SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Nivestim 12 MU/0,2 ml injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního nebo infuzního roztoku obsahuje filgrastimum* 60 miliónů jednotek [MU]

(600 mikrogramů).

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 12 miliónů jednotek (MU) (120 mikrogramů) v 0,2 ml (0,6 mg/ml).

*rekombinantní methionylovaný humánní faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF] produkovaný Escherichia Coli (BL21) rekombinantní DNA technologií.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok (injekce/infuze). Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Filgrastim je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro malignitu (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých se předpokládá zvýšené riziko prodloužené těžké neutropenie.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu je u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií podobná.

Filgrastim je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC).

U pacientů (dětí i dospělých) s těžkou vrozenou, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií s absolutním počtem neutrofilů (ANC) < 0,5 x 10⁹/l a závažnými nebo opakovanými infekcemi v anamnéze je indikováno dlouhodobé podávání filgrastimu k navýšení počtu neutrofilů a snížení výskytu a zkrácení doby trvání příhod souvisejících s infekcí.

Filgrastim je indikován k léčbě přetrvávající neutropenie (ANC nižší nebo roven hodnotě 1,0 x 10⁹/l) u pacientů s pokročilou HIV infekcí ke snížení rizika bakteriálních infekcí v případech, kdy jiné možnosti léčby neutropenie nejsou vhodné.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba filgrastimem by se měla provádět pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou G-CSF, a s hematologickým centrem, a které má nezbytné diagnostické vybavení. Procedury

mobilizace a aferézy je nutné provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má adekvátní zkušenosti v této oblasti a umožňuje řádné sledování krvetvorných progenitorových buněk.

Dávkování

Zavedená cytotoxická chemoterapie

Doporučená dávka filgrastimu je 0,5 MU (5 mikrogramů)/kg/den. První dávka filgrastimu se smí podat nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii.

Denní dávkování filgrastimu by mělo pokračovat do překročení předpokládaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů a do návratu počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Po zavedené chemoterapii k léčbě solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je předpokládaná doba trvání léčby, potřebná ke splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být doba trvání léčby výrazně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, výši dávky a harmonogramu použité cytotoxické chemoterapie.

U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií je 1 až 2 dny po zahájení léčby filgrastimem obvykle pozorován přechodný nárůst počtu neutrofilů. Pro trvalou léčebnou odpověď se však léčba filgrastimem nemá ukončovat před překročením předpokládaného nejhlubšího poklesu a návratem počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Předčasné ukončení léčby filgrastimem, před dobou předpokládaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů, se nedoporučuje.

Upacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 1,0 MU (10 mikrogramů)/kg/den .

První dávka filgrastimu se smí podat nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a ne dříve než 24 hodin od infuze kostní dřeně.

Jakmile byl překročen nejhlubší pokles počtu neutrofilů, je třeba denní dávku filgrastimu natitrovat podle odpovědi neutrofilů, a to následovně:

Počet neutrofilů	Úprava dávky filgrastimu
> 1,0 x 109/l po 3 po sobě jdoucí dny	Snížit na 0,5 MU/kg/den
Poté, pokud ANC zůstane > 1,0 x 109/l po další 3 po sobě jdoucí dny	Ukončit léčbu filgrastimem
Pokud ANC v průběhu léčby klesne na < 1,0 x 109/l, je nutné dávku filgrastimu opětovně navýšit podle výše uvedených kroků

Mobilizace PBPC

K mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC) u pacientů podstupujících myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu následovanou autologní transplantací progenitorových buněk z periferní krve

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC, pokud se používá samostatně, činí 1,0 MU (10 mikrogramů)/kg/den po dobu 5 až 7 po sobě jdoucích dní. Časový rozvrh leukaferézy: často je dostačující jedna nebo dvě leukaferézy 5. a 6. den. Za jiných okolností mohou být nutné i další leukaferézy. Dávkování filgrastimu je nutné provádět do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU (5 mikrogramů)/kg/den podávaná denně od prvního dne po dokončení chemoterapie do překročení předpokládaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů a do návratu počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Leukaferézu je nutné provádět v období, kdy ANC vzroste z hodnoty < 0,5 x 10⁹/l na hodnotu > 5,0 x 10⁹/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, je často jedna leukaferéza dostačující. Za jiných okolností se doporučují další leukaferézy.

K mobilizaci PBPC u zdravých dárců je nutné filgrastim podávat v dávce 10 mikrogramů/kg/den subkutánní injekcí po dobu 4 až 5 po sobě jdoucích dní. Leukaferézu je třeba zahájit 5. den a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 10⁶ CD34+ buněk/kg tělesné hmotnosti příjemce.

U pacientů s těžkou chronickou neutropenií

Vrozená neutropenie: doporučená počáteční dávka je 1,2 MU (12 mikrogramů)/kg/den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách.

Idiopatická nebo cyklická neutropenie: doporučená počáteční dávka je 0,5 MU (5 mikrogramů)/kg/den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách.

Úprava dávky: Filgrastim se má podávat denně, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty 1,5 x 10⁹/l a dokud nad touto hladinou nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je nutné stanovit minimální účinnou dávku k udržení této hladiny. K udržení adekvátního počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby je možné úvodní dávku zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na odpovědi pacienta. Následně lze dávku individuálně upravit každé 1 až 2 týdny, aby se průměrný počet neutrofilů udržel v rozmezí od 1,5 x 10⁹/l do 10 x 10⁹/l. U pacientů vykazujících závažné infekce je možné zvážit rychlejší harmonogram navyšování dávek. V klinických hodnoceních dosáhlo 97 % pacientů, kteří vykázali odpověď na léčbu, kompletní odpovědi při dávkách < 24 mikrogramů/kg/den. Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu v dávkách nad 24 mikrogramů/kg/den u pacientů s těžkou chronickou neutropenií nebyla stanovena.

U pacientů s HIV infekcí

Reverze neutropenie

Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 mikrogram)/kg/den podávaná denně s titrací do maximální dávky 0,4 MU (4 ^g)/kg/den, dokud není dosažen normální počet neutrofilů a dokud jej není možné udržet (ANC > 2,0 x 10⁹/l). V klinických studiích bylo u těchto dávek dosaženo odpovědi u > 90 % pacientů a střední doba dosažení reverze neutropenie činila 2 dny.

U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení reverze neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU (10 mikrogramů)/kg/den.

Pro udržení normálního počtu neutrofilů

Po dosažení reverze neutropenie je nutné stanovit minimální účinnou dávku k udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava úvodní dávky na střídavé podávání dávky 30 MU (300 mikrogramů)/den.

V    závislosti na ANC pacienta může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na hodnotě > 2,0 x 10⁹/l. V klinických studiích bylo k udržení hodnoty ANC > 2,0 x 10⁹/l nutné dávkování 30 MU (300 mikrogramů)/den 1-7 dní v týdnu, přičemž medián frekvence dávkování činil 3 dny v týdnu. K udržení hodnoty ANC > 2,0 x 10⁹/l může být nutné dlouhodobé podávání.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Klinická hodnocení s filgrastimem zahrnovala malý počet starších pacientů, ale speciální studie nebyly u této populace pacientů provedeny. Specifická doporučení dávkování pro tuto skupinu tedy nejsou možná.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Studie filgrastimu u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater ukázaly, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u zdravých jedinců. Úprava dávky za těchto okolností není nutná.

Použití u pediatrických pacientů s těžkou chronickou neutropenií (SCN) a nádorovým onemocněním

V    klinickém hodnocení SCN bylo 65 % pacientů mladších 18 let. Účinnost léčby pro tuto skupinu, která zahrnovala většinu pacientů s vrozenou neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly

v bezpečnostních profilech pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii.

Údaje z klinických studií u pediatrických pacientů naznačují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu je u dospělých i dětí podstupujících cytotoxickou chemoterapii podobná.

Doporučená dávkování u pediatrických pacientů jsou stejná jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií.

Způsob podání

Zavedená cytotoxická chemoterapie

Filgrastim lze podávat denně subkutánní injekcí nebo naředěný v infuzním roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) ve formě denní 30minutové intravenózní infuze (návod k naředění je uveden v bodě 6.6). Ve většině případů se upřednostňuje subkutánní cesta podání. Studie podání jednotlivé dávky naznačuje, že intravenózní dávkování může zkrátit dobu trvání účinku. Klinický význam tohoto zjištění pro podávání většího počtu dávek není znám. Volba cesty podání by měla záviset na individuálních klinických okolnostech.

V randomizovaných klinických hodnoceních byla použita subkutánní aplikace dávky 230 mikrogramů/m²/den (4,0 až 8,4 mikrogramů/kg/den).

Upacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

Filgrastim se podává ve formě 30minutové intravenózní infuze nebo ve formě intravenózní nebo kontinuální 24hodinové subkutánní infuze. Filgrastim je nutné naředit ve 20 ml infuzního roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) (viz bod 6.6).

Mobilizace PBPC

Pro mobilizaci PBPC u pacientů podstupujících myelosupresivní nebo myeloablativní terapii s následnou autologní transplantací PBPC může být doporučená dávka filgrastimu podána jako 24hodinová subkutánní kontinuální infúze, nebo jednou denní subkutánní injekcí po dobu 5-7 po sobě následujících dnů. Filgrastim je nutné naředit ve 20 ml infuzního roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) (viz bod 6.6).

SCN/HIV infekce Subkutánní injekce.

Návod k zacházení s tímto léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Filgrastim se nesmí použít k navýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad stanovené režimy dávkování.

Filgrastim se nesmí podávat pacientům s těžkou vrozenou neutropenií (Kostmannův syndrom) s abnormálním cytogenetickým nálezem.

U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita zahrnující anafylaktickou reakci vyskytující se v úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou léčbu filgrastimem trvale ukončete. Nepodávejte filgrastim pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim nebo na pegfilgrastim v anamnéze.

Může dojít k imunogenicitě jako u všech bílkovinných léčivých přípravků. Rychlost tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Vazebné protilátky se objevují stejně jako u všech biologických přípravků, momentálně však nevykazují neutralizační aktivitu.

Růst maligních buněk

G-CSF může v podmínkách in vitro podporovat růst myeloidních buněk a podobný efekt lze in vitro pozorovat i u některých nemyeloidních buněk.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo chronickou myeloidní leukémií nebyla stanovena.

Filgrastim není pro použití v těchto případech indikován. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí k rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie.

Vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární AML je nutné filgrastim podávat s opatrností.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo AML ve věku < 55 let s dobrými cytogenetickými parametry [t(8;21), t(15;17) a inv(16)] nebyla stanovena.

Další zvláštní opatření

U pacientů s osteoporotickým onemocněním kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem po dobu více než 6 měsíců, může být indikováno sledování kostní denzity.

Po podávání G-CSF byly ve vzácných případech (> 0,01 % a < 0,1 %) zaznamenány plicní nežádoucí účinky, především pak intersticiální pneumonie. Zvýšenému riziku mohou být vystaveni pacienti s plicními infiltráty nebo pneumonií v nedávné anamnéze. Rozvoj plicních příznaků, jako je kašel, horečka a dušnost, ve spojení s radiologicky zjištěnými příznaky plicních infiltrátů a zhoršením plicní funkce může být předběžným příznakem syndromu dechové tísně dospělých (ARDS). V takovém případě je nutné podávání filgrastimu přerušit a podat vhodnou léčbu.

Po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů byl hlášen syndrom zvýšené propustnosti kapilár (capillary leak syndrome), který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminémií, otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se rozvine syndrom zvýšené propustnosti kapilár, by měli být pečlivě sledováni a léčeni standardní symptomatickou léčbou, která může zahrnovat nutnost intenzivní péče (viz bod 4.8).

