientovi s hemofilií se faktor VIII v krevním oběhu váže na endogenní von Willebrandův faktor. Komplex faktoru VIII s von Willebrandovým faktorem je tvořen 2 molekulami (faktor VIII a von Willebrandův faktor) s odlišnými fyziologickými funkcemi. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor pro aktivaci faktoru IX urychlující konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin pak konvertuje fibrinogen na fibrin a umožní tak tvorbu sraženiny. Hemofilie je na pohlaví závisející dědičná porucha krevní srážlivosti, jejíž příčinou je snížená hladina faktoru VIII:C. Výsledkem je silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického zákroku. Při substituční léčbě se hladiny plazmatického faktoru VIII zvýší, tím dojde k dočasné úpravě deficitu faktoru a tím také k úpravě sklonu ke krvácení.

Klinická účinnost

Byly provedeny tři multicentrické, otevřené, nekontrolované studie za účelem vyhodnotit bezpečnost a účinnost přípravku NovoEight v prevenci a léčbě krvácení u již dříve léčených pacientů s těžkou hemofilií A (aktivita FVIII <1 %). Do studie bylo zahrnuto 213 léčených pacientů; 150 dospívajících či dospělých pacientů bez inhibitorů ve věku od 12 let (>150 dní léčby) a 63 pediatrických pacientů bez inhibitorů do 12 let (>50 dní léčby). 187 z 213 pacientů pokračovalo v prodloužené studii bezpečnosti. Léčba přípravkem NovoEight byla prokázána jako bezpečná a měla předpokládaný hemostatický a preventivní účinek. Během akumulované léčby více než 54 000 dní (odpovídající 342 pacientoroků) nebyl ve fázi 3 a klinických studií u již dříve léčených pacientů pozorován rozvoj žádných inhibitorů proti faktoru VIII. Z 1 377 hlášených krvácivých příhod pozorovaných u 177 pacientů z 213, bylo 1 244 (90,3 %) krvácení zastaveno 1-2 infuzemi přípravku NovoEight.

Tabulka 3 Spotřeba turoktokogu alfa a celkový výskyt úspěšnosti

	Mladší děti (0 - <6 let)	Starší děti (6 - <12 let)	Dospívající (12 -<18 let)	Dospělí (>18 let)	Celkem
Počet pacientů	31	32	24	126	213
Dávka užitá k prevenci na pacienta (IU/kg TH) Průměr (SD)	40,1 (8,5)	36,6 (9,0)	27,0 (7,6)	26,9 (6,9)	30,3 (9,2)

Min ; Max	26,5 ; 57,3	24,9 ; 57,9	20,5 ; 46,9	20,0 ; 50,8	20,0 ; 57,9
Dávka užitá k léčbě krvácení (IU/kg TH) Průměr (SD) Min ; Max	44,4 (17,9) 25,9 ; 193,8	40,0 (10,4) 25,5 ; 65,5	28,2 (10,2) 12,4 ; 76,8	33,8 (11,9) 9,3 ; 104,0	34,5 (12,6) 9,3 ; 193,8
Výskyt úspěšnosti* %	92,9%	88,9%	79,7%	85,6%	85,9%

TH: Tělesná hmotnost, SD: Směrodatná odchylka *Úspěšnost je definována buď jako „Výborná“ nebo „Dobrá“.

Celkem bylo provedeno 14 chirurgických zákroků u celkem 14 pacientů, z nichž 13 bylo závažných, a jeden byl lehký. Hemostáza byla úspěšná ve všech případech a nebylo hlášeno žádné selhání léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s turoktokogem alfa byly prováděny u pacientů trpících závažnou hemofilií A (aktivita FVIII <1 %), kteří již byli dříve léčeni. Analýza vzorků plazmy byla prováděna jak pomocí jednostupňového koagulačního testu, tak chromogenním testem.

V mezinárodní studii zahrnující 36 laboratoří byla testována aktivita přípravku NovoEight pomocí testu FVIII:C a porovnávána s na trhu dostupným přípravkem obsahujícím rekombinantní FVIII o plné délce. Studie prokázala srovnatelné a stabilní výsledky pro oba přípravky a rovněž to, že přípravek NovoEight může být v plazmě spolehlivě měřen, aniž by bylo zapotřebí speciálního standardu pro NovoEight.

Farmakokinetické parametry po jednorázové dávce přípravku NovoEight jsou shrnuty v Tabulce 4 pro test srážlivosti, v Tabulce 5 pro chromogenní test.

Tabulka 4 Farmakokinetika po podání jednorázové dávky turoktokogu alfa pacientům se závažnou hemofilií A (FVIII <1%), test srážlivosti_

Parametr	0 - <6 let	6 - <12 let	>12 let
	n=14	n=14	n=33
	Průměr (SD)	Průměr (SD)	Průměr (SD)
Přírůstkové recovery (IU/ml)/(IU/kg)	0,018 (0,007)	0,020 (0,004)	0,022 (0,004)
AUC ((IU*h)/ml)	9,92 (4,11)	11,09 (3,74)	15,26 (5,77)
CL (ml/h/kg)	6,21 (3,66)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
t* (h)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
Vss (ml/kg)	56,68 (26,43)	46,82 (10,63)	47,40 (9,21)
Cmax (IU/ml)	1,00 (0,58)	1,07 (0,35)	1,226 (0,41)
Průměrná doba setrvání v oběhu (hod.)	9,63 (2,50)	9,91 (2,57)	14,19 5,08)

Tabulka 5 Farmakokinetika po podání jednorázové dávky turoktokogu alfa pacientům se závažnou hemofilií A (FVIII <1%), chromogenní test_

Parametr	0 - <6 let	6 - <12 let	>12 let
	n=14	n=14	n=33
	Průměr (SD)	Průměr (SD)	Průměr (SD)
Přírůstkové recovery (IU/ml)/(IU/kg)	0,022 (0,006)	0,025 (0,006)	0,029 (0,006)

AUC ((IU*h)/ml)	12,23 (4,36)	14,37 (3,48)	19,63 (7,73)
CL (ml/h/kg)	4,59 (1,73)	3,70 (1,00)	2,86 (0,94)
t/ (h)	9,99 (1,71)	9,42 (1,52)	11,22 (6,86)
Vss (ml/kg)	55,46 (23,53)	41,23 (6,00)	38,18 (10,24)
Cmax (IU/ml)	1,12 (0,31)	1,25 (0,27)	1,63 (0,50)
Průměrná doba setrvání v oběhu (hod.)	12,06 (1,90)	11,61 (2,32)	14,54 (5,77)

Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů do 6 let a pediatrických pacientů ve věku 612 let byly srovnatelné. Byly pozorovány některé odchylky ve farmakokinetických parametrech přípravku NovoEight mezi pediatrickými a dospělými pacienty. U pediatrických pacientů byly nalezeny vyšší hodnoty CL a kratší ť/2 ve srovnání s dospělými pacienty s hemofilií A, což může být částečně způsobeno známým vyšším plazmatickým objemem na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Prášek

Chlorid sodný Histidin Sacharosa Polysorbát 80 Methionin

Dihydrát chloridu vápenatého Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková

Rozpouštědlo Chlorid sodný Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením:

30 měsíců

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (< 30°C) po jedno nepřetržité období nepřesahující 9 měsíců. Jakmile byl přípravek jednou vyjmut z chladničky, nesmí tam již být vrácen zpět. Poznačte si prosím na krabičce datum, kdy jste přípravek začali uchovávat při pokojové teplotě. Injekční lahvičku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po rekonstituci:

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na dobu 24 hodin při 2°C - 8°C a 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (< 30°C).

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti uživatele. Normálně by tato doba neměla být delší než 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (< 30°C) nebo 24 hodin při 2°C - 8°C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, který byl uchováván při pokojové teplotě déle než 4 hodiny, musí být zlikvidován.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.

Uchovávání tohoto léčivého přípravku při pokojové teplotě a podmínky uchovávání po jeho rekonstituci viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Jedno balení přípravku NovoEight 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok obsahuje:

-    1 skleněnou injekční lahvičku (sklo typu I) s práškem opatřenou chlorobutylovou pryžovou zátkou

-    1 sterilní adaptér injekční lahvičky k rozpuštění

-    1 předplněnou injekční stříkačku obsahující 4 ml rozpouštědla s polypropylenovým uzávěrem zpětného chodu, bromobutylovým pryžovým pístem a uzávěrem s bromobutylovou zátkou.

-    1 nástavec pístu (zhotovený z polypropylenu)

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

NovoEight je určen k intravenóznímu podání po rekonstituci prášku v rozpouštědle dodávaném v injekční stříkačce. Po rekonstituci je roztok čirý či lehce opalescentní. Roztok nepoužívejte, pokud je zakalený či obsahuje usazeniny.

Budete také potřebovat infuzní soupravu (infuzní set a jehlu s křidélky), sterilní alkoholové tampony, gázové polštářky a náplasti. Tyto pomůcky nejsou součástí balení přípravku NovoEight.

Vždy dodržujte aseptickou techniku.

Rekonstituce

A)

Vyjměte injekční lahvičku, adaptér injekční lahvičky a předplněnou injekční stříkačku z krabičky. Nástavec pístu ponechte zatím v krabičce. Zahřejte injekční lahvičku a předplněnou injekční stříkačku na pokojovou teplotu. Můžete to udělat tak, že je podržíte v ruce, dokud nemají stejnou teplotu jako vaše dlaně. Jiné způsoby ohřátí injekční lahvičky a předplněné injekční stříkačky nepoužívejte.

B)

Odstraňte plastové víčko z injekční lahvičky. Pokud je víčko uvolněné nebo chybí, injekční lahvičku nepoužívejte. Pryžovou zátku injekční lahvičky očistěte sterilním alkoholovým tamponem a nechte ji před použitím několik sekund na vzduchu oschnout.

C)

Sejměte ochranný papír z adaptéru injekční lahvičky. Pokud ochranný papír není zcela zatavený nebo je protržený, adaptér injekční lahvičky nepoužívejte. Nevyjímejte adaptér injekční lahvičky prsty z ochranného víčka.

