Myleran
sp.zn. sukls166135/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Myleran
2 mg, potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje busulfanum 2 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 92,5 mg laktózy v jedné tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, označené na jedné straně kódem GX EF3, na druhé straně kódem M.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Přípravná léčba před transplantací krvetvorných progenitorových buněk
Myleran je indikován k přípravné léčbě před transplantací krvetvorných progenitorových buněk u pacientů, u kterých je léčba vysokými dávkami přípravku Myleran v kombinaci s cyklofosfamidem považována za nejlepší dostupnou možnost.
Chronická myeloidní leukemie
Myleran je indikován k paliativní léčbě chronické fáze myeloidní leukemie. Polvcvthaemia vera
Myleran je v této indikaci účinný k navození dlouhodobé remise, a to zvláště v případech s výraznou trombocytózou.
Primární trombocytemie a myelofibróza
Myleran může být indikován ve vybraných případech primární trombocytemie a myelofibrózy.
4.2. Dávkování a způsob podání
Přípravek Myleran je podáván v cyklech nebo kontinuálně. Obvykle se dávkování upravuje podle individuálních potřeb pacienta vyplývajících z klinického obrazu a výsledků
hematologických kontrol. Vyžaduje-li léčba pacienta nižší dávky přípravku Myleran než je průměrná denní dávka, léčba se jeden nebo více dnů vynechá.
Tablety se nesmí dělit (viz bod 6.6).
Příprava před transplantací krvetvorných progenitorových buněk
Je-li bulsulfan užíván jako přípravná léčba před transplantací krvetvorných progenitorových buněk, je doporučeno monitorování hladiny léku.
Dospělí
Doporučená dávka busulfanu u dospělých pacientů je 1 mg/kg každých 6 hodin, léčba trvá 4 dny a zahajuje se 7 dní před transplantací. Cyklofosfamid se podává v dávce 60 mg/kg/den, léčba se zahajuje 24 hodin po poslední dávce busulfanu a obvykle trvá dva dny (viz bod 4.4 a bod 4.5).
Pediatrická populace
Busulfan lze podávat podle místních protokolů od 30 mg/m2 až do maximální dávky 37,5 mg/m2 každých 6 hodin, léčba trvá 4 dny a zahajuje se 7 dní před transplantací (viz bod 5.2). Dávkování cyklofosfamidu je stejné, jako u dospělých pacientů.
Chronická myeloidní leukemie
Indukce u dospělých
Léčba se obvykle zahajuje okamžitě po stanovení diagnózy uvedeného onemocnění.
Používá se dávkování 0,06 mg/kg/den, přičemž počáteční denní maximum je 4 mg, jež lze podat v jediné dávce.
Reakce na přípravek Myleran mohou být individuálně velmi rozdílné a u malého procenta pacientů může být kostní dřeň velmi citlivá (viz bod 4.4).
Během indukční fáze je nutné nejméně jednou týdně kontrolovat krevní obraz a výsledky zaznamenávat do semilogaritmického grafu.
Pouze v případě nedostatečné odpovědi lze dávku po 3 týdnech zvýšit.
V léčbě je třeba pokračovat tak dlouho, dokud celkový počet leukocytů neklesne na hodnotu 15 až 25x109/l (běžně po 12 až 20 týdnech). Poté je nutné léčbu přerušit. V následujících 2 týdnech může dojít k dalšímu snížení počtu leukocytů. Klesne-li hodnota trombocytů pod 100x109/l, další pokračování indukční léčby je spojeno s rizikem ireverzibilního poškození kostní dřeně ve smyslu aplazie.
Udržovací léčba u dospělých
Dlouhodobé kontroly leukémie může být dosaženo bez další léčby Myleranem.
Další dávky se obvykle podávají po zvýšení počtu leukocytů na 50x109/l nebo při znovuobjevení symptomů.
Někteří lékaři dávají v klinické praxi přednost kontinuální udržovací terapii. Nepřetržitá léčba je praktičtější v případech, kdy je remise bez udržovací léčby krátká.
Cílem je udržet počet leukocytů v rozmezí 10 až 15x109/l. Krevní obraz je nutné vyšetřovat alespoň každé čtyři týdny. Obvyklá udržovací dávka je 0,5 až 2 mg/den, pro některé pacienty jsou dostatečné i nižší dávky. Udržovací dávku lze upravit také snížením počtu léčebných dnů v týdnu. Vyžaduje-li léčba pacienta nižší dávky přípravku Myleran, než je průměrná denní dávka, vynechá se jeden nebo více léčebných dnů.