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Leukocytóza

Počty bílých krvinek 100 x 10⁹/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů, kterým byl podáván filgrastim v dávkách přesahujících 0,3 MU/kg/den (3 ^g/kg/den). Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo spojovat s tímto stupněm leukocytózy. Nicméně vzhledem k potenciálním rizikům souvisejícím se závažnou leukocytózou je nutné v pravidelných intervalech během léčby filgrastimem počet bílých krvinek sledovat. Pokud počet leukocytů po předpokládaném nejhlubším poklesu přesáhne hodnotu 50 x 10⁹/l, je nutné léčbu filgrastimem ihned přerušit. Ovšem během podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je nutné léčbu filgrastimem přerušit, případně snížit jeho dávkování, pokud počty leukocytů narostou na hodnotu > 70 x 10⁹/l.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami chemoterapie

Zvláštní opatrnost je zapotřebí při léčbě pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, neboť nebylo prokázáno zlepšení výsledků léčby nádoru a intenzivnější dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšení toxicit, včetně srdečních, plicních, neurologických a dermatologických účinků (viz informace týkající se předepisování konkrétních použitých chemoterapeutik).

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje rozvoj trombocytopenie a anémie v důsledku myelosupresivní chemoterapie. Při potenciální léčbě chemoterapií s vyššími dávkami (např. plnými dávkami podle předepsaného harmonogramu) může být pacient vystaven většímu riziku trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování počtu trombocytů a hematokritu. Zvláštní opatrnost je nutná při podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, u kterých je známo, že způsobují závažnou trombocytopenii.

Ukázalo se, že použití filgrastimem mobilizovaných progenitorových buněk z periferní krve snižuje závažnost a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Splenomegalie

Méně často byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny po podání filgrastimu. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacienty, léčené filgrastimem, kteří si stěžují na bolest v levé horní části břicha a/nebo bolest v horní části ramene, je třeba sledovat pro zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Další zvláštní opatření

Účinky filgrastimu u pacientů s výrazně sníženým počtem myeloidních progenitorů nebyly studovány. Filgrastim působí primárně na prekurzory neutrofilů s cílem zvýšit počty neutrofilů. Proto může být u pacientů se sníženým počtem prekurzorů odpověď neutrofilů oslabena (například u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s nádorovou infiltrací kostní dřeně).

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly zaznamenány případy reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a úmrtí (viz bod 5.1).

Účinek filgrastimu na GvHD nebyl definován.

Zvýšená hematopoetická aktivita kostní dřeně v reakci na léčbu růstovým faktorem byla spojena s přechodnými pozitivními nálezy při zobrazovacích vyšetřeních kostí. Tuto skutečnost je třeba zohlednit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve Mobilizace

Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotným filgrastimem nebo v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u stejné populace pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními analýzami buněk CD34+ znamená, že přímé srovnání mezi různými studiemi je složité. Je tedy obtížné doporučit optimální metodu. Při volbě metody mobilizace je nutné vzít v úvahu celkové cíle léčby pro konkrétního pacienta.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám

U pacientů, kteří nejprve podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní léčbu, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučeného minimálního výtěžku (2,0 x 10⁶ CD34+ buněk/kg) ani k urychlení obnovy trombocytů na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují toxicitu především vůči krvetvorným progenitorovým buňkám a mohou negativně ovlivnit jejich mobilizaci. Pokud se látky jako melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina podávají dlouhodobě před mobilizací progenitorových buněk, mohou snížit výtěžek mobilizace. Nicméně ukázalo se, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo BCNU společně s filgrastimem působí na mobilizaci progenitorových buněk pozitivně. Pokud se předpokládá transplantace progenitorových buněk z periferní krve, doporučuje se naplánovat proceduru mobilizace kmenových buněk do počáteční fáze léčby pacienta. Zvláštní pozornost je nutné věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u takových pacientů před podáním vysokých dávek chemoterapeutik. Pokud jsou výtěžky měřené podle výše uvedených kritérií neadekvátní, je třeba zvážit alternativní formy léčby nevyžadující podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk

Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je nutné věnovat zvláštní pozornost metodě jejich kvantifikace. Výsledky analýzy počtu buněk CD34+ průtokovou cytometrií se liší v závislosti na přesnosti použité metodiky a doporučení týkající se počtů založených na studiích v jiných laboratořích je tedy nutné interpretovat s opatrností.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy trombocytů po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Zvláštní opatření u zdravých dárců podstupujících mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve

Mobilizace PBPC neposkytuje zdravým dárcům přímý klinický přínos a mělo by se o ní uvažovat pouze pro případy alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC by se mělo uvažovat pouze u dárců, kteří splňují obvyklá klinická a laboratorní kritéria způsobilosti k dárcovství kmenových buněk, přičemž zvláštní pozornost je třeba věnovat hematologickým hodnotám a infekčním onemocněním.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla hodnocena u zdravých dárců ve věku < 16 let nebo > 60 let.

U 35 % hodnocených subjektů byla po podání filgrastimu a leukaferéze pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10⁹/l). U těchto subjektů byl ve dvou případech hlášen počet trombocytů < 50 x 10⁹/l, který byl připisován leukaferéze.

Pokud je nutná více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l před leukaferézou. Obecně platí, že by se neměla leukaferéza provádět, pokud je počet trombocytů < 75 x 10⁹/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia nebo mají poruchy hemostázy.

Pokud počet leukocytů překročí hodnotu 70 x 10⁹/l, je nutné podávání filgrastimu přerušit nebo snížit jeho dávku.

Dárce, kterým byl G-CSF podáván za účelem mobilizace PBPC, je nutné sledovat, dokud se jejich hematologické hodnoty nevrátí do normálu.

U zdravých dárců po používání G-CSF byly pozorovány přechodné cytogenetické změny. Význam těchto změn není znám.

Sledování dlouhodobé bezpečnosti u dárců stále pokračuje. Riziko vzniku maligního myeloidního klonu však nelze vyloučit. Doporučuje se tedy, aby centra provádějící aferézu systematicky zaznamenávala a sledovala dárce kmenových buněk, aby se zajistilo sledování dlouhodobé bezpečnosti.

U zdravých dárců (a pacientů) byly po podání G-CSF zaznamenány časté, ale většinou asymptomatické případy splenomegalie a velmi vzácné případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné velikost sleziny důkladně sledovat (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Možnou diagnózu ruptury sleziny je třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo ve špičce ramene.

Z postmarketingových zkušeností u jiných léčivých přípravků obsahujících filgrastim byly u zdravých dárců ve velmi vzácných případech hlášeny plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, dušnost a hypoxie). V případě podezření na plicní nežádoucí účinky nebo jejich potvrzení je nutné zvážit přerušení léčby filgrastimem a poskytnout adekvátní lékařskou péči.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních progenitorových buněk z periferní krve mobilizovaných filgmstimem Z aktuálně dostupných údajů vyplývá, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou souviset se zvýšeným rizikem akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) v porovnání s transplantací kostní dřeně.

Zvláštní opatření u pacientů s těžkou chronickou neutropenií (SCN)

Hodnoty krevního obrazu

Je nutné důkladně sledovat počty trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. V úvahu je třeba brát možnost dočasného přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie, tj. počet trombocytů je trvale < 100 x 10⁹/l.

Dochází i k dalším změnám v počtu krvinek, včetně anémie a přechodných nárůstů počtu myeloidních progenitorových buněk, které vyžadují důkladné sledování počtu buněk.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom

Zvláštní péči je nutné věnovat při diagnostice těžké chronické neutropenie jejímu odlišení od jiných poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je nutné provést kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a vyšetřením počtu trombocytů a zhodnotit morfologii kostní dřeně a stanovit karyotyp.

V klinickém hodnocení u pacientů s těžkou chronickou neutropenií léčených filgrastimem byl zaznamenán malý počet případů (přibližně 3 %) myelodysplastického syndromu (MDS) nebo leukémie. Tyto případy byly pozorovány pouze u pacientů s vrozenou neutropenií. MDS a leukémie představují přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s léčbou filgrastimem je nejasná. U podskupiny přibližně 12 % pacientů s normálními cytogenetickými parametry na počátku léčby byly následně při běžných opakovaných vyšetřeních zjištěny abnormality, včetně monosomie 7. chromozomu. Pokud se u pacientů s těžkou chronickou neutropenií objeví cytogenetické abnormality, je nutné pečlivě zvážit možná rizika a přínosy vyplývající z pokračování léčby filgrastimem. Pokud dojde k rozvoji MDS nebo leukémie, je nutné léčbu filgrastimem ukončit. V současnosti není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů s těžkou chronickou neutropenií tyto pacienty predisponuje ke vzniku cytogenetických abnormalit, MDS nebo leukemické transformaci. U těchto pacientů se doporučuje pravidelně (přibližně každých 12 měsíců) provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně.

Splenomegalie

Méně často byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny po podání filgrastimu. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacienty, léčené filgrastimem, kteří si stěžují na bolest v levé horní části břicha a/nebo bolest v horní části ramene, je třeba sledovat pro zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Další zvláštní opatření

Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou virové infekce.

Zvětšení sleziny je přímým důsledkem léčby filgrastimem. U jednatřiceti procent (31 %) pacientů v klinických studiích byla zaznamenána hmatatelná splenomegalie. Ke zvětšení objemu sleziny, které bylo změřeno radiograficky, docházelo v časné fázi léčby filgrastimem a poté mělo tendenci se ustálit. Bylo zjištěno, že snížení dávky zpomalilo nebo zastavilo zvětšování sleziny, a u 3 % pacientů bylo nutné provést splenektomii. Velikost sleziny je nutné pravidelně kontrolovat. K odhalení abnormálního zvětšení objemu sleziny by mělo být dostačující vyšetření břicha prohmatem.

U malého počtu pacientů byla zaznamenána hematurie/proteinurie. Ke sledování těchto stavů je třeba pravidelně provádět rozbory moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyla stanovena.

Zvláštní opatření u pacientů s HIV infekcí

Hodnoty krevního obrazu

Je nutné důkladně sledovat absolutní počet neutrofilů (ANC), především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. U některých pacientů může být odpověď na úvodní dávku filgrastimu velmi rychlá a může vykazovat výrazný nárůst počtu neutrofilů. Během prvních 2-3 dnů podávání filgrastimu se doporučuje měřit hodnoty ANC denně. Poté se doporučuje ANC měřit alespoň dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a následně jednou týdně nebo jednou za 2 týdny během udržovací léčby. Během intermitentního podávání filgrastimu v dávce 30 MU (300 ^g)/den může u pacienta docházet k výrazným fluktuacím hodnoty ANC. Aby bylo možné u pacienta určit nejnižší hranici hodnoty ANC, doporučuje se odebírat vzorky krve k měření ANC bezprostředně před podáním jakékoli naplánované dávky filgrastimu.

léčivých přípravků při léčbě filgrastimem může být pro pacienta větší riziko rozvoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše).

Infekce a malignity způsobující myelosupresi

Neutropenie může být způsobena oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami, jako je lymfom. U pacientů, u nichž byla zjištěna infiltrace kostní dřeně infekcí nebo malignita, je nutné vedle podávání filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit také vhodnou terapii k léčbě základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii způsobenou infekční infiltrací kostní dřeně nebo malignitou nebyly dostatečně zhodnoceny.

Splenomegalie

Méně často byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny po podání filgrastimu. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacienty, léčené filgrastimem, kteří si stěžují na bolest v levé horní části břicha a/nebo bolest v horní části ramene, je třeba sledovat pro zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií U přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií užívajících filgrastim byly hlášeny krize srpkovité anémie, které byly v některých případech fatální. Lékaři by měli při zvažování použití filgrastimu u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií postupovat s opatrností a důkladně zvážit potenciální rizika a přínosy.

Pomocné látky

Nivestim obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancíintolerancí fruktózy by tento léčivý přípravek užívat neměli. Přípravek také obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného ve stejný den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie nebyla definitivně stanovena. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje používání filgrastimu v období 24 hodin před a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné důkazy získané u malého počtu pacientů léčených souběžně filgrastimem a 5-fluorouracilem naznačují možné zhoršení závažnosti neutropenie.

