Sp.zn. sukls32426/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nogron 5 mg Nogron 20 mg Nogron 100 mg Nogron 140 mg Nogron 180 mg Nogron 250 mg Tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna 5mg tvrdá tobolka obsahuje 399,3 mg laktosy.

Jedna 20mg tvrdá tobolka obsahuje 384,3 mg laktosy.

Jedna 100mg tvrdá tobolka obsahuje 61,7 mg laktosy.

Jedna 140mg tvrdá tobolka obsahuje 86,4 mg laktosy.

Jedna 180mg tvrdá tobolka obsahuje 111,1 mg laktosy. Jedna 250mg tvrdá tobolka obsahuje 154,3 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

5 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 0 (zelené neprůhledné víčko / bílé neprůhledné tělo) na těle s číslem 5 tištěným černým inkoustem.

20 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 0 (oranžové neprůhledné víčko / bílé neprůhledné tělo) na těle s číslem 20 tištěným černým inkoustem.

100 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 0 (nachově červené neprůhledné víčko / bílé neprůhledné tělo) na těle s číslem 100 tištěným černým inkoustem.

140 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 0 (modré neprůhledné víčko / bílé neprůhledné tělo) na těle s číslem 140 tištěným černým inkoustem.

180 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 0 (čokoládově hnědé neprůhledné víčko / bílé neprůhledné tělo) na těle s číslem 180 tištěným černým inkoustem.

250 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 0 (bílé neprůhledné víčko / bílé neprůhledné tělo) na těle s číslem 250 tištěným černým inkoustem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Nogron je určen k léčbě:

•    dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba;

•    dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě objevují rekurence nebo progrese.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Nogron smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Nogron je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ), (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

Temozolomid (TMZ) se podává perorálně v dávce 75 mg/m² denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden se má rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:

•    absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5x10⁹/l,

•    počet trombocytů >100x10⁹/l,

•    běžná kritéria toxicity (CTC) nehematologické toxicity < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení).

Během léčby je nutné každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1: Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita	TMZ přerušení (a)	TMZ ukončení
Absolutní počet neutrofilů	>0,5 a <1,5x109/l	<0,5x109/l
Počet trombocytů	>10 a <100x109/l	<10x109/l
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení)	CTC stupeň 2	CTC stupeň 3 nebo 4

^(a) Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů >1,5x10⁹/l; počet trombocytů >100x10⁹/l; CTC nehematologická toxicita <stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).

Čtyři týdny po ukončení souběžné fáze TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m² jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m², jestliže CTC nehematologická toxicita pro cyklus 1 je stupeň <2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je >1,5x10⁹/l a počet trombocytů je >100x10⁹/l. Jestliže není dávka zvýšena v cyklu 2, nemá být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m² na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze se má provádět podle tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby má být ve dni 22 (21 dnů po první dávce přípravku TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka má být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle tabulky 3.

Tabulka 2: Úrovně dávky přípravku TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky	Dávka TMZ (mg/m2/den)	Poznámky
-1	100	Redukce kvůli předchozí toxicitě
0	150	Dávka během cyklu 1
1	200	Dávka během cyklů 2-6 při absenci toxicity

(b) TMZ se ukončí, jestliže:

•    výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m²) je stále neakceptovatelná toxicita;

•    jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).

Dospělí a _pediatričtí_pacienti ve věku 3 let nebo starší s rekurentním nebo _progredujícím maligním sliomem:

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dní. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se Nogron podává perorálně v dávce 200 mg/m² jednou denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací dávka 150 mg/m² jednou denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m² jednou denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematologické toxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších se má TMZ používat pouze pro léčbu rekurentního nebo progredujícího maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí mladších 3 let nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti se sníženou funkcí jater nebo ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (třída C podle Childovy klasifikace), ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku >70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podávání

Nogron se má užívat nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, nemá být další dávka podána tentýž den.

4.3.    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako pneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci) a reaktivace infekcí (jako HBV, CMV), (viz bod 4.8).

Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci (PCP). Proto je nutná profylaxe pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci i u všech pacientů, kteří dostávají doprovodně TMZ a RT po dobu 42denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie <1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, mají být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. Případy smrtelného respiračního selhání byly hlášeny u pacientů užívajících TMZ, především v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí k úmrtí. U pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) má být jejich stav konzultován s odborníky na onemocnění jater dříve, než bude zahájena léčba. Během léčby mají být pacienti odpovídajícím způsobem sledováni a kontrolováni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba

Nauzea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.

Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi doporučuje během monoterapeutické fáze.

Pacienti s rekurentním nebo progredujícím maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně prodloužené pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, která v některých případech vedla k úmrtí. V některých případech, expozice současně užívaných léčivých přípravků spojená s aplastickou anémií, zahrnujících karbamazepin, fenytoin, a sulfamethoxazol/trimethoprim, komplikuje posouzení.

