SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Norvir 80 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje ritonavirum 80 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Ethanol (43,2 % v/v)

Propylenglykol (26,0 % v/v)

Ricinomakrogol 1750 Oranžová žluť (E 110)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok

Téměř čirý oranžový roztok pro perorální podání.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Ritonavir je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu pacientů infikovaných HIV-1 (dospělí a děti ve věku 2 let a starší).

4.2    Dávkování a způsob podání

Ritonavir má být podáván pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.

Norvir roztok se užívá perorálně, nejlépe s potravou.

Dávkování

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky

Pokud je ritonavir podáván k optimalizaci farmakokinetiky spolu s jinými proteázovými inhibitory, je třeba nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně podáváného proteázového inhibitoru (PI).

U následujících HIV-1 proteázových inhibitorů bylo schváleno jejich současné užití s ritonavirem z důvodu optimalizace farmakokinetiky v níže uvedených dávkách.

Dospělí

Amprenavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně

Atazanavir 300 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně

Fosamprenavir 700 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně

Lopinavir v jednom přípravku s ritonavirem (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg nebo 800 mg/200

mg

Sachinavir 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně u pacientů již dříve antiretrovirotiky (ART) léčených. Počáteční dávka sachinaviru je 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní, poté sachinavir v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně u pacientů dosud ART neléčených. Tipranavir 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 200 mg dvakrát denně (kombinace tipranaviru s ritonavirem nemá být podána dosud ART neléčeným pacientům).

Darunavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně při antiretrovirové léčbě u pacientů již dříve antiretrovirotiky (ART) léčených. Darunavir v dávce 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně může být užit u některých již dříve ART léčených pacientů. Pro další informace o režimu dávkování jednou denně u již dříve ART léčených pacientů viz souhrn údajů o přípravku darunaviru.

Darunavir 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně u dosud ART neléčených pacientů

Děti a dospívající

Ritonavir je určen pro děti ve věku 2 let a starší. Další doporučení pro dávkování naleznete v souhrn údajů o přípravku jednotlivých proteázových inhibitorů, u nichž je schváleno jejich současné podávání s ritonavirem.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že je ritonavir primárně metabolizován játry, může být, v závislosti na specifickém proteázovém inhibitoru, s nímž je společně užíván, vhodný ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s renální insificiencí, je-li užíván s opatrností. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance. Pro specifické informace ohledně dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin odkazujeme na souhrn údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného proteázového inhibitoru (PI).

Porucha funkce jater

Ritonavir by neměl být užíván ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater (viz bod 4.3). V situaci, kdy nejsou k dispozici farmakokinetické studie u pacientů se stabilní těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh stupeň C) bez dekompenzace, je při užití ritonaviru ke zlepšení farmakokinetiky zapotřebí opatrnosti, vzhledem k tomu, že může dojít ke zvýšení plazmatických hladin současné užívaného PI. Specifická doporučení pro užívání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky u pacientů s poruchou funkce jater závisí na typu proteázového inhibitoru, s nimž je souběžně užíván. Specifické informace ohledně dávkování u těchto pacientů je nutno vyhledat v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného PI.

Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Norvir roztok je 600 mg (7,5 ml) dvakrát denně perorálně.

Postupné zvyšování dávky ritonaviru na počátku léčby může pomoci zlepšit toleranci.

Léčba má být zahájena dávkou 300 mg (3,75 ml) dvakrát denně po dobu tří dnů se zvýšením dávky o 100 mg (1,25 ml) dvakrát denně až do dosažení dávky 600 mg dvakrát denně po dobu nepřekračující 14 dnů. Pacienti nemají užívat dávku 300 mg dvakrát denně déle než 3 dny.

Děti a dospívající (děti ve věku 2 let a starší)

Doporučené dávkování přípravku Norvir roztok u dětí je 350 mg/m² perorálně dvakrát denně a neměla by být překročena dávka 600 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Norvir má být zahájena dávkou 250 mg/m² a zvyšována ve dvoudenních až třídenních intervalech o 50 mg/m² dvakrát denně. Dávka se má podávat pomocí kalibrované dávkovací stříkačky.

Návod na dávkování přípravku Norvir perorální roztok u dětí

Tělesný povrch* (m)	Dávka 250 mg/m2 2x denně	Dávka 300 mg/m2 2x denně	Dávka 350 mg/m2 2x denně
0,25	0,8 ml (62,5 mg)	0,9 ml (75 mg)	1,1 ml (87,5 mg)
0,50	1,6 ml (125 mg)	1,9 ml (150 mg)	2,2 ml (175 mg)
1,00	3,1 ml (250 mg)	3,8 ml (300 mg)	4,4 ml (350 mg)
1,25	3,9 ml (312,5 mg)	4,7 ml (375 mg)	5,5 ml (437,5 mg)
1,50	4,7 ml (375 mg)	5,6 ml (450 mg)	6,6 ml (525 mg)

* Tělesný povrch lze vypočítat podle rovnice

Tělesný povrch (m²) = V(výška (cm) x tělesná hmotnost (kg) / 3 600)

Dávky pro střední tělesný povrch, které nejsou uvedeny v tabulce, lze vypočítat podle následující rovnice:

K výpočtu objemu, který má být podán (v ml) se tělesný povrch násobí faktorem 3,1 pro dávku 250 mg/m²; faktorem 3,8 pro dávku 300 mg/m² a faktorem 4,4 pro dávku 350 mg/m².

Perorální roztok ritonaviru obsahuje propylenglykol (26,0 % v/v). Je třeba vzít v úvahu celková množství alkoholu a propylenglykolu, obsažené ve všech léčivých přípravcích, které jsou kojencům podávány, z důvodu zamezení toxických účinků, spojených s těmito pomocnými látkami viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje naznačují, že u starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Dosud nebyl získán dostatek informací o této populaci pacientů, a proto nelze doporučit specifické úpravy dávkovacího schématu. Renální clearance ritonaviru je zanedbatelná, nelze tedy očekávat pokles celkové tělesné clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k vysoké vazbě ritonaviru na bílkoviny nelze očekávat výrazné snížení jeho hladiny pomocí hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.

Porucha funkce jater

Ritonavir je metabolizován a eliminován hlavně játry.

Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávek (viz bod 5.2). Ritonavir se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Norvir u dětí mladších než 2 roky. Dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2., ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení týkající se dávkování.

Hořkou chuť přípravku Norvir roztok lze zmírnit, pokud jej smícháme s čokoládovým mlékem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Je-li ritonavir užíván k otimalizaci farmakokinetiky jiných PI, pak je nutno seznámit se s kontraindikacemi v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného proteázového inhibitoru.

Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním, ať už k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo.

In vitro a in vivo studie prokázaly, že ritonavir je silným inhibitorem biotransformací zprostředkovaných CYP3A a CYP2D6. U následujících léčiv je kontraindikováno jejich společné užití s ritonavirem a není-li uvedeno jinak, je užití kontraindikováno na základě schopnosti ritonaviru inhibovat metabolismus souběžně užívaného léčivého přípravku, což se následně projeví zvýšením expozice souběžně užívaného léčivého přípravku a rizika klinicky významných nežádoucích účinků.

Schopnost ritonaviru ovlivňovat enzymy může být závislá na dávce. U některých přípravků mohou být kontraindikace významnější v případě, kdy je ritonavir podáván jako antiretrovirové léčivo, než když je použit k optimalizaci farmakokinetiky (např. rifabutin a vorikonazol).

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky ve třídě	Odůvodnění
Zvýšení nebo snížení hladin současně užívaných léčivých přípravků
Antagonisté a1-adrenoreceptorů	Alfuzosin	Zvýšení plazmatických koncentrací alfuzosinu, což může vést k závažné hypotenzi (viz bod 4.5).
Analgetika	Pethidin, piroxikam, dextropropoxyfen	Zvýšení plazmatických koncentrací norpethidinu, piroxikamu a dextropropoxyfenu. Riziko závažného útlumu dýchání nebo hematologických abnormatit nebo jiných závažných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá.
Antiarytmika	Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidin	Zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu, bepridilu,dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidinu. Riziko arytmií nebo jiných závažných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá.
Antibiotika	Kyselina fusidová	Zvýšení plazmatických koncentrací kyseliny fusidové a ritonaviru.
Antimykotika	Vorikonazol	Souběžné podávání ritonaviru (400 mg dvakrát denně a více) a vorikonazolu je kontraindikováno z důvodu snížení plazmatických koncentrací a možné ztráty účinku vorikonazolu (viz bod 4.5).
Antiuratika	Kolchicin	Možné riziko vzniku vážných a/nebo život ohrožujících účinků u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz body 4.4 a 4.5)

Antihistaminika	Astemizol, terfenadin	Zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu. Riziko závažných arytmií u těchto přípravků tudíž vzrůstá.
Antimykobakteriální léčiva	Rifabutin	Souběžné podávání ritonaviru (500 mg dvakrát denně), který je podáván v antiretrovirových dávkách, a rifabutinu z důvodu zvýšení koncentrací rifabutinu v séru a rizika nežádoucích účinků, včetně uveitidy (viz bod 4.4). Doporučení týkající se podávání ritonaviru v dávkách k optimalizaci farmakokinetiky spolu s rifabutinem jsou uvedena v bodu 4.5.
Antipsychotika/neuroleptika	Klozapin, pimozid Kvetiapin	Zvýšení plazmatických koncentrací klozapinu a pimozidu. Riziko závažných hematologických abnormalit či jiných vážných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu, které mohou vést ke kómatu. Současné podávání s kvetiapinem je kontraindikováno (viz bod 4.5).
Námelové alkaloidy	Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin	Zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů, vedoucí k akutní námelové toxicitě, včetně vasospasmu a ischemie.
GI prokinetika	Cisaprid	Zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu. Riziko závažných arytmií u tohoto přípravku tudíž vzrůstá.
Inhibitory HMG Co-A reduktázy	Lovastatin, simvastatin	Zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu; zvýšení rizika myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).

Inhibitory PDE5	Avanafil Sildenafil Vardenafil	Zvýšené plazmatické koncentrace avanafilu (viz body 4.4 a 4.5). Je kontraindikován v případě, že je podáván k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH). Zvýšení plasmatických koncentrací sildenafilu. Z tohoto důvodu vzrůstá riziko možných nežádoucích účinků vyvolaných sildenafilem (jež zahrnují hypotenzi a synkopu). Viz body 4.4 a 4.5 pro současné užívání sildenafilu u pacientů s erektilní dysfunkcí. Zvýšení plazmatických koncentrací vardenafilu (viz body 4.4 a 4.5).
Sedativa/hypnotika	Klorazepát, diazepam,	Zvýšení plazmatických
	estazolam, flurazepam, perorálně	koncentrací klorazepátu,
	podaný midazolam a triazolam	diazepamu, flurazepamu, perorálně podaného midazolamu a triazolamu. Riziko extrémní sedace a útlumu dýchání u těchto přípravků tudíž vzrůstá. (Pro upozornění týkající se parenterálního podání midazolamu viz bod 4.5.)
Snížení hladiny léčivého přípravku obsahujícího ritonavir
Rostlinné přípravky	Třezalka tečkovaná	Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) vzhledem k riziku snížení plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků ritonaviru (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ritonavir neléčí infekci HIV-1 nebo AIDS. U pacientů, užívajících ritonavir nebo jiná antiretrovirová léčiva, se mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace, související s infekcí HIV-1.

