Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls224893/2010, a příloha k sp.zn.: sukls113395/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU Noveril 240

tableta s prodlouženým uvolňováním

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dibenzepini hydrochloridum 240 mg v 1 tabletě s prodlouženým uvolňováním. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Podlouhlé bikonvexní tablety našedlé či nažloutlé, na jedné straně s rýhou a znaky "3" a "T".

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Noveril je indikován ke zmírnění příznaků deprese u dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování pro dospělé je individuální a musí být přizpůsobeno potřebám pacienta. U dospělých pacientů by se mělo začít podáváním jedné tablety Noverilu 240 denně. Průměrná denní dávka je 480 mg a maximální doporučená denní dávka je 720 mg denně. Potřebná denní dávka může být podána v jedné nebo ve dvou rozdělených dávkách.

Dávka se musí zvyšovat postupně a léčba optimální terapeutickou dávkou by měla trvat po dobu 4 až 8 týdnů. Obdobně jako u všech ostatních tricyklických antidepresiv je doba léčby nezbytná k dosažení terapeutické odpovědi 1 až 3 týdny. Po dosažení remise může být dávka obvykle snížena na polovinu až třetinu k udržovací léčbě.

Poznámka: Zbytek tablety, který však neobsahuje léčivou látku, se někdy může objevit ve stolici.

Dávkování a podávání speciálním populacím Děti a mladiství

Bezpečnost a účinnost přípravku u dětí a mladistvých ve věku 0-18 let nebyla stanovena. Podávání přípravku Noveril se v této věkové skupině nedoporučuje.

Starší pacienti

U pacientů starších 65 let jsou doporučeny nižší dávky přípravku Noveril. Průměrná denní dávka a maximální doporučená denní dávka by měly u starších pacientů činit 240 mg/den, resp. 480 mg/den.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je při užívání přípravku Noveril doporučena zvýšená opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů se zhoršenou funkcí jater je při užívání přípravku Noveril doporučena zvýšená opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Tablety s prodlouženým uvolňováním by se neměly půlit. Tableta se spolkne vcelku a zapije se sklenicí vody.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na dibenzepin nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku nebo zkřížená hypersenzitivita na tricyklická antidepresiva.

-    Glaukom s uzavřeným úhlem.

-    Nedávný infarkt myokardu.

-    Noveril se nesmí podávat jak v kombinaci, tak během 14 dnů před a po léčbě ireverzibilními inhibitory MAO (viz bod 4.5). Souběžné podání reverzibilních inhibitorů MAO je též kontraindikováno.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Používání u dětí a mladistvých do 18 let věku

Noveril by neměl být používán pro léčbu dětí a mladistvých do 18 let věku. V této věkové skupině nebyl klinickými studiemi prokázán příznivý účinek léků z této skupiny v léčbě deprese. Studie s jinými skupinami antidepresiv (SSRI) prokázaly riziko sebevražedného chování, sebepoškozování a nepřátelského chování v souvislosti s těmito přípravky. Navíc, užívání tricyklických antidepresiv je spojeno s rizikem kardiovaskulárních nežádoucích účinků ve všech věkových skupinách. Mimoto, dlouhodobá data o bezpečnosti u dětí a dospívajících týkající se růstu, dozrávání a kognitivního a behaviorálního vývoje nejsou dostupná.

Riziko sebevražd

S těžkými depresemi je spojeno riziko sebevražd, které může přetrvávat až do výrazné remise onemocnění. Pacienti s depresivními poruchami mohou pozorovat zhoršení deprese a/nebo sebevražedných sklonů nebo jiných psychiatrických symptomů bez ohledu na případný příjem antidepresivní medikace. Antidepresiva zvyšují riziko sebevražedných úmyslů a sebevražedného chování v krátkodobých studiích u dětí, mladistvých a mladých dospělých do 25 let s depresivními poruchami a dalšími psychiatrickými poruchami

Všechny pacienty léčené Noverilem je třeba důkladně sledovat vzhledem ke zhoršení klinického stavu, sebevražedného chování a jiných psychiatrických symptomů (viz bod 4.8), a to zejména v počáteční fázi léčby nebo v případě změny dávky.

V případě výskytu těchto změn chování, zejména jsou-li významné, nastoupí-li najednou nebo pokud nebyly součástí předchozích symptomů pacienta, je nutno zvážit změnu terapeutického režimu, včetně případného vysazení léčby.

Rodiny a ošetřovatele pacientů léčených antidepresivy pro psychiatrické i nepsychiatrické indikace je nutno upozornit na nutnost monitorování pacientova chování z hlediska výskytu psychiatrických symptomů (viz bod 4.8), sebevražedného chování. Tyto příznaky je nutno ihned oznámit ošetřujícímu lékaři.

