Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls22887/2008 a příloha k sp.zn.: sukls70212/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU Neloren, injekční roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lincomycini hydrochloridum monohydricum 680,4 mg, což odpovídá lincomycinum 600 mg v jedné 2 ml ampulce.

Jedna ampulka (2 ml) obsahuje 18 mg benzylalkoholu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Popis přípravku: bezbarvý až slabě nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Linkomycin je linkosamidové antibiotikum s antibakteriální aktivitou.

Je indikován k léčbě závažných infekcí způsobených citlivými stafylokoky (jak vytvářejícími penicilinázu, tak penicilinázu nevytvářejícími) a streptokoky (s výjimkou Enterococcus faecalis a E. faecium), jako jsou infekce dýchacích cest, infekce kostí a pojivových tkání, infekce kůže a měkkých tkání.

Použití linkomycinu má být vyhrazeno pro léčbu pacientů alergických na penicilin a těch pacientů, u nichž je podle úsudku lékaře léčba penicilinem nevhodná.

Jelikož byly izolovány stafylokoky a streptokoky rezistentní vůči linkomycinu, je indikováno testování citlivosti, zejména pokud se linkomycin používá k léčbě infekcí způsobených Staphylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae.

Linkomycin v terapeuticky účinných množstvích neprostupuje hematoencefalickou bariérou.

Při předepisování přípravku Neloren je nezbytné vzít v úvahu oficiální doporučení o správném používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Neloren injekční roztok lze aplikovat intramuskulámě nebo intravenózně.

Dávkování

I když přesná dávka přípravku Neloren závisí na závažnosti infekce a citlivosti infikujícího organismu, doporučuje se následující režim:

Intramuskulární podání Dospělí a mladiství

Středně těžké infekce: 600 mg linkomycinu každých 24 hodin.

Těžké infekce: 600 mg linkomycinu každých 12 hodin.

Děti (od 1 měsíce do 14 let)

10 mg/kg telesné hmotnosti každých 24 hodin, při těžkých infekcích každých 12 hodin.

Intravenózní _ podání

Před použitím je nutno obsah jedné ampulky (600 mg) naředit ve 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Příslušnou dávku je nutno aplikovat po dobu alespoň 1 hodiny; koncentrace linkomycinu nesmí přesáhnout 50 mg/kg/hodinu. Rychlé infuzi nebo dávkám vyšším než doporučeným je nutno se vyhnout, protože by mohlo dojít k výskytu poruch rytmu, přičemž byly hlášeny případy kardiopulmonární zástavy..

Dospělí a mladiství

600 mg v infuzi 2-3x denně. Při těžkých infekcích je možné dávku zvýšit. Maximální denní dávka je 8

g.

Děti (od 1 měsíce do 14 let)

Středně těžké infekce:_10- 20 mg na kg tělesné hmotnosti denně, rozděleno do 2 až 3 dávek neboli každých 12 až 8 hodin. U závažnějších infekcí lze dávku zvýšit.

Bezpečnost a účinnost linkomycinu u dětí mladších než 1 měsíc nebyla stanovena.

Starší pacienti

Biologický poločas, distribuční objem a clearance a rozsah absorpce po podání linkomycin-hydrochloridu nejsou ve vyšším věku změněny. Analýza dat z klinických studií neodhalila žádný nárůst toxicity související s věkem. U starších pacientů by tedy požadavky na dávku neměly být věkem samotným ovlivněny.

Dávkování u pacientů se sníženou funkcí ledvin/jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je nutno prodloužit dávkovací interval linkomycinu nebo snížit dávku. Pokud je clearance kreatininu mezi 10 a 50 ml/min, doporučuje se 12hodinový dávkovací interval. Pokud je clearance kreatininu nižší než 10 ml/min, je nutno dávku podávat každých 24 hodin. V případě snížení dávky představuje příslušná dávka 25 až 30 % dávky doporučené u pacientů s normální funkcí ledvin.

Linkomycin se nemá podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Pokud je podání linkomycinu potřebné, je indikováno snížení dávky a sledování sérových hladin.

