Neorecormon 2000 Iu

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

NeoRecormon vícedávkový 50 000 IU lyofilizát a rozpouštědlo pro přípravu injekčního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITIATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 50 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 415 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin).

Jedna ampulka obsahuje 10 ml rozpouštědla (voda na injekce s benzylalkoholem a benzalkonium-chloridem jako konzervačními látkami).

Jeden ml připraveného roztoku obsahuje 5 000 IU epoetinu beta.

* Vyrobený technologií rekombinatní DNA v ovariálních buňkách čínských křečků.

Pomocné látky se známým účinkem:

Fenylalanin (až do 5,0 mg v injekční lahvičce)

Sodík (méně než 1 mmol v dávce)

Benzylalkohol (do 40 mg na ampulku vícedávkového rozpouštědla)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Lyofilizát a rozpouštědlo pro přípravu injekčního roztoku. Bílý lyofilizát a čiré, bezbarvé rozpouštědlo.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek NeoRecormon je indikován k léčbě:

- Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a pediatrických pacientů.

- Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s nemyeloidními malignitami, kteří jsou léčeni chemoterapií.

- Zvýšení počtu erytrocytů před odběrem krve k autologní transfuzi krve. Použití v této indikaci musí být zváženo vzhledem k udávanému zvýšení rizika vzniku tromboembolických příhod. Použití je indikováno pouze u pacientů s mírnou anémií (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek krve pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže). Viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem NeoRecormon může být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s výše uvedenými

indikacemi přípravku. Protože byly vzácně zaznamenány anafylaktoidní reakce po podání přípravku,

první dávka má být aplikována pod dohledem zdravotnického personálu.

Dávkování

Léčba symptomatické anémie u dospělých a pediatrických pacientů s chronickým selháním ledvin Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zatížení chorobou; je nutné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a stav pacienta. Přípravek NeoRecormon má být podáván buď subkutánně nebo intravenózně, tak aby byla hladina hemoglobinu zvýšena maximálně na 12 g/dl (7,5 mmol/l). U pacientů, kteří nepodstupují dialýzu, se upřednostňuje subkutánní podání, kdy není zapotřebí vpichů do periferních žil. V případě intravenózního podání má být příp ravek podáván alespoň po dobu 2 minut, například přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy u pacientů na hemodialýze.

Kvůli variabilitě mezi pacienty mohou být někdy pozorovány individuální hladiny hemoglobinu nad nebo pod požadovanou hodnotou. Variabilita hemoglobinu má být usměrněna úpravou dávkování s ohledem na cílovou hladinu hemoglobinu v rozsahu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Nemá dojít k trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl (7,5 mmol/l); doporučení pro vhodnou úpravu dávkování při hodnotách hemoglobinu překračujících 12 g/dl (7,5 mmol/l) jsou popsána níže.

Zvýšení hladiny hemoglobinu o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) během období čtyř týdnů není žádoucí. Pokud k němu dojde, má být dávka odpovídajícím způsobem upravena, jak je uvedeno dále. Je-li rychlost vzestupu hladiny hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud se hladina hemoglobinu zvýší až na hodnotu 12 g/dl (7,45 mmol/l) je třeba dávku snížit přibližně o 25 %. Pokud by se hladina hemoglobinu dále zvyšovala, má být léčba přerušena, dokud nezačne hladina opět klesat, a v tomto bodě má být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka.

Pacienti mají být důkladně sledováni a je třeba ověřit, že byla použita nejnižší schválená účinná dávka přípravku NeoRecormon, která postačuje pro kontrolu symptomů anémie při zachování koncentrace hemoglobinu pod nebo na hodnotě 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku NeoRecormon u pacientů s chronickým selháním ledvin. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na přípravek NeoRecormon mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz bod 4.4 a 5.1).

V případě hypertenze nebo stávajících kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních nebo periferních vaskulárních onemocnění má být týdenní zvýšení Hb a cílová hodnota Hb stanovena individuálně při zvážení klinického obrazu.

Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází.

1. Fáze korekční

- Subkutánní podání:

- Počáteční dávka je 3 x 20 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být zvýšena každé

4 týdny o 3 x 20 IU/kg za týden, jestliže není dosaženo adekvátního vzestupu Hb (< 0,25 g/dl za týden).

- Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky.

- Intravenózní podání:

Počáteční dávka je 3 x 40 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být po 4 týdnech zvýšena na 80 IU/kg třikrát týdně a pokud je nutné další zvýšení dávky, má být o 20 IU/kg třikrát týdně v měsíčních intervalech.

Maximální dávka při obou způsobech podání nemá překročit 720 IU/kg za týden.

2. Fáze udržovací

Pro udržení Hb mezi 10 až 12 g/dl je dávka ze začátku snížena na polovinu předešlé dávky. Následně je u pacienta dávka nastavena v intervalech jednoho nebo dvou týdnů individuálně (udržovací dávka).

V případě podkožního podání může být týdenní dávka podána v jedné injekci týdně, nebo může být rozdělena do tří až sedmi dávek týdně. Pacienti, kteří jsou stabilní na režimu podávání jednou týdně, mohou být převedeni na dávkování jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky.

Výsledky klinických studií u dětí prokázaly, že čím jsou pacienti mladší, tím v průměru vyšší dávky přípravku NeoRecormon vyžadují. Doporučený plán dávkování má však být dodržován, protože klinický účinek u jednotlivých pacientů nelze zcela předvídat.

Léčba přípravkem NeoRecormon je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů.

Léčba symptomatické chemoterapií indukované anémie u pacientů s nádorovým onemocněním Přípravek NeoRecormon má být podáván subkutánně pacientům s anemií (např. koncentrace hemoglobinu < 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zatížení chorobou; je nutné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a stav pacienta.

Týdenní dávka může být podána v jedné injekci jednou týdně nebo může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek.

Doporučená úvodní dávka je 30 000 IU týdně (to odpovídá přibližně 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně u pacienta s průměrnou hmotností).