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Je-li ritonavir užíván k otimalizaci farmakokinetiky s jinými PI, pak je vhodné vzít v úvahu úplný výčet upozornění a opatření pro užití, vztahujících se ke konkrétnímu PI, proto je třeba seznámit se se souhrnem údajů o přípravku (SmPC) příslušného PI.

Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo nebo k optimalizaci farmakokinetiky

Pacienti s chronickým průjmem nebo malabsorpcí

Mimořádné sledování se doporučuje u pacientů, u kterých se objeví průjem. Vzhledem k relativně častému výskytu průjmů během léčby ritonavirem by mohlo dojít ke snížené absorpci a účinnosti (způsobené nižší compliance) ritonaviru nebo jiných současně podávaných léčivých přípravků. Těžké přetrvávající zvracení a/nebo průjem při léčbě ritonavirem může též zhoršit renální funkci. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje monitorovat renální funkce.

Hemofilie

U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V    průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Pankreatitida

O pankreatitidě je nutno uvažovat, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo patologické laboratorní nálezy (jako je zvýšení sérové lipázy nebo amylázy) naznačují možnost vzniku tohoto onemocnění. Pacienti s těmito příznaky nebo nálezy musí být vyšetřeni a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy musí být léčba přípravkem Norvir ukončena (viz bod 4.8).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může vést ke klinicky závažným stavům nebo ke zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

V    souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.

Onemocnění jater

Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.2). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.

Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitis, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a mají být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví průkaz zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Onemocnění ledvin

Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance (viz také bod 4.2).

Při užití tenofovir-disoproxyl-fumarátu v klinické praxi byly hlášeny případy selhání ledvin, poškození ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Ritonavir perorální roztok obsahuje ricinomakrogol 1750, jež může způsobit podráždění žaludku a průjem. Ritonavir perorální roztok obsahuje také azobarvivo oranžová žluť (E 110), které může vyvolat alergické reakce.

Ritonavir perorální roztok obsahuje alkohol (43 % v/v), tedy až 2572,8 mg v maximální dávce 600 mg, což je srovnatelné s 81 ml piva (4%) či 23 ml vína (14%) na dávku. Každá 100 mg dávka obsahuje až 428,8 mg alkoholu a každá 200 mg dávka obsahuje 857,5 mg alkoholu. Norvir by se proto neměl užívat současně s disulfiramem nebo s léky, jež reagují obdobně jako disulfiram (např. metronidazol). Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu také u kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin pacientů, jako jsou například pacientci s onemocněním jater nebo epilepsií.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat riziku toxických účinků ve vztahu k obsahu alkoholu a propylenglykolu, obsaženého v perorálním roztoku přípravku Norvir.

Zdravotničtí pracovníci si musí být vědomi toho, že přípravek Norvir perorální roztok je vysoce koncentrovaný a obsahuje pomocné látky alkohol (43,2 % v/v) a propylenglykol (26,0 % v/v). 5 ml přípravku Norvir perorální roztok (užitý jako antiretrovirotikum) obsahuje 1,7 g alkoholu a 1,3 g propylenglykolu. 1 ml přípravku Norvir perorální roztok (užitý k posílení farmakokinetiky jiných přípravků) obsahuje 344,0 mg alkoholu a 265,7 mg propylenglykolu.

Nesprávné užití léčivého přípravku

Zvláštní pozornost je třeba věnovat přesnému výpočtu dávky přípravku Norvir, předepsanému pořadí jednotlivých přípravků a informací pro podávání přípravku, aby se minimalizovalo riziko chyb při nesprávném užití léčivého přípravku a předávkování. Toto je obzvláště důležité u kojenců a malých dětí.

Je třeba vzít v úvahu celkové množství alkoholu a propylenglykolu, obsaženého ve všech přípravcích, které mají být kojenci podány a tím zabránit toxickým účinkům těchto pomocných látek. U kojenců by měly být důkladně monitorovány toxické účinky, související s přípravkem Norvir perorální roztok, které zahrnují: hyperosmolaritu (s nebo bez laktátové acidózy), renální toxicitu, depresi centrálního nervového systému (CNS) (včetně stuporu, kómatu a apnoe), záchvaty, hypotonii, srdeční arytmii a změny na EKG a hemolýzu.

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny život ohrožující případy kardiální toxicity (včetně kompletního atrioventrikulárního (AV) bloku, bradykardie a kardiomyopatie), laktátové acidózy, akutního renálního selhání, deprese CNS a respiračních komplikací, vedoucích až k úmrtí, a to zejména u nedonošených novorozenců, užívajících perorální roztok ritonaviru (viz body 4.3 a 4.9).

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Prodloužení PR intervalu

Ukázalo se, že u některých zdravých dospělých subjektů ritonavir způsobuje mírné, asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním postižením srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů užívajících léčivé přípravky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako verapamil nebo atazanavir), byly při užívání ritonaviru hlášeny vzácné případy atrioventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být přípravek Norvir užíván s opatrností (viz bod 5.1).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Podávání ritonaviru jako antiretrovirového léčiva

Následující upozornění a opatření pro použití je třeba vzít v úvahu, jestliže je ritonavir užíván jako antiretrovirové léčivo. Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky v dávkách 100 mg a 200 mg, nelze jednoznačně říci, že následující upozornění a opatření pro použití pro něj rovněž platí. Jestliže je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky, pak je třeba vzít v úvahu úplný výčet upozornění a zvláštních opatření pro použití konkrétního PI, je tedy nutné seznámit se s bodem 4.4 v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) daného PI, aby bylo možné říci, zda níže uvedené informace v tomto případě platí.

Inhibitory PDE5

Obzvláštní pozornost má být věnována při preskripci sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce pacientům užívajícím ritonavir. Současné podávání ritonaviru a těchto léčivých přípravků může podstatně zvýšit jejich koncentraci a vést ke vzniku nežádoucích účinků jako je hypotenze a protrahovaná erekce (viz bod 4.5). Současné užívání avanafilu nebo vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3.). Současné užívání sildenafilu spolu s ritonavirem je kontraindikováno u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy

Metabolismus inhibitorů HMG-CoA reduktázy simvastatinu a lovastatinu probíhá ve velké míře přes CYP3A, současné užívání ritonaviru se simvastatinem nebo lovastatinem se tudíž nedoporučuje, vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Pokud se ritonavir užívá současně s atorvastatinem, který je v menším rozsahu metabolizován pomocí CYP3A, je rovněž nutná opatrnost a zvážení snížení dávek. Ačkoliv eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při součaném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení hladin rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při současném užívání spolu s ritonavirem, podáváným k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo, mají být užívány nejnižší možné dávky atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem se nepředpokládají. Pokud je léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy indikována, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).

Kolchicin

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5).

Digoxin

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při předepisování ritonaviru u pacientů užívajících digoxin, protože se předpokládá, že společné podávání ritonaviru s digoxinem povede ke zvýšení hladin digoxinu.

Zvýšené hladiny digoxinu se mohou časem snižovat (viz bod 4.5).

U pacientů, kteří při zahájení terapie ritonavirem již digoxin užívají, má být dávka digoxinu snížena na polovinu jejich normální dávky. Tyto pacienty je nutné sledovat pečlivěji než obvykle po dobu několika týdnů po zahájení společného podávání ritonaviru a digoxinu.

U pacientů, kteří při zahájení terapie digoxinem již užívají ritonavir, se léčba digoxinem zahajuje více pozvolna než obvykle. Hladiny digoxinu je v tomto období nutné monitorovat intenzivněji než obvykle a podle potřeby dávky upravovat, a to na základě klinických a elektrokardiografických nálezů a dle hladin digoxinu.

Ethinylestradiol

Jestliže je ritonavir, ať už v terapeutických či nízkých dávkách, užíván společně s kontraceptivy, jež obsahují ethinylestradiol, pak pravděpodobně snižuje jejich účinek a mění profil děložního krvácení. Je tedy vhodné zvážit užití bariérové nebo jiné nehormonální formy antikoncepce.

Glukokortikoidy

Souběžné podávání ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Trazodon

Při předepisování ritonaviru u pacientů léčených trazodonem je nutná zvláštní opatrnost. Trazodon je substrátem CYP3A4 a předpokládá se, že jeho podávání spolu s ritonavirem povede ke zvýšení hladin trazodonu. V interakčních studiích s jednorázovou dávkou u zdravých dobrovolníků byly pozorovány tyto nežádoucí účinky: nauzea, závratě, hypotenze a synkopa (viz bod 4.5).

Rivaroxaban

Podání ritonaviru se u pacientů užívajících rivaroxaban nedoporučuje vzhledem k riziku zvýšeného krvácení (viz bod 4.5).

Riocigvát

Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 4.5).

Vorapaxar

Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice vorapaxaru (viz bod 4.5).

Bedachilin

Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin).

Delamanid

Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid).

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky

Výčty interakcí HIV-proteázových inhibitorů, současně užívaných s ritonavirem v nízkých dávkách, jsou závislé na konkrétním současně užívaném proteázovém inhibitoru.

Pro popis mechanismu a možných mechanismů, týkajících se výčtu interakcí jiných PI viz bod 4.5. Seznamte se, prosím, také se souhrnem údajů o přípravku příslušného posíleného PI.

Sachinavir

Ritonavir nemá být užíván v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. Ukázalo se, že vyšší dávky ritonaviru jsou spojeny s nárůstem incidence nežádoucích účinků. Společné užívání sachinaviru a ritonaviru vedlo k závažným nežádoucím účinkům, zejména k diabetické ketoacidóze a poruchám jater, zvláště u pacientů s preexistujícím onemocněním jater.

Sachinavir/ritonavir nemá být užíván společně s rifampicinem, vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity (projevující se jako zvýšení jaterních aminotransferáz), jsou-li tyto tři přípravky podávány současně (viz bod 4.5).

Tipranavir

Společné užívání tipranaviru s ritonavirem v dávce 200 mg bylo spojeno s hlášeními klinicky prokázané hepatitidy a dekompenzace jater, včetně fatálních případů. Mimořádné pozornosti je zapotřebí u pacientů se současným chronickým onemocněním hepatitidy B nebo C, neboť u těchto pacientů existuje zvýšené riziko hepatotoxicity.

Ritonavir nemá být užíván v dávkách nižších než 200 mg dvakrát denně, vzhledem k tomu, že může pozměnit spektrum účinků této kombinace.

Fosamprenavir

Společné užívání fosamprenaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně nebylo klinicky hodnoceno. Užívání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil této kombinace a není tudíž doporučováno.