Možné interakce s jinými hematopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních studovány.

Jelikož lithium podporuje uvolňování neutrofilů, je také pravděpodobné, že zesiluje účinek filgrastimu. Přestože tato interakce nebyla formálně studována, není k dispozici důkaz její škodlivosti.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Pro užití filgrastimu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje nebo jsou jen omezené údaje.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Zvýšený výskyt potratů byl pozorován u králíků při vysokých násobcích klinické expozice a v přítomnosti mateřské toxicity (viz bod 5.3). V literatuře jsou popsány případy prokázaného transplacentárního průniku filgrastimu u těhotných žen. Filgrastim není doporučen během těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se filgrastim vylučuje do lidského mateřského mléka, a proto se používání filgrastimu u kojících žen nedoporučuje. Musí být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo ukončit/pozastavit léčbu filgrastimem posouzením přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.

Fertilita

Filgrastim neovlivnil reprodukční schopnost ani fertilitu u samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Filgrastim má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacient pociťuje únavu, musí při řízení vozidla nebo obsluze stroje postupovat s opatrností.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Během klinických studií byl 183 pacientům s nádorovým onemocněním a 96 zdravým dobrovolníkům podáván přípravek Nivestim.

Bezpečnostní profil filgrastimu pozorovaný v těchto klinických studiích byl konzistentní s bezpečnostním profilem referenčního přípravku používaného v těchto studiích.

V    klinických hodnoceních byly nejčastějšími nežádoucími účinky, které lze připisovat filgrastimu podávanému v doporučené dávce, mírná nebo středně závažná bolest svalů a kostí, která se vyskytovala v 10 % případů, a závažná bolest svalů a kostí zaznamenaná u 3 % pacientů

Byla rovněž hlášena reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD)(viz níže).

Při mobilizaci PBPC u normálních dárců byly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem mírné až střední muskuloskeletální bolesti. U dárců byla pozorována leukocytóza a po podávání filgrastimu byla u dárců rovněž pozorována přechodná trombocytopenie a leukaferéze. Také byly hlášeny splenomegalie a ruptura sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální.

U pacientů se SCN byly nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou filgrastimem bolest kostí, obecná muskuloskeletální bolest a splenomegalie.

Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě pozdní léčby život ohrožující, byl hlášen méně často (> 1/1 000 až < 1/100) u pacientů s nádorem podstupujících chemoterapii a zdravých dárců podstupujících mobilizaci PBPC po podání faktoru stimulujícího granulocytové kolonie (viz níže a bod 4.4.)

V    klinických hodnoceních s podáváním filgrastimu pacientům s infekcí HIV byly jedinými nežádoucími účinky, které byly soustavně pokládány za související s léčbou filgrastimem, muskuloskeletální bolesti, převážně mírné až střední bolesti kostí a myalgie. Výskyt těchto nežádoucích účinků byl podobný jako u pacientů s nádorovým onemocněním.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Podle zveřejněných informací byly při léčbě filgrastimem pozorovány následující nežádoucí účinky s uvedenými frekvencemi jejich výskytu.

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících údajích o frekvencích výskytu:

Velmi časté: >1/10

Časté: >1/100 až <1/10

Méně časté: >1/1000 až <1/100

Vzácné: >1/10000 až <1/1000

Velmi vzácné: <1/10000

Není známo: z dostupných údajů nelze určit

V    každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Pacienti s nádorovým onemocněním

Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a	Velmi časté	Zvýšené hladiny alkalické fosfatázy, LDH

Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
výživy		(laktátdehydrogenázy), kyseliny močové
Poruchy nervového systému	Časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Méně časté	Syndrom zvýšené propustnosti kapilár
	Vzácné	Cévní porucha, angiopatie
Respirační, hrudní a	Časté	Kašel, bolest v krku
mediastinální poruchy	Velmi vzácné	Plicní infiltráty
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea/zvracení
	Časté	Zácpa, anorexie, průjem, mukozitida
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Alopecie, kožní vyrážka
	Velmi vzácné	Sweetův syndrom, kožní vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní	Velmi časté	Bolest na hrudi, bolest svalů a kostí
soustavy a pojivové tkáně	Velmi vzácné	Zhoršení revmatoidní artritidy
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi vzácné	Močové poruchy
Celkové poruchy a reakce	Časté	Únava, celková slabost
v místě aplikace	Méně časté	Nespecifikované bolesti
	Velmi vzácné	Alergická reakce

Mobilizace PBPC u normálních dárců

Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického	Velmi časté	Leukocytóza, trombocytopenie
systému	Méně časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Zvýšené hladiny alkalické fosfatázy, LDH
	Méně časté	Zvýšená hladina AST, hyperurikémie
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Méně časté	Syndrom zvýšené propustnosti kapilár
Poruchy svalové a kosterní	Velmi časté	Bolest svalů a kostí
soustavy a pojivové tkáně	Méně časté	Zhoršení revmatoidní artritidy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté	Závažná alergická reakce

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN)

Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického	Velmi časté	Anémie, splenomegalie
systému	Časté	T rombocytopenie
	Méně časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Pokles glykemie, zvýšená hladina alkalické fosfatázy, zvýšená hladina LDH, hyperurikémie
Poruchy nervového systému	Časté	Bolest hlavy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	Epistaxe
Gastrointestinální poruchy	Časté	Průjem
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Alopecie, kožní vaskulitida, bolest v místě vpichu injekce, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní	Velmi časté	Bolest svalů a kostí
soustavy a pojivové tkáně	Časté	Osteoporóza
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Hematurie, proteinurie

Pacienti s infekcí HIV

Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Poruchy sleziny
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Bolest svalů a kostí

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 5.1).

V    postmarketingovém sledování byly hlášeny případy syndromu kapilárního úniku při použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů. Obecně se vyskytly u pacientů s pokročilým stádiem zhoubného onemocnění, se sepsí, užívajících vícesložkovou chemoterapii nebo podstupujících aferézu (viz bod 4.4).

U pacientů s nádorovým onemocněním

Bolesti svalů a kostí obvykle řeší běžná analgetika. Méně časté nežádoucí účinky zahrnovaly poruchy močení, především pak mírnou nebo středně závažnou dysurii.

V    randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních filgrastim nezvyšoval výskyt nežádoucích účinků souvisejících s cytotoxickou chemoterapií. Nežádoucí účinky hlášené se stejnou frekvencí u pacientů léčených kombinací filgrastim/chemoterapie a placebo/chemoterapie zahrnovaly nauzeu a zvracení, alopecii, průjem, únavu, anorexii, mukozitidu, bolest hlavy, kašel, kožní vyrážku, bolest na hrudi, celkovou slabost, bolest v krku, zácpu a nespecifikované bolesti.

Reverzibilní, na dávce závislá a obvykle mírná nebo střední zvýšení hladin laktátdehydrogenázy, alkalické fosfatázy, kyseliny močové v séru a gama-glutamyltransferázy byla zaznamenána při podávání filgrastimu v doporučených dávkách u přibližně 50 %, 35 %, 25 %, respektive 10 % pacientů.

Příležitostně byly hlášeny přechodné poklesy krevního tlaku, které však nevyžadovaly klinickou léčbu.

Cévní poruchy, včetně venookluzivní choroby a poruch bilance tekutin, byly příležitostně hlášeny u pacientů podstupujících chemoterapii s vysokými dávkami následovanou autologní transplantací kostní dřeně. Příčinná souvislost s filgrastimem nebyla stanovena.

U pacientů léčených filgrastimem byly zaznamenány velmi vzácné případy kožní vaskulitidy. Mechanismus vaskulitidy u pacientů, kterým je podáván filgrastim, není znám.

Ojediněle byl hlášen výskyt Sweetova syndromu (akutní febrilní dermatózy). Avšak jelikož značné procento těchto pacientů trpělo leukémií, tedy onemocněním, které bývá spojováno se Sweetovým syndromem, nebyl příčinný vztah s filgrastimem prokázán.

V individuálních případech bylo pozorováno zhoršení revmatoidní artritidy.

Vzácně byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, jako je intersticiální pneumonie, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následkem v podobě respiračního selhání nebo syndromu dechové tísně dospělých (ARDS), který může být fatální (viz bod 4.4).

Alergické reakce: U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu zaznamenány alergické reakce různých typů, například anafylaxe, kožní vyrážka, kopřivka, angioedém, dušnost a hypotenze. Celkově byla hlášení častější po intravenózním podání. V některých případech se příznaky vrátily po opětovném zahájení léčby, což naznačuje příčinnou souvislost. U pacientů, kteří zaznamenají závažné alergické reakce, je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit.

U přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií byly hlášeny ojedinělé případy krize srpkovité anémie (viz bod 4.4). Z klinických studií je frekvence stanovena jako méně častá.

U pacientů s nádorovým onemocněním léčeným filgrastimem byla hlášena pseudodna.

U mobilizace progenitorových buněk z periferní krve u zdravých dárců

Leukocytóza (počet bílých krvinek (WBC) > 50 x 10⁹/l) byla pozorována u 41 % dárců a přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10⁹/l) po podání filgrastimu a leukaferéze byla zaznamenána u 35 % dárců.

U zdravých dárců, kterým byl podáván filgrastim, byla zaznamenána přechodná, lehká zvýšení hladin alkalické fosfatázy, LDH (laktátdehydrogenázy), SGOT (sérum glutamo-oxaloctové transaminázy) a kyseliny močové; tato zvýšení zůstala bez klinických následků.

Ve velmi vzácných případech byla pozorována zhoršení příznaků artritidy.

Velmi vzácně byly hlášeny příznaky naznačující závažné alergické reakce.

Bolesti hlavy přisuzované filgrastimu byly zaznamenány v klinických hodnoceních dárců PBPC.

U zdravých dárců a pacientů byly po podání G-CSF zaznamenány časté, ale většinou asymptomatické případy splenomegalie a velmi vzácné případy ruptury sleziny (viz bod 4.4).

Z postmarketingových zkušeností u jiných léčivých přípravků obsahujících filgrastim byly u zdravých dárců ve velmi vzácných případech hlášeny plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, dušnost a hypoxie) (viz bod 4.4).

U pacientů s těžkou chronickou neutropenií (SCN)

U pacientů s SCN byly hlášeny nežádoucí účinky související s léčbou filgrastimem a u některých z nich se frekvence výskytu postupem času snižovala.

Další pozorované nežádoucí účinky zahrnovaly zvětšení sleziny, které může být u malého množství případů progresivní, a trombocytopenii. Bolesti hlavy a průjmy byly pozorovány krátce po zahájení léčby filgrastimem, obvykle u méně než 10 % pacientů. Hlášena byla také anémie a epistaxe.

Byly zaznamenány přechodné nárůsty hladin kyseliny močové v séru, laktátdehydrogenázy a alkalické fosfatázy bez klinických příznaků. Pozorovány také byly přechodné, mírné poklesy glykemie (po jídle).

Nežádoucí účinky, které lze připisovat léčbě filgrastimem a které se vyskytují u < 2 % pacientů s SCN, zahrnovaly reakci v místě vpichu injekce, bolest hlavy, hepatomegalii, artralgii, alopecii, osteoporózu a vyrážku.

Při dlouhodobé léčbě byla u 2 % pacientů s SCN zaznamenána kožní vaskulitida. Vyskytly se také velmi ojedinělé případy proteinurie/hematurie.

U pacientů s HIV infekcí

Zvětšení sleziny související s léčbou filgrastimem bylo hlášeno u < 3 % pacientů. Ve všech případech šlo o mírné nebo střední zvětšení zjištěné fyzikálním vyšetřením a klinický průběh byl benigní. U žádného pacienta nebyl diagnostikován hypersplenismus a žádný pacient nemusel podstoupit splenektomii. Jelikož je zvětšení sleziny u pacientů s HIV infekcí častým nálezem a v různém stupni se objevuje i u většiny pacientů s AIDS, je souvislost s léčbou filgrastimem nejasná.