D)

Otočte ochranné víčko a nasaďte adaptér na injekční lahvičku. Jakmile jste adaptér na injekční lahvičku nasadili, již ho z ní neodstraňujte.

E)

Lehce stiskněte ochranné víčko mezi palcem a ukazováčkem, jak je patrné z obrázku. Sejměte ochranné víčko z adaptéru injekční lahvičky.

F)

Pevně uchopte nástavec pístu za širší konec a okamžitě ho našroubujte po směru hodinových ručiček na píst uvnitř předplněné injekční stříkačky, dokud nepocítíte odpor.

G)

Odstraňte ochranné víčko z předplněné injekční stříkačky ohnutím směrem dolů tak, aby se porušila perforace. Dbejte, abyste se nedotkli prsty hrotu injekční stříkačky pod jejím ochranným víčkem.

H)

Našroubujte předplněnou injekční stříkačku bezpečně na adaptér injekční lahvičky, dokud nepocítíte odpor.

I)

Držte předplněnou injekční stříkačku lehce nakloněnou s injekční lahvičkou směřující dolů. Stisknutím nástavce pístu vstříkněte všechno rozpouštědlo do injekční lahvičky.

J)

Nechte nástavec pístu zcela stlačený a jemným kroužením injekční lahvičkou rozpusťte všechen prášek. Injekční lahvičkou netřepejte, mohlo by to způsobit napěnění.

Doporučuje se použít NovoEight okamžitě po rekonstituci. Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

Pokud je zapotřebí větší dávky, opakujte kroky A až J s dalšími injekčními lahvičkami, adaptéry injekčních lahviček a předplněnými injekčními stříkačkami.

Aplikace rekonstituovaného roztoku

K)

Ponechte nástavec pístu zcela stlačený. Otočte injekční stříkačku tak, aby nasazená injekční lahvička byla dnem vzhůru. Uvolněte nástavec pístu a nechte ho samovolně vrátit se zpět. Tím se rekonstituovaný roztok natáhne do injekční stříkačky. Lehkým vytažením pístu směrem dolů pak zajistíte, že se do injekční stříkačky natáhne všechen roztok.

V případě, že potřebujete pouze část obsahu injekční lahvičky, použijte stupnici na injekční stříkačce, abyste si ověřili, že jste natáhli tolik vzniklého roztoku, kolik vám doporučil lékař či zdravotní sestra.

Stále držte injekční lahvičku dnem vzhůru a jemně poklepejte na injekční stříkačku, aby se vzduchové bubliny nashromáždily nahoře. Pomalu zatlačte na nástavec pístu, dokud všechny vzduchové bubliny neuniknou.

L)

Odšroubujte adaptér s injekční lahvičkou.

NovoEight je nyní připraven k aplikaci. Určete vhodné místo a pomalu aplikujte NovoEight do žíly v průběhu 2 až 5 minut.

Likvidace

Po aplikaci bezpečně zlikvidujte veškerý nepoužitý roztok přípravku NovoEight, injekční stříkačku s infuzní soupravou, injekční lahvičku s adaptérem a ostatní odpad dle doporučení lékárníka.

Nevhazujte do běžného domácího odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/888/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. listopad 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoEight 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 500 IU humánního koagulačního faktoru VIII (rDNA) turoctocogum alfa.

Po rozpuštění obsahuje přípravek NovoEight přibližně 125 IU/ml humánního koagulačního faktoru VIII (rDNA) turoctocogum alfa.

Účinnost (IU) se udává chromogenní metodou podle Evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku NovoEight je přibližně 8 300 IU/mg bílkoviny.

Turoktokog alfa (humánní koagulační faktor VIII (rDNA)) je čištěná bílkovina obsahující 1 445 aminokyselin s molekulovou hmotností asi 166 kDA. Je vyráběn rekombinantní DNA technologií z vaječníkových buněk čínského křečka (CHO buňky). Je vyroben bez přídavku jakékoliv bílkoviny lidského či zvířecího původu během kultivace buněk, čištění či konečné úpravy přípravku.

Turoktokog alfa je rekombinantní humánní koagulační faktor VIII se zkrácenou B-doménou (B-doména obsahuje 21 aminokyselin z přirozené B-domény) bez jakékoliv další změny v pořadí aminokyselin.

Pomocná látka se známým účinkem:

0,31 mmol sodíku (7 mg) v 1 ml vzniklého roztoku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Bílý nebo lehce nažloutlý prášek či drobivá hmota.

Čirý a bezbarvý injekční roztok

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). NovoEight lze používat ve všech věkových skupinách.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie.

Doposud neléčení pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoEight u dosud neléčených pacientů nebyly doposud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Dávkování

Dávkování a trvání substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a pacientově klinickém stavu.

Počet podávaných jednotek faktoru VIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které odpovídají běžnému standardu WHO pro přípravky obsahující faktor VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě je vyjádřena buď v procentech (relativně k normální hladině v lidské plazmě) nebo v mezinárodních jednotkách (relativně k mezinárodnímu standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (IU) aktivity faktoru VIII je ekvivalentní množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba v případě potřeby

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že jedna mezinárodní jednotka (IU) faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti zvýší aktivitu faktoru VIII v plazmě asi o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se vypočte podle následujícího vzorce:

Potřebný počet jednotek = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl).

Množství, které má být podáno, a frekvence podání by měly být vždy přizpůsobeny klinické účinnosti v individuálním případě.

V případě následujících krvácivých příhod by v odpovídajícím období aktivita faktoru VIII neměla klesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka může být použita jako návod pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1 Návod pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Stupeň krvácení/    Požadovaná hladina    Četnost dávek (hodiny)/délka

Typ chirurgického výkonu    FVIII (%) (IU/dl)    trvání léčby (dny)

Krvácení

Časný hemartros, krvácení do svalů 20-40    Opakovat každých 12-24 hodin.

nebo do dutiny ústní    Nejméně 1 den, dokud nedojde k

zástavě krvácení, indikované skončením bolestí, nebo ke zhojení.

Opakovat infuzi každých 12-24 hodin po dobu 3-4 dnů nebo déle dokud bolest a akutní porucha funkce neustoupí

Opakovat infuze každých 8-24 hodin dokud nepomine ohrožení života

Chirurgické zákroky

Menší operace včetně vytržení    30-60

zubu

Stupeň krvácení/ Typ chirurgického výkonu	Požadovaná hladina FVIII (%) (IU/dl)	Četnost dávek (hodiny)/délka trvání léčby (dny)
Velké chirurgické výkony	80-100 (před a po operaci)	Opakovat infuzi každých 8-24 hodin až do adekvátního zhojení poranění, pak pokračovat v léčbě nejméně dalších 7 dní k udržení aktivity faktoru VIII na 30-60 % (IU/dl)

Profylaxe

K dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů se závažnou hemofilií A. Obvyklé doporučené dávky jsou 20-40 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti každý druhý den nebo 20-50 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti 3krát týdně. V některých případech, zvláště u mladších pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Monitorování léčby

V průběhu léčby je doporučeno provádět příslušné stanovení hladin faktoru VIII za účelem získání vodítka pro velikost podávané dávky i četnost opakovaných aplikací. Zvláště v případě závažných chirurgických zákroků je nezbytné přesné monitorování substituční léčby, prováděné pomocí koagulační analýzy (aktivity faktoru VIII v plazmě). U jednotlivých pacientů se může jejich odezva na faktor VIII lišit dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním odlišných poločasů.

Chirurgický zákrok

U pediatrických pacientů neexistují žádné zkušenosti s chirurgickými zákroky.

Starší pacienti

U pacientů ve věku > 65 let neexistují žádné zkušenosti.

Pediatrická populace

K dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů do 12 let se doporučují dávky 25 - 50 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti každý druhý den nebo 25 - 60 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti 3krát týdně. Pro pediatrické pacienty od 12 let jsou doporučené dávky shodné s doporučeními pro dospělé pacienty.

Způsob podání Intravenózní podání

Doporučená rychlost infuze je u přípravku NovoEight 1-2 ml/min. Rychlost by měla být stanovena tak, aby vyhovovala pacientovi.

Instrukce pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním naleznete v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá alergická reakce na křeččí bílkoviny.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypersenzitivita

Při používání přípravku NovoEight se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce alergického typu. Přípravek obsahuje stopy křeččích bílkovin, jež mohou u některých pacientů vyvolat alergické reakce. Obj eví-li se příznaky hypersenzitivity, musí být pacienti poučeni o tom, aby okamžitě přerušili léčbu tímto léčivým přípravkem a kontaktovali svého lékaře. Pacienti musí být informováni o časných příznacích hypersenzitivních reakcí včetně kopřivky, generalizované kopřivky, tlaku na hrudi, sípotu, hypotenze a anafylaxe.

V případě šoku je nutno nasadit standardní lékařskou léčbu šokového stavu.

Inhibitory

Známou komplikací léčby u individuálních případů hemofilie A je vznik neutralizačních protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny působící proti koagulační aktivitě faktoru VIII. Jsou kvantitativně udávané v Bethesda jednotkách (BU) na jeden ml plazmy a zjišťované pomocí modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů je ve vztahu k expozici organizmu faktorem VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně může dojít k tvorbě inhibitorů teprve po prvních 100 dnech expozice.

Při přechodu z jednoho přípravku obsahujícího faktor VIII na jiný byl u pacientů léčených již dříve, kteří měli v anamnéze dřívější výskyt inhibitoru, pozorován opětovný výskyt inhibitoru (nízký titr), a to i po více než 100 dnech expozice. Proto je při jakémkoliv převodu na jiný přípravek doporučeno vždy pečlivě monitorovat všechny pacienty s ohledem na vznik inhibitoru.