Atazanavir

Společné užívání atazanaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky hodnoceno. Podávání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie) a není tudíž doporučováno. Pouze pokud jsou atazanavir v kombinaci s ritonavirem podávány současně s efavirenzem, lze zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. V tomto případě je nutná pečlivá klinická kontrola. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo

Ritonavir má vysokou afinitu k několika izoformám cytochromu P450 (CYP) a může inhibovat oxidaci s následující posloupností: CYP3A4 > CYP2D6. Současné užívání ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací jiných léčivých přípravků, jež mohou zvyšovat nebo prodlužovat jeho terapeutické a nežádoucí účinky. U vybraných léčivých přípravků (jako např. alprazolam) může inhibiční vliv ritonaviru na CYP3A4 časem klesat. Ritonavir má také vysokou afinitu k P-glykoproteinu a může tento transportér inhibovat. Inhibiční vliv ritonaviru (ať už s či bez jiného proteázového inhibitoru) na aktivitu P-gp může časem klesat (viz digoxin a fexofenadin v tabulce níže „Účinky ritonaviru na neantiretrovirové léčivé přípravky“). Ritonavir může indukovat glukuronidaci a oxidaci, kterou zajišťuje CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, čímž zvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných těmito cestami a může vést ke snížení systémové expozice těchto léčivých přípravků, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.

Důležité informace, týkající se lékových interakcí při podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky, jsou rovněž obsaženy v souhrnu údajů o přípravků daného současně užívaného proteázového inhibitoru.

Léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny ritonaviru

Sérové koncentrace ritonaviru mohou být sníženy při současném užívání rostlinných přípravků, obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), což je dáno indukcí enzymů lékového metabolismu třezalkou tečkovanou. Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované proto nesmějí být užívány v kombinaci s ritonavirem. Pokud již pacient užívá třezalku tečkovanou, její užívání má být ukončeno a pokud je to možné, mají se zkontrolovat hladiny viru. Při ukončení léčby třezalkou tečkovanou může dojít k vzestupu hladin ritonaviru. Dávku ritonaviru je pak nutné upravit. Indukční účinek může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby třezalkou tečkovanou (viz bod 4.3).

Sérové hladiny ritonaviru mohou být ovlivněny vybraným současně užívaným léčivým přípravkem (např. delavirdinem, efavirenzem, fenytoinem a rifampicinem). Tyto interakce jsou uvedeny v lékových interakcích v níže uvedené tabulce.

Léčivé přípravky, které jsou ovlivňovány použitím ritonaviru

Interakce mezi ritonavirem a inhibitory proteázy, antiretrovirovými léčivy jinými než jsou inhibitory proteázy a jinými neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vyjmenovány v tabulkách níže.

Lékové interakce - ritonavir s inhibitory proteázy

n v v Současné podávaný léčivý přípravek	Dávka současné podávaného léčivého přípravku (mg)	Dávka přípravku NORVIR (mg)	Hodnocený léčivý přípravek	AUC	C ^min
Amprenavir	600 á 12 hod.	100 á 12 hod.	Amprenavir2	f 64%	f 5krát

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost amprenaviru v dávce 600 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Přípravek Norvir perorální roztok nemá být podáván dětem současně s perorálním roztokem amprenaviru pro riziko toxicity pomocných látek obsažených ve dvou přípravcích. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro

amprenavir.
Atazanavir	300 á 24 hod.	100 á 24 hod.	Atazanavir	f 86%	f 11krát
			Atazanavir1	f 2krát	f 3-7krát

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny atazanaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost atazanaviru v dávce 300 mg jednou denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně v léčbě již dříve léčených pacientů. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů

_o přípravku pro atazanavir._

Darunavir 600 jednorázově 100 á 12 hod.    Darunavir    f 14krát

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny darunaviru v důsledku inhibice CYP3A.

Darunavir musí být užíván spolu s ritonavirem k zajištění jeho terapeutického účinku. Užívání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně spolu s darunavirem nebylo studováno. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro darunavir.

Fosamprenavir 700 á 12 hod.    100 á 12 hod. Amprenavir f 2,4krát f 11krát

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru (pocházejícího z fosamprenaviru) v důsledku inhibice CYP3A4. Fosamprenavir musí být podáván s ritonavirem, aby byl zajištěn jeho léčebný účinek. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost fosamprenaviru v dávce 700 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Podávání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně společně s fosamprenavirem nebylo zkoumáno. Další informace

	mohou lékaři nalézt	v souhrnu údajů o přípravku pro fosamprenavir.
Indinavir	800 á 12 hod.	100 á 12 hod.	Indinavir3	f 178%	ND
			Ritonavir	f 72%	ND
	400 á 12 hod.	400 á 12 hod.	Indinavir3		f 4krát
			Ritonavir

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny indinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. V případě současného podávání ritonaviru (100 mg dvakrát denně) a indinaviru (800 mg dvakrát denně) dbejte opatrnosti vzhledem ke zvýšenému riziku

nefrolitiázy.
Nelfinavir	1250 á 12 hod.	100 á 12 hod.	Nelfinavir	f 20-39%	ND
	750, jednorázově	500 á 12 hod.	Nelfinavir Ritonavir	f 152%	ND

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny nelfinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát

	denně.
Sachinavir	1000 á 12 hod.	100 á 12 hod.	Sachinavir4 Ritonavir	f 15krát	f 5krát
	400 á 12 hod.	400 á 12 hod.	Sachinavir4 Ritonavir	f 17krát	ND

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny sachinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Sachinavir má být podáván pouze v kombinaci s ritonavirem. Ritonavir v dávce 100 mg dvakrát denně současně se sachinavirem v dávce 1000 mg dvakrát denně zajišťuje systémovou expozici sachinaviru v průběhu 24 hodin, jež je stejná nebo větší než ta, dosažená sachinavirem v dávce 1200 mg třikrát denně bez užití ritonaviru.

V klinické studii zkoumající vzájemné působení rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně a sachinaviru v dávce 1000 mg spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně byl u zdravých dobrovolníků po 1 až 5 dnech souběžného podávání těchto přípravků zaznamenán výskyt těžké hepatocelulární toxicity se zvýšením hladin jaterních aminotransferáz, které dosáhly až více než 20násobku horní hranice normy. Vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity nemá být tedy sachinavir/ritonavir podáván společně s rifampicinem.

Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro sachinavir. Tipranavir 500 á 12 hod.    200 á 12 hod. Tipranavir    f 11krát    f 29krát

Ritonavir    j 40%    ND

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny tipranaviru v důsledku inhibice CYP3A. Tipranavir musí být podáván s malou dávkou ritonaviru, aby byl zajištěn léčebný účinek. Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně nemají být podávány současně s tipranavirem, neboť mohou pozměňovat účinnost této kombinace. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro tipranavir.

ND: nestanoveno.

1.    Na základě zkřížené studie srovnání se 400 mg atazanaviru jednou denně samostatně.

2.    Na základě zkřížené studie srovnání s 1200 mg amprenaviru dvakrát denně samostatně.

3.    Na základě zkřížené studie srovnání s 800 mg indinaviru třikrát denně samostatně.

4.    Na základě zkřížené studie srovnání s 600 mg sachinaviru třikrát denně samostatně.

Lékové interakce - ritonavir a antiretrovirová léčiva jiná než inhibitory proteázy

ri v v Současné	Dávka současné	Dávka přípravku	Hodnocen	AUC Cmin
podávaný léčivý přípravek	podávaného léčivého přípravku (mg)	NORVIR (mg)	ý léčivý přípravek
Didanosin	200 á 12 hod.	600 á 12 hod. o 2 hod. později	Didanosin	| 13% ~
	Vzhledem k tomu, že ritonavir nemá být podáván s jídlem a didanosin má být užíván nalačno, má být mezi užitím těchto dvou látekt zachován odstup 2,5 hod.
	Úprava dávky by neměla být nutná.
Delavirdin	400 á 8 hod.	600 á 12 hod.	Delavirdin1 Ritonavir	f 50% f 75%

Farmakokinetika delavirdinu se na základě srovnání dřívějších údajů nezdála být ovlivněna ritonavirem. Při současném užívání s delavirdinem lze zvážit snížení dávky ritonaviru.

Efavirenz 600 á 24 hod.    500 á 12 hod.    Efavirenz f 21%

Ritonavir    f 17%

Vyšší četnost nežádoucích účinků (např. závratě, nauzea, parestézie) a laboratorní změny (zvýšené jaterní enzymy) byly zaznamenány při současném podávání efavirenzu a ritonaviru podávaném jako antiretrovirové léčivo.

Maravirok 100 á 12 hod.    100 á 12 hod.    Maravirok f 161% f 28%

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny maraviroku v důsledku inhibice CYP3A. Maravirok může být užíván spolu s ritonavirem ke zvýšení expozice maraviroku. Bližší informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro maravirok.

Nevirapin    200 á 12 hod.    600    á    12 hod.    Nevirapin    ^    ^

Ritonavir    ^    ^

Současné podávání ritonaviru a nevirapinu nevede ke klinicky zjevným změnám ve

_farmakokinetice, jak nevirapinu, tak ritonaviru._

Raltegravir    400, v jedné dávce    100    á    12 hod.    Raltegravir    j16%    j 1%

Současné podávání ritonaviru a raltegraviru vede k nevelkému snížení hladin

_raltegraviru._

Zidovudin    200 á 8 hod.    300    á    6 hod.    Zidovudin    j 25%    ND

Ritonavir může indukovat glukuronidaci zidovudinu, jež vede k mírnému snížení hladin zidovudinu. Úprava dávky není nutná.

ND: nestanoveno.

1. Na základě srovnání paralelních skupin.

Antagonisté a1-adrenoreceptorů
Alfuzosin	Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací alfuzosinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Deriváty amfetaminu
Amfetamin	Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo s velkou pravděpodobností inhibuje CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrace amfetaminu a jeho derivátů. Při současném podávání těchto látek a ritonaviru v antiretrovirotických dávkách se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Účinky ritonaviru na současně podávané neantiretrovirové léčivé přípravky

Analgetika

Buprenorfin, norbuprenorfin, glukuronidované metabolity	16 á 24 hod 100 á 12 hod t 57% T 77% t 33% t 108% Zvýšení plasmatických hladin buprenorfinu a jeho aktivního metabolitu nevedlo ke klinicky významným změnám farmakodynamiky u populace opioidy tolerujících pacientů. Z tohoto důvodu není nutná úprava dávkování buprenorfinu nebo ritonaviru, jsou-li tyto dva podávány společně. Pokud je ritonavir užíván v kombinaci s dalším inhibitorem proteázy a buprenorfinem, pak je třeba se s údaji o dávkování seznámit v SmPC daného souběžně užívaného inhibitoru proteázy.
Pethidin, piroxikam, dextropropoxyfen	Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací pethidinu, piroxikamu a dextropropoxyfenu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fentanyl	Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu. Proto se při současném podávání fentanylu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (včetně dechového útlumu).
Methadon1	5D v jedné dávce 500 á 12 hod. [ 36% [ 38% Zvýšení dávek methadonu může být nutné při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky v důsledku indukce glukuronidace. Na základě klinické odpovědi pacienta na léčbu methadonem má být zvážena úprava dávky.
Morfin	Hladiny morfinu mohou být sníženy v důsledku indukce glukuronidace současně užívaným ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky.