Pediatrická populace

Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušeností u dospělé populace.

Údaje pro další hodnocení filgrastimu u pediatrických pacientů nejsou dostatečné.

Další zvláštní skupiny populací

Geriatrické _ použití

U pacientů nad 65 let věku nebyly ve srovnání s mladšími dospělými (>18 let věku) užívajícími cytotoxickou chemoterapii pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti a klinická zkušenost neidentifikovala rozdíly v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty. Údaje pro další hodnocení filgrastimu u geriatrických pacientů u dalších schválených indikací filgrastimu nejsou dostatečné.

Pediatričtí pacienti se SCN

U pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kteří dostávali chronickou léčbu filgrastimem, byly hlášeny případy snížené kostní denzity a osteoporózy. Frekvence z klinických studií se odhaduje jako „častá“.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V *.

4.9 Předávkování

Účinky předávkování filgrastimem nebyly popsány.

Ukončení léčby fílgrastimem má obvykle za následek 50% pokles počtu cirkulujících neutrofilů během 1 až 2 dní a k návratu na normální hladiny dochází během 1 až 7 dní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA02.

Nivestim je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Nivestim obsahující r-metHuG-CSF (rekombinantní methionylovaný humánní faktor stimulující kolonie granulocytů; filgrastim) způsobuje během 24 hodin výrazný nárůst počtu neutrofilů v periferní krvi doprovázený mírným nárůstem počtu monocytů. U některých pacientů s těžkou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolávat mírný nárůst počtu cirkulujících eozinofilů a bazofilů vzhledem k výchozím hodnotám; někteří z těchto pacientů mohou vykazovat eozinofilii nebo bazofilii již před léčbou. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily produkované v reakci na podání filgrastimu vykazují podle testů chemotaktických a fagocytárních funkcí normální nebo zvýšenou funkci. Po ukončení léčby filgrastimem dochází k poklesu počtu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1-2 dní a k návratu na normální hodnoty během 1-7 dní.

Používání filgrastimu u pacientů podstupujících cytotoxickou chemoterapii vede k výraznému snížení počtu výskytů, závažnosti a doby trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Léčba filgrastimem výrazně zkracuje dobu trvání febrilní neutropenie, dobu podávání antibiotik a hospitalizaci po úvodní chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě následované transplantací kostní dřeně. Výskyt horečky a zdokumentovaných infekcí se v žádné ze skupin nesnížil. U pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně se doba trvání horečky nezkrátila.

Používání filgrastimu, ať již samotného nebo po chemoterapii, mobilizuje krvetvorné progenitorové buňky v periferní krvi. Tyto autologní progenitorové buňky z periferní krve (PBPC) lze odebrat a zpět podávat infuzí po léčbě vysokými dávkami cytotoxických látek, buď namísto transplantace kostní dřeně, nebo jako její doplněk. Infuze PBPC urychluje obnovu krvetvorby, čímž se zkracuje doba trvání rizika krvácivých komplikací a snižuje se potřeba transfuzí trombocytů.

Příjemci alogenních progenitorových buněk z periferní krve mobilizovaných filgrastimem zaznamenali výrazně rychlejší hematologickou obnovu, což vedlo k výraznému zkrácení doby neléčené obnovy počtu trombocytů v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící používání G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačovala zvýšené riziko GvHD, mortality související s léčbou (TRM) a mortality při podávání G-CSF. V jiné retrospektivní mezinárodní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl pozorován žádný vliv na riziko GvHD, TRM a mortalitu. Metaanalýza studií alogenních transplantací, která zahrnovala 9 prospektivních randomizovaných hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studii případů a kontrol, nezjistila žádný vliv na riziko akutní GvHD, chronické GvHD nebo na časnou mortalitu související s léčbou.

Relativní riziko (95% interval spolehlivosti) GvHD a TRM po léčbě s G-CSF po transplantaci kostní dřeně

Publikace	Období	Počet	Akutní GvHD,	Chronická	TRM
	provádění studie		stupeň II - IV	GvHD

Použití filgrastimu k mobilizaci PBPC u zdravých dárců před alogenní transplantací PBPC umožňuje odebrat 4 x 10⁶ CD34+ buněk/kg tělesné hmotnosti příjemce u většiny dárců po dvou leukaferézách. Zdravým dárcům je subkutánně podávána dávka 10 ^g/kg/den po dobu 4-5 po sobě jdoucích dní.

Používání filgrastimu u pacientů (dětí i dospělých) s těžkou chronickou neutropenií (těžkou vrozenou, cyklickou a idiopatickou neutropenií) vyvolává trvalý nárůst absolutního počtu neutrofilů v periferní krvi a snížení počtu infekcí a souvisejících stavů.

Používání filgrastimu u pacientů s HIV infekcí udržuje normální počet neutrofilů a umožňuje podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léků podle plánovaného harmonogramu dávkování. Nejsou důkazy o tom, že by pacienti s HIV infekcí léčení filgrastimem vykazovali zvýšenou replikaci HIV.

Stejně jako jiné hematopoetické růstové faktory i G-CSF vykazuje in vitro stimulační vlastnosti na lidské endoteliální buňky.

Účinnost a bezpečnost přípravku Nivestim byla hodnocena v randomizované, kontrolované studii fáze III karcinomu prsu. Mezi přípravkem Nivestim a referenčním přípravkem nebyly z hlediska doby trvání těžké neutropenie a počtu výskytů febrilní neutropenie žádné významné rozdíly.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Randomizovaná, otevřená, komparátorem kontrolovaná, dvojitě zkřížená studie s jednou dávkou u 46 zdravých dobrovolníků prokázala, že farmakokinetický profil přípravku Nivestim je srovnatelný s profilem referenčního přípravku po subkutánním a intravenózním podání. Jiná randomizovaná, dvojitě zaslepená, komparátorem kontrolovaná, dvojitě zkřížená studie s více dávkami u 50 zdravých dobrovolníků ukázala, že farmakokinetický profil přípravku Nivestim je srovnatelný s profilem referenčního přípravku po subkutánním podání.

Ukázalo se, že clearance filgrastimu probíhá podle farmakokinetiky prvního řádu po subkutánním i intravenózním podání. Poločas eliminace filgrastimu ze séra je přibližně 3,5 hodiny, přičemž rychlost clearance činí přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální podávání filgrastimu infuzí po dobu až 28 dní u pacientů v rekonvalescenci po autologní transplantaci kostní dřeně nemělo za následek akumulaci léku a poločasy eliminace byly po celou dobu srovnatelné. Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace, ať již je podáván intravenózně nebo subkutánně. Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace držely nad hodnotou 10 ng/ml po dobu 8 až 16 hodin. Distribuční objem v krvi činí přibližně 150 ml/kg.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podání potvrdily očekávaný farmakologický účinek včetně zvýšeného počtu leukocytů, myeloidní hyperplasie v kostní dřeni, extramedulární granulopoezy a zvětšení sleziny. Všechny tyto změny, se po vysazení léčby, vrátily do původního stavu.

Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly studovány u potkanů a králíků. Intravenózní (80 ug/kg/den) podávání filgrastimu králíkům v období organogeneze vykazovalo mateřskou toxicitu a zvýšilo spontánní potratovost, postimplantační ztráty a snížení průměrné velikosti vrhu a hmotnosti plodu.

Na základě hlášených údajů pro jiný přípravek obsahující filgrastim při dávkování 100 ug/kg/den byly pozorovány srovnatelné nálezy plus zvýšená malformace plodu, mateřská toxicita závisející na dávce, která odpovídala systémové expozici přibližně 50-90 expozic pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou 5 ^g/kg/den. Bez pozorovaného nepříznivého účinku na embryo-fetální toxicitu v této studii byla dávka 10 ug/kg/den, což odpovídá systémové expozici přibližně 3-5 expozic pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou.

U březích potkanů nebyla pozorována mateřská toxicita nebo toxicita plodu při dávkách až do 575 ug/kg/den. Mláďata potkanů, kterým byl podáván filgrastim během perinatální periody a laktace, vykazovala zpoždění ve vnější diferenciaci a růstovou retardaci (>20 ^g/kg/den) a mírně snížené sazby přežití (100 ug/kg/den).

Nebyl pozorován žádný vliv filgrastimu na plodnost samců nebo samic potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina octová, ledová Hydroxid sodný Sorbitol (E420)

Polysorbát 80 Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Přípravek Nivestim nesmí být ředěn roztoky chloridu sodného.

Naředěný filgrastim se může adsorbovat na skle a plastech, pokud není naředěn v infuzním roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) (viz bod 6.6).

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Předplněná injekční stříkačka 30 měsíců.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita při používání naředěného infuzního roztoku byla prokázána po dobu 24 hodin při 2 °C - 8 °C. Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek ihned použít. Není-li použit okamžitě, je doba a podmínky skladování po otevření před použitím odpovědností uživatele a za normálních okolností by neměla přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 °C až 8°C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte chlazené (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Náhodné vystavení mrazu po dobu až 24 hodin nemá vliv na stabilitu přípravku Nivestim. Zmrazenou předplněnou injekční stříkačku lze rozmrazit a poté uchovávat v chladničce pro budoucí použití. Pokud byl přípravek Nivestim vystaven mrazu déle než 24 hodin nebo pokud byl zmrazen více než jednou, NESMÍ se použít.

Během doby použitelnosti přípravku a pro účely ambulantního použití může pacient přípravek vyjmout z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období v délce až 7 dní. Na konci tohoto období nesmí být přípravek vrácen do chladničky a musí být zlikvidován.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka (sklo typu I) s injekční jehlou (nerezová ocel) s ochranným krytem jehly, obsahující 0,2 ml injekčního/infuzního roztoku.

Velikost balení: 1, 5, 8 nebo 10 předplněných stříkaček.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je to nutné, lze přípravek Nivestim naředit infuzním roztokem glukózy 50 mg/ml (5%).

Naředění na výslednou koncentraci nižší než 0,2 MU (2 mikrogramy)/ml se v žádném případě nedoporučuje.

Roztok je nutné před použitím vizuálně prohlédnout. Použít se smí pouze čiré roztoky bez pevných částic.

U pacientů léčených filgrastimem naředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU (15 mikrogramů)/ml je nutné přidat lidský sérový albumin (HSA) k dosažení výsledné koncentrace 2 mg/ml.

Příklad: U konečného objemu injekce 20 ml se mají podat celkové dávky filgrastimu nižší než 30 MU (300 mikrogramů) po přidání 0,2 ml 20% roztoku lidského albuminu.

Při naředění v infuzním roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) je filgrastim kompatibilní se sklem a různými plasty, jako je polyvinylchlorid (PVC), polyolefin (kopolymer polypropylenu a polyetylenu) a polypropylen.

Přípravek Nivestim neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou injekční stříkačky přípravku Nivestim určeny pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velká Británie

Tel: + 44 (0) 1628 515500

Fax: + 44 (0) 1628 829827

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/631/001

EU/1/10/631/002

EU/1/10/631/003

EU/1/10/631/010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 08 červen 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 27 květen 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nivestim 30 MU/0,5 ml injekční/infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního nebo infuzního roztoku obsahuje filgrastimum*60 miliónů jednotek [MU]

(600 mikrogramů).

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 30 miliónů jednotek (MU) (300 mikrogramů) v 0,5 ml (0,6 mg/ml).

*rekombinantní methionylovaný humánní faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF] produkovaný Escherichia Coli (BL21) rekombinantní DNA technologií.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok (injekce/infuze). Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Filgrastim je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro malignitu (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých se předpokládá zvýšené riziko prodloužené těžké neutropenie.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu je u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií podobná.

Filgrastim je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC).

U pacientů (dětí i dospělých) s těžkou vrozenou, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií s absolutním počtem neutrofilů (ANC) < 0,5 x 10⁹/l a závažnými nebo opakovanými infekcemi v anamnéze je indikováno dlouhodobé podávání filgrastimu k navýšení počtu neutrofilů a snížení výskytu a zkrácení doby trvání příhod souvisejících s infekcí.