Kvůli variabilitě mezi pacienty mohou být někdy pozorovány individuální hladiny hemoglobinu nad nebo pod požadovanou hodnotou. Variabilita hemoglobinu má být usměrněna úpravou dávkování s ohledem na cílovou hladinu hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Nemá dojít k trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl (7,5 mmol/l); doporučení pro vhodnou úpravu dávkování při hodnotách hemoglobinu překračujících 12 g/dl (7,5 mmol/l) jsou popsána níže.

Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), má se v podávání této dávky dále pokračovat. Pokud hladina hemoglobinu nestoupne o alespoň 1 g/dl (0,62 mmol/l), má být zváženo podávání dvojnásobné týdenní dávky. Pokud hladina hemoglobinu nestoupne po 8 týdnech léčby o alespoň 1 g/dl (0,62 mmol/l), je odpověď nepravděpodobná a léčba má být ukončena.

Léčba má pokračovat až 4 týdny po ukončení chemoterapie.

Maximální dávka nemá překročit 60 000 IU týdně.

Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka má být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu na této úrovni. Je zapotřebí vzít v úvahu možnost titrace dávky.

Překročí-li hemoglobin hladinu 12 g/dl (7,5 mmol/l), má být dávka snížena zhruba o 25 až 50 %.

Pokud hladina hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), má být léčba přípravkem NeoRecormon dočasně přerušena. Pokud hladina hemoglobinu klesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo níže, má být léčba opět zahájena s dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí dávka.

Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka má být snížena o 25 až 50 %.

Pacienti mají být důkladně sledováni, přičemž je třeba ověřit, že byla použita nejnižší schválená dávka přípravku NeoRecormon postačující pro adekvátní kontrolu symptomů anémie.

Podávání pro zvýšení množství autologní krve

Rekonstituovaný roztok je aplikován intravenózně po dobu asi 2 minut nebo subkutánně.

Přípravek NeoRecormon je podáván dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. V případě, kdy hematokrit pacienta umožňuje odběr krve, tj. hodnota hematokritu je > 33 %, je přípravek NeoRecormon podáván v okamžiku ukončení odběru.

V průběhu celé léčby nemá být překročena hodnota hematokritu 48 %.

Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek:

1. P ožadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve, p opřípadě na použití postupů konzervování krve a na fyzické kondici pacienta.

Množství potřebné autologní krve má stačit k tomu, aby bylo možné se vyhnout transfuzi homologní krve.

Požadované množství předem odebrané krve je vyjádřeno v jednotkách, přičemž jedna jednotka v nomogramu je ekvivalentní 180 ml červených krvinek.

2. Možnost autologní transfuze krve závisí především na objemu pacientovy krve a na výchozí hodnotě hematokritu. Obě proměnné určují endogenní rezervu červených krvinek, kterou je možné vypočítat podle následujících vzorců:

Endogenní rezerva červených krvinek = objem krve [ml] x (hematokrit - 33)/100 Ženy: objem krve [ml] = 41 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1200 [ml]

Muži: objem krve [ml] = 44 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1600 [ml]

(tělesná hmotnost > 45 kg)

Indikace pro léčbu přípravkem NeoRecormon a jednotlivá dávka mají být stanoveny z požadovaného množství předem odebrané krve a endogenní rezervy červených krvinek podle následujících grafů.

Ženy

Požadované množství krve pro autologní transfuzi [jednotky]

Muži

Požadované množství krve pro autologní transfuzi [jednotky]

Endogenní rezerva červených krvinek [ml]

Takto stanovená jednotlivá dávka je podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Maximální dávka nemá překročit 1600 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při intravenózním podání nebo 1200 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při subkutánním podávání.

Způsob podání

Přípravek ve formě „vícedávkový“ může být použit pro více pacientů. Aby bylo zabráněno riziku přenosu infekce, dodržujte vždy zásady aseptické aplikace a pro každé podání používejte vždy sterilní stříkačky a jehly. V jednom okamžiku musí být pro použití připravena jen jedna injekční lahvička přípravku NeoRecormon vícedávkový (tzn. je rozpuštěna).

Rekonstituovaný produkt je bezbarvý, čirý až lehce opalescentní roztok.

Pokyny pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (uvedenou v bodě 6.1).

Špatně kontrolovatelná hypertenze.

V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve”: infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v průběhu jednoho měsíce před zákrokem, nestabilní angina pectoris, zvýšené riziko hluboké venózní trombózy jako např. po prodělaném tromboembolickém onemocnění.

Přípravek NeoRecormon vícedávkový obsahuje jako konzervační prostředek benzylalkohol a nesmí být proto podáván kojencům a dětem do 3 let věku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek NeoRecormon má být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B_J2, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku NeoRecormon u pacientů s chronickým selháním ledvin, neboť vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou mít spojitost se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.2 a 5.1).

Je třeba zhodnotit u všech pacientů hladinu železa před a v průběhu léčby, aby byla zajištěna účinná erytropoéza. Může být nutná substituce železa prováděná v souladu s léčebnými doporučeními.

Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit.

Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, má být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání.

Čistá aplazie buněk červené krevní řady (PRCA)

PRCA způsobená neutralizujícími antierytropoetinovými protilátkami byla hlášena ve spojení s léčbou erytropoetiny, včetně přípravku NeoRecormon. Bylo prokázáno, že tyto protilátky zkříženě reagují se všemi erytropoetinovými proteiny, a proto pacienti, u kterých je podezření nebo je potvrzen výskyt neutralizujících protilátek proti erytropoetinu, nemají být převáděni na přípravek NeoRecormon (viz bod 4.8).

PRCA u pacientů s hepatitidou C

Paradoxní pokles hladiny hemoglobinu a rozvoj závažné anémie související s nízkým počtem retikulocytů má vést k okamžitému přerušení léčby epoetinem a provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Tyto případy byly hlášeny, pokud byly pacientům s hepatitidou C léčených interferonem a ribavirinem současně podávány epoetiny. Epoetiny nejsou schválené pro léčbu anémie související s hepatitidou C.