Obecně všichni pacienti léčení přípravky obsahujícími koagulační faktor VIII by měli být pečlivě sledováni z hlediska vzniku inhibitorů vhodnými klinickými vyšetřeními a laboratorními testy. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII nebo pokud není dosaženo kontroly krvácení příslušnou dávkou, musí být provedeny testy na přítomnost inhibitoru. U pacientů s vysokými hladinami inhibitorů, může být léčba faktorem VIII neúčinná, a je třeba zvážit jiné léčebné možnosti. Léčba takovýchto pacientů by měla být prováděna lékařem se zkušeností v péči o pacienty s hemofilií a s inhibitory proti faktoru VIII.

Důrazně se doporučuje, aby vždy při každém podání přípravku NovoEight pacientovi byl zaznamenán název a číslo šarže přípravku, aby bylo možno přiřadit číslo šarže přípravku k pacientovi.

Pomocné látky, které je nutno vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,31 mmol sodíku (7 mg) na 1 ml vzniklého roztoku. Tento fakt je nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Komplikace spojené s použitím katetru

Pokud je požadováno použití centrálního žilního katetru (CVAD), je nutno zvážit riziko komplikací spojené s jeho použitím včetně lokálních infekcí, bakteriémie a trombózy v místě katetru.

Pediatrická populace

Uvedená varování a preventivní opatření platí pro dospělé i děti.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce S přípravkem NovoEight nebyly provedeny žádné studie interakcí.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

S přípravkem NovoEight nebyly prováděny žádné reprodukční studie na zvířatech. Na základě vzácného výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti týkající se použití faktoru VIII během těhotenství a kojení k dispozici. Z toho důvodu může být faktor VIII během těhotenství a kojení použit pouze, pokud je to jednoznačně indikováno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

NovoEight nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Vzácně byly pozorovány hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a štípání v místě infuze, třesavku, zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, vyrážku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, tlak na prsou, brnění, zvracení, sípot) a mohou v některých případech vyústit v těžkou anafylaxi (včetně šoku).

Velmi vzácně byl pozorován vznik protilátek proti křeččím proteinům se spojenou hypersenzitivitou.

U pacientů s hemofilií A může dojít ke vzniku neutralizačních protilátek (inhibitory) proti faktoru VIII. Jestliže dojde ke vzniku těchto inhibitorů, projeví se to jako nedostačující klinická odpověď. V takových případech se doporučuje vyhledat specializované centrum pro léčbu hemofilie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou klasifikovány dle Tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích

Třída orgánových systémů	Frekvence*	Nežádoucí účinek
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Nespavost
Poruchy nervového systému	Méně časté	Bolest hlavy, závratě
Srdeční poruchy	Méně časté	Sinusová tachykardie
Cévní poruchy	Méně časté	Hypertenze, lymfoedém
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Zvýšení jaterních enzymů* *
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Méně časté	Muskuloskeletální ztuhlost, artropatie, bolesti končetin, muskuloskeletální bolest
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Reakce v místě vpichu* * *
	Méně časté	Únava, pocit horka, periferní edém, pyrexie
Vyšetření	Méně časté	Zrychlená srdeční frekvence
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Méně časté	Kontuze

*

**

Přepočteno na základě celkového počtu jednotlivých pacientů ve všech klinických studiích (214)

Zvýšení jaterních enzymů se týká alanin aminotransferázy, aspartát aminotransferázy, gama-glutamyltransferázy a bilirubinu

Reakce v místě vpichu zahrnují erytém v místě vpichu, extravazáty v místě vpichu a svědění v místě vpichu

Popis vybraných nežádoucích účinků

V    průběhu všech klinických studií s přípravkem NovoEight bylo celkem hlášeno 30 nežádoucích účinků u 19 z 214 pacientů léčených přípravkem NovoEight. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly reakce v místě vpichu a zvýšení jaterních enzymů. Z 30 nežádoucích účinků byly 2 hlášeny u jednoho z 31 pacientů do 6 let, žádný u pacientů ve věku 6-18 let a 28 bylo hlášeno u 18 ze 127 dospělých.

Pediatrická populace

V    klinických studiích se 63 pediatrickými pacienty v rozmezí 0 až 12 let a s 24 dospívajícími

v rozmezí 12-18 let, kteří trpěli závažnou hemofilií A, nebyl nalezen žádný rozdíl v bezpečnostním profilu přípravku NovoEight mezi pediatrickými pacienty a dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02 Mechanismus účinku

NovoEight obsahuje turoktokog alfa - humánní koagulační faktor VIII (rDNA) se zkrácenou B-doménou. Tento glykoprotein má shodnou strukturu s humánním faktorem VIII, když je aktivován. Posttranslační modifikace jsou podobné modifikacím u molekul odvozených z plazmy. Sulfatační místo tyrosinu, jež je přítomno na Tyr1680 (přirozená plná délka) a jež je důležité pro vazbu na von Willebrandův faktor, je v molekule turoktokogu alfa plně sulfonované. Po podání infuze pacientovi s hemofilií se faktor VIII v krevním oběhu váže na endogenní von Willebrandův faktor. Komplex faktoru VIII s von Willebrandovým faktorem je tvořen 2 molekulami (faktor VIII a von Willebrandův faktor) s odlišnými fyziologickými funkcemi. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor pro aktivaci faktoru IX urychlující konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin pak konvertuje fibrinogen na fibrin a umožní tak tvorbu sraženiny. Hemofilie je na pohlaví závisející dědičná porucha krevní srážlivosti, jejíž příčinou je snížená hladina faktoru VIII:C. Výsledkem je silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického zákroku. Při substituční léčbě se hladiny plazmatického faktoru VIII zvýší, tím dojde k dočasné úpravě deficitu faktoru a tím také k úpravě sklonu ke krvácení.

Klinická účinnost

Byly provedeny tři multicentrické, otevřené, nekontrolované studie za účelem vyhodnotit bezpečnost a účinnost přípravku NovoEight v prevenci a léčbě krvácení u již dříve léčených pacientů s těžkou hemofilií A (aktivita FVIII <1 %). Do studie bylo zahrnuto 213 léčených pacientů; 150 dospívajících či dospělých pacientů bez inhibitorů ve věku od 12 let (>150 dní léčby) a 63 pediatrických pacientů bez inhibitorů do 12 let (>50 dní léčby). 187 z 213 pacientů pokračovalo v prodloužené studii bezpečnosti. Léčba přípravkem NovoEight byla prokázána jako bezpečná a měla předpokládaný hemostatický a preventivní účinek. Během akumulované léčby více než 54 000 dní (odpovídající 342 pacientoroků) nebyl ve fázi 3 a klinických studií u již dříve léčených pacientů pozorován rozvoj žádných inhibitorů proti faktoru VIII. Z 1 377 hlášených krvácivých příhod pozorovaných u 177 pacientů z 213, bylo 1 244 (90,3 %) krvácení zastaveno 1-2 infuzemi přípravku NovoEight.

Tabulka 3 Spotřeba turoktokogu alfa a celkový výskyt úspěšnosti

	Mladší děti (0 - <6 let)	Starší děti (6 - <12 let)	Dospívající (12 -<18 let)	Dospělí (>18 let)	Celkem
Počet pacientů	31	32	24	126	213
Dávka užitá k prevenci na pacienta (IU/kg TH) Průměr (SD)	40,1 (8,5)	36,6 (9,0)	27,0 (7,6)	26,9 (6,9)	30,3 (9,2)

Min ; Max	26,5 ; 57,3	24,9 ; 57,9	20,5 ; 46,9	20,0 ; 50,8	20,0 ; 57,9
Dávka užitá k léčbě krvácení (IU/kg TH) Průměr (SD) Min ; Max	44,4 (17,9) 25,9 ; 193,8	40,0 (10,4) 25,5 ; 65,5	28,2 (10,2) 12,4 ; 76,8	33,8 (11,9) 9,3 ; 104,0	34,5 (12,6) 9,3 ; 193,8
Výskyt úspěšnosti* %	92,9%	88,9%	79,7%	85,6%	85,9%

TH: Tělesná hmotnost, SD: Směrodatná odchylka *Úspěšnost je definována buď jako „Výbomá“ nebo „Dobrá“.

Celkem bylo provedeno 14 chirurgických zákroků u celkem 14 pacientů, z nichž 13 bylo závažných, a jeden byl lehký. Hemostáza byla úspěšná ve všech případech a nebylo hlášeno žádné selhání léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s turoktokogem alfa byly prováděny u pacientů trpících závažnou hemofilií A (aktivita FVIII <1 %), kteří již byli dříve léčeni. Analýza vzorků plazmy byla prováděna jak pomocí jednostupňového koagulačního testu, tak chromogenním testem.

V mezinárodní studii zahrnující 36 laboratoří byla testována aktivita přípravku NovoEight pomocí testu FVIII:C a porovnávána s na trhu dostupným přípravkem obsahujícím rekombinantní FVIII o plné délce. Studie prokázala srovnatelné a stabilní výsledky pro oba přípravky a rovněž to, že přípravek NovoEight může být v plazmě spolehlivě měřen, aniž by bylo zapotřebí speciálního standardu pro NovoEight.

Farmakokinetické parametry po jednorázové dávce přípravku NovoEight jsou shrnuty v Tabulce 4 pro test srážlivosti, v Tabulce 5 pro chromogenní test.