Před zahájením podávání přípravku mají být splněny následující laboratorní parametry: ANC >1,5x10⁹/l a počet trombocytů je >100x10⁹/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC vyšší než 1,5x10⁹/l a počet trombocytů nepřevyšuje 100x10⁹/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na <1,0x10⁹/l nebo počet trombocytů na <50x10⁹/l, má být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena. Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m². Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m².

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku >70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ pacientům ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ mají být upozorněni, aby se do 6 měsíců od užití poslední dávky nestali otci a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktosa

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5.    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC)

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C_max o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou koncentrace (AUC) o 9 %. Protože nelze vyloučit, že změna C_max může být klinicky významná, nemá se Nogron podávat současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebyla clearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H₂ receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že ovlivňuje farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese. Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6.    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léčivé látky těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m², byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Nogron, tvrdé tobolky nemají být podávány těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit užívání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení se proto má po dobu léčby TMZ přerušit. Mužská fertilita

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby se do 6 měsíců od užití poslední dávky stali otci, a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní infertilitě po léčbě TMZ, ještě před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje kvůli únavě a ospalosti (viz bod 4.8).

4.8.    Nežádoucí účinky Zkušenosti z klinických hodnocení

U pacientů léčených TMZ ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu nebo ve formě monoterapie pacientů s rekurentním nebo progredujícím gliomem, byly velmi často hlášené nežádoucí účinky podobné: nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava.

Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s rekurentním gliomem.

Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V    tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla:

Velmi časté (>1/10);

Časté (>1/100 až <1/10);

Méně časté (>1/1000 až <1/100)

Vzácné (>1/10000 až <1/1000);

Velmi vzácné (<1/10000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během doprovodné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná radioterapie n=288*	TMZ monoterapie n=224
Infekce a infestace
Časté:	Infekce, herpes simplex, infekce rány, faryngitida, orální kandidóza	Infekce, orální kandidóza
Méně časté:		Herpes simplex, Herpes zoster, symptomy podobné chřipce
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:	Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie	Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie
Méně časté:	Febrilní neutropenie, anémie	Lymfopenie, petechie
Endokrinní poruchy
Méně časté:	Cushingoidní syndrom	Cushingoidní syndrom
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie	Anorexie
Časté:	Hyperglykémie, pokles tělesné hmotnosti	Pokles tělesné hmotnosti
Méně časté:	Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení tělesné hmotnosti	Hyperglykémie, zvýšení tělesné hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Časté:	Úzkost, emoční labilita, nespavost	Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost
Méně časté:	Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace	Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy	Konvulze, bolest hlavy
Časté:	Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závrať, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes	Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závrať, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (NOS), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes
Méně časté:	Status epilepticus, extrapyramidální porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy kognice, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (NOS), periferní neuropatie	Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané vidění	Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie
Méně časté:	Hemianopsie, snížená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí	Snížená ostrost vidění, bolest očí, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinnitus

Méně časté:	Otitis media, tinnitus, hyperakuze, bolest ucha	Hluchota, závratě, bolest ucha
Srdeční poruchy
Méně časté:	Palpitace
Cévní poruchy
Časté:	Hemoragie, edém, edém nohou	Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohou
Méně časté:	Cerebrální hemoragie, hypertenze	Plicní embolie, edém, periferní edém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe, kašel	Dyspnoe, kašel
Méně časté:	Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce	Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zácpa, nauzea, zvracení	Zácpa, nauzea, zvracení
Časté:	Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie	Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech
Méně časté:		Abdominální distenze, fekální inkontinence, gastrointestinální porucha (NOS), gastroenteritida, hemoroidy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Vyrážka, alopecie	Vyrážka, alopecie
Časté:	Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění	Suchá kůže, svědění
Méně časté:	Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace	Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:	Svalová slabost, artralgie	Svalová slabost, artralgie, muskuloskeletální bolest, myalgie
Méně časté:	Myopatie, bolest v zádech, muskuloskeletální bolest, myalgie	Myopatie, bolest v zádech
Poruchy ledvin a močových cest
Časté:	Časté močení, močová inkontinence	Močová inkontinence
Méně časté:		Dysurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté:	Impotence	Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, vaginitida, bolest prsou
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava	Únava
Časté:	Alergická reakce, horečka, radiační poškození, edém obličeje, bolest, změna chuti	Alergická reakce, horečka, radiační poškození, bolest, změna chuti
Méně časté:	Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, rigor, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň	Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení stavu, rigor, zubní potíže
Vyšetření
Časté:	Zvýšené ALT	Zvýšené ALT
Méně časté:	Zvýšené jaterní enzymy, zvýšené gama GT, zvýšené AST

* Pacient, který byl randomizován pouze do větve RT, obdržel TMZ + RT.