Předpis na Noveril musí být na nejmenší množství tablet, aby umožnil dobrou léčbu pacienta a zabránil riziku předávkování.

Ostatní psychiatrické účinky

U pacientů trpících bipolární afektivní poruchou se při léčbě tricyklickými antidepresivy vyskytly epizody mánie. U pacientů trpících schizofrenií byla při léčbě tricyklickými antidepresivy příležitostně pozorována aktivace psychózy. V takových případech může být nutné snížit dávku Noverilu nebo ho úplně vysadit a zahájit léčbu antipsychotiky.

Kardiovaskulární poruchy

Při užívání tricyklických antidepresiv byl hlášen výskyt srdeční arytmie, síňové i komorové tachykardie, prodloužení QT času, fibrilace komor a torsade de pointes. U pacientů se známým srdečním onemocněním (např. infarkt myokardu v anamnéze, srdeční selhání, arytmie nebo ischemická choroba srdeční) je proto doporučena zvýšená opatrnost, případně provedení EKG před zahájením terapie a další sledování pacienta, zvláště při dlouhodobé léčbě. Před zahájením léčby je vhodné zkontrolovat krevní tlak pacienta z důvodů možnosti jeho poklesu u pacientů s hypotenzí nebo nestabilitou oběhu. Před zahájením léčby je též vhodné provést EKG.

Křečové stavy

U pacientů trpících epilepsií nebo u predisponovaných pacientů (např. s poškozením mozku z různých příčin, při souběžném užívání neuroleptik, při abstinenčním syndromu způsobeném alkoholem nebo jinými návykovými látkami s antikonvulzivními účinky jako např. benzodiazepiny) může Noveril snižovat práh křečí. Výskyt záchvatů se ukázal jako závislý na dávce, a proto by u pacientů trpících epilepsií neměla být doporučená denní dávka překročena. Pacienti by měli být úzce sledováni při souběžném podávání tricyklických antidepresiv a použití elektrokonvulzivní terapie. Přípravek Noveril by měl být užíván pouze tehdy, když jsou záchvaty u pacienta plně kontrolovány antiepileptiky.

Počet bílých krvinek

Během prvních několika měsíců léčby a při dlouhodobé léčbě jsou doporučeny pravidelné kontroly krevního obrazu.

Anticholinergní účinky

Kvůli svým anticholinergním účinkům musí být Noveril u pacientů s anamnézou zvýšeného nitroočního tlaku, glaukomu s úzkým úhlem, retencí moče (např. při onemocnění prostaty) nebo paralytického ileu užíván s opatrností. Snížená tvorba slz a hromadění mukoidní sekrece, obojí způsobené anticholinergní aktivitou Noverilu, může poškodit rohovkový epitel u pacientů s kontaktními čočkami.

Zubní kaz

Při dlouhodobé léčbě tricyklickými antidepresivy byl hlášen zvýšený výskyt zubního kazu. Proto jsou doporučeny pravidelné kontroly chrupu.

Speciální populace

Zvýšená opatrnost je nutná u pacientů s rizikem hyperthyreoidismu a bronchiálního astmatu.

U pacientů, kteří užívají antihypertenzní léky, je nutná pravidelná kontrola krevního tlaku.

Noveril může vzhledem k sedativnímu účinku a imobilizaci pacienta zvyšovat riziko tromboembolie, a proto je u pacientů s tromboembolickou chorobou v anamnéze nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Vzhledem k tomu, že starší pacienti jsou náchylnější k anticholinergním (např. delirium, paralytický ileus), neurologickým, psychiatrickým a kardiovaskulárním (např. ortostatická hypotenze) nežádoucím účinkům tricyklických antidepresiv, mělo by se při podávání přípravku Noveril těmto pacientům dbát zvýšené opatrnosti. Je proto doporučeno podávat starším pacientům nižší dávky Noverilu, nejlépe navečer. Sledování srdeční funkce a EKG je též indikováno.

Pacienti s poruchou funkce jater

Vzhledem k tomu, že jsou tricyklická antidepresiva metabolizována v játrech, měla by být u pacientů s poruchou funkce jater užívána s opatrností. Jsou též doporučeny pravidelné kontroly jaterních enzymů (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Z důvodu možné akumulace léku u pacientů s poruchou funkce ledvin by u nich měl být lék užíván se zvýšenou opatrností. Je též doporučeno sledování funkce ledvin (viz bod 5.2).