Antiarytmika

Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidin

Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu, bepridilu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu a chinidinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Digoxin

0,5; v jedné i.v. 300 á 12 hod., 3 dny t 86% ND dávce 0,4; v jedné 200 á 12 hod., 13 dní t 22% ^ perorální dávce Tato interakce může být způsobena efluxem digoxinu, jež je zprostředkován modifikací P-glykoproteinu ritonavirem podávaným jako antriretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Zvýšená hladina digoxinu pozorovaná u pacientů užívajících ritonavir se může časem s rozvojem indukce snížit.

Antiastmatika

Theofylin1

3 mg/kg a 8Dhod. 500 a 12 hod. j 43% j 32% Zvýšené dávkování theofylinu může být nutné při současném podávání ritonaviru v důsledku indukce CYP1A2.

Cytostatika

Afatinib	20 mg, v jedné dávce 200 a 12h/1h í 48% í 39% před 40 mg, v jedné dávce 200 a 12h í 19% í 4% společné podání 40 mg, v jedné dávce 200 a 12h/6h í 11% í 5% poté Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a akutní inhibici P-gp ritonavirem. Rozsah zvýšení AUC a Cmax závisí na načasování podávání ritonaviru. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání afatinibu s Norvirem (viz SmPC pro afatinib). Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k afatinibu.
Ceritinib	Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání ceritinibu s Norvirem. Doporučení pro úpravu dávkování naleznete v SmPC pro ceritinib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k ceritinibu.
Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin	Sérové koncentrace mohou být zvýšeny, pokud užívány spolu s ritonavirem, což vede k možnému zvýšení incidence nežádoucích účinků.

Antikoagulancia

Rivaroxaban	10, v jedné dávce 600 á 12 hod. í 153% í 55% Inhibice CYP3A a P-gp vede k zvýšení plasmatických hladin a farmakodynamického účinku rivaroxabanu, což může vést k zvýšenému riziku krvácení. Z tohoto důvodu se podání ritonaviru nedoporučuje u pacientů užívajících rivaroxaban.
Vorapaxar	Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A ritonavirem. Je třeba se vyhnout společnému podávání vorapaxaru a Norviru (viz bod 4.4 a SmPC pro vorapaxar).
Warfarin S-warfarin R-warfarin	5, v jedné dávce 400 a 12 hod. í 9% j 9% | 33% ~ Indukce CYP1A2 a CYP2C9 způsobuje snížení hladin R-warfarinu, zatímco u S-warfarinu podávaného současně s ritonavirem byl zaznamenán malý farmakokinetický účinek. Snížení hladin R-warfarinu může způsobovat pokles antikoagulační účinnosti, a proto se při současném podávání warfarinu a ritonaviru podávaného j ako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky doporučuje sledovat antikoagulační parametry.

Antikonvulziva

Karbamazepin

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací karbamazepinu. Při současném podávání karbamazepinu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Valproát, lamotrigin, fenytoin

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo indukuje oxidaci pomocí CYP2C9 a glukuronidaci, a proto lze očekávat snížení plazmatické koncentrace antikonvulziv. Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léků s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků. Fenytoin může snižovat sérové hladiny ritonaviru.

Antidepresiva

Amitriptylin, fluoxetin, imipramin, nortiptylin, paroxetin, sertralin	Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo velmi pravděpodobně inhibuje CYP2D6, jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací imipraminu, amitriptylinu, nortriptylinu, fluoxetinu, paroxetinu či sertralinu. Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léků s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Desimipramin	100, v jedné 500 á | 145% | 22% perorální dávce 12 hod. AUC byla snížena o 15% a Cmax 2-hydroxy metabolitu byla snížena o 67%. Snížené dávkování desipraminu se doporučuje při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo.
Trazodon	50, v jedné dávce 200 á 12 hod. | 2,4krát | 34% Zvýšení incidence s trazodonem spojených nežádoucích účinků bylo zaznamenáno při současném podávání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Jestliže je trazodon podáván současně s ritonavirem, pak je třeba užívat tuto kombinaci s opatrností a trazodon zpočátku podávat v nejnižších dávkách a sledovat klinickou odpověd a toleranci.

Léčiva k léčbě dny

Kolchicin

Při současném užívání kolchicinu a ritonaviru se očekává vzestup koncentrací kolchicinu. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater léčených kolchicinem a ritonavirem (inhibice CYP3A4 a Pgp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3. a 4.4). Další informace naleznete v informaci o přípravku pro kolchicin.

Antihistaminika

Astemizol, terfenadin	Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fexofenadin	Ritonavir může modifikovat P-glykoproteinem zprostředkovaný eflux fexofenadinu, je-li ritonavir podáván jako antriretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky, což následně vede ke zvýšení koncentrací fexofenadinu. Zvýšené hladiny fexofenadinu se mohou s rozvojem indukce časem snižovat.
Loratadin	Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací loratadinu. Proto se při současném podávání loratadinu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Antiinfektiva

Kyselina fusidová

Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací jak kyseliny fusidové, tak ritonaviru a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Rifabutin1	150 denně 500 á 12 hod. | 4krát | 2,5krát
Metabolit 25-O-desacetyl rifabutin	| 38krát | 16krát Vzhledem k velkému zvýšení AUC rifabutinu je současné užití rifabutinu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo kontraindikováno (viz bod 4.3). Snížení dávky rifabutinu na 150 mg 3 krát týdně lze indikovat u vybraných PI při současném podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky. Specifické doporučení o současném podávání inhibitoru proteázy můžete nalézt v souhrnu údajů o přípravku. Je potřeba zvážit použití oficiálních postupů vhodných pro léčbu tuberkulózy u HIV infikovaných pacientů.
Rifampicin	Ačkoli rifampicin může indukovat metabolismus ritonaviru, omezené údaje naznačují, že při užívání vysokých dávek ritonaviru (600 mg dvakrát denně) spolu s rifampicinem, je dodatečný indukční efekt rifampicinu (vedle vlastního efektu ritonaviru) malý a při vysokodávkové léčbě ritonavirem nemusí mít na hladiny ritonaviru klinicky významný vliv. Vliv ritonaviru na rifampicin není znám.
Vorikonazol	200 á 12 hod. 400 á 12 hod. j 82% j 66% 200 á 12 hod. 100 á 12 hod. j 39% j 24% Současné užití ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo a vorikonazolu je kontraindikováno z důvodu snížení koncentrací vorikonazolu (viz bod 4.3). Vorikonazol se nemá užívat současně s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky, pokud zhodnocení poměru přínosu/rizika pro pacienta použití voriconazolu neodůvodní.
Atovachon	Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky indukuje glukuronidaci a jako důsledek lze očekávat snížení plazmatické koncentrace atovachonu. Proto se při současném podávání atovachonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků.
Bedachilin	Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. Ve studii zaměřené na lékové interakce při jednorázové dávce bedachilinu a opakované dávce lopinaviru/ritonaviru byla hodnota AUC bedachilinu zvýšena o 22 %. Tento nárůst je pravděpodobně způsoben ritonavirem a výraznější účinek může být pozorován při dlouhodobém společném podávání. Vzhledem k riziku nežádoucích účinků souvisejících s bedachilinem je třeba se vyhnout kombinaci s ritonavirem. Pokud přínos převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin).

Klarithromycin	500 a 12 hod. 200 a 8 hod. | 77% | 31%
metabolit 14-OH klarithromycin	| 100% | 99% V důsledku velkého terapeutického okna klarithromycinu by nemuselo být nutné snižovat dávkování u pacientů s normální renální funkcí. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1 g denně nemá být podáván současně s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit snížení dávky klarithromycinu: u pacientů s clearance kreatininu 30 až 60 ml/min má být dávka snížena o 50 %, u pacientů s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min má být dávka snížena o 75 %.
Delamanid	Není k dispozici žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. V klinické studii u zdravých dobrovolníků zkoumající vzájemné působení delamanidu v dávce 100 mg dvakrát denně a lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů byla expozice metabolitu delamanidu DM-6705 zvýšena o 30%. Pokud je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nezbytné, je vzhledem k riziku prodloužení QTc intervalu spojenému s DM-6705 doporučeno během celého období léčby delamanidem velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid).
Erythromycin, itrakonazol	Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací erythromycinu a itrakonazolu. Proto se při současném podávání erythromycinu či intrakonazolu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.
Ketokonazol	200 denně 500 á 12 hod. | 3,4krát | 55% Ritonavir inhibuje CYP3A zprostředkovaný metabolismus ketokonazolu. Vzhledem ke zvýšené incidenci gastrointestinálních a hepatálních nežádoucích účinků by mělo být zváženo snížení dávky ketokonazolu při jeho současném užívání s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky.

Sulfamethoxazol/trimethoprim²    800/160,    500 a 12 j 20%/f

v jedné hod. 20% dávce Úprava dávkování sulfamethoxazolu/trimethoprimu v průběhu současné léčby ritonavirem by neměla být nutná.

Antipsychotika/neuroleptika

Klozapin, pimozid	Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací klozapinu či pimozidu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Haloperidol, risperidon, thioridazin	Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo s velkou pravděpodobností inhibuje CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací haloperidolu, risperidonu a thioridazinu. Proto se při současném podávání těchto látek a antiretrovirotických dávek ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Kvetiapin

Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací kvetiapinu. Současné podání Norviru a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvýšit toxicitu spojenou s kvetiapinem (viz bod 4.3.).

p₂-antagonisté (dlouhodobě působící)

Salmeterol

Ritonavir inhibuje CYP3A4 a následkem toho lze očekávat významný vzestup plasmatických koncentrací salmeterolu. Z tohoto důvodu se současné podávání nedoporučuje.

Antagonisté kalciových kanálů

Amlodipin, diltiazem, nifedipin

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací antagonistů kalciových kanálů. Při současném podávání těchto látek a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Antagonisté endotelinových receptorů

Bosentan	Při současné užívání bosentanu a ritonaviru může u bosentanu dojít ke zvýšení jeho maximální koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) a plochy pod křivkou (AUC).
Riocigvát	Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Společné podávání riocigvátu s Norvirem se nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz SmPC pro riocigvát).

Námelové alkaloidy

Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin

Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

GI prokinetika

Cisaprid

Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HCV proteázy

Simeprevir

200 á den 100 á 12 hod. j 7,2krát j 4,7krát Ritonavir zvyšuje plazmatickou koncentraci simepreviru jako důsledek inhibice CYP3A4. Současné podání ritonaviru a simepreviru se nedoporučuje.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy

Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin

Plazmatické koncentrace inhibitorů HMG-CoA reduktázy, jež jsou významně závislé na metabolismu pomocí CYP3A jako je lovastatin a simvastatin, budou výrazně zvýšeny při současném užívání s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Protože zvýšené koncentrace lovastatinu a simvastatinu mohou predisponovat ke vzniku myopatie včetně rhabdomyolýzy, je kombinace těchto léčivých látek s ritonavirem kontraindikována (viz bod 4.3). Atorvastatin je méně závislý na metabolismu CYP3A. Zatímco eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při součaném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení hladin rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při použití v kombinaci s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirového léčiva má být užívána nejnižší možná dávka atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem nejsou očekávány. Je-li indikována léčba inhibitory HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin.