Tabulka 4 Farmakokinetika po podání jednorázové dávky turoktokogu alfa pacientům se závažnou hemofilií A (FVIII <1%), test srážlivosti_

Parametr	0 - <6 let	6 - <12 let	>12 let
	n=14	n=14	n=33
	Průměr (SD)	Průměr (SD)	Průměr (SD)
Přírůstkové recovery (IU/ml)/(IU/kg)	0,018 (0,007)	0,020 (0,004)	0,022 (0,004)
AUC ((IU*h)/ml)	9,92 (4,11)	11,09 (3,74)	15,26 (5,77)
CL (ml/h/kg)	6,21 (3,66)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
V (h)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
Vss (ml/kg)	56,68 (26,43)	46,82 (10,63)	47,40 (9,21)
Cmax (IU/ml)	1,00 (0,58)	1,07 (0,35)	1,226 (0,41)
Průměrná doba setrvání v oběhu (hod.)	9,63 (2,50)	9,91 (2,57)	14,19 5,08)

Tabulka 5 Farmakokinetika po podání jednorázové dávky turoktokogu alfa pacientům se závažnou hemofilií A (FVIII <1%), chromogenní test_

Parametr	0 - <6 let	6 - <12 let	>12 let
	n=14	n=14	n=33
	Průměr (SD)	Průměr (SD)	Průměr (SD)
Přírůstkové recovery (IU/ml)/(IU/kg)	0,022 (0,006)	0,025 (0,006)	0,029 (0,006)

AUC ((IU*h)/ml)	12,23 (4,36)	14,37 (3,48)	19,63 (7,73)
CL (ml/h/kg)	4,59 (1,73)	3,70 (1,00)	2,86 (0,94)
t/ (h)	9,99 (1,71)	9,42 (1,52)	11,22 (6,86)
Vss (ml/kg)	55,46 (23,53)	41,23 (6,00)	38,18 (10,24)
Cmax (IU/ml)	1,12 (0,31)	1,25 (0,27)	1,63 (0,50)
Průměrná doba setrvání v oběhu (hod.)	12,06 (1,90)	11,61 (2,32)	14,54 (5,77)

Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů do 6 let a pediatrických pacientů ve věku 612 let byly srovnatelné. Byly pozorovány některé odchylky ve farmakokinetických parametrech přípravku NovoEight mezi pediatrickými a dospělými pacienty. U pediatrických pacientů byly nalezeny vyšší hodnoty CL a kratší ť/2 ve srovnání s dospělými pacienty s hemofilií A, což může být částečně způsobeno známým vyšším plazmatickým objemem na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Prášek

Chlorid sodný Histidin Sacharosa Polysorbát 80 Methionin

Dihydrát chloridu vápenatého Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková

Rozpouštědlo Chlorid sodný Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením:

30 měsíců

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (< 30°C) po jedno nepřetržité období nepřesahující 9 měsíců. Jakmile byl přípravek jednou vyjmut z chladničky, nesmí tam již být vrácen zpět. Poznačte si prosím na krabičce datum, kdy jste přípravek začali uchovávat při pokojové teplotě. Injekční lahvičku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po rekonstituci:

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na dobu 24 hodin při 2°C - 8°C a 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (< 30°C).

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti uživatele. Normálně by tato doba neměla být delší než 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (< 30°C) nebo 24 hodin při 2°C - 8°C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, který byl uchováván při pokojové teplotě déle než 4 hodiny, musí být zlikvidován.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.

Uchovávání tohoto léčivého přípravku při pokojové teplotě a podmínky uchovávání po jeho rekonstituci viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Jedno balení přípravku NovoEight 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok obsahuje:

-    1 skleněnou injekční lahvičku (sklo typu I) s práškem opatřenou chlorobutylovou pryžovou zátkou

-    1 sterilní adaptér injekční lahvičky k rozpuštění

-    1 předplněnou injekční stříkačku obsahující 4 ml rozpouštědla s polypropylenovým uzávěrem zpětného chodu, bromobutylovým pryžovým pístem a uzávěrem s bromobutylovou zátkou.

-    1 nástavec pístu (zhotovený z polypropylenu)

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

NovoEight je určen k intravenóznímu podání po rekonstituci prášku v rozpouštědle dodávaném v injekční stříkačce. Po rekonstituci je roztok čirý či lehce opalescentní. Roztok nepoužívejte, pokud je zakalený či obsahuje usazeniny.

Budete také potřebovat infuzní soupravu (infuzní set a jehlu s křidélky), sterilní alkoholové tampony, gázové polštářky a náplasti. Tyto pomůcky nejsou součástí balení přípravku NovoEight.

Vždy dodržujte aseptickou techniku.

Rekonstituce

A)

Vyjměte injekční lahvičku, adaptér injekční lahvičky a předplněnou injekční stříkačku z krabičky. Nástavec pístu ponechte zatím v krabičce. Zahřejte injekční lahvičku a předplněnou injekční stříkačku na pokojovou teplotu. Můžete to udělat tak, že je podržíte v ruce, dokud nemají stejnou teplotu jako vaše dlaně. Jiné způsoby ohřátí injekční lahvičky a předplněné injekční stříkačky nepoužívejte.

B)

Odstraňte plastové víčko z injekční lahvičky. Pokud je víčko uvolněné nebo chybí, injekční lahvičku nepoužívejte. Pryžovou zátku injekční lahvičky očistěte sterilním alkoholovým tamponem a nechte ji před použitím několik sekund na vzduchu oschnout.

C)

Sejměte ochranný papír z adaptéru injekční lahvičky. Pokud ochranný papír není zcela zatavený nebo je protržený, adaptér injekční lahvičky nepoužívejte. Nevyjímejte adaptér injekční lahvičky prsty z ochranného víčka.

D)

Otočte ochranné víčko a nasaďte adaptér na injekční lahvičku. Jakmile jste adaptér na injekční lahvičku nasadili, již ho z ní neodstraňujte.

E)

Lehce stiskněte ochranné víčko mezi palcem a ukazováčkem, jak je patrné z obrázku. Sejměte ochranné víčko z adaptéru injekční lahvičky.

F)

Pevně uchopte nástavec pístu za širší konec a okamžitě ho našroubujte po směru hodinových ručiček na píst uvnitř předplněné injekční stříkačky, dokud nepocítíte odpor.

G)

Odstraňte ochranné víčko z předplněné injekční stříkačky ohnutím směrem dolů tak, aby se porušila perforace. Dbejte, abyste se nedotkli prsty hrotu injekční stříkačky pod jejím ochranným víčkem.

H)

Našroubujte předplněnou injekční stříkačku bezpečně na adaptér injekční lahvičky, dokud nepocítíte odpor.

I)

Držte předplněnou injekční stříkačku lehce nakloněnou s injekční lahvičkou směřující dolů. Stisknutím nástavce pístu vstříkněte všechno rozpouštědlo do injekční lahvičky.

J)

Nechte nástavec pístu zcela stlačený a jemným kroužením injekční lahvičkou rozpusťte všechen prášek. Injekční lahvičkou netřepejte, mohlo by to způsobit napěnění.

Doporučuje se použít NovoEight okamžitě po rekonstituci. Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

Pokud je zapotřebí větší dávky, opakujte kroky A až J s dalšími injekčními lahvičkami, adaptéry injekčních lahviček a předplněnými injekčními stříkačkami.

Aplikace rekonstituovaného roztoku

K)

Ponechte nástavec pístu zcela stlačený. Otočte injekční stříkačku tak, aby nasazená injekční lahvička byla dnem vzhůru. Uvolněte nástavec pístu a nechte ho samovolně vrátit se zpět. Tím se rekonstituovaný roztok natáhne do injekční stříkačky. Lehkým vytažením pístu směrem dolů pak zajistíte, že se do injekční stříkačky natáhne všechen roztok.

V případě, že potřebujete pouze část obsahu injekční lahvičky, použijte stupnici na injekční stříkačce, abyste si ověřili, že jste natáhli tolik vzniklého roztoku, kolik vám doporučil lékař či zdravotní sestra.

Stále držte injekční lahvičku dnem vzhůru a jemně poklepejte na injekční stříkačku, aby se vzduchové bubliny nashromáždily nahoře. Pomalu zatlačte na nástavec pístu, dokud všechny vzduchové bubliny neuniknou.

L)

Odšroubujte adaptér s injekční lahvičkou.

NovoEight je nyní připraven k aplikaci. Určete vhodné místo a pomalu aplikujte NovoEight do žíly v průběhu 2 až 5 minut.

Likvidace

Po aplikaci bezpečně zlikvidujte veškerý nepoužitý roztok přípravku NovoEight, injekční stříkačku s infuzní soupravou, injekční lahvičku s adaptérem a ostatní odpad dle doporučení lékárníka.

Nevhazujte do běžného domácího odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/888/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. listopad 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoEight 1 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 1 000 IU humánního koagulačního faktoru VIII (rDNA) turoctocogum alfa.

Po rozpuštění obsahuje přípravek NovoEight přibližně 250 IU/ml humánního koagulačního faktoru VIII (rDNA) turoctocogum alfa.

Účinnost (IU) se udává chromogenní metodou podle Evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku NovoEight je přibližně 8 300 IU/mg bílkoviny.

Turoktokog alfa (humánní koagulační faktor VIII (rDNA)) je čištěná bílkovina obsahující 1 445 aminokyselin s molekulovou hmotností asi 166 kDA. Je vyráběn rekombinantní DNA technologií z vaječníkových buněk čínského křečka (CHO buňky). Je vyroben bez přídavku jakékoliv bílkoviny lidského či zvířecího původu během kultivace buněk, čištění či konečné úpravy přípravku.

Turoktokog alfa je rekombinantní humánní koagulační faktor VIII se zkrácenou B-doménou (B-doména obsahuje 21 aminokyselin z přirozené B-domény) bez jakékoliv další změny v pořadí aminokyselin.

Pomocná látka se známým účinkem:

0,31 mmol sodíku (7 mg) v 1 ml vzniklého roztoku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Bílý nebo lehce nažloutlý prášek či drobivá hmota.

Čirý a bezbarvý injekční roztok

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). NovoEight lze používat ve všech věkových skupinách.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie.

Doposud neléčení pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoEight u dosud neléčených pacientů nebyly doposud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Dávkování

Dávkování a trvání substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a pacientově klinickém stavu.

Počet podávaných jednotek faktoru VIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které odpovídají běžnému standardu WHO pro přípravky obsahující faktor VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě je vyjádřena buď v procentech (relativně k normální hladině v lidské plazmě) nebo v mezinárodních jednotkách (relativně k mezinárodnímu standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (IU) aktivity faktoru VIII je ekvivalentní množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba v případě potřeby

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že jedna mezinárodní jednotka (IU) faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti zvýší aktivitu faktoru VIII v plazmě asi o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se vypočte podle následujícího vzorce:

Potřebný počet jednotek = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl).

Množství, které má být podáno, a frekvence podání by měly být vždy přizpůsobeny klinické účinnosti v individuálním případě.