Monitorování krevního tlaku

Může dojít ke vzestupu krevního tlaku nebo ke zhoršení již existující hypertenze zejména v případě rychlého vzestupu hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby přípravkem NeoRecormon. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami. Může dojít ke vzniku hypertenzní krize s příznaky napodobujícími encefalopatii, která vyžaduje okamžitou lékařskou intervenci a intenzivní péči.

Zvláštní pozoronost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenosním bolestem hlavy jako možnému varovnému příznaku.

Chronické selhání ledvin

U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby.

Koncentrace hemoglobinu

U pacientů s chronickým selháním ledvin nemá udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní limit cílové koncentrace hemoglobinu doporučované v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšené riziko úmrtí a závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod, včetně cévní mozkové příhody, pokud byly používány přípravky stimulující erytropoézu (ESA) k dosažení cílových hodnot hemoglobinu vyšších než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

V kontrolovaných klinických studiích se neprokázal žádný signifikantní přínos podávání epoetinů, pokud byla koncentrace hemoglobinu zvyšována nad hladinu nezbytně nutnou pro kontrolu symptomů anémie a předcházení krevní transfuze.

Účinek na růst nádorů

Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj nádoru. V několika kontrolovaných klinických studiích nebylo ve spojení s epoetiny prokázáno zlepšení celkové doby přežití ani snížení rizika progrese nádorů u pacientů s anémií spojenou s nádorovým onemocněním.

V kontrolovaných klinických studiích zaměřených na použití přípravku NeoRecormon a ostatních erytropoézu stimulujících přípravků (ESA), bylo zjištěno:

- zkrácení doby do progrese nádoru u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním hlavy a krku, pokud byly dosahovány cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l)

- zkrácení celkové doby přežití a zvýšení počtu úmrtí souvisejících s progresí onemocnění během 4 měsíců léčby u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu léčených chemoterapií, pokud byly dosahovány cílové hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

- zvýšení rizika úmrtí při dosahování cílové hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivními maligními chorobami, kteří nedostávali ani chemoterapii ani ozařování. V této populaci pacientů není použití ESA indikováno.

Na základě výše uvedených skutečností má být za určitých klinických okolností při léčbě anémie u pacientů s nádorovým onemocněním upřednostněna transfuze krve. Rozhodnutí podat rekombinantní erytropoetin má být přijato na základě zvážení poměru přínosu a rizika a individuálního posouzení jednotlivého pacienta za daných specifických klinických podmínek. Další faktory, které mají být zváženy, je posouzení typu a stádia nádorového onemocnění; stupeň anémie; očekávaná délka přežití; podmínky, za kterých je pacient léčen; a vlastní volba pacienta (viz bod 5.1)

Může dojít ke vzestupu krevního tlaku, který lze farmakologicky léčit. Doporučuje se proto monitorovat krevní tlak, zejména v úvodní fázi léčby pacientů s nádorovým onemocněním.

U onkologických pacientů mají být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu.

U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 10⁹/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, má být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena.

U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy.

U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu má být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou.

V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon má být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku a fosfátů. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo stoupající hladina draslíku, pak má být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon dokud se kalémie neupraví.

Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště:

- dárci mají být pouze pacienti s hematokritem > 33 % (hemoglobin > 11g/dl [6,83 mmol/l];

- má být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg;

- jednotlivý čerpaný objem nemá překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta.

Léčba má být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a má být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze.

Zneužití

Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi.

Pomocné látky

Přípravek NeoRecormon vícedávkový obsahuje až 5,0 mg fenylalaninu v jedné injekční lahvičce jako pomocnou látku. Tato skutečnost má být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie.

Přípravek NeoRecormon v rekonstituovaném vícedávkovém roztoku obsahuje benzylalkohol, který může způsobit toxické a anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do 3 let.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“

Zpětná zjistitelnost přípravku NeoRecormon

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti látek stimulujících erytropoézu (ESAs) má být obchodní název předepsaného přípravku ESA zřetelně zaznamenán (nebo vyznačen) v pacientově dokumentaci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními léčivými přípravky.

Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatických léčivých látek jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích epoetinu beta během těhotenství.

Při předepisování těhotným ženám nutno postupovat opatrně.

Kojení

Není známo, zda se epoetin beta vylučuje do lidského mateřského mléka.

Rozhodnutí, zda pokračovat v kojení/přerušit kojení nebo pokračovat v léčbě/přerušit léčbu epoetinem beta, má být zváženo v závislosti na prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby epoetinem beta u matky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Na základě výsledků klinických studií s 1725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů léčených přípravkem NeoRecormon se mohou vyskytnout nežádoucí účinky.

Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin

Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu (viz bod 4.4). Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzoricko-motorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem (viz bod 4.4).

Může dojít k trombóze žilního přístupu zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi arteriovenózního zkratu (např. stenózy, aneuryzmata), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového železa souběžně se vzestupem hematokritu (viz bod 4.4). Navíc byl v ojedinělých případech pozorován vzestup sérového draslíku a hladin fosfátů (viz bod 4.4).

V ojedinělých případech byla v souvislosti s léčbou přípravkem NeoRecormon hlášena čistá aplazie červených krvinek (PRCA) způsobená neutralizujícími antitrombopoetinovými protilátkami.

V případě diagnózy čisté aplazie červených krvinek (PRCA) způsobené neutralizujícími antitrombopoetinovými protilátkami musí být léčba přípravkem NeoRecormon ukončena a pacient nemá být převáděn na léčbu jinou erytropoetickou bílkovinou (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 1.

Pacienti s rakovinou

Bolesti hlavy související s léčbou epoetinem beta a hypertenze, kterou lze medikamentózně léčit, jsou časté (viz bod 4.4).

U některých pacientů je pozorován pokles sérového železa (viz bod 4.4).