Hormonální kontraceptiva

Ethinylestradiol

50 pg v jedné dávce 500 a 12 hod. [ 40% [ 32% V důsledku snížení koncentrací ethinylestradiolu při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky má být používána bariérová nebo nehormonální forma antikoncepce. Ritonavir pravděpodobně mění profil děložního krvácení a snižuje účinnost kontraceptiv obsahujících estradiol (viz bod 4.4).

Imunosupresiva

Cyklosporin, takrolimus, everolimus

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací cyklosporinu, takrolimu nebo everolimu. Proto je při současném podávání těchto látek a ritonaviru doporučováno pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5)

Avanafil	50, v jedné dávce 600 á 12 hod. í 13krát í 2,4krát Současné užití avanafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Sildenafil	100, v jedné dávce 500 á 12 hod. t 11krát t 4krát Při současném podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky je zapotřebí opatrnosti a dávky sildenafilu nemají v žádném případě přesáhnout 25 mg za 48 hodin (viz také bod 4.4). Současné podávání sildenafilu a ritonaviru je kontraindikováno u pacientů s plicní hypertenzí (viz bod 4.3).
Tadalafil	20, v jedné dávce 200 á 12 hod. t 124% ^ Je třeba věnovat pozornost současnému užití tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky při současném snížení dávek na ne více než 10 mg tadalafilu každých 72 hodin spolu se zvýšeným sledováním nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Pokud je tadalafil v kombinaci s ritonavirem užíván u pacientů s plicní arteriální hypertenzí, je nutné seznámit se se souhrnem údajů o přípravku pro tadalafil.
Vardenafil	5, v jedné dávce 600 á 12 hod. t 49krát t 13kráD Současné užití vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Sedativa/hypnotika

Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálně a parenterálně podaný midazolam	Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Midazolam je rozsáhle metabolizován pomocí CYP3A4. Společné podání s přípravkem Norvir může způsobit vysoký vzestup koncentrace tohoto benzodiazepinu. Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pro společné podávání přípravku Norvir s benzodiazepiny. Na základě údajů u jiných inhibitorů CYP3A4 lze očekávat, že plazmatické koncentrace midazolamu budou výrazně vyšší, je-li midazolam podáván perorálně. Proto nemá být přípravek Norvir t podáván spolu s perorálním midazolamem (viz bod 4.3), zatímco při společném podávání přípravku Norvir s parenterálním midazolamem je nutná opatrnost. Údaje o společném podávání parenterálního midazolamu s jinými inhibitory proteázy naznačují možnost 3 - 4násobného zvýšení hladin midazolamu v plazmě. Společné podání přípravku Norvir s parenterálním midazolamem má být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v podobných podmínkách, které zajistí pečlivé klinické sledování a příslušnou léčbu v případě respirační depresea/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu, zejména podává-li se více než jedna dávka.
Triazolam	0,125 v jedné dávce 200; 4 dávky t^>20 krát t 87% Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací triazolamu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pethidin	50 v jedné 500 á 12 hod. j 62% j 59% perorální dávce
Metabolit norpethidin	t 47% t 87% Užívání pethidinu s ritonavirem je kontraindikováno v důsledku zvýšených koncentrací metabolitu pethidinu, čili norpethidinu, který má jak analgetické, tak stimulační účinky na CNS. Zvýšené koncentrace norpethidinu mohou zvyšovat riziko jeho působení na CNS (např. záchvaty), viz bod 4.3.
Alprazolam	1, jedna dávka 200 á 12 hod.; 2 dny t2,5 krát ^ 500 á 12 hod., 10 dní j 12% j 16% Metabolismus alprazolamu byl po zahájení terapie ritonavirem inhibován. Po 10 dnech užívání ritonaviru u něj již nebyly žádné inhibiční účinky pozorovány. Dbejte zvýšené pozornosti v průběhu prvních několika dní současného podávání alprazolamu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky, než dojde k rozvoji indukce metabolismu alprazolamu.
Buspiron	Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací buspironu. Proto se při současném podávání buspironu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Hypnotika

Zolpidem

5 200; 4 dávky t 28% t 22% Zolpidem a ritonavir mohou být podávány současně při pečlivém sledování případných nadměrných sedativních účinků.

Přípravky k odvykání kouření

Bupropion

150 100 á 12 hod. j 22% j 21% 150 600 á 12 hod. j 66% j 62% Bupropion je primárně metatolizován prostřednictvím CYP2B6. Při současném užívání bupropionu spolu s opakovaným podáváním ritonaviru lze očekávat snížení hladin bupropionu. Tyto účinky pravděpodobně způsobuje indukce metabolismu bupropionu. Nicméně, protože u ritonaviru byla pozorována inhibice CYP2B6 in vitro, doporučené dávky burpopionu nemají být překročeny. Na rozdíl od dlouhodobého podávání ritonaviru, nebyla při krátkodobém užívání nízkých dávek ritonaviru (200 mg dvakrát denně po dobu 2 dní) pozorována žádná významná interakce s bupropionem, předpokládané snížení koncentrací burpopionu může mít nástup několik dní po zahájení současného užívání ritonaviru.

Steroidy

Roztok flutikason-propionátu - nosní spray	200 pg denně 100 á 12 hod. | ~350krát | ~ 25krát Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (ve výše uvedené studii bylo zjištěno, že plazmatické hladiny kortizolu byly sníženy o 86 %) byly hlášeny u pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranasálně podaným flutikason-propionátem. Ty se rovněž mohou vyskytovat při léčbě jinými kortikosteroidy metabolizovanými cestou CYP3A, např. budesonidem. Následkem toho se souběžné užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky a těchto glukokortikoidů nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu spolu s pečlivým sledováním místních a celkových účinků nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklometason). Navíc je možné, že při vysazování glukokortikoidů bude nutné jejich dávku postupně snižovat pomaleji (po delší dobu) než obvykle.
Dexamethason	Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací dexamethasonu. Proto se při současném podávání dexamethasonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.
Prednisolon	20 200 á 12 hod. | 28 % | 9 % Při současném podávání prednisolonu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Hodnota AUC metabolitu prednisolonu se zvýšila o 37 % po 4 dnech podávání spolu s ritonavirem, resp. o 28 % po 14 dnech podávání.
	ND: nestanoveno 1.    Na základě srovnání paralelních skupin 2.    Při současném podávání sulfamethoxazolu a trimethoprimu.

Kardiologické a neurologické příhody byly popsány při současném podávání ritonaviru s disopyramidem, mexiletinem nebo nefezadonem. Nelze proto vyloučit možné lékové interakce.

Vzhledem k tomu, že mimo výše jmenované interakce je ritonavir navíc silně vázán na bílkoviny, je třeba zvážit možnost zvýšení jeho terapeutických nebo toxických účinků při jeho vytěsnění z vazby na bílkoviny jiným současně podaným léčivým přípravkem.

Důležité informace, týkající se lékových interakcí v situaci, kdy je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jsou také obsaženy v souhrnu údajů o přípravku současně užívaného proteázového inhibitoru.

Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H_T receptorů

Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H₂- receptorů (např. omeprazol nebo ranitidin) mohousnižovat koncentrace současně užívaných proteázových inhibitorů. Spefické informace, týkající se vlivu současného užívání přípravků na překyselení žaludku naleznete v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného proteázového inhibitoru. Na základě interakčních studií s proteázovými inhibitory a přidaným ritonavirem (lopinavir/ritonavir, atazanavir) lze říci, že i přes mírné změny expozice (přibližně 6 - 18%), současné užívání omeprazolu nebo ranitidinu účinnost ritonaviru, užívaného k optimalizaci farmakokinetiky, významně neovlivňuje.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

V těhotenství bylo působení ritonaviru vystaveno jen omezené množství těhotných žen (>800). Jen velmi omezený počet žen (< 300) byl vystaven jeho působení v prvním trimestru. Tyto údaje se z velké většiny vztahují k expozici ritonaviru, kdy byl užíván v kombinované terapii a nikoli v jeho terapeutických dávkách, ale v nižším dávkovacím schématu jakožto prostředek k optimalizaci farmakokinetiky jiných PI. Tyto omezené údaje nenaznačují vzestup v počtu defektů u narozených dětí ve srovnání s počty defektů u dětí v běžné populaci, které eviduje registr vrozených vad. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Užívání přípravku Norvir může být v těhotenství zvažováno jen v případě, že jeho přínos převáží riziko pro plod.

Ritonavir negativně ovlivňuje účinek perorálních kontraceptiv. Během léčby je proto třeba používat jinou, účinnou a bezpečnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se přípravek vylučuje do mateřského mléka. Vylučování do mléka nebylo na zvířatech studováno, ale v jedné studii na potkanech se během laktace projevily účinky na vývoj mláďat, které jsou u tohoto druhu srovnatelné s vylučováním ritonaviru do mléka. HIV pozitivní matky nesmí za žádných okolností kojit své děti, aby nedošlo k přenosu HIV infekce.

Fertilita

Nebyl zjištěn žádný účinek ritonaviru na fertilitu. Studie provedené na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky ritonaviru na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě jsou známým nežádoucím účinkem, který je třeba vzít v úvahu při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

Norvir perorální roztok obsahuje alkohol (43%).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky

Nežádoucí účinky spojené s užíváním ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky závisí na konkrétním současně užívaném PI. S informacemi o nežádoucích účincích se seznamte v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného PI.