Filgrastim je indikován k léčbě přetrvávající neutropenie (ANC nižší nebo roven hodnotě 1,0 x 10⁹/l) u pacientů s pokročilou infekcí HIV ke snížení rizika bakteriálních infekcí v případech, kdy jiné možnosti léčby neutropenie nejsou vhodné.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba filgrastimem by se měla provádět pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou G-CSF, a s hematologickým centrem, a které má nezbytné diagnostické vybavení. Procedury

mobilizace a aferézy je nutné provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má adekvátní zkušenosti v této oblasti a umožňuje řádné sledování krvetvorných progenitorových buněk.

Dávkování

Zavedená cytotoxická chemoterapie

Doporučená dávka filgrastimu je 0,5 MU (5 mikrogramů)/kg/den. První dávka filgrastimu se smí podat nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii.

Denní dávkování filgrastimu by mělo pokračovat do překročení předpokládaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů a do návratu počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Po zavedené chemoterapii k léčbě solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je předpokládaná doba trvání léčby, potřebná ke splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být doba trvání léčby výrazně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, výši dávky a harmonogramu použité cytotoxické chemoterapie.

U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií je 1 až 2 dny po zahájení léčby filgrastimem obvykle pozorován přechodný nárůst počtu neutrofilů. Pro trvalou léčebnou odpověď se však léčba filgrastimem nemá ukončovat před překročením předpokládaného nejhlubšího poklesu a návratem počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Předčasné ukončení léčby filgrastimem, před dobou předpokládaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů, se nedoporučuje.

Upacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 1,0 MU (10 mikrogramů)/kg/den.

První dávka filgrastimu se smí podat nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a ne dříve než 24 hodin od infuze kostní dřeně.

Jakmile byl překročen nejhlubší pokles počtu neutrofilů, je třeba denní dávku filgrastimu natitrovat podle odpovědi neutrofilů, a to následovně:

Počet neutrofilů	Úprava dávky filgrastimu
> 1,0 x 109/l po 3 po sobě jdoucí dny	Snížit na 0,5 MU/kg/den
Poté, pokud ANC zůstane > 1,0 x 109/l po další 3 po sobě jdoucí dny	Ukončit léčbu filgrastimem
Pokud ANC v průběhu léčby klesne na < 1,0 x 109/l, je nutné dávku filgrastimu opětovně navýšit podle výše uvedených kroků

Mobilizace PBPC

K mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC) u pacientů podstupujících myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu následovanou autologní transplantací progenitorových buněk z periferní krve

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC, pokud se používá samostatně, činí 1,0 MU (10 mikrogramů)/kg/den po dobu 5 až 7 po sobě jdoucích dní. Časový rozvrh leukaferézy: často je dostačující jedna nebo dvě leukaferézy 5. a 6. den. Za jiných okolností mohou být nutné i další leukaferézy. Dávkování filgrastimu je nutné provádět do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU (5 mikrogramů)/kg/den podávaná denně od prvního dne po dokončení chemoterapie do překročení předpokládaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů a do návratu počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Leukaferézu je nutné provádět v období, kdy ANC vzroste z hodnoty < 0,5 x 10⁹/l na hodnotu > 5,0 x 10⁹/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, je často jedna leukaferéza dostačující. Za jiných okolností se doporučují další leukaferézy.

K mobilizaci PBPC u zdravých dárců je nutné filgrastim podávat v dávce 10 mikrogramů/kg/den subkutánní injekcí po dobu 4 až 5 po sobě jdoucích dní. Leukaferézu je třeba zahájit 5. den a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 10⁶ CD34+ buněk/kg tělesné hmotnosti příjemce.

Upacientů s těžkou chronickou neutropenií

Vrozená neutropenie: doporučená počáteční dávka je 1,2 MU (12 mikrogramů)/kg/den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách.

Idiopatická nebo cyklická neutropenie: doporučená počáteční dávka je 0,5 MU (5 mikrogramů)/kg/den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách.

Úprava dávky: Filgrastim se má podávat denně, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty 1,5 x 10⁹/l a dokud nad touto hladinou nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je nutné stanovit minimální účinnou dávku k udržení této hladiny. K udržení adekvátního počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby je možné úvodní dávku zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na odpovědi pacienta. Následně lze dávku individuálně upravit každé 1 až 2 týdny, aby se průměrný počet neutrofilů udržel v rozmezí od 1,5 x 10⁹/l do 10 x 10⁹/l. U pacientů vykazujících závažné infekce je možné zvážit rychlejší harmonogram navyšování dávek. V klinických hodnoceních dosáhlo 97 % pacientů, kteří vykázali odpověď na léčbu, kompletní odpovědi při dávkách < 24 mikrogramů/kg/den. Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu v dávkách nad 24 mikrogramů/kg/den u pacientů s těžkou chronickou neutropenií nebyla stanovena.

U pacientů s HIV infekcí

Reverze neutropenie

Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 mikrogram)/kg/den podávaná denně s titrací do maximální dávky 0,4 MU (4 ^g)/kg/den, dokud není dosažen normální počet neutrofilů a dokud jej není možné udržet (ANC > 2,0 x 10⁹/l). V klinických studiích bylo u těchto dávek dosaženo odpovědi u > 90 % pacientů a střední doba dosažení reverze neutropenie činila 2 dny.

U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení reverze neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU (10 mikrogramů)/kg/den.

Pro udržení normálního počtu neutrofilů

Po dosažení reverze neutropenie je nutné stanovit minimální účinnou dávku k udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava úvodní dávky na střídavé podávání dávky 30 MU (300 mikrogramů)/den.

V    závislosti na ANC pacienta může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na hodnotě > 2,0 x 10⁹/l. V klinických studiích bylo k udržení hodnoty ANC > 2,0 x 10⁹/l nutné dávkování 30 MU (300 mikrogramů)/den 1-7 dní v týdnu, přičemž medián frekvence dávkování činil 3 dny v týdnu. K udržení hodnoty ANC > 2,0 x 10⁹/l může být nutné dlouhodobé podávání.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Klinická hodnocení s filgrastimem zahrnovala malý počet starších pacientů, ale speciální studie nebyly u této populace pacientů provedeny. Specifická doporučení dávkování pro tuto skupinu tedy nejsou možná.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Studie filgrastimu u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater ukázaly, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u zdravých jedinců. Úprava dávky za těchto okolností není nutná.

Použití u pediatrických pacientů s těžkou chronickou neutropenií (SCN) a nádorovým onemocněním

V    klinickém hodnocení SCN bylo 65 % pacientů mladších 18 let. Účinnost léčby pro tuto skupinu, která zahrnovala většinu pacientů s vrozenou neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly

v bezpečnostních profilech pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii.

Údaje z klinických studií u pediatrických pacientů naznačují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu je u dospělých i dětí podstupujících cytotoxickou chemoterapii podobná.

Doporučená dávkování u pediatrických pacientů jsou stejná jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií.

Způsob podání

Zavedená cytotoxická chemoterapie

Filgrastim lze podávat denně subkutánní injekcí nebo naředěný v infuzním roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) ve formě denní 30minutové intravenózní infuze (návod k naředění je uveden v bodě 6.6). Ve většině případů se upřednostňuje subkutánní cesta podání. Studie podání jednotlivé dávky naznačuje, že intravenózní dávkování může zkrátit dobu trvání účinku. Klinický význam tohoto zjištění pro podávání většího počtu dávek není znám. Volba cesty podání by měla záviset na individuálních klinických okolnostech.

V randomizovaných klinických hodnoceních byla použita subkutánní aplikace dávky 230 mikrogramů/m²/den (4,0 až 8,4 mikrogramů/kg/den).

Upacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

Filgrastim se podává ve formě 30minutové intravenózní infuze nebo ve formě intravenózní nebo kontinuální 24hodinové subkutánní infuze. Filgrastim je nutné naředit ve 20 ml infuzního roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) (viz bod 6.6).

Mobilizace PBPC

Pro mobilizaci PBPC u pacientů podstupujících myelosupresivní nebo myeloablativní terapii s následnou autologní transplantací PBPC může být doporučená dávka filgrastimu podána jako 24hodinová subkutánní kontinuální infúze, nebo jednou denní subkutánní injekcí po dobu 5-7 po sobě následujících dnů. Filgrastim je nutné naředit ve 20 ml infuzního roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) (viz bod 6.6).

SCN/HIV infekce Subkutánní injekce.

Návod k zacházení s tímto léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Filgrastim se nesmí použít k navýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad stanovené režimy dávkování.

Filgrastim se nesmí podávat pacientům s těžkou vrozenou neutropenií (Kostmannův syndrom) s abnormálním cytogenetickým nálezem.

U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita zahrnující anafylaktickou reakci vyskytující se v úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou léčbu filgrastimem trvale ukončete. Nepodávejte filgrastim pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim nebo na pegfilgrastim v anamnéze.

Může dojít k imunogenicitě jako u všech bílkovinných léčivých přípravků. Rychlost tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Vazebné protilátky se objevují stejně jako u všech biologických přípravků, momentálně však nevykazují neutralizační aktivitu.

Růst maligních buněk

G-CSF může v podmínkách in vitro podporovat růst myeloidních buněk a podobný efekt lze in vitro pozorovat i u některých nemyeloidních buněk.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo chronickou myeloidní leukémií nebyla stanovena.

Filgrastim není pro použití v těchto případech indikován. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí k rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie.

Vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární AML je nutné filgrastim podávat s opatrností.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo AML ve věku < 55 let s dobrými cytogenetickými parametry [t(8;21), t(15;17) a inv(16]) nebyla stanovena.

Další zvláštní opatření

U pacientů s osteoporotickým onemocněním kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem po dobu více než 6 měsíců, může být indikováno sledování kostní denzity.

Po podávání G-CSF byly ve vzácných případech (> 0,01 % a < 0,1 %) zaznamenány plicní nežádoucí účinky, především pak intersticiální pneumonie. Zvýšenému riziku mohou být vystaveni pacienti s plicními infiltráty nebo pneumonií v nedávné anamnéze. Rozvoj plicních příznaků, jako je kašel, horečka a dušnost, ve spojení s radiologicky zjištěnými příznaky plicních infiltrátů a zhoršením plicní funkce může být předběžným příznakem syndromu dechové tísně dospělých (ARDS). V takovém případě je nutné podávání filgrastimu přerušit a podat vhodnou léčbu.

Po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů byl hlášen syndrom zvýšené propustnosti kapilár (capillary leak syndrome), který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminémií, otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se rozvine syndrom zvýšené propustnosti kapilár, by měli být pečlivě sledováni a léčeni standardní symptomatickou léčbou, která může zahrnovat nutnost intenzivní péče (viz bod 4.8).

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Leukocytóza

Počty bílých krvinek 100 x 10⁹/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů, kterým byl podáván filgrastim v dávkách přesahujících 0,3 MU/kg/den (3 ^g/kg/den). Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo spojovat s tímto stupněm leukocytózy. Nicméně vzhledem k potenciálním rizikům souvisejícím se závažnou leukocytózou je nutné v pravidelných intervalech během léčby filgrastimem počet bílých krvinek sledovat. Pokud počet leukocytů po předpokládaném nejhlubším poklesu přesáhne hodnotu 50 x 10⁹/l, je nutné léčbu filgrastimem ihned přerušit. Ovšem během podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je nutné léčbu filgrastimem přerušit, případně snížit jeho dávkování, pokud počty leukocytů narostou na hodnotu > 70 x 10⁹/l.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami chemoterapie

Zvláštní opatrnost je zapotřebí při léčbě pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, neboť nebylo prokázáno zlepšení výsledků léčby nádoru a intenzivnější dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšení toxicit, včetně srdečních, plicních, neurologických a dermatologických účinků (viz informace týkající se předepisování konkrétních použitých chemoterapeutik).