V klinických studiích byl prokázán vyšší výskyt tromboembolických událostí u pacientů s karcinomem, léčených přípravkem NeoRecormon ve srovnání s neléčenými kontrolními skupinami nebo placebem. U pacientů léčených přípravkem NeoRecormon byla incidence 7 % ve srovnání s 4 % u kontrolních skupin; aniž by to bylo spojeno se zvýšenou mortalitou na tromboembolické události ve srovnání s kontrolními skupinami.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 2.

Pacienti v programu autologního dárcovství krve

U pacientů v programu autologního dárcovství krve byla hlášena lehce zvýšená četnost tromboembolických událostí. Kauzální vztah k léčbě přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán.

Ve studiích kontrolovaných placebem byl více vyjádřen přechodný deficit železa u pacientů léčených přípravkem NeoRecormon než u kontrolní skupiny (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 3. Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a absolutní četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány dle následující konvence:

velmi časté (> 1/10); časté (>1/100 to <1/10); méně časté (>1/1 000 to <1/100); vzácné (>1/10 000 to <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky vyskytující se v kontrolovaných klinických studií u pacientů s chronickým selháním ledvin léčených přípravkem NeoRecormon_

Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Frekvence výskytu
Cévní poruchy	Hypertenze Hypertenzní krize	Časté Méně časté
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Časté
Poruchy krve a	Trombóza cévního	Vzácné
lymfatického systému	přístupu Trombocytóza	Velmi vzácné

Tabulka 2: Nežádoucí účinky vyskytující se v kontrolovaných klinických studií u onkologických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon_

Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Frekvence výskytu
Cévní poruchy	Hypertenze	Časté
Poruchy krve a lymfatického systému	Tromboembolické účinky	Časté
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Časté

Tabulka 3: Nežádoucí účinky vyskytující se v kontrolovaných klinických studií u pacientů v programu autologního dárcovství krve léčených přípravkem NeoRecormon_

Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Frekvence výskytu
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vzácně byly pozorovány kožní reakce jako jsou vyrážka, svědění, kopřivka nebo reakce v místě vpichu. Velmi vzácně byly popsány anafylaktoidní reakce související s léčbou epoetinem beta. V kontrolovaných klinických studiích však zvýšení výskytu hypersenzitivních reakcí nebylo popsáno.

Ve velmi vzácných případech, především na počátku léčby, byl zaznamenán výskyt příznaků podobných chřipce ("flu-like" symptomy) jako je horečka, zimnice, bolesti hlavy, bolest v končetinách, malátnost a/nebo bolest kostí. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů.

Údaje z kontrolované klinické studie s epoetinem alfa nebo darbepoetinem alfa udávaly incidenci cévní mozkové příhody jako častou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Terapeutický rozsah přípravku NeoRecormon je velmi široký. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v séru nebyly pozorovány žádné příznaky otravy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antianemikum, ATC kód: B03XA01 Mechanismus účinku

Erytropoetin je glykoprotein, který stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kmenových buněk.

Působí jako faktor stimulující mitózu kmenových buněk červené krevní řady a hormon působící na jejich diferenciaci.

Epoetin beta, léčivá látka přípravku NeoRecormon, je svým složením aminokyselin a cukrů identický s erytropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů.

Biologický účinek epoetinu beta byl demonstrován po intravenózní a podkožní aplikaci u různých pokusných zvířat in vivo (normální a uremičtí potkani, polycytemické myši, psi). Po podání epoetinu beta se zvýší počet erytrocytů, hodnota Hb a retikulocytů stejně tak jako rychlost inkorporace ⁵⁹Fe.

In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace ³H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta.

Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky.

Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů.

Klinická účinnost a bezpečnost

V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která hodnotila 4038 pacientů s chronickým selháním ledvin bez nutnosti dialýzy, s diabetem 2. typu a hladinami hemoglobinu < 11 g/dl, byli pacienti léčeni buď darbepoetinem alfa až do dosažení cílových hladin hemoglobinu 13 g/dl, nebo dostávali placebo (viz bod 4.4). Studie nesplnila žádný z primárních cílů, který by prokázal snížení rizika úmrtí ze všech příčin, kardiovaskulární morbidity nebo terminálního stádia onemocnění ledvin (ESRD). Analýza jednotlivých komponent složených cílových parametrů prokázala následující poměr rizik (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92; 1,21), cévní mozková příhoda 1,92 (1,38; 2,68), městnavé srdeční selhání 0,89 (0,74; 1,08), infarkt myokardu 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizace z důvodu ischemie myokardu 0,84 (0,55; 1,27), terminální stádium onemocnění ledvin 1,02 (0,87; 1,18).

Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií s ESA byly provedeny u pacientů s chronickým selháním ledvin (u pacientů, kteří byli nebo nebyli na dialýze, u diabetiků a u pacientů bez diabetu). Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli důvodů, rizika kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA, nezávisle na stavu diabetu nebo dialýze (viz body 4.2 a 4.4).

Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk.

Přežití a progrese nádoru byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných klinických studiích zahrnujících celkem 2833 pacientů; čtyři z těchto studií byly dvojitě zaslepené kontrolované placebem, jedna studie byla otevřená. Dvou studií se účastnili pacienti léčení chemoterapií. Cílová koncentrace hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl; v ostatních třech studiích 12-14 g/dl.

V otevřené studii nebyl z hlediska celkového přežití zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a mezi kontrolní skupinou. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích se poměry rizik pro celkové přežití pohybovaly mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrolních skupin. Při srovnání s kontrolními skupinami ukázaly tyto studie konzistentní nevysvětlené statisticky významné zvýšení mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými maligními nádory a kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin. Výsledek celkového přežití zjištěný v klinických studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a přidružených komplikací mezi skupinou dostávající rekombinantní lidský erytropoetin a mezi skupinou kontrolní.

10 g/dl (n=899), byl odhadovaný poměr rizik pro přežití 0,98 (95% CI 0,68 až 1,40). V celkové populaci bylo pozorováno zvýšené relativní riziko tromboembolických příhod (RR 1,62, 95% CI:

1,13; 2,31).