Příznaky z vysazení

Při náhlém vysazení tricyklických antidepresiv se vyskytly nežádoucí účinky jako úzkost, neklid, pocení, průjem, návaly horka nebo chladu, piloerekce, delirium a manické fáze, pravděpodobně z důvodu cholinergního rebound efektu. Z tohoto důvodu je doporučeno vyhnout se náhlému vysazení Noverilu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kontraindikované kombinace Inhibitory MAO

Souběžné podávání inhibitorů MAO a tricyklických antidepresiv je kontraindikováno. Před a po léčbě ireverzibilních inhibitorů MAO musí být dodržena “vymývací” doba alespoň dvou týdnů. Souběžné užívání reverzibilních inhibitorů MAO je také kontraindikováno. Inhibitory MAO by měly být na počátku podávány v malých, postupně zvyšovaných dávkách za sledování účinků jejich léčby.

Nedoporučované kombinace Léčiva s anticholinergními účinky

Obecně mohou tricyklická antidepresiva zvyšovat anticholinergní účinky léčiv jako fenotiazin, antiparkinsonika, antihistaminika, atropin, biperiden a další.

Antiepileptika

Tricyklická antidepresiva mohou snižovat účinek antiepileptik tím, že snižují práh křečí.

Kombinace ke zvážení Látky tlumící CNS

Tricyklická antidepresiva mohou zvyšovat odpověď na alkohol a jiné látky působící tlumivě na CNS (např. barbituráty, benzodiazepiny nebo celková anestetika).

Sympatomimetika

Obecně mohou tricyklická antidepresiva zvyšovat účinky sympatomimetik (např. adrenalinu, noradrenalinu, izoprenalinu, efedrinu a fenylefrinu) na kardiovaskulární systém.

Antiadrenergní látky

Tricyklická antidepresiva mohou snižovat antihypertenzní účinky blokátorů adrenergních receptorů, jako jsou guanetidin, betanidin, reserpin, klonidin a methyldopa.

Předpokládané interakce Léčiva způsobující hypokalemii

Současné užívání Noverilu a léčiv způsobujících hypokalemii, jako jsou diuretika, mohou zvýšit riziko prodloužení QT času a vzniku torsades de pointes. Před zahájením léčby Noverilem by měla být hypokalemie kompenzována (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia

Některá tricyklická antidepresiva mohou zvyšovat účinky perorálních antikoagulancií jako je warfarin, pravděpodobně tím, že inhibují jejich enzymatický metabolismus (CYP2C9). Přestože nejsou k dispozici žádné důkazy o tom, že by dibenzepin inhiboval metabolismus antikoagulancií jako je warfarin, je pro tuto třídu léčiv doporučeno sledování plazmatického protrombinu.

Cisaprid

Souběžné podávání Noverilu s cisapridem může vést ke snížení účinku cisapridu.

Cimetidin

Cimetidin je slabým inhibitorem několika cytochromových enzymů, jako jsou CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9 a CYP1A2. Souběžné podávání cimetidinu může zpomalovat metabolismus dipenzepinu a vést ke zvýšení jeho sérové koncentrace.

4.6    Těhotenství a kojení Těhotenství

Podávání Noverilu se těhotným ženám nedoporučuje, pokud přínos léčby výrazně nepřeváží riziko postižení plodu.

U novorozenců, jejichž matky užívaly tricyklická antidepresiva až do doby porodu, byly pozorovány v průběhu prvních hodin a dnů po narození příznaky z vysazení léku jako je dyspnoe, letargie, koliky, dráždivost, hypotenze nebo hypertenze, třes, spazmy způsobené vysazením. Léčba matky Noverilem by proto měla být postupně ukončena nejpozději sedm týdnů před vypočítaným termínem porodu.

Kojení

Obdobně jako ostatní tricyklická antidepresiva přechází dibenzepin v malých dávkách do mateřského mléka, proto je riziko jeho podávání během kojení nutno zvážit oproti riziku neléčené deprese matky. Poměr rizika podávání proti přínosu léčby musí být projednán s každou pacientkou.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Noveril může způsobovat závratě a ospalost pacienta při řízení motorových vozidel, při práci na strojích nebo jakékoli činnosti, která vyžaduje pozornost, a proto by pacienti užívající Noveril neměli tuto činnost vykonávat. Užití společně s alkoholem nebo jinými léky tlumícími CNS může zesilovat tyto účinky.

4.8 Nežádoucí účinky

V počátečních stadiích léčby může Noveril působit bolesti hlavy, únavu, ospalost nebo agitovanost a pocit neklidu. Dále se mohou objevit anticholinergní účinky, jako je např. sucho v ústech, poruchy akomodace, mikce, zácpa.

Přestože terapeutická dávka má jen slabé účinky na krevní tlak nebo EKG, mohou se vyskytnout následující kardiovaskulární symptomy: tachykardie, hypotenze, závratě a vzácně arytmie.

Ve vzácných případech byla pozorována kožní vyrážka, agranulocytóza a vaskulitida.