Při léčbě infekcí vyvolaných p-hemolytickými streptokoky má být Neloren podáván po dobu alespoň 10 dnů, aby se snížila pravděpodobnost vzniku následné revmatické horečky nebo glomerulonefritidy.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na linkomycin nebo klindamycin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1.)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba linkomycinem byla spojena s těžkou kolitidou, která může mít fatální konec; proto je nutno jej vyhradit pro závažné infekce, kde méně toxická antibiotika nejsou vhodná.

Pseudomembranózní kolitida byla hlášena téměř u všech antibakteriálních látek, včetně linkomycinu, přičemž může mít mírný až život ohrožující průběh. Je důležité, aby se na tuto diagnózu myslelo u pacientů, u kterých se po podání antibiotika vyskytne průjem. Průjem, kolitida a pseudomembranózní kolitida se mohou objevit několik dní po zahájení léčby antibiotikem, ale jejich nástup byl pozorován i po ukončení léčby linkomycinem (viz také bod 4.8.).

Linkomycin je nutno používat opatrně u pacientů s gastrointestinální chorobou v anamnéze (zejména kolitidou) a u pacientů s alergiemi v anamnéze.

Neloren by měl být podáván s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin.

Při dlouhodobější léčbě linkomycinem mají být prováděny pravidelné kontroly funkce jater a ledvin a krevního obrazu, zvláště u dětí.

Rychlé intravenózní podání přípravku Neloren může způsobit hypotenzi, synkopu, komorovou arytmii a vzácně srdeční zástavu, a proto je nutno mu zamezit.

Pokud se v průběhu léčby objeví hypersenzitivní reakce nebo výrazný průjem, musí být léčba přípravkem Neloren přerušena.

Linkomycin, stejně jako všechny ostatní antiinfekční látky, se smí používat pouze k léčbě infekcí, u nich je prokázáno nebo u nichž je silné podezření, že jsou způsobeny citlivými bakteriemi. Dlouhodobé podávání linkomycinu může vést k nadměrnému růstu necitlivých bakterií nebo kvasinek, přičemž pacienty je nutno pečlivě sledovat s ohledem na výskyt superinfekce organismy rezistentními vůči linkomycinu.

Linkomycin se smí podávat dětem pouze s mimořádnou péčí a za častějšího sledování krevního obrazu Neloren obsahuje benzylalkohol. Nesmín se proto podávat nedonošeným dětem a novorozencům,. U dětí do 3 let věku může způsobovat toxické a anafylaktoidní reakce..

Starší pacienti s doprovodnou těžkou chorobou mohou průjem snášet hůře než mladší jedinci. Proto musí být geriatričtí pacienti léčení linkomycinem pečlivě sledováni s ohledem na vznik průjmu.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání makrolidů, klindamycinu a chloramfenikolu s linkomycinem může navodit antagonistický účinek, protože ty mají vyšší afinitu k ribozomální podjednotce 50S než linkomycin a mohou tak působit proti účinku linkomycinu na bakterie.

Linkomycin vykazuje inhibiční působení na neuromuskulární přenos, které může zvyšovat účinek myorelaxancií.

Linkomycin není kompatibilní s léčivými přípravky, jako je penicilin G, ampicilin a s některými dalšími léčivými přípravky. Ve stejné stříkačce lze mísit pouze přípravky s potvrzenou kompatibilitou.

4.6    Těhotenství a kojení

O použití linkomycinu u těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající údaje. Studie na zvířatech jsou s ohledem na účinky na těhotenství a/nebo embryofetální vývoj a/nebo porod a/nebo postnatální vývoj nedostačující (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není známo. Proto se přípravek Neloren nesmí během těhotenství užívat, ledaže by to bylo nezbytně nutné.

Linkomycin přestupuje do mateřského mléka. Kvůli potenciálu pro vznik závažných nežádoucích reakcí navozených linkomycinem u kojených dětí je nutno učinit rozhodnutí, zda ukončit kojení nebo vysadit lék, přičemž je třeba vzít v potaz přínos pro matku a riziko pro dítě.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné informace naznačující, že by linkomycin významně ovlivňoval duševní a/nebo tělesnou schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem, který se vyskytuje u více než 10 % pacientů. Je obvykle mírný a vymizí během několika dní, i když se v léčbě pokračuje nebo po ukončení léčby.