Byla provedena analýza dat na úrovni jednotlivých nemocných u více než 13 900 pacientů se zhoubným nádorem (léčených chemoterapií, radioterapií, chemoradioterapií nebo bez terapie) zařazených do 53 kontrolovaných klinických studií zahrnujících podávání několika epoetinů. Metaanalýza údajů celkového přežití prokázala, že poměr rizik (hazard ratio) je odhadem 1,06 ve prospěch kontrolních skupin (95% CI: 1,00, 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů) a u pacientů se zhoubným nádorem podstupujících chemoterapii byl poměr rizik (hazard ratio) celkového přežití 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Meta-analýzy zároveň konzistentně poukazují na významné zvýšení relativního rizika tromboembolických příhod u pacientů se zhoubným nádorem, kteří dostávají rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod 4.4).

Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplazie červené krevní řady (PRCA).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 - 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů.

Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 - 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 - 28 hodin.

Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo kancerogenního potenciálu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 S eznam pomocných látek

Lyofilyzát:

Močovina,

Chlorid sodný,

Polysorbát 20,

Dihydrogenfosforečnan sodný,

Hydrogenfosforečnan sodný,

Chlorid vápenatý,

Glycin,

L-leucin,

L-isoleucin,

L-threonin,

L- kyselina glutamová,

L- fenylalanin.

Rozpouštědlo:

Benzylalkohol,

Benzalkonium chlorid,

Voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6 (obsah přiložené ampulky s rozpouštědlem).

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Chemická a fyzikální stabilita používaného roztoku byla prokázána jeden měsíc po rekonstituci, pokud byl roztok uchováván při 2 - 8 °C. Z mikrobiologického hlediska může být rekonstituovaný roztok po prvním otevření skladován nejvýše jeden měsíc při 2 - 8 °C. Používání roztoku při nedodržení doby a podmínek skladování je na zodpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Uchovávejte lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 5 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 °C).

Chlazení již připraveného roztoku může být přerušeno na dobu nutnou pro podání přípravku.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lyofilizát: injekční lahvička (sklo typu I) se zátkou (pryž potažená teflonem).

Rozpouštědlo: 10 ml ampulka (sklo typu I)

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku s 50 000 IU epoetinu beta, 1 ampulku obsahující 10 ml rozpouštědla, 1 rekonstituční zařízení pro manipulaci při rozpouštění a nabírání roztoku, 1 jehlu (21G2, nerezová ocel) a 1 jednorázovou injekční stříkačku (polypropylén a polyetylén).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek NeoRecormon vícedávkový je dodáván jako lyofilizát určený k přípravě injekčního roztoku v injekční lahvičce. Rozpouštědlo je v přiložené ampulce a rozpuštění se provede pomocí speciálního rekonstitučního zařízení pro manipulaci a nabírání roztoku dle pokynů viz níže. Podávány mohou být pouze takové roztoky, které jsou čiré nebo lehce opalescentní, bezbarvé a bez viditelných částic. Nepoužívejte skleněné injekční stříkačky, používejte pouze umělohmotné.

NeoRecormon vícedávkový je přípravek vtzv. mnohodávkové formě, tzn. že během 1 měsíce po rekonstituci lze z 1 lahvičky odebrat několik jednotlivých dávek pro několik pacientů. Abyste se vyhnuli riziku znečištění obsahu lahvičky, měli byste stále dodržovat aseptické podmínky (tj. při každém odběru používat sterilní jednorázové injekční stříkačky a jehly) a přísně dodržovat následující pokyny k manipulaci.

Před každým odběrem dezinfikujte gumovou zátku rekonstitučního zařízení na lahvičce alkoholem, aby nedošlo ke znečištění jejího obsahu opakovaným vpichem jehel.

Příprava roztoku přípravku NeoRecormon vícedávkový

(1) Vyjměte lahvičku se suchou substancí z obalu. Označte štítek datem rekonstituce a datem ukončení doby použitelnosti (expirace), což je přesně 1 měsíc po rekonstituci.

(2) Sejměte víčko z umělé hmoty z injekční lahvičky.

(3) Dezinfikujte gumovou zátku alkoholem.

(4) Vyjměte z obalu speciální rekonstituční zařízení pro rozpouštění a odběr (umožňuje sterilní výměnu vzduchu) a odstraňte ochrannou čepičku ze vpichovacího trnu.

(5) Nasaďte tento uzávěr na lahvičku a protlačte ho gumovou zátkou. Uzávěr musí zaskočit.

(6) Nasaďte zelenou jehlu na přibalenou stříkačku a odstraňte kryt jehly.

(7) Podržte ampulku modrou tečkou dopředu. Potřepte ampulkou nebo na ni zaklepejte, aby vytekla všechna kapalina ze zúženého místa dolů. Ulomte ampulku v místě jejího zúžení směrem dozadu. Nasajte všechnu kapalinu do stříkačky. Dezinfikujte gumovou zátku zařízení alkoholem.

(8) Propíchněte jehlu zátkou asi do hloubky 1 cm a vstříkněte pomalu všechno rozpouštědlo do injekční lahvičky. Poté odstraňte injekční stříkačku s jehlou.

(9) Lehce otáčejte lahvičkou,až se lyofilizát rozpustí. Netřepejte. Ujistěte se, že je roztok čirý, bezbarvý a bez jakýchkoli částic. Nasaďte ochrannou čepičku nahoru na rekonstituční zařízení.

(10) Před a po rozpouštění musí být lahvička s přípravkem NeoRecormon vícedávkový uchovávána v chladničce při +2°C až + 8° C.

Příprava jednotlivé dávky

(1) Dezinfikujte gumovou zátku rekonstitučního zařízení alkoholem před každým odběrem.

(2) Nasaďte jehlu 26G pevně na dodanou jednorázovou stříkačku (obsah 1 ml).