V případě následujících krvácivých příhod by v odpovídajícím období aktivita faktoru VIII neměla klesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka může být použita jako návod pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1 Návod pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Stupeň krvácení/    Požadovaná hladina    Četnost dávek (hodiny)/délka

Typ chirurgického výkonu    FVIII (%) (IU/dl)    trvání léčby (dny)

Krvácení

Časný hemartros, krvácení do svalů 20-40    Opakovat každých 12-24 hodin.

nebo do dutiny ústní    Nejméně 1 den, dokud nedojde k

zástavě krvácení, indikované skončením bolestí, nebo ke zhojení.

Opakovat infuzi každých 12-24 hodin po dobu 3-4 dnů nebo déle dokud bolest a akutní porucha funkce neustoupí

Opakovat infuze každých 8-24 hodin dokud nepomine ohrožení života

Chirurgické zákroky

Menší operace včetně vytržení    30-60

zubu

Stupeň krvácení/ Typ chirurgického výkonu	Požadovaná hladina FVIII (%) (IU/dl)	Četnost dávek (hodiny)/délka trvání léčby (dny)
Velké chirurgické výkony	80-100 (před a po operaci)	Opakovat infuzi každých 8-24 hodin až do adekvátního zhojení poranění, pak pokračovat v léčbě nejméně dalších 7 dní k udržení aktivity faktoru VIII na 30-60 % (IU/dl)

Profylaxe

K dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů se závažnou hemofilií A. Obvyklé doporučené dávky jsou 20-40 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti každý druhý den nebo 20-50 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti 3krát týdně. V některých případech, zvláště u mladších pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Monitorování léčby

V průběhu léčby je doporučeno provádět příslušné stanovení hladin faktoru VIII za účelem získání vodítka pro velikost podávané dávky i četnost opakovaných aplikací. Zvláště v případě závažných chirurgických zákroků je nezbytné přesné monitorování substituční léčby, prováděné pomocí koagulační analýzy (aktivity faktoru VIII v plazmě). U jednotlivých pacientů se může jejich odezva na faktor VIII lišit dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním odlišných poločasů.

Chirurgický zákrok

U pediatrických pacientů neexistují žádné zkušenosti s chirurgickými zákroky.

Starší pacienti

U pacientů ve věku > 65 let neexistují žádné zkušenosti.

Pediatrická populace

K dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů do 12 let se doporučují dávky 25 - 50 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti každý druhý den nebo 25 - 60 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti 3krát týdně. Pro pediatrické pacienty od 12 let jsou doporučené dávky shodné s doporučeními pro dospělé pacienty.

Způsob podání Intravenózní podání

Doporučená rychlost infuze je u přípravku NovoEight 1-2 ml/min. Rychlost by měla být stanovena tak, aby vyhovovala pacientovi.

Instrukce pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním naleznete v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá alergická reakce na křeččí bílkoviny.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypersenzitivita

Při používání přípravku NovoEight se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce alergického typu. Přípravek obsahuje stopy křeččích bílkovin, jež mohou u některých pacientů vyvolat alergické reakce. Obj eví-li se příznaky hypersenzitivity, musí být pacienti poučeni o tom, aby okamžitě přerušili léčbu tímto léčivým přípravkem a kontaktovali svého lékaře. Pacienti musí být informováni o časných příznacích hypersenzitivních reakcí včetně kopřivky, generalizované kopřivky, tlaku na hrudi, sípotu, hypotenze a anafylaxe.

V případě šoku je nutno nasadit standardní lékařskou léčbu šokového stavu.

Inhibitory

Známou komplikací léčby u individuálních případů hemofilie A je vznik neutralizačních protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny působící proti koagulační aktivitě faktoru VIII. Jsou kvantitativně udávané v Bethesda jednotkách (BU) na jeden ml plazmy a zjišťované pomocí modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů je ve vztahu k expozici organizmu faktorem VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně může dojít k tvorbě inhibitorů teprve po prvních 100 dnech expozice.

Při přechodu z jednoho přípravku obsahujícího faktor VIII na jiný byl u pacientů léčených již dříve, kteří měli v anamnéze dřívější výskyt inhibitoru, pozorován opětovný výskyt inhibitoru (nízký titr), a to i po více než 100 dnech expozice. Proto je při jakémkoliv převodu na jiný přípravek doporučeno vždy pečlivě monitorovat všechny pacienty s ohledem na vznik inhibitoru.

Obecně všichni pacienti léčení přípravky obsahujícími koagulační faktor VIII by měli být pečlivě sledováni z hlediska vzniku inhibitorů vhodnými klinickými vyšetřeními a laboratorními testy. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII nebo pokud není dosaženo kontroly krvácení příslušnou dávkou, musí být provedeny testy na přítomnost inhibitoru. U pacientů s vysokými hladinami inhibitorů, může být léčba faktorem VIII neúčinná, a je třeba zvážit jiné léčebné možnosti. Léčba takovýchto pacientů by měla být prováděna lékařem se zkušeností v péči o pacienty s hemofilií a s inhibitory proti faktoru VIII.

Důrazně se doporučuje, aby vždy při každém podání přípravku NovoEight pacientovi byl zaznamenán název a číslo šarže přípravku, aby bylo možno přiřadit číslo šarže přípravku k pacientovi.

Pomocné látky, které je nutno vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,31 mmol sodíku (7 mg) na 1 ml vzniklého roztoku. Tento fakt je nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Komplikace spojené s použitím katetru

Pokud je požadováno použití centrálního žilního katetru (CVAD), je nutno zvážit riziko komplikací spojené s jeho použitím včetně lokálních infekcí, bakteriémie a trombózy v místě katetru.

Pediatrická populace

Uvedená varování a preventivní opatření platí pro dospělé i děti.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce S přípravkem NovoEight nebyly provedeny žádné studie interakcí.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

S přípravkem NovoEight nebyly prováděny žádné reprodukční studie na zvířatech. Na základě vzácného výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti týkající se použití faktoru VIII během těhotenství a kojení k dispozici. Z toho důvodu může být faktor VIII během těhotenství a kojení použit pouze, pokud je to jednoznačně indikováno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

NovoEight nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Vzácně byly pozorovány hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a štípání v místě infuze, třesavku, zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, vyrážku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, tlak na prsou, brnění, zvracení, sípot) a mohou v některých případech vyústit v těžkou anafylaxi (včetně šoku).

Velmi vzácně byl pozorován vznik protilátek proti křeččím proteinům se spojenou hypersenzitivitou.

U pacientů s hemofilií A může dojít ke vzniku neutralizačních protilátek (inhibitory) proti faktoru VIII. Jestliže dojde ke vzniku těchto inhibitorů, projeví se to jako nedostačující klinická odpověď. V takových případech se doporučuje vyhledat specializované centrum pro léčbu hemofilie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou klasifikovány dle Tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích

Třída orgánových systémů	Frekvence*	Nežádoucí účinek
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Nespavost
Poruchy nervového systému	Méně časté	Bolest hlavy, závratě
Srdeční poruchy	Méně časté	Sinusová tachykardie
Cévní poruchy	Méně časté	Hypertenze, lymfoedém
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Zvýšení jaterních enzymů**
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Méně časté	Muskuloskeletální ztuhlost, artropatie, bolesti končetin, muskuloskeletální bolest
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Reakce v místě vpichu***
	Méně časté	Únava, pocit horka, periferní edém, pyrexie
Vyšetření	Méně časté	Zrychlená srdeční frekvence
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Méně časté	Kontuze

*

**

Přepočteno na základě celkového počtu jednotlivých pacientů ve všech klinických studiích (214)

Zvýšení jaterních enzymů se týká alanin aminotransferázy, aspartát aminotransferázy, gama-glutamyltransferázy a bilirubinu

Reakce v místě vpichu zahrnují erytém v místě vpichu, extravazáty v místě vpichu a svědění v místě vpichu

Popis vybraných nežádoucích účinků

V    průběhu všech klinických studií s přípravkem NovoEight bylo celkem hlášeno 30 nežádoucích účinků u 19 z 214 pacientů léčených přípravkem NovoEight. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly reakce v místě vpichu a zvýšení jaterních enzymů. Z 30 nežádoucích účinků byly 2 hlášeny u jednoho z 31 pacientů do 6 let, žádný u pacientů ve věku 6-18 let a 28 bylo hlášeno u 18 ze 127 dospělých.

Pediatrická populace

V    klinických studiích se 63 pediatrickými pacienty v rozmezí 0 až 12 let a s 24 dospívajícími

v rozmezí 12-18 let, kteří trpěli závažnou hemofilií A, nebyl nalezen žádný rozdíl v bezpečnostním profilu přípravku NovoEight mezi pediatrickými pacienty a dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02 Mechanismus účinku

NovoEight obsahuje turoktokog alfa - humánní koagulační faktor VIII (rDNA) se zkrácenou B-doménou. Tento glykoprotein má shodnou strukturu s humánním faktorem VIII, když je aktivován. Posttranslační modifikace jsou podobné modifikacím u molekul odvozených z plazmy. Sulfatační místo tyrosinu, jež je přítomno na Tyr1680 (přirozená plná délka) a jež je důležité pro vazbu na von Willebrandův faktor, je v molekule turoktokogu alfa plně sulfonované. Po podání infuze pacientovi s hemofilií se faktor VIII v krevním oběhu váže na endogenní von Willebrandův faktor. Komplex faktoru VIII s von Willebrandovým faktorem je tvořen 2 molekulami (faktor VIII a von Willebrandův faktor) s odlišnými fyziologickými funkcemi. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor pro aktivaci faktoru IX urychlující konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin pak konvertuje fibrinogen na fibrin a umožní tak tvorbu sraženiny. Hemofilie je na pohlaví závisející dědičná porucha krevní srážlivosti, jejíž příčinou je snížená hladina faktoru VIII:C. Výsledkem je silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického zákroku. Při substituční léčbě se hladiny plazmatického faktoru VIII zvýší, tím dojde k dočasné úpravě deficitu faktoru a tím také k úpravě sklonu ke krvácení.