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Rekurentní nebo progredující maligní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nauzea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0-5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nauzey a zvracení činila 4 %. Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro rekurentní nebo progredující maligní gliom a po uvedení temozolomidu na trh.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů s rekurentním nebo progredujícím maligním gliomem
Infekce a infestace
Vzácné:	Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4), trombocytopenie (stupeň 3-4)
Méně časté:	Pancytopenie, anémie (stupeň 3-4), leukopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie
Časté:	Pokles tělesné hmotnosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy
Časté:	Somnolence, závratě, parestézie
Respirační, hrudní a	mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zvracení, nauzea, zácpa
Časté:	Průjem, bolest břicha, dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	Vyrážka, pruritus, alopecie,
Velmi vzácné:	Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava
Časté:	Horečka, astenie, rigor, malátnost, bolest, změna chuti
Velmi vzácné:	Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky:

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby přípravkem TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nadirem mezi 21. a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 -2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

Pohlaví

Do analýzy farmakokinetiky v populaci založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 169 mužů a 101 žena, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 muži, u kterých byla dostupná měření nadiru trombocytů. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC <0,5x10⁹/l), 12 % oproti 5 %, a trombocytopenií (<20x10⁹/l), 9 % oproti 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen oproti 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen oproti 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen oproti 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen oproti 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální podání TMZ bylo hodnoceno u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně. TMZ byl podáván denně po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoli jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává stejná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí mladších 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Infekce a infestace
Méně časté:	cytomegalovirové infekce, reaktivace infekce, jako je například cytomegalovirus, virus hepatitidy Bf
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:	myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné:	dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémief
Endokrinní poruchy
Méně časté:	diabetes insipidus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:	intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selháníf
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:	zvýšení jaterních enzymů
Méně časté:	hyperbilirubinémie, cholestáza, hepatitida poškození j ater, selhání j aterf
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:	toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

f Včetně smrtelných případů

* Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1000, a 1250 mg/m² (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a úmrtí. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby má být zajištěna podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky. ATC kód: L01AX03.

Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O⁶ pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici N⁷. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m²) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150-200 mg/m²) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jiroveci (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientovi z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95% CI pro HR = 1,33-1,91) s log-rank p<0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % oproti 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou. (Graf 1)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Rekurentní nebo progredující maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofskyho výkonnostní status [KPS] >70), u něhož dochází k progresi nebo rekurenci po chirurgickém výkonu a radioterapii, vycházela ze dvou klinických studií. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou referenční kontrolovanou studii s temozolomidem a prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS - progression-free survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián doby celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %. V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % oproti 8 %; chr-kvadrát p=0,008) s mediánem 2,89 respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS >80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu (pokles na KPS <70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch temozolomidu oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u temozolomidu o 0,72,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p<0,01-0,03).

Rekurentní anaplastický astrocytom

V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno 6měsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně, činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo při hodnocení na bázi intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-yl) imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na methylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O⁶ a N⁷. Expozice MTIC a AIC je asi 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t_1/2 MTIC podobný jako pro TMZ - 1,8 hodiny.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání ¹⁴C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece ¹⁴C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %), proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.

Eliminace

Plazmatický poločas (t_1/2) je přibližně 1,8 hodiny. Hlavní způsob eliminace ¹⁴C je ledvinami. Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů. Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní skupiny pacientů

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1000 mg/m² na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby), 3 a 6 cykly léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, varlata, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60-100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakantomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům temozolomidu mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonela a lymfocytů z lidské periferní krve (Human Peripheral Blood Lymphocyte HPBL) prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: laktosa,

koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu typu A, kyselina vinná, kyselina stearová.

Tobolka, velikost 0:

Nogron 5 mg: želatina,

oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172) indigokarmín (E132)

Nogron 20 mg: želatina,

oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172) žlutý oxid železitý (E172)

Nogron 100 mg: želatina,

oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172)

indigokarmín (E132)

Nogron 140 mg: želatina,

oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132)

Nogron 180 mg: želatina,

oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) černý oxid železitý (E172)

Nogron 250 mg: želatina,

oxid titaničitý (E171)

Černý inkoust: šelak,

propylenglykol, čištěná voda, roztok amoniaku 30%, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E172).

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

HDPE lahvička

2 roky - 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg Sáček

18 měsíců - 5 mg

2 roky - 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

HDPE lahvička

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Sáček

5 mg, 20 mg

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Bílá, neprůhledná HDPE lahvička s polypropylenovým stlačovacím uzávěrem s polyesterovou cívkou a vysoušedlem obsahující 5 tobolek.

Papírové sáčky jsou složené z lineárního nízkohustotního polyethylenu (vnější vrstva), hliníku a kopolymeru ethylenu a kyseliny akrylové (vnitřní vrstva).

Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku a je dodáván v krabičce.

Krabička obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek, jednotlivě zatavených v sáčcích.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky nemají být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi.

Pokud přijde temozolomid do styku s kůží nebo sliznicí, je ho třeba neprodleně a řádně smýt mýdlem a vodou.

Pacientům má být doporučeno uchovávat tobolky mimo dosah a dohled dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Nogron 5 mg: 44/034/13-C Nogron 20 mg: 44/035/13-C Nogron 100 mg: 44/036/13-C Nogron 140 mg: 44/037/13-C Nogron 180 mg: 44/038/13-C Nogron 250 mg: 44/039/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6.2.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

30.7.2015

Stránka 17 (celkem 17)