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje rozvoj trombocytopenie a anémie v důsledku myelosupresivní chemoterapie. Při potenciální léčbě chemoterapií s vyššími dávkami (např. plnými dávkami podle předepsaného harmonogramu) může být pacient vystaven většímu riziku trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování počtu trombocytůtrombocytů a hematokritu. Zvláštní opatrnost je nutná při podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, u kterých je známo, že způsobují závažnou trombocytopenii.

Ukázalo se, že použití filgrastimem mobilizovaných progenitorových buněk z periferní krve snižuje závažnost a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Splenomegalie

Méně často byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny po podání filgrastimu. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacienty, léčené filgrastimem, kteří si stěžují na bolest v levé horní části břicha a/nebo bolest v horní části ramene, je třeba sledovat pro zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Další zvláštní opatření

Účinky filgrastimu u pacientů s výrazně sníženým počtem myeloidních progenitorů nebyly studovány. Filgrastim působí primárně na prekurzory neutrofilů s cílem zvýšit počty neutrofilů. Proto může být u pacientů se sníženým počtem prekurzorů odpověď neutrofilů oslabena (například u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s nádorovou infiltrací kostní dřeně).

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly zaznamenány případy reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a úmrtí (viz bod 5.1).

Účinek filgrastimu na GvHD nebyl definován.

Zvýšená hematopoetická aktivita kostní dřeně v reakci na léčbu růstovým faktorem byla spojena s přechodnými pozitivními nálezy při zobrazovacích vyšetřeních kostí. Tuto skutečnost je třeba zohlednit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve Mobilizace

Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotným filgrastimem nebo v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u stejné populace pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními analýzami buněk CD34+ znamená, že přímé srovnání mezi různými studiemi je složité. Je tedy obtížné doporučit optimální metodu. Při volbě metody mobilizace je nutné vzít v úvahu celkové cíle léčby pro konkrétního pacienta.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám

U pacientů, kteří nejprve podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní léčbu, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučeného minimálního výtěžku (2,0 x 10⁶ CD34+ buněk/kg) ani k urychlení obnovy trombocytůtrombocytů na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují toxicitu především vůči krvetvorným progenitorovým buňkám a mohou negativně ovlivnit jejich mobilizaci. Pokud se látky jako melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina podávají dlouhodobě před mobilizací progenitorových buněk, mohou snížit výtěžek mobilizace. Nicméně ukázalo se, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo BCNU společně s filgrastimem působí na mobilizaci progenitorových buněk pozitivně. Pokud se předpokládá transplantace progenitorových buněk z periferní krve, doporučuje se naplánovat proceduru mobilizace kmenových buněk do počáteční fáze léčby pacienta. Zvláštní pozornost je nutné věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u takových pacientů před podáním vysokých dávek chemoterapeutik. Pokud jsou výtěžky měřené podle výše uvedených kritérií neadekvátní, je třeba zvážit alternativní formy léčby nevyžadující podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk

Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je nutné věnovat zvláštní pozornost metodě jejich kvantifikace. Výsledky analýzy počtu buněk CD34+ průtokovou cytometrií se liší v závislosti na přesnosti použité metodiky a doporučení týkající se počtů založených na studiích v jiných laboratořích je tedy nutné interpretovat s opatrností.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy trombocytůtrombocytů po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku 2,0 x 10⁶ CD34+ buněk/kg je založeno na zveřejněných zkušenostech s odpovídající hematologickou obnovou. Zdá se, že výtěžky přesahující tento minimální výtěžek korelují s rychlejší obnovou a výtěžky pod touto hranicí korelují s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u zdravých dárců podstupujících mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve

Mobilizace PBPC neposkytuje zdravým dárcům přímý klinický přínos a mělo by se o ní uvažovat pouze pro případy alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC by se mělo uvažovat pouze u dárců, kteří splňují obvyklá klinická a laboratorní kritéria způsobilosti k dárcovství kmenových buněk, přičemž zvláštní pozornost je třeba věnovat hematologickým hodnotám a infekčním onemocněním.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla hodnocena u zdravých dárců ve věku < 16 let nebo > 60 let.

U 35 % hodnocených subjektů byla po podání filgrastimu a leukaferéze pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10⁹/l). U těchto subjektů byl ve dvou případech hlášen počet trombocytů < 50 x 10⁹/l, který byl připisován leukaferéze.

Pokud je nutná více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l před leukaferézou. Obecně platí, že by se neměla leukaferéza provádět, pokud je počet trombocytů < 75 x 10⁹/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia nebo mají poruchy hemostázy.

Pokud počet leukocytů překročí hodnotu 70 x 10⁹/l, je nutné podávání filgrastimu přerušit nebo snížit jeho dávku.

Dárce, kterým byl G-CSF podáván za účelem mobilizace PBPC, je nutné sledovat, dokud se jejich hematologické hodnoty nevrátí do normálu.

U zdravých dárců po používání G-CSF byly pozorovány přechodné cytogenetické změny. Význam těchto změn není znám.

Sledování dlouhodobé bezpečnosti u dárců stále pokračuje. Riziko vzniku maligního myeloidního klonu však nelze vyloučit. Doporučuje se tedy, aby centra provádějící aferézu systematicky zaznamenávala a sledovala dárce kmenových buněk, aby se zajistilo sledování dlouhodobé bezpečnosti.

U zdravých dárců (a pacientů) byly po podání G-CSF zaznamenány časté, ale většinou asymptomatické případy splenomegalie a velmi vzácné případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné velikost sleziny důkladně sledovat (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Možnou diagnózu ruptury sleziny je třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo ve špičce ramene.

Z postmarketingových zkušeností u jiných léčivých přípravků obsahujících filgrastim byly u zdravých dárců ve velmi vzácných případech hlášeny plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, dušnost a hypoxie). V případě podezření na plicní nežádoucí účinky nebo jejich potvrzení je nutné zvážit přerušení léčby filgrastimem a poskytnout adekvátní lékařskou péči.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních progenitorových buněk z periferní krve mobilizovaných filgrastimem Z aktuálně dostupných údajů vyplývá, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou souviset se zvýšeným rizikem akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) v porovnání s transplantací kostní dřeně.

Zvláštní opatření u pacientů s těžkou chronickou neutropenií (SCN)

Hodnoty krevního obrazu

Je nutné důkladně sledovat počty trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. V úvahu je třeba brát možnost dočasného přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie, tj. počet trombocytů je trvale < 100 x 10⁹/l.

Dochází i k dalším změnám v počtu krvinek, včetně anémie a přechodných nárůstů počtu myeloidních progenitorových buněk, které vyžadují důkladné sledování počtu buněk.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom

Zvláštní péči je nutné věnovat při diagnostice těžké chronické neutropenie jejímu odlišení od jiných poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je nutné provést kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a vyšetřením počtu trombocytů a zhodnotit morfologii kostní dřeně a stanovit karyotyp.

V klinickém hodnocení u pacientů s těžkou chronickou neutropenií léčených filgrastimem byl zaznamenán malý počet případů (přibližně 3 %) myelodysplastického syndromu (MDS) nebo leukémie. Tyto případy byly pozorovány pouze u pacientů s vrozenou neutropenií. MDS a leukémie představují přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s léčbou filgrastimem je nejasná. U podskupiny přibližně 12 % pacientů s normálními cytogenetickými parametry na počátku léčby byly následně při běžných opakovaných vyšetřeních zjištěny abnormality, včetně monosomie 7. chromozomu. Pokud se u pacientů s těžkou chronickou neutropenií objeví cytogenetické abnormality, je nutné pečlivě zvážit možná rizika a přínosy vyplývající z pokračování léčby filgrastimem. Pokud dojde k rozvoji MDS nebo leukémie, je nutné léčbu filgrastimem ukončit. V současnosti není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů s těžkou chronickou neutropenií tyto pacienty predisponuje ke vzniku cytogenetických abnormalit, MDS nebo leukemické transformaci. U těchto pacientů se doporučuje pravidelně (přibližně každých 12 měsíců) provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně.

Splenomegalie

Méně často byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny po podání filgrastimu. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacienty, léčené filgrastimem, kteří si stěžují na bolest v levé horní části břicha a/nebo bolest v horní části ramene, je třeba sledovat pro zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Další zvláštní opatření

Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou virové infekce.

Zvětšení sleziny je přímým důsledkem léčby filgrastimem. U jednatřiceti procent (31 %) pacientů v klinických studiích byla zaznamenána hmatatelná splenomegalie. Ke zvětšení objemu sleziny, které bylo změřeno radiograficky, docházelo v časné fázi léčby filgrastimem a poté mělo tendenci se ustálit. Bylo zjištěno, že snížení dávky zpomalilo nebo zastavilo zvětšování sleziny, a u 3 % pacientů bylo nutné provést splenektomii. Velikost sleziny je nutné pravidelně kontrolovat. K odhalení abnormálního zvětšení objemu sleziny by mělo být dostačující vyšetření břicha prohmatem.

U malého počtu pacientů byla zaznamenána hematurie/proteinurie. Ke sledování těchto stavů je třeba pravidelně provádět rozbory moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyla stanovena.

Zvláštní opatření u pacientů s HIV infekcí

Hodnoty krevního obrazu

Je nutné důkladně sledovat absolutní počet neutrofilů (ANC), především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. U některých pacientů může být odpověď na úvodní dávku filgrastimu velmi rychlá a může vykazovat výrazný nárůst počtu neutrofilů. Během prvních 2-3 dnů podávání filgrastimu se doporučuje měřit hodnoty ANC denně. Poté se doporučuje ANC měřit alespoň dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a následně jednou týdně nebo jednou za 2 týdny během udržovací léčby. Během intermitentního podávání filgrastimu v dávce 30 MU (300 ^g)/den může u pacienta docházet k výrazným fluktuacím hodnoty ANC. Aby bylo možné u pacienta určit nejnižší hranici hodnoty ANC, doporučuje se odebírat vzorky krve k měření ANC bezprostředně před podáním jakékoli naplánované dávky filgrastimu.

léčivých přípravků při léčbě filgrastimem může být pro pacienta větší riziko rozvoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše).

Infekce a malignity způsobující myelosupresi

Neutropenie může být způsobena oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami, jako je lymfom. U pacientů, u nichž byla zjištěna infiltrace kostní dřeně infekcí nebo malignita, je nutné vedle podávání filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit také vhodnou terapii k léčbě základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii způsobenou infekční infiltrací kostní dřeně nebo malignitou nebyly dostatečně zhodnoceny.

Splenomegalie

Méně často byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny po podání filgrastimu. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacienty, léčené filgrastimem, kteří si stěžují na bolest v levé horní části břicha a/nebo bolest v horní části ramene, je třeba sledovat pro zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií U přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií užívajících filgrastim byly hlášeny krize srpkovité anémie, které byly v některých případech fatální. Lékaři by měli při zvažování použití filgrastimu u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií postupovat s opatrností a důkladně zvážit potenciální rizika a přínosy.

Pomocné látky

Nivestim obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancíintolerancí fruktózy by tento léčivý přípravek užívat neměli. Přípravek také obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, v podstatě „bez sodíku“.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného ve stejný den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie nebyla definitivně stanovena. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje používání filgrastimu v období 24 hodin před a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné důkazy získané u malého počtu pacientů léčených souběžně filgrastimem a 5-fluorouracilem naznačují možné zhoršení závažnosti neutropenie.

Možné interakce s jinými hematopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních studovány.