(3) Odstraňte kryt z jehly a propíchněte jehlu pryžovou zátkou rekonstitučního zařízení. Nasajte roztok přípravku NeoRecormon do stříkačky a vypusťte vzduch ze stříkačky do lahvičky a upravte množství roztoku přípravku NeoRecormon ve stříkačce na předepsanou dávku. Odstraňte injekční stříkačku (s jehlou) z rekonstitučního zařízení.

(4) Jehlu nahraďte novou jehlou (nová jehla má mít stejnou velikost jako jehla, kterou běžně používáte pro aplikaci injekce).

(5) Sejměte ochranný kryt z jehly a pečlivě odstraňte z jehly vzduch, tím, že podržíte stříkačku svisle vzhůru a budete lehce tlačit píst nahoru, až vystoupí kapka kapaliny ze špičky jehly.

Před podkožní injekcí očistěte kůži v místě vpichu tampónem s alkoholem. Pomocí palce a ukazováku utvořte kožní řasu. Uchopte stříkačku blízko jehly a rychle vpíchněte jehlu do kůže. Injikujte roztok s přípravkem NeoRecormon. Rychle vytáhněte jehlu a přitlačte na místo vpichu suchý sterilní tampón.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/031/019

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. července 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 16. července 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

NeoRecormon 500 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 500 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 4,15 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin).

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 1667 IU epoetinu beta.

* Vyrobený technologií rekombinatní DNA v ovariálních buňkách čínských křečků.

Pomocné látky se známým účinkem:

Fenylalanin (až do 0,3 mg v injekční stříkačce)

Sodík (méně než 1 mmol v injekční stříkačce)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Bezbarvý, čirý až slabě opalescentní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek NeoRecormon je indikován k léčbě:

- Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a pediatrických pacientů.

- Prevence anémie u předčasně narozených dětí s porodní váhou v rozmezí 750-1500 g, které se narodily v době před 34. týdnem těhotenství.

- Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s nemyeloidními malignitami, kteří jsou léčeni chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem NeoRecormon může být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s výše uvedenými

indikacemi přípravku. Protože byly vzácně zaznamenány anafylaktoidní reakce po podání přípravku,

první dávka má být aplikována pod dohledem zdravotnického personálu.

Dávkování

Léčba symptomatické anémie u dospělých a pediatrických pacientů s chronickým selháním ledvin Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zatížení chorobou; je nutné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a stav pacienta. Přípravek NeoRecormon má být podáván buď subkutánně nebo intravenózně, tak aby byla hladina hemoglobinu zvýšena maximálně na 12 g/dl (7,5 mmol/l). U pacientů, kteří nepodstupují dialýzu, se upřednostňuje subkutánní podání, kdy není zapotřebí vpichů do periferních žil. V případě intravenózního podání má být přípravek podáván alespoň po dobu 2 minut, například přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy u pacientů na hemodialýze.

Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází.

1. Fáze korekční

- Subkutánní podání:

Počáteční dávka je 3 x 20 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být zvýšena každé 4 týdny o 3 x 20 IU/kg za týden, jestliže není dosaženo adekvátního vzestupu Hb (< 0,25 g/dl za týden).

Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky.

- Intravenózní podání:

Maximální dávka při obou způsobech podání nemá překročit 720 IU/kg za týden.

2. Fáze udržovací

Léčba přípravkem NeoRecormon v předplněné injekční stříkačce je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů.

Prevence anémie u předčasně narozených dětí

Roztok je podáván subkutánně v dávce 3 x 250 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Předčasně narozené děti u kterých již byla provedena transfuze v okamžiku zahájení léčby přípravkem NeoRecormon nebudou pravděpodobně mít takový užitek z léčby jako předčasně narozené děti, u kterých transfuze provedena nebyla. Doporučená délka léčby je 6 týdnů.

Léčba symptomatické chemoterapií indukované anémie u pacientů s nádorovým onemocněním Přípravek NeoRecormon má být podáván subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglobinu < 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zatížení chorobou; je nutné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a stav pacienta.

Týdenní dávka může být podána v jedné injekci jednou týdně nebo může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek.

Doporučená úvodní dávka je 30 000 IU týdně (to odpovídá přibližně 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně u pacienta s průměrnou hmotností).

Kvůli variabilitě mezi pacienty mohou být někdy pozorovány individuální hladiny hemoglobinu nad nebo pod požadovanou hodnotou. Variabilita hemoglobinu má být usměrněna úpravou dávkování s ohledem na cílovou hladinu hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Nemá dojít k trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl (7,5 mmol/l); doporučení pro vhodnou úpravu dávkování při hodnotách hemoglobinu překračujících 12 g/dl (7,5 mmol/l) jsou popsána níže.

Léčba má pokračovat až 4 týdny po ukončení chemoterapie.

Maximální dávka nemá překročit 60 000 IU týdně.

Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka má být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu na této úrovni. Je zapotřebí vzít v úvahu titrování dávky.

Překročí-li hemoglobin hladinu 12 g/dl (7,5 mmol/l), má být dávka snížena zhruba o 25 až 50 %.

Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka má být snížena o 25 až 50 %.

Podávání pro zvýšení množství autologní krve

Přípravek je aplikován intravenózně po dobu asi 2 minut nebo subkutánně.

V průběhu celé léčby nemá být překročena hodnota hematokritu 48 %.

Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek:

1. P ožadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve, popřípadě na použití postupů konzervování krve a na fyzické kondici pacienta.

Množství potřebné autologní krve má stačit k tomu, aby bylo možné se vyhnout transfuzi homologní krve.

Požadované množství předem odebrané krve je vyjádřeno v jednotkách, přičemž jedna jednotka v nomogramu je ekvivalentní 180 ml červených krvinek.

Endogenní rezerva červených krvinek = objem krve [ml] x (hematokrit - 33)/100 Ženy: objem krve [ml] = 41 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1200 [ml]

Muži: objem krve [ml] = 44 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1600 [ml]

(tělesná hmotnost > 45 kg)

Ženy

Požadované množství krve pro autologní transfuzi [jednotky]

Muži

Požadované množství krve pro autologní transfuzi [jednotky]

Endogenní rezerva červených krvinek [ml]

Způsob podání

Přípravek NeoRecormon v předplněné injekční stříkačce je připraven k použití. Aplikován může být pouze roztok, který je čirý nebo lehce opalescentní, bezbarvý a bez viditelných částic.