Poznámka: při současném podávání jiných cytotoxických léčiv mají být podány nižší dávky přípravku Myleran.
Pediatrická populace
Chronická myeloidní leukemie se v této věkové skupině vyskytuje velmi vzácně.
Myleran lze použít k léčbě onemocnění s tzv. pozitivním filadelfským chromozomem (Ph-pozitivní). Ph-negativní juvenilní varianta na léčbu tímto přípravkem příliš nereaguje.
Polvcvthaemia vera
Obvyklá dávka 4 až 6 mg denně se podává po dobu 4 až 6 týdnů, přičemž se pečlivě vyšetřuje krevní obraz, zvláště počet trombocytů.
V případě relapsu se opakuje další cyklus léčby. Alternativně může být prováděna udržovací léčba při podávání přibližně poloviční počáteční dávky.
Je-li polycytemie léčena převážně venesekcí, lze využívat krátké kúry přípravkem Myleran pouze ke kontrole počtu trombocytů.
Myelofibróza
Obvyklá počáteční dávka se pohybuje v rozmezí od 2 do 4 mg denně.
Léčbu musí provázet velmi pečlivé monitorování krevního obrazu, aby mohla být včas přerušena, neboť jinak hrozí nebezpečí těžkého útlumu kostní dřeně.
Esenciální trombocytemie
Obvyklá dávka je 2 až 4 mg denně.
V případě poklesu celkového počtu leukocytů pod hranici 5x109/l nebo počtu trombocytů pod 500x109/l je nutné léčbu přerušit.
Obézní pacienti
U obézních pacientů má být zváženo dávkování v závislosti na velikosti tělesného povrchu nebo v závislosti na ideální tělesné hmotnosti.
4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Myleran se nesmí používat u pacientů, jejichž onemocnění je rezistentní na busulfan.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Myleran je účinná cytotoxická látka, určená k použití pouze pod dohledem lékaře hematologa.
Při vzniku toxického poškození plic je nutné přípravek Myleran vysadit (viz bod 4.8). Nedoporučuje se aplikovat přípravek Myleran současně s radioterapií nebo brzy po ní.
Při vzniku blastické transformace přípravek Myleran není účinný.
V případech, kdy pacienti s možným toxickým poškozením plic potřebují anestezii, je nutné udržovat koncentrace vdechovaného kyslíku na nejnižší možné hodnotě neohrožující pacienta a maximální pozornost je třeba věnovat pooperační péči o respiraci.
U pacientů s chronickou myeloidní leukemií nejsou nijak vzácné případy hyperurikemie a hyperurikosurie a před zahájením léčby přípravkem Myleran je nutné tyto stavy korigovat. Během léčby je třeba zabránit vzniku hyperurikemie a urátové nefropatie odpovídající profylaxí včetně dostatečné hydratace a použití alopurinolu.
Imunizace za použití živých vakcín může u imunokomprimovaných pacientů způsobit infekci. Imunizace živými vakcínami se tedy nedoporučuje.
Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny, protože však se busulfan vylučuje do moči ve střední míře, úprava dávkování u těchto pacientů se nedoporučuje. Doporučuje se však opatrnost.
Myleran nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Protože se busulfan převážně metabolizuje v játrech, při použití busulfanu u pacientů s již existující poruchou funkce jater je nutná opatrnost, zejména u těžké poruchy funkce jater.
Léčba běžnými terapeutickými dávkami:
Pacienti léčení běžnými terapeutickými dávkami busulfanu a současně užívající itrakonazol nebo metronidazol mají být pečlivě sledováni s ohledem na možné příznaky busulfanové toxicity. Při užívání těchto léčiv se doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu jedenkrát týdně (viz bod 4.5).
Léčba vysokými dávkami (používaná při transplantaci krvetvorných kmenových buněk)
Při podání vysokých dávek přípravku Myleran má být léčba doplněna ojéčbu antikonvulzívní - přednost mají benzodiazepiny před fenytoinem (viz bod 4.5 a 4.8).
Při současném podávání itrakonazolu nebo metronidazolu s vysokými dávkami busulfanu je zvýšeno riziko toxicity busulfanu (viz bod 4.5). Současné podávání metronidazolu a vysokých dávek busulfanu se nedoporučuje. Současné podávání itrakonazolu a vysokých dávek busulfanu je na zvážení lékaře předepisujícího léčivo a má být založeno na pečlivém posouzení poměru rizika ku prospěchu léčby.