Klinická účinnost

Byly provedeny tři multicentrické, otevřené, nekontrolované studie za účelem vyhodnotit bezpečnost a účinnost přípravku NovoEight v prevenci a léčbě krvácení u již dříve léčených pacientů s těžkou hemofilií A (aktivita FVIII <1 %). Do studie bylo zahrnuto 213 léčených pacientů; 150 dospívajících či dospělých pacientů bez inhibitorů ve věku od 12 let (>150 dní léčby) a 63 pediatrických pacientů bez inhibitorů do 12 let (>50 dní léčby). 187 z 213 pacientů pokračovalo v prodloužené studii bezpečnosti. Léčba přípravkem NovoEight byla prokázána jako bezpečná a měla předpokládaný hemostatický a preventivní účinek. Během akumulované léčby více než 54 000 dní (odpovídající 342 pacientoroků) nebyl ve fázi 3a klinických studií u již dříve léčených pacientů pozorován rozvoj žádných inhibitorů proti faktoru VIII. Z 1 377 hlášených krvácivých příhod pozorovaných u 177 pacientů z 213, bylo 1 244 (90,3 %) krvácení zastaveno 1-2 infuzemi přípravku NovoEight.

Tabulka 3 Spotřeba turoktokogu alfa a celkový výskyt úspěšnosti

	Mladší děti (0 - <6 let)	Starší děti (6 - <12 let)	Dospívající (12 -<18 let)	Dospělí (>18 let)	Celkem
Počet pacientů	31	32	24	126	213
Dávka užitá k prevenci na pacienta (IU/kg TH) Průměr (SD)	40,1 (8,5)	36,6 (9,0)	27,0 (7,6)	26,9 (6,9)	30,3 (9,2)

Min ; Max	26,5 ; 57,3	24,9 ; 57,9	20,5 ; 46,9	20,0 ; 50,8	20,0 ; 57,9
Dávka užitá k léčbě krvácení (IU/kg TH) Průměr (SD) Min ; Max	44,4 (17,9) 25,9 ; 193,8	40,0 (10,4) 25,5 ; 65,5	28,2 (10,2) 12,4 ; 76,8	33,8 (11,9) 9,3 ; 104,0	34,5 (12,6) 9,3 ; 193,8
Výskyt úspěšnosti* %	92,9%	88,9%	79,7%	85,6%	85,9%

TH: Tělesná hmotnost, SD: Směrodatná odchylka *Úspěšnost je definována buď jako „Výbomá“ nebo „Dobrá“.

Celkem bylo provedeno 14 chirurgických zákroků u celkem 14 pacientů, z nichž 13 bylo závažných, a jeden byl lehký. Hemostáza byla úspěšná ve všech případech a nebylo hlášeno žádné selhání léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s turoktokogem alfa byly prováděny u pacientů trpících závažnou hemofilií A (aktivita FVIII <1 %), kteří již byli dříve léčeni. Analýza vzorků plazmy byla prováděna jak pomocí jednostupňového koagulačního testu, tak chromogenním testem.

V mezinárodní studii zahrnující 36 laboratoří byla testována aktivita přípravku NovoEight pomocí testu FVIII:C a porovnávána s na trhu dostupným přípravkem obsahujícím rekombinantní FVIII o plné délce. Studie prokázala srovnatelné a stabilní výsledky pro oba přípravky a rovněž to, že přípravek NovoEight může být v plazmě spolehlivě měřen, aniž by bylo zapotřebí speciálního standardu pro NovoEight.

Farmakokinetické parametry po jednorázové dávce přípravku NovoEight jsou shrnuty v Tabulce 4 pro test srážlivosti, v Tabulce 5 pro chromogenní test.

Tabulka 4 Farmakokinetika po podání jednorázové dávky turoktokogu alfa pacientům se závažnou hemofilií A (FVIII <1%), test srážlivosti_

Parametr	0 - <6 let	6 - <12 let	>12 let
	n=14	n=14	n=33
	Průměr (SD)	Průměr (SD)	Průměr (SD)
Přírůstkové recovery (IU/ml)/(IU/kg)	0,018 (0,007)	0,020 (0,004)	0,022 (0,004)
AUC ((IU*h)/ml)	9,92 (4,11)	11,09 (3,74)	15,26 (5,77)
CL (ml/h/kg)	6,21 (3,66)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
t* (h)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
Vss (ml/kg)	56,68 (26,43)	46,82 (10,63)	47,40 (9,21)
Cmax (IU/ml)	1,00 (0,58)	1,07 (0,35)	1,226 (0,41)
Průměrná doba setrvání v oběhu (hod.)	9,63 (2,50)	9,91 (2,57)	14,19 5,08)

Tabulka 5 Farmakokinetika po podání jednorázové dávky turoktokogu alfa pacientům se závažnou hemofilií A (FVIII <1%), chromogenní test_

Parametr	0 - <6 let	6 - <12 let	>12 let
	n=14	n=14	n=33
	Průměr (SD)	Průměr (SD)	Průměr (SD)
Přírůstkové recovery (IU/ml)/(IU/kg)	0,022 (0,006)	0,025 (0,006)	0,029 (0,006)

AUC ((IU*h)/ml)	12,23 (4,36)	14,37 (3,48)	19,63 (7,73)
CL (ml/h/kg)	4,59 (1,73)	3,70 (1,00)	2,86 (0,94)
t/ (h)	9,99 (1,71)	9,42 (1,52)	11,22 (6,86)
Vss (ml/kg)	55,46 (23,53)	41,23 (6,00)	38,18 (10,24)
Cmax (IU/ml)	1,12 (0,31)	1,25 (0,27)	1,63 (0,50)
Průměrná doba setrvání v oběhu (hod.)	12,06 (1,90)	11,61 (2,32)	14,54 (5,77)

Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů do 6 let a pediatrických pacientů ve věku 612 let byly srovnatelné. Byly pozorovány některé odchylky ve farmakokinetických parametrech přípravku NovoEight mezi pediatrickými a dospělými pacienty. U pediatrických pacientů byly nalezeny vyšší hodnoty CL a kratší ť/2 ve srovnání s dospělými pacienty s hemofilií A, což může být částečně způsobeno známým vyšším plazmatickým objemem na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Prášek

Chlorid sodný Histidin Sacharosa Polysorbát 80 Methionin

Dihydrát chloridu vápenatého Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková

Rozpouštědlo Chlorid sodný Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením:

30 měsíců

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (< 30°C) po jedno nepřetržité období nepřesahující 9 měsíců. Jakmile byl přípravek jednou vyjmut z chladničky, nesmí tam již být vrácen zpět. Poznačte si prosím na krabičce datum, kdy jste přípravek začali uchovávat při pokojové teplotě. Injekční lahvičku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po rekonstituci:

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na dobu 24 hodin při 2°C - 8°C a 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (< 30°C).

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti uživatele. Normálně by tato doba neměla být delší než 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (< 30°C) nebo 24 hodin při 2°C - 8°C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, který byl uchováván při pokojové teplotě déle než 4 hodiny, musí být zlikvidován.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.

Uchovávání tohoto léčivého přípravku při pokojové teplotě a podmínky uchovávání po jeho rekonstituci viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Jedno balení přípravku NovoEight 1 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok obsahuje:

-    1 skleněnou injekční lahvičku (sklo typu I) s práškem opatřenou chlorobutylovou pryžovou zátkou

-    1 sterilní adaptér injekční lahvičky k rozpuštění

-    1 předplněnou injekční stříkačku obsahující 4 ml rozpouštědla s polypropylenovým uzávěrem zpětného chodu, bromobutylovým pryžovým pístem a uzávěrem s bromobutylovou zátkou.

-    1 nástavec pístu (zhotovený z polypropylenu)

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

NovoEight je určen k intravenóznímu podání po rekonstituci prášku v rozpouštědle dodávaném v injekční stříkačce. Po rekonstituci je roztok čirý či lehce opalescentní. Roztok nepoužívejte, pokud je zakalený či obsahuje usazeniny.

Budete také potřebovat infuzní soupravu (infuzní set a jehlu s křidélky), sterilní alkoholové tampony, gázové polštářky a náplasti. Tyto pomůcky nejsou součástí balení přípravku NovoEight.

Vždy dodržujte aseptickou techniku.

Rekonstituce

A)

Vyjměte injekční lahvičku, adaptér injekční lahvičky a předplněnou injekční stříkačku z krabičky. Nástavec pístu ponechte zatím v krabičce. Zahřejte injekční lahvičku a předplněnou injekční stříkačku na pokojovou teplotu. Můžete to udělat tak, že je podržíte v ruce, dokud nemají stejnou teplotu jako vaše dlaně. Jiné způsoby ohřátí injekční lahvičky a předplněné injekční stříkačky nepoužívejte.

B)

Odstraňte plastové víčko z injekční lahvičky. Pokud je víčko uvolněné nebo chybí, injekční lahvičku nepoužívejte. Pryžovou zátku injekční lahvičky očistěte sterilním alkoholovým tamponem a nechte ji před použitím několik sekund na vzduchu oschnout.

C)

Sejměte ochranný papír z adaptéru injekční lahvičky. Pokud ochranný papír není zcela zatavený nebo je protržený, adaptér injekční lahvičky nepoužívejte. Nevyjímejte adaptér injekční lahvičky prsty z ochranného víčka.

D)

Otočte ochranné víčko a nasaďte adaptér na injekční lahvičku. Jakmile jste adaptér na injekční lahvičku nasadili, již ho z ní neodstraňujte.

E)

Lehce stiskněte ochranné víčko mezi palcem a ukazováčkem, jak je patrné z obrázku. Sejměte ochranné víčko z adaptéru injekční lahvičky.

F)

Pevně uchopte nástavec pístu za širší konec a okamžitě ho našroubujte po směru hodinových ručiček na píst uvnitř předplněné injekční stříkačky, dokud nepocítíte odpor.