Nežádoucí účinky u dospělých pacientů hlášené z klinických studií a po uvededení přípravku na trh

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů, užívajících ritonavir samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, byly gastrointestinální nežádoucí účinky (včetně průjmu, nauzey, zvracení, bolestí břicha (epi- a hypogastria)), neurologické poruchy (včetně parestézie a orální parestézie) a únava/astenie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Byly hlášeny následující nežádoučí účinky střední až silné/výrazné intenzity s možným nebo pravděpodobným vztahem k ritonaviru. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti na: velmi časté (> 1/10); časté( > 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky, u nichž je uvedena neznámá frekvence výskytu, byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky u dospělých pacientů z klinických studií a po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického	Časté	Pokles počtu leukocytů, pokles
systému	Méně časté	koncentrace hemoglobinu, pokles počtu neutrofilů, zvýšení počtu eosinofilů, trombocytopenie Vzestup počtu neutrofilů
Poruchy imunitního systému	Časté Vzácné	Hypersenzitivita včetně kopřivky a otoku obličeje Anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Hypercholesterolemie, hypertriacylglycerolemie, dna,edém a periferní edém, dehydratace (obvykle spojená s gastrointestinálními symptomy) Diabetes mellitus
	Méně časté Vzácné	Hyperglykemie

Poruchy nervového systému	Velmi časté	Dysgeuzie, orální a periferní parestézie, bolest hlavy, závrať, periferní neuropatie
	Časté	Nespavost, úzkost, zmatenost, poruchy pozornosti, synkopa, záchvaty
Poruchy oka	Časté	Rozmazané vidění
Srdeční poruchy	Méně časté	Infarkt myokardu
Cévní poruchy	Časté	Hypertenze, hypotenze včetně ortostatické hypotenze, chladná akra končetin
Respirační, hrudní a	Velmi časté	Faryngitida, orofaryngeální
mediastinální poruchy		bolest, kašel
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Bolest břicha (epi- a hypogastria), nauzea, průjem (včetně závažného, s elektrolytovou dysbalancí), zvracení, dyspepsie
	Časté	Anorexie, flatulence, ulcerace v ústní dutině, gastrointestinální krvácení, gastroesofageální refluxní choroba, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatitida (včetně zvýšeníAST, ALT, GGT), zvýšení bilirubinu v krvi (včetně žloutenky)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Pruritus, vyrážka (včetně erytematózní a makulopapulární)
		Akné
	Časté	Stevens-Johnsonův syndrom, Toxická epidermální nekrolýza
	Vzácné	(TEN)
Poruchy svalové a kosterní	Velmi časté	Artralgie a bolest zad
soustavy a pojivové tkáně	Časté	Myozitida, rhabdomyolýza, myalgie, myopatie/zvýšení CPK
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	Zvýšené močení, porucha ledvin (např. oligurie, zvýšení kreatininu)
	Méně časté	Akutní renální selhání
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté	Menoragie

Celkové poruchy a reakce v	Velmi časté	Únava včetně astenie, zrudnutí,
místě aplikace		pocity horka
	Časté	Horečka, úbytek tělesné hmotnosti
Vyšetření	Časté	Zvýšení amylázy, pokles koncentrace volného a celkového thyroxinu
	Méně časté	Zvýšení glykemie, zvýšení koncentrace magnesia, zvýšení alkalické fosfatázy

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů užívajících ritonavir samotný nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky se vyskytlo zvýšení jaterních aminotransferáz na hodnoty vyšší než je pětinásobek horní hranice normálních hodnot, klinická hepatitida a žloutenka.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

U pacientů léčených ritonavirem byla pozorována pankreatitida, a to i u těch, u nichž došlo k rozvoji hypertriacylglycerolemie. V některých případech mělo toto onemocnění až fatální průběh. Pacienti s pokročilou formou HIV mohou mít riziko zvýšení triacylglycerolů a pankreatitidy (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

Zkušeností s předávkováním člověka ritonavirem je málo. Jeden pacient během klinických zkoušek užíval 1500 mg/den ritonaviru po dva dny. Pociťoval parestezie, které zmizely po snížení dávek. Byl hlášen případ renálního selhání s eosinofilií.

Byly hlášeny případy předávkování jinými roztoky s obsahem ritonaviru (z nichž některé končily fatálně). V souvislosti s neúmyslným předávkováním nedonošených novorozenců byly hlášeny následující nežádoucí účinky:kompletní atrioventrikulární blok, kardiomyopatie, laktátová acidóza a akutní renální selhání.

Známky toxicity pozorované u zvířat (myší a potkanů) zahrnovaly sníženou aktivitu, ataxii, dyspnoe a třes.

Léčba

Při předávkování ritonavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování má spočívat v základních podpůrných opatřeních, jako je monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k charakteru rozpustnosti a možnosti vylučování střevem je doporučováno provést gastrointestinální laváž a podat živočišné uhlí. Protože ritonavir je metabolizován hlavně játry a je značně vázán na bílkoviny, je málo pravděpodobné, že by dialýzou bylo odstraněno signifikantní množství léku. Dialýzou však lze, v případech předávkování perorálním roztokem ritonaviru, odstranit jak alkohol, tak propylenglykol.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotikapro systémovou aplikaci, inhibitory proteáz, ATC kód: J05AE03

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky

Ritonavirem indukované vystupňování farmakokinetiky vychází z působení ritonaviru jakožto silného inhibitoru metabolismu zprostředkovaného CYP3A. Stupeň zvýšení závisí na cestě, kterou je daný současně užívaný proteázový inhibitor metabolizován a na zásahu současně užívaného proteázového inhibitoru do metabolismus ritonaviru. Maximální inhibice metabolismu současně užívaného proteázového inhibitoru je obecně dosaženo při užití ritonaviru v dávkách od 100 mg denně do 200 mg dvakrát denně a závisí na současně užívaném proteázovém inhibitoru. Další informace o účincích ritonaviru na metabolismus současně užívaného proteázového inhibitoru viz bod 4.5 a také se s nimi seznamte v souhrnu údajů o přípravku příslušného současně užívaného PI.

Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo

Ritonavir je perorálně účinný peptidomimetický inhibitor aspartyl proteáz HIV-1 a HIV-2. Inhibice HIV proteázy znemožňuje enzymu zpracovat polyproteinový prekurzor gag-pol, což vede k produkci HIV partikulí nezralé morfologie, které nejsou schopné zahájit další cykly infekce. Ritonavir působí selektivně na HIV proteázy a je jen slabě účinný na lidské aspartyl proteázy.

Ritonavir byl prvním proteázovým inhibitorem (schválen v roce 1996), jehož účinnost byla prokázána ve studii s klinickými výstupy. Nicméně z důvodu schopnosti ritonaviru působit inhibičně na metabolismus, je v klinické praxi užíván převážně k optimalizaci farmakokinetiky jiných proteázových inhibitorů (viz bod 4.2).

Projevy na elektrokardiogramu

QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a aktivní látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 45 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrná odchylka QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byla u pacientů užívajících placebo 5,5 v porovnání se 7,6 u pacientů jež užívali ritonavir v dávce 400 mg dvakrát denně. Expozice ritonaviru ve dni 3 byla přibližně 1,5 krát vyšší než ta, která byla pozorována v ustáleném stavu při dávkování 600 mg dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o > 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu přes potenciálně klinicky významnou hranici 500 ms.

Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících ritonavir ve stejné studii ve dni 3. Průměrné odchylky PR intervalu od výchozí hodnoty se ve 12hodinovém intervalu po podání pohybovaly v rozmezí 11,0 až 24,0 ms. Maximální PR interval dosahoval 252 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).

Rezistence

In vitro byly od pacientů léčených terapeutickými dávkami ritonaviru vyselektovány a izolovány ritonavir-rezistentní klony HIV-1.

Redukce antiretrovirální aktivity ritonariru je primárně spojena s mutací proteázy V82 A/F/T/S a I84V. Nahromadění jiných mutací genu proteázy (včetně těch na pozicích 20, 33, 36, 46, 54, 71 a 90) může také přispět k rezistenci na ritonavir. Obecně lze říci, že pokud dojde k nahromadění mutací, jež jsou spojeny s rezistencí na ritonavir, může citlivost k jiným vybraným PI v důsledku zkřížené rezistence klesat. Seznamte se se specifickými údaji týkajícími se mutací proteázy, jež jsou spojeny se sníženou odpovědí na tyto léčivé látky v souhrnu údajů o přípravku či v oficiálních kontinuálně aktualizovaných zprávách, týkajících se ostatních proteázových inhibitorů.

Klinické farmakodynamické údaje

V    několika studiích na HIV-1 infikovaných pacientech byly posuzovány účinky ritonaviru (samotného nebo v kombinaci s jiným antiretrovirotikem) na některé biologické ukazatele aktivity onemocnění jako je počet CD4 lymfocytů a množství virové RNA. Nejvýznamnější z nich jsou uvedeny dále.

Užití u dospělých

Během kontrolované studie, dokončené v roce 1996, s ritonavirem jakožto aditivní terapií HIV-1 infikovaných pacientů intenzivně léčených nukleosidovými analogy s počtem CD4 lymfocytů < 100 buněk/pl došlo ke snížení mortality a příznaků onemocnění AIDS. Výchozí hladina HIV RNA se v průběhu 16 týdnů změnila v průměru o -0,79 log₁₀ (maximální průměrný pokles: 1,29 log₁₀) ve skupině užívající ritonavir. V kontrolní skupině to bylo -0,01 log₁₀. Nejčastěji užívanými nukleosidy byly v této studii zidovudin, stavudin, didanosin a zalcitabin.

Ritonavir sám nebo v kombinaci se zidovudinem snížil virovou nálož v plazmě a zvýšil počet CD4 lymfocytů ve studii, dokončené v roce 1996, u pacientů s méně pokročilou HIV-1 infekcí (200-500 CD4 buněk/pl), kteří předtím nedostávali antiretrovirovou léčbu. Průměrná změna výchozí hladiny HIV RNA za 48 týdnů byla ve skupině léčené jen ritonavirem -0,88 log₁₀ oproti -0,66 logi₀ ve skupině léčené kombinací ritonaviru se zidovudinem a oproti -0,42 log10 při podávání samotného zidovudinu.

Pokračování v léčbě ritonavirem je však nutno vyhodnotit podle virové nálože, vzhledem k možnosti vzniku náhlé rezistence, jak je popsáno v bodě 4.1 Terapeutické indikace.

Užití v pediatrii

V    otevřené studii, dokončené v roce 1998, u klinicky stabilních dětí infikovaných virem HIV byl zjištěn po 48 týdenní léčbě signifikantní rozdíl (p = 0,03) v detekovatelných hladinách RNA při užití léčebného režimu se třemi léky (ritonavir, zidovudin a lamivudin).

Ve studii, dokončené v roce 2003, byl u 50 dětí ve věku od 4 týdnů do 2 let, infikovaných HIV-1, dosud neléčených proteázovými inhibitory a lamivudinem, ritonavir užíván v dávkách 350 nebo 450 mg/m² každých 12 hodin společně se zidovudinem v dávce 160 mg/m² každých 8 hodin a lamivudinem v dávce 4 mg/kg každých 12 hodin. V intent-to-treat analýzách dosáhlo 72% pacientů snížení HIV-1 RNA v plazmě na < 400 kopií/ml v 16. týdnu a 36% pacientů tohoto výsledku ve 104. týdnu. Odpověď byla shodná u obou dávkovacích režimů a napříč celým věkovým spektrem pacientů.

Ve studii dokončené v roce 2000 byl 76 HIV-1 pozitivním dětem ve věku 6 měsíců až 12 let, které nebyly předtím proteázovými inhibitory či lamivudinem a/nebo stavudinem léčeny, podáván ritonavir v dávce 350 nebo 450 mg/m² každých 12 hodin současně s lamivudinem a stavudinem. Dle analýz

„Intent to treat“ (analýza podle původního léčebného záměru) došlo v týdnu 48 u 50% dětí ve skupině užívající dávku 350 mg/m² a u 57% dětí ve skupině užívající dávku 450 mg/m² ke snížení počtu kopií HIV-1 RNA v plasmě na < 400 kopií/ml.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Dosud nebylo možné stanovit rozsah absorpce a absolutní biologickou dostupnost, neboť neexistuje parenterální forma ritonaviru. Farmakokinetika opakovaných dávek ritonaviru byla sledována u HIV pozitivních nehladovějících dospělých dobrovolníků. Akumulace ritonaviru je po opakovaných dávkách o něco nižší, než by se očekávalo podle parametrů jedné dávky. Je to způsobeno nárůstem zdánlivé clearance (Cl/F) v závislosti na dávce a na čase. Hladina ritonaviru po čase klesla nejspíše indukcí enzymů, ale do konce 2. týdne se stabilizovala.