Jelikož lithium podporuje uvolňování neutrofilů, je také pravděpodobné, že zesiluje účinek filgrastimu. Přestože tato interakce nebyla formálně studována, není k dispozici důkaz její škodlivosti.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Pro užití filgrastimu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje nebo jsou jen omezené údaje.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Zvýšený výskyt potratů byl pozorován u králíků při vysokých násobcích klinické expozice a v přítomnosti mateřské toxicity (viz bod 5.3). V literatuře jsou popsány případy prokázaného transplacentárního průniku filgrastimu u těhotných žen. Filgrastim není doporučen během těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se filgrastim vylučuje do lidského mateřského mléka, a proto se používání filgrastimu u kojících žen nedoporučuje. Musí být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo ukončit/pozastavit léčbu filgrastimem posouzením přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.

Fertilita

Filgrastim neovlivnil reprodukční schopnost ani fertilitu u samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Filgrastim má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacient pociťuje únavu, musí při řízení vozidla nebo obsluze stroje postupovat s opatrností.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Během klinických studií byl 183 pacientům s nádorovým onemocněním a 96 zdravým dobrovolníkům podáván přípravek Nivestim.

Bezpečnostní profil filgrastimu pozorovaný v těchto klinických studiích byl konzistentní s bezpečnostním profilem referenčního přípravku používaného v těchto studiích.

V    klinických hodnoceních byly nejčastějšími nežádoucími účinky, které lze připisovat filgrastimu podávanému v doporučené dávce, mírná nebo středně závažná bolest svalů a kostí, která se vyskytovala v 10 % případů, a závažná bolest svalů a kostí zaznamenaná u 3 % pacientů

Byla rovněž hlášena reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD)(viz níže).

Při mobilizaci PBPC u normálních dárců byly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem mírné až střední muskuloskeletální bolesti. U dárců byla pozorována leukocytóza a po podávání filgrastimu byla u dárců rovněž pozorována přechodná trombocytopenie aleukaferéze. Také byly hlášeny splenomegalie a ruptura sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální.

U pacientů se SCN byly nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou filgrastimem bolest kostí, obecná muskuloskeletální bolest a splenomegalie.

Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě pozdní léčby život ohrožující, byl hlášen méně často (> 1/1 000 až < 1/100) u pacientů s nádorem podstupujících chemoterapii a zdravých dárců podstupujících mobilizace PBPC po podání faktoru stimulujícího granulocytové kolonie (viz níže a bod 4.4.).

V    klinických hodnoceních s podáváním filgrastimu pacientům s infekcí HIV byly jedinými nežádoucími účinky, které byly soustavně pokládány za související s léčbou filgrastimem, muskuloskeletální bolesti, převážně mírné až střední bolesti kostí a myalgie.Výskyt těchto nežádoucích účinků byl podobný jako u pacientů s nádorovým onemocněním.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Podle zveřejněných informací byly při léčbě filgrastimem pozorovány následující nežádoucí účinky s uvedenými frekvencemi jejich výskytu.

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících údajích o frekvencích výskytu:

Velmi časté: >1/10

Časté: >1/100 až <1/10

Méně časté: >1/1000 až <1/100

Vzácné: >1/10000 až <1/1000

Velmi vzácné: <1/10000

Není známo: z dostupných údajů nelze určit

V    každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Pacienti s nádorovým onemocněním

Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a	Velmi časté	Zvýšené hladiny alkalické fosfatázy, LDH

Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
výživy		(laktátdehydrogenázy), kyseliny močové
Poruchy nervového systému	Časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Méně časté	Syndrom zvýšené propustnosti kapilár
	Vzácné	Cévní porucha, angiopatie
Respirační, hrudní a	Časté	Kašel, bolest v krku
mediastinální poruchy	Velmi vzácné	Plicní infiltráty
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea/zvracení
	Časté	Zácpa, anorexie, průjem, mukozitida
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Alopecie, kožní vyrážka
	Velmi vzácné	Sweetův syndrom, kožní vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní	Velmi časté	Bolest na hrudi, bolest svalů a kostí
soustavy a pojivové tkáně	Velmi vzácné	Zhoršení revmatoidní artritidy
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi vzácné	Močové poruchy
Celkové poruchy a reakce	Časté	Únava, celková slabost
v místě aplikace	Méně časté	Nespecifikované bolesti
	Velmi vzácné	Alergická reakce

Mobilizace PBPC u normálních dárců

Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického	Velmi časté	Leukocytóza, trombocytopenie
systému	Méně časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Zvýšené hladiny alkalické fosfatázy, LDH
	Méně časté	Zvýšená hladina AST, hyperurikémie
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Méně časté	Syndrom zvýšené propustnosti kapilár
Poruchy svalové a kosterní	Velmi časté	Bolest svalů a kostí
soustavy a pojivové tkáně	Méně časté	Zhoršení revmatoidní artritidy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté	Závažná alergická reakce

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN)

Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického	Velmi časté	Anémie, splenomegalie
systému	Časté	T rombocytopenie
	Méně časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Pokles glykemie, zvýšená hladina alkalické fosfatázy, zvýšená hladina LDH, hyperurikémie
Poruchy nervového systému	Časté	Bolest hlavy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	Epistaxe
Gastrointestinální poruchy	Časté	Průjem
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Alopecie, kožní vaskulitida, bolest v místě vpichu injekce, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní	Velmi časté	Bolest svalů a kostí
soustavy a pojivové tkáně	Časté	Osteoporóza
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Hematurie, proteinurie

Pacienti s infekcí HIV

Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Poruchy sleziny
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Bolest svalů a kostí

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 5.1).

V    postmarketingovém sledování byly hlášeny případy syndromu kapilárního úniku při použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů. Obecně se vyskytly u pacientů s pokročilým stádiem zhoubného onemocnění, se sepsí, užívajících vícesložkovou chemoterapii nebo podstupujících aferézu (viz bod 4.4).

U pacientů s nádorovým onemocněním

Bolesti svalů a kostí obvykle řeší běžná analgetika. Méně časté nežádoucí účinky zahrnovaly poruchy močení, především pak mírnou nebo středně závažnou dysurii.

V    randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních filgrastim nezvyšoval výskyt nežádoucích účinků souvisejících s cytotoxickou chemoterapií. Nežádoucí účinky hlášené se stejnou frekvencí u pacientů léčených kombinací filgrastim/chemoterapie a placebo/chemoterapie zahrnovaly nauzeu a zvracení, alopecii, průjem, únavu, anorexii, mukozitidu, bolest hlavy, kašel, kožní vyrážku, bolest na hrudi, celkovou slabost, bolest v krku, zácpu a nespecifikované bolesti.

Reverzibilní, na dávce závislá a obvykle mírná nebo střední zvýšení hladin laktátdehydrogenázy, alkalické fosfatázy, kyseliny močové v séru a gama-glutamyltransferázy byla zaznamenána při podávání filgrastimu v doporučených dávkách u přibližně 50 %, 35 %, 25 %, respektive 10 % pacientů.

Příležitostně byly hlášeny přechodné poklesy krevního tlaku, které však nevyžadovaly klinickou léčbu.

Cévní poruchy, včetně venookluzivní choroby a poruch bilance tekutin, byly příležitostně hlášeny u pacientů podstupujících chemoterapii s vysokými dávkami následovanou autologní transplantací kostní dřeně. Příčinná souvislost s filgrastimem nebyla stanovena.

U pacientů léčených filgrastimem byly zaznamenány velmi vzácné případy kožní vaskulitidy. Mechanismus vaskulitidy u pacientů, kterým je podáván filgrastim, není znám.

Ojediněle byl hlášen výskyt Sweetova syndromu (akutní febrilní dermatózy). Avšak jelikož značné procento těchto pacientů trpělo leukémií, tedy onemocněním, které bývá spojováno se Sweetovým syndromem, nebyl příčinný vztah s filgrastimem prokázán.

V individuálních případech bylo pozorováno zhoršení revmatoidní artritidy.

Vzácně byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, jako je intersticiální pneumonie, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následkem v podobě respiračního selhání nebo syndromu dechové tísně dospělých (ARDS), který může být fatální (viz bod 4.4).

Alergické reakce: U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu zaznamenány alergické reakce různých typů, například anafylaxe, kožní vyrážka, kopřivka, angioedém, dušnost a hypotenze. Celkově byla hlášení častější po intravenózním podání. V některých případech se příznaky vrátily po opětovném zahájení léčby, což naznačuje příčinnou souvislost. U pacientů, kteří zaznamenají závažné alergické reakce, je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit.

U přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií byly hlášeny ojedinělé případy krize srpkovité anémie (viz bod 4.4). Z klinických studií je frekvence stanovena jako méně častá.

U pacientů s nádorovým onemocněním léčeným filgrastimem byla hlášena pseudodna.

U mobilizace progenitorových buněk z periferní krve u zdravých dárců

Leukocytóza (počet bílých krvinek (WBC) > 50 x 10⁹/l) byla pozorována u 41 % dárců a přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10⁹/l) po podání filgrastimu a leukaferéze byla zaznamenána u 35 % dárců.

U zdravých dárců, kterým byl podáván filgrastim, byla zaznamenána přechodná, lehká zvýšení hladin alkalické fosfatázy, LDH (laktátdehydrogenázy), SGOT (sérum glutamo-oxaloctové transaminázy) a kyseliny močové; tato zvýšení zůstala bez klinických následků.

Ve velmi vzácných případech byla pozorována zhoršení příznaků artritidy.

Velmi vzácně byly hlášeny příznaky naznačující závažné alergické reakce.

Bolesti hlavy přisuzované filgrastimu byly zaznamenány v klinických hodnoceních dárců PBPC.

U zdravých dárců a pacientů byly po podání G-CSF zaznamenány časté, ale většinou asymptomatické případy splenomegalie a velmi vzácné případy ruptury sleziny (viz bod 4.4).

Z postmarketingových zkušeností u jiných léčivých přípravků obsahujících filgrastim byly u zdravých dárců ve velmi vzácných případech hlášeny plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, dušnost a hypoxie) (viz bod 4.4).

U pacientů s těžkou chronickou neutropenií (SCN)

U pacientů s SCN byly hlášeny nežádoucí účinky související s léčbou filgrastimem a u některých z nich se frekvence výskytu postupem času snižovala.

Další pozorované nežádoucí účinky zahrnovaly zvětšení sleziny, které může být u malého množství případů progresivní, a trombocytopenii. Bolesti hlavy a průjmy byly pozorovány krátce po zahájení léčby filgrastimem, obvykle u méně než 10 % pacientů. Hlášena byla také anémie a epistaxe.

Byly zaznamenány přechodné nárůsty hladin kyseliny močové v séru, laktátdehydrogenázy a alkalické fosfatázy bez klinických příznaků. Pozorovány také byly přechodné, mírné poklesy glykemie (po jídle).

Nežádoucí účinky, které lze připisovat léčbě filgrastimem a které se vyskytují u < 2 % pacientů s SCN, zahrnovaly reakci v místě vpichu injekce, bolest hlavy, hepatomegalii, artralgii, alopecii, osteoporózu a vyrážku.

Při dlouhodobé léčbě byla u 2 % pacientů s SCN zaznamenána kožní vaskulitida. Vyskytly se také velmi ojedinělé případy proteinurie/hematurie.

U pacientů s HIV infekcí

Zvětšení sleziny související s léčbou filgrastimem bylo hlášeno u < 3 % pacientů. Ve všech případech šlo o mírné nebo střední zvětšení zjištěné fyzikálním vyšetřením a klinický průběh byl benigní. U žádného pacienta nebyl diagnostikován hypersplenismus a žádný pacient nemusel podstoupit splenektomii. Jelikož je zvětšení sleziny u pacientů s HIV infekcí častým nálezem a v různém stupni se objevuje i u většiny pacientů s AIDS, je souvislost s léčbou filgrastimem nejasná.

Pediatrická populace

Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií,což nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušeností u dospělé populace.

Údaje pro další hodnocení filgrastimu u pediatrických pacientů nejsou dostatečné.

Další zvláštní skupiny populací

Geriatrické použití

U pacientů nad 65 let věku nebyly ve srovnání s mladšími dospělými (>18 let věku) užívajícími cytotoxickou chemoterapii pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti a klinická zkušenost neidentifikovala rozdíly v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty. Údaje pro další hodnocení filgrastimu u geriatrických pacientů u dalších schválených indikací filgrastimu nejsou dostatečné.