G)

Odstraňte ochranné víčko z předplněné injekční stříkačky ohnutím směrem dolů tak, aby se porušila perforace. Dbejte, abyste se nedotkli prsty hrotu injekční stříkačky pod jejím ochranným víčkem.

H)

Našroubujte předplněnou injekční stříkačku bezpečně na adaptér injekční lahvičky, dokud nepocítíte odpor.

I)

Držte předplněnou injekční stříkačku lehce nakloněnou s injekční lahvičkou směřující dolů. Stisknutím nástavce pístu vstříkněte všechno rozpouštědlo do injekční lahvičky.

J)

Nechte nástavec pístu zcela stlačený a jemným kroužením injekční lahvičkou rozpusťte všechen prášek. Injekční lahvičkou netřepejte, mohlo by to způsobit napěnění.

Doporučuje se použít NovoEight okamžitě po rekonstituci. Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

Pokud je zapotřebí větší dávky, opakujte kroky A až J s dalšími injekčními lahvičkami, adaptéry injekčních lahviček a předplněnými injekčními stříkačkami.

Aplikace rekonstituovaného roztoku

K)

Ponechte nástavec pístu zcela stlačený. Otočte injekční stříkačku tak, aby nasazená injekční lahvička byla dnem vzhůru. Uvolněte nástavec pístu a nechte ho samovolně vrátit se zpět. Tím se rekonstituovaný roztok natáhne do injekční stříkačky. Lehkým vytažením pístu směrem dolů pak zajistíte, že se do injekční stříkačky natáhne všechen roztok.

V případě, že potřebujete pouze část obsahu injekční lahvičky, použijte stupnici na injekční stříkačce, abyste si ověřili, že jste natáhli tolik vzniklého roztoku, kolik vám doporučil lékař či zdravotní sestra.

Stále držte injekční lahvičku dnem vzhůru a jemně poklepejte na injekční stříkačku, aby se vzduchové bubliny nashromáždily nahoře. Pomalu zatlačte na nástavec pístu, dokud všechny vzduchové bubliny neuniknou.

L)

Odšroubujte adaptér s injekční lahvičkou.

NovoEight je nyní připraven k aplikaci. Určete vhodné místo a pomalu aplikujte NovoEight do žíly v průběhu 2 až 5 minut.

Likvidace

Po aplikaci bezpečně zlikvidujte veškerý nepoužitý roztok přípravku NovoEight, injekční stříkačku s infuzní soupravou, injekční lahvičku s adaptérem a ostatní odpad dle doporučení lékárníka.

Nevhazujte do běžného domácího odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dánsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/888/003

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. listopad 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NovoEight 1 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 1 500 IU humánního koagulačního faktoru VIII (rDNA) turoctocogum alfa.

Po rozpuštění obsahuje přípravek NovoEight přibližně 375 IU/ml humánního koagulačního faktoru VIII (rDNA) turoctocogum alfa.

Účinnost (IU) se udává chromogenní metodou podle Evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku NovoEight je přibližně 8 300 IU/mg bílkoviny.

Turoktokog alfa (humánní koagulační faktor VIII (rDNA)) je čištěná bílkovina obsahující 1 445 aminokyselin s molekulovou hmotností asi 166 kDA. Je vyráběn rekombinantní DNA technologií z vaječníkových buněk čínského křečka (CHO buňky). Je vyroben bez přídavku jakékoliv bílkoviny lidského či zvířecího původu během kultivace buněk, čištění či konečné úpravy přípravku.

Turoktokog alfa je rekombinantní humánní koagulační faktor VIII se zkrácenou B-doménou (B-doména obsahuje 21 aminokyselin z přirozené B-domény) bez jakékoliv další změny v pořadí aminokyselin.

Pomocná látka se známým účinkem:

0,31 mmol sodíku (7 mg) v 1 ml vzniklého roztoku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Bílý nebo lehce nažloutlý prášek či drobivá hmota.

Čirý a bezbarvý injekční roztok

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). NovoEight lze používat ve všech věkových skupinách.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie.

Doposud neléčení pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoEight u dosud neléčených pacientů nebyly doposud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Dávkování

Dávkování a trvání substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a pacientově klinickém stavu.

Počet podávaných jednotek faktoru VIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které odpovídají běžnému standardu WHO pro přípravky obsahující faktor VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě je vyjádřena buď v procentech (relativně k normální hladině v lidské plazmě) nebo v mezinárodních jednotkách (relativně k mezinárodnímu standardu pro faktor VIII v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (IU) aktivity faktoru VIII je ekvivalentní množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba v případě potřeby

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že jedna mezinárodní jednotka (IU) faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti zvýší aktivitu faktoru VIII v plazmě asi o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se vypočte podle následujícího vzorce:

Potřebný počet jednotek = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl).

Množství, které má být podáno, a frekvence podání by měly být vždy přizpůsobeny klinické účinnosti v individuálním případě.

V případě následujících krvácivých příhod by v odpovídajícím období aktivita faktoru VIII neměla klesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka může být použita jako návod pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1 Návod pro stanovení dávky při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Stupeň krvácení/    Požadovaná hladina    Četnost dávek (hodiny)/délka

Typ chirurgického výkonu    FVIII (%) (IU/dl)    trvání léčby (dny)

Krvácení

Časný hemartros, krvácení do svalů 20-40    Opakovat každých 12-24 hodin.

nebo do dutiny ústní    Nejméně 1 den, dokud nedojde k

zástavě krvácení, indikované skončením bolestí, nebo ke zhojení.

Opakovat infuzi každých 12-24 hodin po dobu 3-4 dnů nebo déle dokud bolest a akutní porucha funkce neustoupí

Opakovat infuze každých 8-24 hodin dokud nepomine ohrožení života

Chirurgické zákroky

Menší operace včetně vytržení    30-60

zubu

Stupeň krvácení/ Typ chirurgického výkonu	Požadovaná hladina FVIII (%) (IU/dl)	Četnost dávek (hodiny)/délka trvání léčby (dny)
Velké chirurgické výkony	80-100 (před a po operaci)	Opakovat infuzi každých 8-24 hodin až do adekvátního zhojení poranění, pak pokračovat v léčbě nejméně dalších 7 dní k udržení aktivity faktoru VIII na 30-60 % (IU/dl)

Profylaxe

K dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů se závažnou hemofilií A. Obvyklé doporučené dávky jsou 20-40 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti každý druhý den nebo 20-50 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti 3krát týdně. V některých případech, zvláště u mladších pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Monitorování léčby

V průběhu léčby je doporučeno provádět příslušné stanovení hladin faktoru VIII za účelem získání vodítka pro velikost podávané dávky i četnost opakovaných aplikací. Zvláště v případě závažných chirurgických zákroků je nezbytné přesné monitorování substituční léčby, prováděné pomocí koagulační analýzy (aktivity faktoru VIII v plazmě). U jednotlivých pacientů se může jejich odezva na faktor VIII lišit dosahováním různých hodnot obnovy faktoru VIII in vivo a vykazováním odlišných poločasů.

Chirurgický zákrok

U pediatrických pacientů neexistují žádné zkušenosti s chirurgickými zákroky.

Starší pacienti

U pacientů ve věku > 65 let neexistují žádné zkušenosti.

Pediatrická populace

K dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů do 12 let se doporučují dávky 25 - 50 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti každý druhý den nebo 25 - 60 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti 3krát týdně. Pro pediatrické pacienty od 12 let jsou doporučené dávky shodné s doporučeními pro dospělé pacienty.

Způsob podání Intravenózní podání

Doporučená rychlost infuze je u přípravku NovoEight 1-2 ml/min. Rychlost by měla být stanovena tak, aby vyhovovala pacientovi.

Instrukce pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním naleznete v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá alergická reakce na křeččí bílkoviny.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypersenzitivita

Při používání přípravku NovoEight se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce alergického typu. Přípravek obsahuje stopy křeččích bílkovin, jež mohou u některých pacientů vyvolat alergické reakce. Obj eví-li se příznaky hypersenzitivity, musí být pacienti poučeni o tom, aby okamžitě přerušili léčbu tímto léčivým přípravkem a kontaktovali svého lékaře. Pacienti musí být informováni o časných příznacích hypersenzitivních reakcí včetně kopřivky, generalizované kopřivky, tlaku na hrudi, sípotu, hypotenze a anafylaxe.

V případě šoku je nutno nasadit standardní lékařskou léčbu šokového stavu.

Inhibitory

Známou komplikací léčby u individuálních případů hemofilie A je vznik neutralizačních protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny působící proti koagulační aktivitě faktoru VIII. Jsou kvantitativně udávané v Bethesda jednotkách (BU) na jeden ml plazmy a zjišťované pomocí modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů je ve vztahu k expozici organizmu faktorem VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně může dojít k tvorbě inhibitorů teprve po prvních 100 dnech expozice.

Při přechodu z jednoho přípravku obsahujícího faktor VIII na jiný byl u pacientů léčených již dříve, kteří měli v anamnéze dřívější výskyt inhibitoru, pozorován opětovný výskyt inhibitoru (nízký titr), a to i po více než 100 dnech expozice. Proto je při jakémkoliv převodu na jiný přípravek doporučeno vždy pečlivě monitorovat všechny pacienty s ohledem na vznik inhibitoru.

Obecně všichni pacienti léčení přípravky obsahujícími koagulační faktor VIII by měli být pečlivě sledováni z hlediska vzniku inhibitorů vhodnými klinickými vyšetřeními a laboratorními testy. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII nebo pokud není dosaženo kontroly krvácení příslušnou dávkou, musí být provedeny testy na přítomnost inhibitoru. U pacientů s vysokými hladinami inhibitorů, může být léčba faktorem VIII neúčinná, a je třeba zvážit jiné léčebné možnosti. Léčba takovýchto pacientů by měla být prováděna lékařem se zkušeností v péči o pacienty s hemofilií a s inhibitory proti faktoru VIII.

Důrazně se doporučuje, aby vždy při každém podání přípravku NovoEight pacientovi byl zaznamenán název a číslo šarže přípravku, aby bylo možno přiřadit číslo šarže přípravku k pacientovi.