Infekce a infestace

Glositida, stomatitida, vaginitida (mohou nastat v důsledku superinfekce Candidou).

Poruchy krve a lymfatického systému

Přechodná leukopenie, neutropenie, eosinofilie, trombocytopenie, agranulocytóza, trombocytopenická purpura, aplastická anémie a pancytopenie.

Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy, točení hlavy, vertigo a tinnitus.

Srdeční poruchy

Komorová arytmie a kardiopulmonální zástava (může se objevit po rychlém intravenózním podání) Cévní poruchy

Hypotenze a synkopa (mohou nastat po rychlém intravenózním podání).

Gastrointestinální poruchy

Průjem (velmi častý nežádoucí účinek, který se vyskytuje u více než 1 z 10 pacientů), nauzea, zvracení, bolesti břicha, křeče, kolitida, poruchy vnímání chuti.

Kolitida může být spojena s Clostridium difficile a může se projevovat jako pseudomembranózní kolitida (viz také dále).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Pruritus, makulopapulární nebo kopřivkovitá vyrážka, fotosenzitivní kožní reakce, exfoliativní a vezikulobulózní dermatitida, erythema multiforme, případně připomínající Stevens-Johnsonův syndrom.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Myalgie.

Poruchy ledvin a močových cest Azotémie, oligurie a proteinurie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

-    Erytém, otok, bolest a tromboflebitida při i.v. podání.

-    Bolest, zánět, sterilní absces při i.m. podání.

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce včetně angioedému, sérové nemoci, anafylaktických a anafylaktoidních reakcí. Poruchy jater a žlučových cest

Přechodné zvýšení jaterních enzymů, žloutenka, hepatitida.

Vyšetření

Přechodné zvýšení sérové kreatinkinázy nebo kreatinfosfokinázy.

Při léčbě linkomycinem byl hlášen těžký průjem, který může vyústit do pseudomembranózní kolitidy. Data z experimentálních studií a klinických hodnocení ukazují, že s antibiotiky související kolitida může být způsobeny toxiny produkujícími klostridii (zvláště Clostridium difficile) rezistentními vůči podávanému antibiotiku. Toxin vytvářený klostridii je jednou primární příčinou kolitidy související s antibiotiky. Tato choroba se obecně vyznačuje těžkým průjmem a křečemi v břiše. Může být doprovázena leukocytózou, horečkou a slizem nebo krví ve stolici. Diagnóza se obvykle provede podle klinických projevů, ale lze ji podložit endoskopickým průkazem pseudomembrán a dále potvrdit kultivací vzorku stolice na C. difficile a detekcí toxinu. Mírné případy pseudomembranózní kolitidy obvykle reagují na vysazení linkomycinu. U středně těžkých až těžkých případů je nutno zvážit aplikaci tekutin a elektrolytů, suplementaci proteinů a léčbu antibiotikem, které je klinicky účinné při kolitidě navozené C. difficile (např. perorálně podávaným vankomycinem).

Pseudomembranózní kolitida se může objevit během několika dní po zahájení léčby, někdy 3 týdny po léčbě. Může trvat několik dní až několik týdnů.

4.9 Předávkování

Předávkování může navodit především nauzeu a zvracení a velmi vzácně poškození jater a ledvin. Indikováno je snížení dávky nebo vysazení léčby. Linkomycin se hemodialýzou neodstraňuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikacilinkosamidy,

ATC kód: J01FF02.

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Linkomycin je antibiotikum účinné proti grampozitivním aerobním a anaerobním bakteriím včetně Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, Staphylococcus aureus (včetně penicilin rezistentních kmenů), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Nocardia spp., některým Clostridium species, Peptococcus, Peptostreptococcus, Eubacterium, Propiobacterium, Bacterioides fragilis a Actinomyces israelii.