Pediatričtí pacienti se SCN

U pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kteří dostávali chronickou léčbu filgrastimem, byly hlášeny případy snížené kostní denzity a osteoporózy. Frekvence z klinických studií se odhaduje jako „častá“.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V *.

4.9 Předávkování

Účinky předávkování filgrastimem nebyly popsány.

Ukončení léčby fílgrastimem má obvykle za následek 50% pokles počtu cirkulujících neutrofilů během 1 až 2 dní a k návratu na normální hladiny dochází během 1 až 7 dní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA02.

Nivestim je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Nivestim obsahující r-metHuG-CSF (rekombinantní methionylovaný humánní faktor stimulující kolonie granulocytů; filgrastim) způsobuje během 24 hodin výrazný nárůst počtu neutrofilů v periferní krvi doprovázený mírným nárůstem počtu monocytů. U některých pacientů s těžkou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolávat mírný nárůst počtu cirkulujících eozinofilů a bazofilů vzhledem k výchozím hodnotám; někteří z těchto pacientů mohou vykazovat eozinofilii nebo bazofilii již před léčbou. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily produkované v reakci na podání filgrastimu vykazují podle testů chemotaktických a fagocytárních funkcí normální nebo zvýšenou funkci. Po ukončení léčby filgrastimem dochází k poklesu počtu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1-2 dní a k návratu na normální hodnoty během 1-7 dní.

Používání filgrastimu u pacientů podstupujících cytotoxickou chemoterapii vede k výraznému snížení počtu výskytů, závažnosti a doby trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Léčba filgrastimem výrazně zkracuje dobu trvání febrilní neutropenie, dobu podávání antibiotik a hospitalizaci po úvodní chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě následované transplantací kostní dřeně. Výskyt horečky a zdokumentovaných infekcí se v žádné ze skupin nesnížil. U pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně se doba trvání horečky nezkrátila.

Používání filgrastimu, ať již samotného nebo po chemoterapii, mobilizuje krvetvorné progenitorové buňky v periferní krvi. Tyto autologní progenitorové buňky z periferní krve (PBPC) lze odebrat a zpět podávat infuzí po léčbě vysokými dávkami cytotoxických látek, buď namísto transplantace kostní dřeně, nebo jako její doplněk. Infuze PBPC urychluje obnovu krvetvorby, čímž se zkracuje doba trvání rizika krvácivých komplikací a snižuje se potřeba transfuzí trombocytů.

Příjemci alogenních progenitorových buněk z periferní krve mobilizovaných filgrastimem zaznamenali výrazně rychlejší hematologickou obnovu, což vedlo k výraznému zkrácení doby neléčené obnovy počtu trombocytů v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící používání G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačovala zvýšené riziko GvHD, mortality související s léčbou (TRM) a mortality při podávání G-CSF. V jiné retrospektivní mezinárodní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl pozorován žádný vliv na riziko GvHD, TRM a mortalitu. Metaanalýza studií alogenních transplantací, která zahrnovala 9 prospektivních randomizovaných hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studii případů a kontrol, nezjistila žádný vliv na riziko akutní GvHD, chronické GvHD nebo na časnou mortalitu související s léčbou.

Relativní riziko (95% interval spolehlivosti) GvHD a TRM po léčbě s G-CSF po transplantaci kostní dřeně

Publikace	Období	Počet	Akutní GvHD,	Chronická	TRM
	provádění studie		stupeň II - IV	GvHD

Použití filgrastimu k mobilizaci PBPC u zdravých dárců před alogenní transplantací PBPC umožňuje odebrat 4 x 10⁶ CD34+ buněk/kg tělesné hmotnosti příjemce u většiny dárců po dvou leukaferézách. Zdravým dárcům je subkutánně podávána dávka 10 ^g/kg/den po dobu 4-5 po sobě jdoucích dní.

Používání filgrastimu u pacientů (dětí i dospělých) s těžkou chronickou neutropenií (těžkou vrozenou, cyklickou a idiopatickou neutropenií) vyvolává trvalý nárůst absolutního počtu neutrofilů v periferní krvi a snížení počtu infekcí a souvisejících stavů.

Používání filgrastimu u pacientů s HIV infekcí udržuje normální počet neutrofilů a umožňuje podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léků podle plánovaného harmonogramu dávkování. Nejsou důkazy o tom, že by pacienti s HIV infekcí léčení filgrastimem vykazovali zvýšenou replikaci HIV.

Stejně jako jiné hematopoetické růstové faktory i G-CSF vykazuje in vitro stimulační vlastnosti na lidské endoteliální buňky.

Účinnost a bezpečnost přípravku Nivestim byla hodnocena v randomizované, kontrolované studii fáze III karcinomu prsu. Mezi přípravkem Nivestim a referenčním přípravkem nebyly z hlediska doby trvání těžké neutropenie a počtu výskytů febrilní neutropenie žádné významné rozdíly.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Randomizovaná, otevřená, komparátorem kontrolovaná, dvojitě zkřížená studie s jednou dávkou u 46 zdravých dobrovolníků prokázala, že farmakokinetický profil přípravku Nivestim je srovnatelný s profilem referenčního přípravku po subkutánním a intravenózním podání. Jiná randomizovaná, dvojitě zaslepená, komparátorem kontrolovaná, dvojitě zkřížená studie s více dávkami u 50 zdravých dobrovolníků ukázala, že farmakokinetický profil přípravku Nivestim je srovnatelný s profilem referenčního přípravku po subkutánním podání.

Ukázalo se, že clearance filgrastimu probíhá podle farmakokinetiky prvního řádu po subkutánním i intravenózním podání. Poločas eliminace filgrastimu ze séra je přibližně 3,5 hodiny, přičemž rychlost clearance činí přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální podávání filgrastimu infuzí po dobu až 28 dní u pacientů v rekonvalescenci po autologní transplantaci kostní dřeně nemělo za následek akumulaci léku a poločasy eliminace byly po celou dobu srovnatelné. Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace, ať již je podáván intravenózně nebo subkutánně. Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace držely nad hodnotou 10 ng/ml po dobu 8 až 16 hodin. Distribuční objem v krvi činí přibližně 150 ml/kg.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podání potvrdily očekávaný farmakologický účinek včetně zvýšeného počtu leukocytů, myeloidní hyperplasie v kostní dřeni, extramedulární granulopoezy a zvětšení sleziny. Všechny tyto změny, s epo vysazení léčby, vrátily do původního stavu.

Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly studovány u potkanů a králíků. Intravenózní (80 ug/kg/den) podávání filgrastimu králíkům v období organogeneze vykazovalo mateřskou toxicitu a zvýšilo spontánní potratovost, postimplantační ztráty a snížení průměrné velikosti vrhu a hmotnosti plodu.

Na základě hlášených údajů pro jiný přípravek obsahující filgrastim při dávkování 100 ug/kg/den byly pozorovány srovnatelné nálezy plus zvýšená malformace plodu, mateřská toxicita závisející na dávce, která odpovídala systémové expozici přibližně 50-90 expozic pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou 5 ^g/kg/den. Bez pozorovaného nepříznivého účinku na embryo-fetální toxicitu v této studii byla dávka 10 ug/kg/den, což odpovídá systémové expozici přibližně 3-5 expozic pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou.

U březích potkanů nebyla pozorována mateřská toxicita nebo toxicita plodu při dávkách až do 575 ug/kg/den. Mláďata potkanů, kterým byl podáván filgrastim během perinatální periody a laktace, vykazovala zpoždění ve vnější diferenciaci a růstovou retardaci (>20 ^g/kg/den) a mírně snížené sazby přežití (100 ug/kg/den).

Nebyl pozorován žádný vliv filgrastimu na plodnost samců nebo samic potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina octová, ledová Hydroxid sodný Sorbitol (E420)

Polysorbát 80 Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Přípravek Nivestim nesmí být ředěn roztoky chloridu sodného.

Naředěný filgrastim se může adsorbovat na skle a plastech, pokud není naředěn v infuzním roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) (viz bod 6.6).

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Předplněná injekční stříkačka 30 měsíců.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita při používání naředěného infuzního roztoku byla prokázána po dobu 24 hodin při 2 °C - 8 °C. Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek ihned použít. Není-li použit okamžitě, je doba a podmínky skladování po otevření před použitím odpovědností uživatele a za normálních okolností by neměla přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 °C až 8°C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte chlazené (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Náhodné vystavení mrazu po dobu až 24 hodin nemá vliv na stabilitu přípravku Nivestim. Zmrazenou předplněnou injekční stříkačku lze rozmrazit a poté uchovávat v chladničce pro budoucí použití. Pokud byl přípravek Nivestim vystaven mrazu déle než 24 hodin nebo pokud byl zmrazen více než jednou, NESMÍ se použít.

Během doby použitelnosti přípravku a pro účely ambulantního použití může pacient přípravek vyjmout z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období v délce až 7 dní. Na konci tohoto období nesmí být přípravek vrácen do chladničky a musí být zlikvidován.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka (sklo typu I) s injekční jehlou (nerezová ocel) s ochranným krytem jehly, obsahující 0,5 ml injekčního/infuzního roztoku.

Velikost balení: 1, 5, 8 nebo 10 předplněných stříkaček.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je to nutné, lze přípravek Nivestim naředit infuzním roztokem glukózy 50 mg/ml (5%).

Naředění na výslednou koncentraci nižší než 0,2 MU (2 mikrogramy)/ml se v žádném případě nedoporučuje.

Roztok je nutné před použitím vizuálně prohlédnout. Použít se smí pouze čiré roztoky bez pevných částic.

U pacientů léčených filgrastimem naředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU (15 mikrogramů)/ml je nutné přidat lidský sérový albumin (HSA) k dosažení výsledné koncentrace 2 mg/ml.

Příklad: U konečného objemu injekce 20 ml se mají podat celkové dávky filgrastimu nižší než 30 MU (300 mikrogramů) po přidání 0,2 ml 20% roztoku lidského albuminu.

Při naředění v infuzním roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) je filgrastim kompatibilní se sklem a různými plasty, jako je polyvinylchlorid (PVC), polyolefin (kopolymer polypropylenu a polyetylenu) a polypropylen.

Přípravek Nivestim neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou injekční stříkačky přípravku Nivestim určeny pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velká Británie

Tel: + 44 (0) 1628 515500

Fax: + 44 (0) 1628 829827

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/631/004

EU/1/10/631/005

EU/1/10/631/006

EU/1/10/631/011

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 08 červen 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 27 květen 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nivestim 48 MU/0,5 ml injekční/infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního nebo infuzního roztoku obsahuje filgrastimum* 96 miliónů jednotek [MU]

(960 mikrogramů).

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 48 miliónů jednotek (MU) (480 mikrogramů) v 0,5 ml (0,96 mg/ml).

*rekombinantní methionylovaný humánní faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF] produkovaný Escherichia Coli (BL21) rekombinantní DNA technologií.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok (injekce/infuze). Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Filgrastim je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro malignitu (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých se předpokládá zvýšené riziko prodloužené těžké neutropenie.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu je u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií podobná.

Filgrastim je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC).

U pacientů (dětí i dospělých) s těžkou vrozenou, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií s absolutním počtem neutrofilů (ANC) < 0,5 x 10⁹/l a závažnými nebo opakovanými infekcemi v anamnéze je indikováno dlouhodobé podávání filgrastimu k navýšení počtu neutrofilů a snížení výskytu a zkrácení doby trvání příhod souvisejících s infekcí.

Filgrastim je indikován k léčbě přetrvávající neutropenie (ANC nižší nebo roven hodnotě 1,0 x 10⁹/l) u pacientů s pokročilou infekcí HIV ke snížení rizika bakteriálních infekcí v případech, kdy jiné možnosti léčby neutropenie nejs