Nežádoucí účinky Noverilu jsou seřazeny níže podle četnosti výskytu od nejčastějších podle následujících kritérií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Seznam nežádoucích účinků je založen na výsledcích klinických studií a postmarketinkových hlášení.

Shrnutí nežádoucích účinků_

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné

Srdeční poruchy

Vzácné Není známo Poruchy oka

Není známo

Gastrointestinální poruchy

Není známo    Sucho v ústech, zácpa

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Není známo    Únava

Poruchy imunitního systému

Vzácné    Vaskulitida

Poruchy nervového systému_

Není známo	Bolest hlavy, závrať, ospalost
Psychiatrické poruchy Není známo	Agitovanost, neklid
Poruchy ledvin a močových cest Není známo	Poruchy močení
Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné	Vyrážka
Cévní poruchy Není známo	Hypotenze

Zlomeniny kostí

Epidemiologické studie - především ty, které byly provedené u pacientů ve věku 50 let a výše -ukázaly zvýšené riziko fraktur kostí u těch pacientů, kteří užívají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo tricyklická antidepresiva (TCA). Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

4.9 Předávkování Příznaky předávkování

Poruchy akomodace, suché sliznice, vertigo, závratě, alterování mezi excitovaností a apatií, hypertermie, křeče, záchvaty typu grand-mal, kóma, tachykardie, hypotenze, A-V blok, arytmie, srdeční zástava, dechový útlum.

Léčba předávkování

Neexistuje žádná specifická protilátka, léčba je symptomatická a podpůrná.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: tricyklické antidepresivum, neselektivní inhibitor zpětného vychytávání monoaminů, ATC kód: N06AA08.

Mechanismus účinku

Noveril je tricyklické antidepresivum dibenzepinové řady. Mechanismus účinku Noverilu spočívá v inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu. In vivo a in vitro má účinky podobné imipraminu. Kvalitativně je jeho účinek srovnatelný s desipraminem, nortryptilinem a maprotilinem. Váže se především na histaminové H₁ receptory mozku, na cholinergní receptory se váže v menším rozsahu. Farmakologický profil Noverilu odpovídá především jeho biochemickým vlastnostem: je antagonistou histaminu a tetrabenazinu a potencuje různé noradrenergní a anticholinergní účinky.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po perorálním podání tablety s okamžitým uvolňováním je poločas absorpce dibenzepinu 0,5 hodiny. Maximální koncentrace v plazmě po podání 80 mg je přibližně 100 ng/ml a dosaženo jí je za 3,2 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je vzhledem k "first pass" metabolismu játry pouze asi 25 %.

Distribuce

Distribuční objem je přibližně 300 l, vazba na proteiny plazmy je 80 %.

Metabolismus

Dibenzepin je převážně eliminován metabolismem a terminální poločas je okolo 5 hodin. Hlavní metabolit v plazmě vzniká demethylací dibenzepinu na postranním řetězci. Koncentrace hlavního metabolitu v plazmě je 1,5násobek koncentrace dibenzepinu a jeho farmakologické vlastnosti jsou podobné jako má dibenzepin.

Eliminace

Dibenzepin je extenzivně metabolizován v játrech a močí se vylučuje v nezměněné formě pouze 1 % podané dávky.

Vliv věku

Nej sou k dispozici žádné specifické zprávy, které by popisovaly změnu farmakokinetiky dibenzepinu v závislosti na věku.

Porucha funkce ledvin

Přestože nebyly provedeny žádné specifické farmakokinetické studie u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, možnost akumulace metabolitů není vyloučena. Při podávání dibenzepinu těmto pacientům j e doporučeno dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů se zhoršenou funkcí jater nebyly provedeny žádné specifické farmakokinetické studie. Vzhledem k tomu, že je dibenzepin extenzivně metabolizován v játrech, je i zde doporučeno dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).

Vliv potravy

Vliv přijaté potravy na farmakokinetiku dibenzepinu nebyl hodnocen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenní a kancerogenní potenciál dibenzepinu nebyl dostatečně zkoumán. Dvouletá krmná studie na potkanech neprokázala žádný kancerogenní potenciál dibenzepinu. Reprodukční studie na třech druzích (myš, potkan a králík) vedla k závěru, že dibenzepin nemá žádnou teratogenní aktivitu.

V poslední době nebyly zahájeny žádné další klinické studie s přípravkem Noveril.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Karnaubský vosk, kyselina stearová 95%, ethylcelulosa, tvrdý parafin, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, povidon, hydrogenovaný ricinový olej, hydroxid hlinitý, mastek, dihydrát síranu vápenatého, triacetin, disperze methakrylátového kopolymeru L 30%.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Blistr Al/PVC/PVDC, krabička.

Velikost balení: 20 tablet.

6.6    Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

30/613/70-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13. 11. 1996 / 16.11. 2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

16.11. 2011

8/8