Čas, potřebný k dosažení maximální koncentrace (T_max), zůstával konstantní i se stoupající dávkou přibližně na 4 hodinách. Renální clearance byla v průměru nižší než 0,1 l/hod a byla poměrně stabilní v celém dávkovacím rozmezí.

Farmakokinetické parametry, které byly pozorovány v různých dávkovacích režimech samostatně podaného ritonaviru, jsou uvedeny v tabulce níže.

Rozpis dávkovačích režimů ritonaviru

	100 mg jednou denně	100 mg dvakrát denně1	200 mg jednou denně	200 mg dvakrát denně	600 mg dvakrát denně
Cmax (pg/ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
Ctmin (Pg/ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC12 nebo 24 hod (pg.hod/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t1/2 (hod)	~5	~5	~4	~8	~3 až 5
Cl/F (l/hod)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

¹Hodnoty jsou uvedeny ve formě aritmetických průměrů. Poznámka: ritonavir byl ve všech uvedených dávkovacích režimech podáván po jídle.

Vliv potravy na perorální absorpci

Užívání ritonaviru spolu s jídlem vede k nižší expozici ritonaviru, než pokud je užíván nalačno. Distribuce

Po jedné dávce 600 mg činí zdánlivý distribuční objem (V_B/F) ritonaviru přibližně 20-40 l. Vazba ritonaviru na bílkoviny lidské plazmy byla zhruba 98-99% a je konstantní v rozmezí koncentrací 1,0-100 pg/ml. Ritonavir se váže se srovnatelnou afinitou ke kyselému a1-glykoproteinu (AAG) a lidskému sérovému albuminu (HSA).

Studie tkáňové distribuce u potkanů pomocí ¹⁴C značeného ritonaviru prokázaly nejvyšší koncentrace v játrech, nadledvinkách, pankreatu, ledvinách a štítné žláze. Hodnoty poměru distribuce v tkáních a plazmě okolo 1, které byly naměřené v lymfatických uzlinách potkanů, potvrzují distribuci ritonaviru do lymfatického systému. Do mozku ritonavir proniká minimálně.

Metabolismus

Bylo zjištěno, že ritonavir je silně metabolizován hepatálním systémem cytochromu P450, primárně skupinou isozymů CYP3A a v menší míře isoformou CYP2D6. Studie na zvířatech, jakož i pokusy s lidskými jaterními mikrozomy in vitro naznačují, že ritonavir se primárně metabolizuje oxidativní cestou. U lidí byly zjištěny 4 metabolity ritonaviru. Hlavním z nich je izopropylthiazolový oxidační metabolit (M-2), který má srovnatelnou antivirovou aktivitu jako výchozí sloučenina. Hodnota AUC tohoto metabolitu však činila přibližně 3% AUC ritonaviru.

Podání nízkých dávek ritonaviru vedlo k silnému ovlivnění farmakokinetiky jiných inhibitorů proteázy (a dalších přípravků metabolizovaných systémem CYP3A4), přičemž ostatní inhibitory proteázy mohou ovlivňovat farmakokinetiku ritonaviru (viz bod 4.5).

Eliminace

Studie u lidí s radioizotopicky značeným ritonavirem dokázaly, že je primárně vylučován hepatobiliárním systémem; přibližně 86% radioizotopu bylo zachyceno ve stolici. Část vyloučeného radioizotopu je považována za neabsorbovaný ritonavir. V těchto studiích nebylo zjištěno, že by ledviny byly hlavní cestou vylučování ritonaviru. Tyto nálezy jsou ve shodě s pokusy na zvířatech.

Zvláštní skupiny pacientů

Mezi muži a ženami nebyly zaznamenány klinicky významné rozdíly v AUC nebo Cmax. Farmakokinetické parametry ritonaviru nebyly statisticky významně svázané s tělesnou hmotností nebo aktivní tělesnou hmotou. Je-li ritonavir podáván v dávkách 100 mg v kombinaci s lopinavirem nebo je podáván ve vyšších dávkách samostatně bez jiného proteázového inhibitoru, jsou plazmatické expozice ritonaviru u pacientů ve věku 50 - 70 let srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u mladších pacientů.

Pacienti s poruchou funkce jater

Po opakovaném podávání ritonaviru zdravým dobrovolníkům (500 mg dvakrát denně) a osobám s lehkou až středně těžkou poruchou jater (Child Pugh třída A a B, 400 mg dvakrát denně) se mezi těmito dvěma skupinami nelišila významně expozice ritonaviru po normalizaci dávky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Farmakokinetika ritonaviru nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin studována. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat změny v celkové tělesné clearance.

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly zjišťovány u dětí starších dvou let infikovaných HIV virem, které dostávaly dávky od 250 mg/m² dvakrát denně do 400 mg/m² dvakrát denně. Zjištěné koncentrace po podávání 350-400 mg/m² ritonaviru dvakrát denně byly u dětských pacientů srovnatelné s koncentracemi, které byly zjištěny u dospělých osob, které dostávaly 600 mg ritonaviru (přibližně 330 mg/m²) dvakrát denně. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m²) byla u pediatrických pacientů starších 2 let ve všech dávkovacích režimech přibližně 1,5 až 1,7 krát vyšší, než u dospělých subjektů.

Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly hodnoceny u HIV infikovaných dětí ve věku do 2 let, jimž byly podávány dávky od 350 mg/m² dvakrát denně do 450 mg/m² dvakrát denně. Koncentrace ritonaviru, získané v této studii, byly velmi proměnlivé a poněkud nižší než ty, jež byly získány při podávání 600 mg (přibližně 330 mg/m²) ritonaviru dvakrát denně dospělým osobám. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m²) klesala s věkem, průměrné hodnoty se u dětí do 3 měsíců věku pohybovaly okolo 9,0 l/hod/m², u dětí mezi 3 - 6 měsíci věku byla 7,8 l/hod/m² a u dětí ve věku od 6 do 24 měsíců byla 4,4 l/hod/m².

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie při opakovaném podání ritonaviru u zvířat vymezily hlavní cílové orgány - játra, sítnice, štítná žláza a ledviny. Jaterní změny postihly hepatocelulární, biliární a fagocytární elementy, což je doprovázeno zvýšením jaterních enzymů. Ve všech studiích na hlodavcích byla zaznamenána hyperplazie pigmentového epitelu sítnice (RPE) a degenerace sítnice, tento nález však nebyl pozorován u psů. Ultrastrukturální vyšetření naznačuje, že uvedené změny sítnice mohou být způsobené fosfolipidózou. Nicméně v klinických studiích u lidí se toto postižení oka neobjevilo. Všechny změny na štítné žláze byly po vysazení léku reverzibilní. Klinické studie u lidí neprokázaly žádné klinicky významné změny funkčních testů štítné žlázy. U potkanů byly zaznamenány změny na ledvinách, spočívající v degeneraci ledvinných tubulů, chronickém zánětu a proteinurii, což se ale zdá

být druhově specifické spontánní onemocnění. Ve studiích u lidí se klinicky významné abnormality ledvin neobjevily.

Vývojová toxicita u potkanů (embryonální letalita, snížená hmotnost plodu, opožděná osifikace a odchylky vývoje viscerálních orgánů včetně opožděného sestupu varlat) se objevila hlavně při dávce toxické pro matku. Vývojová toxicita u králíků (embryonální letalita, nízká početnost vrhu, snížená hmotnost plodů) se objevila při dávce toxické pro matku.

Ritonavir nebyl shledán mutagenním a klastogenním v celé sérii testů in vitro i in vivo včetně Amesova testu reverzní mutace bakterií S. typhimurium a E. coli, testu na myším lymfomu, myšího mikronukleárního testu a testu chromozomální aberace lidských lymfocytů.

V dlouhodobých studiích kancerogenity ritonaviru na myších a potkanech se prokázal tumorigenní specifický potenciál, který však není považován za významný u lidí.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

ethanol, čištěná voda, ricinomakrogol 1750, propylenglykol, kyselina citronová, dihydrát sodné soli sacharinu, silice máty peprné, krémové karamelové aroma, oranžová žluť (E 110).

6.2    Inkompatibility

Norvir se nesmí ředit vodou.

6.3    Doba použitelnosti

6 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C a spotřebujte do doby použitelnosti uvedené na lahvičce. Chraňte před chladem nebo mrazem.

Nevystavujte lék nadměrnému teplu. Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Norvir perorální roztok se dodává ve vícedávkových jantarově zbarvených lahvičkách z polyethylentereftalátu (PET) o objemu 90 ml.

K dispozici jsou 2 velikosti balení přípravku Norvir perorální roztok:

-    1 lahvička o objemu 90 ml (90 ml) a jedna 7,5 ml dávkovací stříkačka.

-    Vícenásobné balení obsahující 450 ml (5 lahviček po 90 ml) perorálního roztoku a pět 7,5 ml dávkovacích stříkaček.

Jedna 7,5 ml dávkovací stříkačka má rozsah od 0,8 ml do 7,5 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před každým použitím protřepejte. Pokud jsou po protřepání v roztoku viditelné částice či precipitát, měl by pacient užít další dávku a vyhledat svého lékaře s žádostí o nové balení.

Po použití umyjte ihned perorální stříkačku horkou vodou a mycím prostředkem na nádobí. Pokud se umyjí ihned po použití, odstraní se zbytky léku. Před použitím musí být odměrné zařízení suché.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie Ltd Maidenhead SL64UB Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/96/016/001

EU/1/96/016/008

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. srpna 1996 Datum posledního prodloužení: 26. srpna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Norvir 100 mg prášek pro perorální suspenzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček prášku pro perorální suspenzi obsahuje ritonavirum 100 mg. Pomocné látky:

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální suspenzi. Béžový/světle žlutý až žlutý prášek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Ritonavir je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu pacientů infikovaných HIV-1 (dospělí a děti ve věku 2 let a starší).

4.2    Dávkování a způsob podání

Ritonavir má být podáván pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky

Pokud je ritonavir podáván k optimalizaci farmakokinetiky spolu s jinými proteázovými inhibitory, je třeba nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně podávaného proteázového inhibitoru.

U následujících HIV-1 proteázových inhibitorů bylo schváleno jejich současné užití s ritonavirem z důvodu optimalizace farmakokinetiky v níže uvedených dávkách.

Dospělí

Amprenavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně.

Atazanavir 300 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně.

Fosamprenavir 700 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně.

Lopinavir v jednom přípravku s ritonavirem (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg nebo 800 mg/200 mg.

Sachinavir 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně u pacientů již dříve antiretrovirotiky (ART) léčených. Počáteční dávka sachinaviru je 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní, poté sachinavir v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně u pacientů dosud ART neléčených. Tipranavir 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 200 mg dvakrát denně (kombinace tipranaviru s ritonavirem nemá být podána dosud ART neléčeným pacientům).

Darunavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně při antiretrovirové léčbě u pacientů již dříve antiretrovirotiky (ART) léčených. Darunavir v dávce 800 mg jednou denně spolu s

ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně může být užit u některých již dříve ART léčených pacientů. Pro další informace o režimu dávkování jednoudenně u již dříve ART léčených pacientů viz souhrn údajů o přípravku darunaviru.

Darunavir 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně u dosud ART neléčených pacientů

Děti a dospívající

Ritonavir je určen pro děti ve věku 2 let a starší. Další doporučení pro dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku jednotlivých proteázových inhibitorů, u nichž je schváleno jejich současné podávání s ritonavirem.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že je ritonavir primárně metabolizován játry, může být, v závislosti na specifickém proteázovém inhibitoru, s nímž je společně užíván, vhodný ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s renální insificiencí, je-li užíván s opatrností. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance. Pro specifické informace ohledně dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin odkazujeme na souhrn údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného proteázového inhibitoru.

Porucha funkce jater

Ritonavir by neměl být užíván k optimalizaci farmakokinetiky u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater (viz bod 4.3). V situaci, kdy nejsou k dispozici farmakokinetické studie u pacientů se stabilním těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh stupeň C) bez dekompenzace, je při užití ritonaviru ke zlepšení farmakokinetiky zapotřebí opatrnosti, vzhledem k tomu, že může dojít ke zvýšení plazmatických hladin současné užívaného PI. Specifická doporučení pro užívání ritonaviru ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s postižením jater závisí na typu proteázového inhibitoru, s nimž je souběžně užíván. Specifické informace ohledně dávkování u těchto pacientů je nutno vyhledat v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného PI.

Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi je 600 mg (6 sáčků) dvakrát denně perorálně a mají být podány s jídlem.

Postupné zvyšování dávky ritonaviru na počátku léčby může pomoci zlepšit toleranci.

Léčba má být zahájena dávkou 300 mg (3 sáčky) dvakrát denně po dobu tří dnů se zvýšením dávky o 100 mg (1 sáček) dvakrát denně až do dosažení dávky 600 mg dvakrát denně po dobu nepřekračující 14 dnů. Pacienti nemají užívat dávku 300 mg dvakrát denně déle než 3 dny.

Viz bod Způsob podávání níže a bod 6.6 pro bližší údaje týkající se přípravy dávek.

Děti a dospívající (děti ve věku 2 let a starší)

Doporučené dávkování přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi u dětí je 350 mg/m² perorálně dvakrát denně a nemá být překročena dávka 600 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Norvir má být zahájena dávkou 250 mg/m² a zvyšována ve dvoudenních až třídenních intervalech o 50 mg/m² dvakrát denně.

Návod pro dávkování přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi u dětí (připravený jako suspenze 100 mg/10 ml)* f

Tělesný povrch (m)	Dávka 250 mg/m2 2x denně	Dávka 300 mg/m2 2x denně	Dávka 350 mg/m2 2x denně
0,25	6,4 ml (62,5 mg)	7,6 ml (76 mg)	8,8 ml (88 mg)
0,50	12,6 ml (126 mg)	15,0 ml (150 mg)	17,6 ml (176 mg)
0,75	18,8 ml (188 mg)	22,6 ml (226 mg)	26,4 ml (262,5 mg)
1,00	25,0 ml (250 mg)	30,0 ml (300 mg)	35,0 ml (350 mg)
1,25	31,4 ml (312,5 mg)	37,6 ml (376 mg)	43,8 ml (438 mg)
1,50	37,6 ml (376 mg)	45,0 ml (450 mg)	52,6 ml (526 mg)

*Při smísení s 9,4 ml kapaliny je koncentrace suspenze 10 mg/ml.

f V některých případech byl objem a/nebo dávky upraveny, aby byla zajištěna doporučená konečná dávka a dávkovací objem.

Tělesný povrch lze vypočítat podle rovnice: tělesný povrch (m²) = V(výška (cm) x tělesná hmotnost (kg) / 3600)

K výpočtu objemu, který má být podán (v ml) pro střední tělesný povrch, který není uveden v tabulce výše, se tělesný povrch násobí faktorem: 25 pro dávku 250 mg/m²; faktorem 30 pro dávku 300 mg/m² a faktorem 35 pro dávku 350 mg/m².

Viz bod Způsob podávání níže a bod 6.6 pro bližší údaje týkající se přípravy dávek.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje naznačují, že u starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Dosud nebyl získán dostatek informací o této populaci pacientů, a proto nelze doporučit specifické úpravy dávkovacího schématu. Renální clearance ritonaviru je zanedbatelná, nelze tedy očekávat pokles celkové tělesné clearance u pacientů s postižením ledvin. Vzhledem k vysoké vazbě ritonaviru na bílkoviny nelze očekávat výrazné snížení jeho hladiny pomocí hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.

Porucha funkce jater

Ritonavir je metabolizován a eliminován hlavně játry.

Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávek (viz bod 5.2). Ritonavir se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Norvir u dětí mladších než 2 roky.

Dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2., ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení týkající se dávkování.

Způsob podávání

Norvir prášek pro perorální suspenzi se podává perorálně, nalitý do měkkého jídla (jablečné pyré nebo vanilkový pudink) nebo smíchaný s tekutinou (voda, čokoládové mléko nebo dětská strava). Pro bližší informace týkající se přípravy a podávání přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi viz bod 6.6. Mísení jinak než je doporučeno je zodpovědností zdravotnického pracovníka nebo uživatele.

Norvir prášek pro perorální suspenzi má být užíván s jídlem. Hořkou chuť po požití přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi lze zmírnit podáním arašídového másla, pomazánky z lískových ořechů nebo sirupu z černého rybízu ihned po požití přípravku.

Předepsanou dávku přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi lze podat gastrickou sondou po smísení s vodou, jak je uvedeno v bodu 6.6. Viz pokyny k podání léčiva gastrickou sondou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Je-li ritonavir užíván k otimalizaci farmakokinetiky jiných PI, pak je nutno seznámit se s kontraindikacemi v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného proteázového inhibitoru.

Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním, ať už k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo.

In vitro a in vivo studie prokázaly, že ritonavir je silným inhibitorem biotransformací zprostředkovaných CYP3A a CYP2D6. U následujících léčiv je kontraindikováno jejich společné užití s ritonavirem a není-li uvedeno jinak, je užití kontraindikováno na základě schopnosti ritonaviru inhibovat metabolismus souběžně užívaného léčivého přípravku, což se následně projeví zvýšením expozice souběžně užívaného léčivého přípravku a rizika klinicky významných nežádoucích účinků.

Schopnost ritonaviru ovlivňovat enzymy může být závislá na dávce. U některých přípravků mohou být kontraindikace významnější v případě, kdy je ritonavir podáván jako antiretrovirové léčivo, než když je použit k optimalizaci farmakokinetiky (např. rifabutin a vorikonazol).

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky ve třídě	Odůvodnění
Zvýšení nebo snížení hladin současně užívaných léčivých přípravků
Antagonisté a1-adrenoreceptorů	Alfuzosin	Zvýšení plazmatických koncentrací alfuzosinu, což může vést k závažné hypotenzi (viz bod 4.5).
Analgetika	Pethidin, piroxikam, dextropropoxyfen	Zvýšení plazmatických koncentrací norpethidinu, piroxikamu a dextropropoxyfenu. Riziko závažného útlumu dýchání nebo hematologických abnormatit nebo jiných závažných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá.
Antiarytmika	Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidin	Zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu, bepridilu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidinu. Riziko arytmií nebo jiných závažných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá.
Antibiotika	Kyselina fusidová	Zvýšení plazmatických koncentrací kyseliny fusidové a ritonaviru.

Antimykotika	Vorikonazol	Souběžné podávání ritonaviru (400 mg dvakrát denně a více) a vorikonazolu je kontraindikováno z důvodu snížení plazmatických koncentrací a možné ztráty účinku vorikonazolu (viz bod 4.5).
Antiuratika	Kolchicin	Možné riziko vzniku vážných a/nebo život ohrožujících účinků u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz body 4.4 a 4.5)
Antihistaminika	Astemizol, terfenadin	Zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu. Riziko závažných arytmií u těchto přípravků tudíž vzrůstá.
Antimykobakteriální léčiva	Rifabutin	Souběžné podávání ritonaviru (500 mg dvakrát denně), který je podáván v antiretrovirových dávkách a rifabutinu z důvodu zvýšení koncentrací rifabutinu v séru a rizika nežádoucích účinků, včetně uveitidy (viz bod 4.4). Doporučení týkající se podávání ritonaviru v dávkách k optimalizaci farmakokinetiky spolu s rifabutinem jsou uvedena v bodu 4.5.
Antipsychotika/neuroleptika	Klozapin, pimozid	Zvýšení plazmatických koncentrací klozapinu a pimozidu. Riziko závažných hematologických abnormalit či jiných vážných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá.
	Kvetiapin	Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu, které mohou vést ke kómatu. Současné podávání s kvetiapinem je kontraindikováno (viz bod 4.5).
Námelové alkaloidy	Dihydroergotamin, ergometrin,	Zvýšení plazmatických
	ergotamin, methylergometrin	koncentrací námelových alkaloidů, vedoucí k akutní námelové toxicitě, včetně vasospasmu a ischemie.
GI prokinetika	Cisaprid	Zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu. Riziko závažných arytmií u tohoto přípravku tudíž vzrůstá.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy	Lovastatin, simvastatin	Zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu; zvýšení rizika myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).
Inhibitory PDE5	Avanafil	Zvýšené plazmatické koncentrace avanafilu (viz body 4.4 a 4.5).
	Sildenafil	Je kontraindikován v případě, že je podáván k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH). Zvýšení plasmatických koncentrací sildenafilu. Z tohoto důvodu vzrůstá riziko možných nežádoucích účinků vyvolaných sildenafilem (jež zahrnují hypotenzi a synkopu). Viz body 4.4 a 4.5 pro současné užívání sildenafilu u pacientů s erektilní dysfunkcí.
	Vardenafil	Zvýšení plazmatických koncentrací vardenafilu (viz body 4.4 a 4.5).
Sedativa/hypnotika	Klorazepát, diazepam,	Zvýšení plazmatických
	estazolam, flurazepam, perorálně	koncentrací klorazepátu,
	podaný midazolam a triazolam	diazepamu, estazolamu, flurazepamu, perorálně podaného midazolamu a triazolamu. Riziko extrémní sedace a útlumu dýchání u těchto přípravků tudíž vzrůstá. (Pro upozornění týkající se parenterálního podání midazolamu viz bod 4.5.)
Snížení hladiny léčivého přípravku obsahujícího ritonavir
Rostlinné přípravky	Třezalka tečkovaná	Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) vzhledem k riziku snížení plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků ritonaviru (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ritonavir neléčí infekci HIV-1 nebo AIDS. U pacientů, užívajících ritonavir nebo jiná antiretrovirová léčiva, se mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace, související s infekcí HIV-1.

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Je-li ritonavir užíván k otimalizaci farmakokinetiky s jinými PI, pak je vhodné vzít v úvahu úplný výčet upozornění a opatření pro užití vztahujících se ke konkrétnímu PI, proto je třeba seznámit se se&