Přípravek NeoRecormon v předplněné injekční stříkačce je sterilní, ale neobsahuje žádné konzervační látky. Za žádných okolností proto není možno aplikovat více než jednu dávku s jednou předplněnou injekční stříkačkou; léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (uvedenou v bodě 6.1).

Špatně kontrolovatelná hypertenze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek NeoRecormon má být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon.

Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit.

Čistá aplazie buněk červené krevní řady (PRCA)

PRCA u pacientů s hepatitidou C

Monitorování krevního tlaku

Chronické selhání ledvin

U pacientů 5 chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby.

Koncentrace hemoglobinu

U pacientů s chronickým selháním ledvin nemá udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní limit cílové koncentrace hemoglobinu doporučovaný v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšené riziko úmrtí a závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod, včetně cévní mozkové příhody, pokud byly používány přípravky stimulující erytropoézu (ESA) k dosažení cílových hodnot hemoglobinu vyšších než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

U předčasně narozených dětí může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček, především v období mezi 12. - 14. dnem života, proto má být počet krevních destiček sledován v pravidelných intervalech.

Účinek na růst nádorů

V kontrolovaných klinických studiích zaměřených na použití přípravku NeoRecormon a ostatních erytropoézu stimulujících přípravků (ESA), bylo zjištěno:

- zkrácení doby do progrese nádoru u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním hlavy a krku, pokud byly dosahovány cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l)

Může dojít ke vzestupu krevního tlaku, který lze farmakologicky léčit. Doporučuje se proto monitorovat krevní tlak, zejména v úvodní fázi léčby pacientů s nádorovým onemocněním.

U onkologických pacientů mají být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu.

Upředčasně narozených dětí nelze vyloučit možné riziko retinopatie způsobené erytropoetinem, proto je třeba zvýšené pozornosti a rozhodnutí o léčbě předčasně narozených dětí má být zvažováno na základě posouzení možného prospěchu a rizika této léčby a jiných dostupných možností.

U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu má být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou.

Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště:

- dárci mají být pouze pacienti s hematokritem > 33 % (hemoglobin > 11g/dl [6,83 mmol/l];

- má být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg;

- jednotlivý čerpaný objem nemá překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta.

Léčba má být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a mají být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze.

Zneužití

Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi.

Pomocné látky

Přípravek NeoRecormon v přeplněné injekční stříkačce obsahuje až 0,3 mg fenylalaninu v jedné injekční stříkačce jako pomocnou látku. Tato skutečnost má být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v injekční stříkačce, tj. v podstatě je „bez sodíku“

Zpětná zjistitelnost přípravku NeoRecormon

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními léčivými přípravky.

Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatických léčivých látekjako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích epoetinu beta během těhotenství.

Při předepisování těhotným ženám nutno postupovat opatrně.

Kojení

Není známo, zda se epoetin beta vylučuje do lidského mateřského mléka.

Rozhodnutí, zda pokračovat v kojení/přerušit kojení nebo pokračovat v léčbě/přerušit léčbu epoetinem beta, má být zvoleno v závislosti na prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby epoetinem beta u matky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Na základě výsledků klinických studií s 1725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů léčených přípravkem NeoRecormon se mohou vyskytnout nežádoucí účinky.

Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 1.

Pacienti s rakovinou

Bolesti hlavy související s léčbou epoetinem beta a hypertenze, kterou lze medikamentózně léčit, jsou časté (viz bod 4.4).

U některých pacientů je pozorován pokles sérového železa (viz bod 4.4).

V klinických studiích byl prokázán vyšší výskyt tromboembolických událostí u pacientů s karcinomem léčených přípravkem NeoRecormon ve srovnání s neléčenými kontrolními skupinami nebo placebem. U pacientů léčených přípravkem NeoRecormon byla incidence 7 % ve srovnání s 4 % u kontrolních skupin; aniž by to bylo spojeno se zvýšenou mortalitou na tromboembolické události ve srovnání s kontrolními skupinami.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 2.

Pacienti v programu autologního dárcovství krve

Ve studiích kontrolovaných placebem byl více vyjádřen přechodný deficit železa u pacientů léčených přípravkem NeoRecormon než u kontrolní skupiny (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 3.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a absolutní četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány dle následující konvence:

Tabulka 1: Nežádoucí účinky vyskytující se v kontrolovaných klinických studií u pacientů s chronickým selháním ledvin léčených přípravkem NeoRecormon_

Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Frekvence výskytu
Cévní poruchy	Hypertenze Hypertenzní krize	Časté Méně časté
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Časté
Poruchy krve a	Trombóza cévního	Vzácné
lymfatického systému	přístupu Trombocytóza	Velmi vzácné

Tabulka 2: Nežádoucí účinky vyskytující se v kontrolovaných klinických studií u onkologických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon_

Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Frekvence výskytu
Cévní poruchy	Hypertenze	Časté
poruchy krve a lymfatického systému	Tromboembolické účinky	Časté
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Časté

Tabulka 3: Nežádoucí účinky vyskytující se v kontrolovaných klinických studií u pacientů v programu autologního dárcovství krve léčených přípravkem NeoRecormon_

Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Frekvence výskytu
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Časté

Předčasně narozené děti

Pokles hodnot sérového ferritinu je velmi častý (viz bod 4.4).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Údaje z kontrolované klinické studie s epoetinem alfa nebo darbepoetinem alfa udávaly incidenci cévní mozkové příhody jako častou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 P ředávkování

Terapeutický rozsah přípravku NeoRecormon je velmi široký. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v séru nebyly pozorovány žádné příznaky otravy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antianemikum, ATC kód: B03XA01 Mechanismus účinku

Erytropoetin je glykoprotein, který stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kmenových buněk.