Pomocné látky, které je nutno vzít v úvahu

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek 0,31 mmol sodíku (7 mg) na 1 ml vzniklého roztoku. Tento fakt je nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Komplikace spojené s použitím katetru

Pokud je požadováno použití centrálního žilního katetru (CVAD), je nutno zvážit riziko komplikací spojené s jeho použitím včetně lokálních infekcí, bakteriémie a trombózy v místě katetru.

Pediatrická populace

Uvedená varování a preventivní opatření platí pro dospělé i děti.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce S přípravkem NovoEight nebyly provedeny žádné studie interakcí.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

S přípravkem NovoEight nebyly prováděny žádné reprodukční studie na zvířatech. Na základě vzácného výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti týkající se použití faktoru VIII během těhotenství a kojení k dispozici. Z toho důvodu může být faktor VIII během těhotenství a kojení použit pouze, pokud je to jednoznačně indikováno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

NovoEight nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Vzácně byly pozorovány hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a štípání v místě infuze, třesavku, zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, vyrážku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, tlak na prsou, brnění, zvracení, sípot) a mohou v některých případech vyústit v těžkou anafylaxi (včetně šoku).

Velmi vzácně byl pozorován vznik protilátek proti křeččím proteinům se spojenou hypersenzitivitou.

U pacientů s hemofilií A může dojít ke vzniku neutralizačních protilátek (inhibitory) proti faktoru VIII. Jestliže dojde ke vzniku těchto inhibitorů, projeví se to jako nedostačující klinická odpověď. V takových případech se doporučuje vyhledat specializované centrum pro léčbu hemofilie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou klasifikovány dle Tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (TOS a preferované termíny četností).

Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích

Třída orgánových systémů	Frekvence*	Nežádoucí účinek
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Nespavost
Poruchy nervového systému	Méně časté	Bolest hlavy, závratě
Srdeční poruchy	Méně časté	Sinusová tachykardie
Cévní poruchy	Méně časté	Hypertenze, lymfoedém
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Zvýšení jaterních enzymů* *
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Méně časté	Muskuloskeletální ztuhlost, artropatie, bolesti končetin, muskuloskeletální bolest
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Reakce v místě vpichu* * *
	Méně časté	Únava, pocit horka, periferní edém, pyrexie
Vyšetření	Méně časté	Zrychlená srdeční frekvence
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Méně časté	Kontuze

*

**

Přepočteno na základě celkového počtu jednotlivých pacientů ve všech klinických studiích (214)

Zvýšení jaterních enzymů se týká alanin aminotransferázy, aspartát aminotransferázy, gama-glutamyltransferázy a bilirubinu

Reakce v místě vpichu zahrnují erytém v místě vpichu, extravazáty v místě vpichu a svědění v místě vpichu

Popis vybraných nežádoucích účinků

V    průběhu všech klinických studií s přípravkem NovoEight bylo celkem hlášeno 30 nežádoucích účinků u 19 z 214 pacientů léčených přípravkem NovoEight. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly reakce v místě vpichu a zvýšení jaterních enzymů. Z 30 nežádoucích účinků byly 2 hlášeny u jednoho z 31 pacientů do 6 let, žádný u pacientů ve věku 6-18 let a 28 bylo hlášeno u 18 ze 127 dospělých.

Pediatrická populace

V    klinických studiích se 63 pediatrickými pacienty v rozmezí 0 až 12 let a s 24 dospívajícími

v rozmezí 12-18 let, kteří trpěli závažnou hemofilií A, nebyl nalezen žádný rozdíl v bezpečnostním profilu přípravku NovoEight mezi pediatrickými pacienty a dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02 Mechanismus účinku

NovoEight obsahuje turoktokog alfa - humánní koagulační faktor VIII (rDNA) se zkrácenou B-doménou. Tento glykoprotein má shodnou strukturu s humánním faktorem VIII, když je aktivován. Posttranslační modifikace jsou podobné modifikacím u molekul odvozených z plazmy. Sulfatační místo tyrosinu, jež je přítomno na Tyr1680 (přirozená plná délka) a jež je důležité pro vazbu na von Willebrandův faktor, je v molekule turoktokogu alfa plně sulfonované. Po podání infuze pacientovi s hemofilií se faktor VIII v krevním oběhu váže na endogenní von Willebrandův faktor. Komplex faktoru VIII s von Willebrandovým faktorem je tvořen 2 molekulami (faktor VIII a von Willebrandův faktor) s odlišnými fyziologickými funkcemi. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor pro aktivaci faktoru IX urychlující konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin pak konvertuje fibrinogen na fibrin a umožní tak tvorbu sraženiny. Hemofilie je na pohlaví závisející dědičná porucha krevní srážlivosti, jejíž příčinou je snížená hladina faktoru VIII:C. Výsledkem je silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánní nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického zákroku. Při substituční léčbě se hladiny plazmatického faktoru VIII zvýší, tím dojde k dočasné úpravě deficitu faktoru a tím také k úpravě sklonu ke krvácení.

Klinická účinnost

Byly provedeny tři multicentrické, otevřené, nekontrolované studie za účelem vyhodnotit bezpečnost a účinnost přípravku NovoEight v prevenci a léčbě krvácení u již dříve léčených pacientů s těžkou hemofilií A (aktivita FVIII <1 %). Do studie bylo zahrnuto 213 léčených pacientů; 150 dospívajících či dospělých pacientů bez inhibitorů ve věku od 12 let (>150 dní léčby) a 63 pediatrických pacientů bez inhibitorů do 12 let (>50 dní léčby). 187 z 213 pacientů pokračovalo v prodloužené studii bezpečnosti. Léčba přípravkem NovoEight byla prokázána jako bezpečná a měla předpokládaný hemostatický a preventivní účinek. Během akumulované léčby více než 54 000 dní (odpovídající 342 pacientoroků) nebyl ve fázi 3 a klinických studií u již dříve léčených pacientů pozorován rozvoj žádných inhibitorů proti faktoru VIII. Z 1 377 hlášených krvácivých příhod pozorovaných u 177 pacientů z 213, bylo 1 244 (90,3 %) krvácení zastaveno 1-2 infuzemi přípravku NovoEight.

Tabulka 3 Spotřeba turoktokogu alfa a celkový výskyt úspěšnosti

	Mladší děti (0 - <6 let)	Starší děti (6 - <12 let)	Dospívající (12 -<18 let)	Dospělí (>18 let)	Celkem
Počet pacientů	31	32	24	126	213
Dávka užitá k prevenci na pacienta (IU/kg TH) Průměr (SD)	40,1 (8,5)	36,6 (9,0)	27,0 (7,6)	26,9 (6,9)	30,3 (9,2)

Min ; Max	26,5 ; 57,3	24,9 ; 57,9	20,5 ; 46,9	20,0 ; 50,8	20,0 ; 57,9
Dávka užitá k léčbě krvácení (IU/kg TH) Průměr (SD) Min ; Max	44,4 (17,9) 25,9 ; 193,8	40,0 (10,4) 25,5 ; 65,5	28,2 (10,2) 12,4 ; 76,8	33,8 (11,9) 9,3 ; 104,0	34,5 (12,6) 9,3 ; 193,8
Výskyt úspěšnosti* %	92,9%	88,9%	79,7%	85,6%	85,9%

TH: Tělesná hmotnost, SD: Směrodatná odchylka *Úspěšnost je definována buď jako „Výbomá“ nebo „Dobrá“.

Celkem bylo provedeno 14 chirurgických zákroků u celkem 14 pacientů, z nichž 13 bylo závažných, a jeden byl lehký. Hemostáza byla úspěšná ve všech případech a nebylo hlášeno žádné selhání léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s turoktokogem alfa byly prováděny u pacientů trpících závažnou hemofilií A (aktivita FVIII <1 %), kteří již byli dříve léčeni. Analýza vzorků plazmy byla prováděna jak pomocí jednostupňového koagulačního testu, tak chromogenním testem.

V mezinárodní studii zahrnující 36 laboratoří byla testována aktivita přípravku NovoEight pomocí testu FVIII:C a porovnávána s na trhu dostupným přípravkem obsahujícím rekombinantní FVIII o plné délce. Studie prokázala srovnatelné a stabilní výsledky pro oba přípravky a rovněž to, že přípravek NovoEight může být v plazmě spolehlivě měřen, aniž by bylo zapotřebí speciálního standardu pro NovoEight.

Farmakokinetické parametry po jednorázové dávce přípravku NovoEight jsou shrnuty v Tabulce 4 pro test srážlivosti, v Tabulce 5 pro chromogenní test.

Tabulka 4 Farmakokinetika po podání jednorázové dávky turoktokogu alfa pacientům se závažnou hemofilií A (FVIII <1%), test srážlivosti_

Parametr	0 - <6 let	6 - <12 let	>12 let
	n=14	n=14	n=33
	Průměr (SD)	Průměr (SD)	Průměr (SD)
Přírůstkové recovery (IU/ml)/(IU/kg)	0,018 (0,007)	0,020 (0,004)	0,022 (0,004)
AUC ((IU*h)/ml)	9,92 (4,11)	11,09 (3,74)	15,26 (5,77)
CL (ml/h/kg)	6,21 (3,66)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
V (h)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
Vss (ml/kg)	56,68 (26,43)	46,82 (10,63)	47,40 (9,21)
Cmax (IU/ml)	1,00 (0,58)	1,07 (0,35)	1,226 (0,41)
Průměrná doba setrvání v oběhu (hod.)	9,63 (2,50)	9,91 (2,57)	14,19 5,08)

Tabulka 5 Farmakokinetika po podání jednorázové dávky turoktokogu alfa pacientům se závažnou hemofilií A (FVIII <1%), chromogenní test_

Parametr	0 - <6 let	6 - <12 let	>12 let
	n=14	n=14	n=33
	Průměr (SD)	Průměr (SD)	Průměr (SD)
Přírůstkové recovery (IU/ml)/(IU/kg)	0,022 (0,006)	0,025