Linkomycin má spektrum antibakteriální aktivity podobné spektru makrolidových antibiotik. Linkomycin inhibuje bakteriální syntézu proteinů vazbou na ribozomální podjednotku 50S, kde narušuje proces iniciace peptidového řetězce.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intramuskulámím podání 600 mg linkomycinu se maximálních hladin linkomycinu (12 až 20 mikrogramů/ml) dosáhne za 30 až 60 minut. Po intramuskulámím podávání 600 mg linkomycinu každých 8 hodin bylo dosaženo sérových hladin pohybujících se v rozmezí od 5,8 do

13,2 mikrogramů/ml.

15 minut po intravenózní infuzi 600 mg linkomycinu byly zaznamenány sérové hladiny 10 až 20 mikrogramů/ml.

Podíl linkomycinu navázaného na plasmatické proteiny je závislý na plasmatické koncentraci léčiva a pohybuje se v rozmezí od 28 do 86 %, přičemž se se vzrůstající plasmatickou koncentrací léčiva snižuje. Velký podíl linkomycinu je navázán na alpha-1 kyselý glykoprotein.

Linkomycin dobře proniká do tělesných tkání a tekutin podobně jako penicilin. Koncentrace linkomycinu v kůži, tukové tkáni a chrupavce byly zjištěny 47, 26, respektive 22 % odpovídajících sérových koncentrací.

Při osteomyelitidě bylo dosaženo tkáňových koncentrací linkomycinu dosahujících 55 % odpovídajících sérových koncentrací. Linkomycin prostupuje do nezanícených meningů špatně a koncentrace v cerebrospinální tekutině jsou minimální, pokud jsou meningy zaníceny, pak byly hlášeny koncentrace v cerebrospinální tekutině dosahující 40 % odpovídajících sérových koncentrací. Linkomycin snadno prostupuje placentou; koncentrace linkomycinu v pupečníkové krvi a v amniové tekutině mohou být 10 až 63 % odpovídajících sérových koncentrací, koncentrace v mateřském mléku byly 30 až 100 % odpovídajících sérových koncentrací.

Byla hlášena koncentrace linkomycinu v bronchiálním sekretu 8 až 10% odpovídajících sérových koncentrací.

Koncentrace linkomycinu v pleurální tekutině a synoviální tekutině mohou být rovny sérovým koncentracím.

Distribuční objem linkomycinu se pohybuje od 22,9 do 38 litrů. Může být závislý na frakci navázané na proteiny nebo na saturovatelné vazbě na proteiny.

Biologický poločas linkomycinu je u pacientů s normální funkcí ledvin 5 hodin.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se biologický poločas linkomycinu prodlužuje na 10 a 13 hodin.U pacientů s poruchou funkce jater se biologický poločas linkomycinu prodlužuje na 9 hodin. Hemodialýza a peritoneální dialýza linkomycin z těla významně neodstraňují, přičemž se nezdá, že by vedly ke zkrácení biologického poločasu linkomycinu.

Linkomycin se částečně vylučuje ledvinami. Renální clearance linkomycinu je 43 ml/min. Renální exkrece linkomycinu se mění v závislosti na cestě podání. Po intramuskulární nebo intravenózní dávce se za 24 hodin ledvinami vyloučí 10,5 až 30,4 %.

parenterálním podání se přibližně 4 až 14 % linkomycinu vyloučí stolicí, pravděpodobně v Po důsledku vylučování do žluči nebo do střev.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity při opakovaných dávkách a toxicity ohledně reprodukce a vývoje neodhalily žádné zvláštní riziko.

Informace ohledně genotoxicity a karcinogenního potenciálu linkomycinu nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Benzylalkohol, voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Linkomycin není kompatibilní s léčivými přípravky, jako je penicilin G, ampicilin a s některými dalšími léčivými přípravky. Ve stejné stříkačce lze mísit pouze přípravky s potvrzenou kompatibilitou.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

Tento přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Po naředění by měl být přípravek použít okamžitě.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25^oC.

Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Ampulka z bezbarvého skla označená 2 červenými identifikačními proužky, krabička Velikost balení: 1 nebo 10 ampulek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Slovinsko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/163/88-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.9.1988 / 29.12. 2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

29.12. 2010

7/7