Působí jako faktor stimulující mitózu kmenových buněk červené krevní řady a hormon působící na jejich diferenciaci.

Epoetin beta, léčivá látka přípravku NeoRecormon, je svým složením aminokyselin a cukrů identický s erytropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů.

In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace ³H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta.

Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů.

Klinická účinnost a bezpečnost

V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která hodnotila 4038 pacientů s chronickým selháním ledvin bez nutnosti dialýzy, s diabetem 2. typu a hladinami hemoglobinu < 11 g/dl, byli pacienti léčeni buď darbepoetinem alfa až do dosažení cílových hladin hemoglobinu 13 g/dl, nebo dostávali placebo (viz bod 4.4). Studie nesplnila žádný z primárních cílů, který by prokázal snížení rizika úmrtí ze všech příčin, kardiovaskulární morbidity nebo terminálního stádia onemocnění ledvin (ESRD). Analýza jednotlivých komponent složených cílových parametrů prokázala následující poměr rizik (95% CI): úmrtí 1,05 (o,92; 1,21), cévní mozková příhoda 1,92 (1,38; 2,68), městnavé srdeční selhání 0,89 (0,74; 1,08), infarkt myokardu 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizace z důvodu ischemie myokardu 0,84 (0,55; 1,27), terminální stádium onemocnění ledvin 1,02 (0,87; 1,18).

Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk.

Přežití a progrese nádoru byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných klinických studiích zahrnujících celkem 2833 pacientů; čtyři z těchto studií byly dvojitě zaslepené kontrolované placebe m, jedna studie byla otevřená. Dvou studií se účastnili pacienti léčení chemoterapií. Cílová koncentrace hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl; v ostatních třech studiích 12-14 g/dl.

Metaanalýza založené na údajích jednotlivých pacientů zahrnovala data ze všech 12 kontrolovaných klinických studií prováděných u pacientů s anémií a maligním nádorovým onemocněním, kteří byli léčeni přípravkem NeoRecormon (n=2301), ukázala celkový odhadovaný poměr rizik pro přežití 1,13 ve prospěch kontrol (95% CI 0,87; 1,46). U pacientů, kteří měli v baseline hladinu hemoglobinu <

1,13; 2,31).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo kancerogenního potenciálu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 S eznam pomocných látek

Močovina,

Chlorid sodný,

Polysorbát 20,

Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát,

Hydrogenfosforečnan sodný dodekahydrát,

Chlorid vápenatý dihydrát,

Glycin,

L-leucin,

L-isoleucin,

L-threonin,

L-kyselina glutamová,

L-fenylalanin.

Voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C ).

Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 °C).

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka (sklo typu I) s víčkem a zátkou (pryž potažená teflonem) a s injekční jehlou (30G1/2). Jedna injekční stříkačka obsahuje 0,3 ml roztoku.

Velikost balení po 1 předplněné injekční stříkačce s 1 jehlou nebo 6 předplněných injekčních stříkačkách se 6 jehlami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Nejdříve si dobře umyjte ruce!

1. Vyjměte jednu předplněnou injekční stříkačku z balení a zkontrolujte, zda roztok ve stříkačce je čirý, bezbarvý a bez viditelných částic. Odstraňte víčko z injekční stříkačky.

2. Vyjměte jednu injekční jehlu z balení, nasaďte ji na injekční stříkačku a odstraňte z jehly ochranné víčko.

3. Vytlačte vzduch z injekční stříkačky tím, že stříkačku držíte ve vzpřímené poloze a jemně tlačíte píst vzhůru. Tlačte na píst tak dlouho, dokud množství přípravku NeoRecormon v injekční stříkačce neodpovídá množství předepsanému pro aplikaci.

4. Za použití tampónu namočeného v alkoholu si očistěte kůži v místě vpichu. Vytvořte záhyb na kůži tím, že ji sevřete mezi palec a ukazováček. Stiskněte tělo injekční stříkačky v části bližší k jehle a aplikujte jehlu do záhybu kůže rychlým a pevným pohybem. Vstříkněte roztok přípravku NeoRecormon. Jehlu rychle vytáhněte a zatlačte na místo vpichu suchým a sterilním tampónem.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/031/025 -026

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. července 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 16. července 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

NeoRecormon 2000 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 2000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 16,6 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin). Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 6667 IU epoetinu beta.

* Vyrobený technologií rekombinatní DNA v ovariálních buňkách čínských křečků.

Pomocné látky se známým účinkem:

Fenylalanin (až do 0,3 mg v injekční stříkačce)

Sodík (méně než 1 mmol v injekční stříkačce)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Bezbarvý, čirý až lehce opalescentní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek NeoRecormon je indikován k léčbě:

- Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a pediatrických pacientů.

- Prevence anémie u předčasně narozených dětí s porodní váhou v rozmezí 750-1500 g, které se narodily v době před 34. týdnem těhotenství.

- Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s nemyeloidními malignitami, kteří jsou léčeni chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem NeoRecormon může být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s výše uvedenými

indikacemi přípravku. Protože byly vzácně zaznamenány anafylaktoidní reakce po podání přípravku,

první dávka má být aplikována pod dohledem zdravotnického personálu.

Dávkování

Léčba symptomatické anémie u dospělých a pediatrických pacientů s chronickým selháním ledvin Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zatížení chorobou; je nutné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a stav pacienta. Přípravek NeoRecormon má být podáván buď subkutánně nebo intravenózně, tak aby byla hladina hemoglobinu zvýšena maximálně na 12 g/dl (7,5 mmol/l). U pacientů, kteří nepodstupují dialýzu, se upřednostňuje subkutánní podání, kdy není zapotřebí vpichů do periferních žil. V případě intravenózního podání má být přípravek podáván alespoň po dobu 2 minut, například přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy u pacientů na hemodialýze.

Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází.

1. Fáze korekční

- Subkutánní podání:

Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky.

- Intravenózní podání :