U pacientů léčených vysokými dávkami přípravku Myleran spolu s cyklofosfamidem došlo ke snížení výskytu jaterní venookluzivní choroby a dalších příznaků toxicity v případech, kdy byla první dávka cyklofosfamidu odložena o více než 24 hodin po poslední dávce busulfanu.
Sledování
Po celou dobu léčby je nutné věnovat maximální pozornost sledování krevního obrazu, aby se zabránilo možné nadměrné myelosupresi a riziku ireverzibilní aplazie kostní dřeně (viz bod 4.8).
Důležité informace o některých složkách přípravku Myleran
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Bezpečná manipulace s přípravkem Myleran tablety
Viz bod 6.6.
Mutagenita
V buňkách odebraných pacientům, jimž byl podáván přípravek Myleran, byly pozorovány různé chromozomální aberace.
Kancerogenita
Na základě krátkodobých testů označila Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (International Agency for Research on Cancer, IARC) Myleran za potenciálně kancerogenní. Světová zdravotnická organizace dospěla k závěru, že existuje kauzální vztah mezi podáváním přípravku Myleran a vznikem zhoubného nádoru.
U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Myleran byla ve velkém rozsahu pozorována dysplazie epitelu, přičemž některé z těchto změn připomínaly prekancerózní léze.
U pacientů léčených přípravkem Myleran byl popsán výskyt několika maligních nádorů (tzv. sekundárních malignit).
Přibývá důkazů o tom, že přípravek Myleran je stejně jako další alkylující látky leukemogenní. V kontrolované prospektivní studii, v níž se po dobu dvou let přípravek Myleran aplikoval jako adjuvans k chirurgickému řešení rakoviny plic, ukázala dlouhodobá sledování zvýšenou incidenci akutní leukemie ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo. Výskyt solidních nádorů se nezvýšil.
I když vznik akutní leukemie je pravděpodobně součástí přirozené geneze polycythaemia vera, může delší léčba alkylujícími látkami zvýšit její incidenci.
Použití přípravku Myleran při diagnóze polycythaemia vera a esenciální trombocytemie je nutné velmi dobře zvážit vzhledem ke kancerogennímu potenciálu léku (viz bod 5.3).
U mladších a asymptomatických pacientů nelze Myleran v těchto indikacích používat. Jestliže je použití léku považováno za nezbytné, je třeba léčbu zkrátit na minimum.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinek jiných cytotoxických přípravků s pneumotoxickými účinky podávanými spolu s přípravkem Myleran může být aditivní (viz bod 4.8).
Vakcinace živými vakcínami se u imunokomprimovaných pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).
Podání fenytoinu pacientům užívajícím vysoké dávky přípravku Myleran může vést ke snížení myeloablativního účinku.
U pacientů užívajících vysoké dávky busulfanu dochází při současném podávání itrakonazolu ke snížení clearance busulfanu přibližně o 20 % s odpovídajícím zvýšením plazmatických hladin busulfanu. Metronidazol zvyšuje hladinu busulfanu přibližně o 80 %. Flukonazon nemá na clearance busulfanu žádný vliv. V důsledku uvedených změn jsou vysoké dávky busulfanu v kombinaci s itrakonazolem nebo metronidazolem spojeny se zvýšeným rizikem busulfanové toxicity (viz bod 4.4).
U pacientů léčených vysokými dávkami přípravku Myleran spolu s cyklofosfamidem došlo ke snížení výskytu jaterní venookluzivní choroby a dalších příznaků toxicity v případech, kdy byla první dávka cyklofosfamidu podána po více než 24 hodinách po poslední dávce busulfanu.
Uvádí se, že paracetamol snižuje hladiny glutathionu v krvi a tkáních, a proto může snižovat clearanci busulfanu, pokud jsou užívány v kombinaci.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita
U pacientek před menopauzou se běžně vyskytuje suprese funkce vaječníků a amenorea se symptomy menopauzy (viz bod 4.8 a 5.3). V jednom případě bylo při pokračující terapii popsáno obnovení funkce vaječníků.
U dívky, jíž byl v preadolescentním období podáván přípravek Myleran, se v důsledku selhání funkce vaječníků nedostavila puberta.
V klinické praxi byla popsána sterilita, azoospermie a testikulární atrofie u mužů.
Jestliže jeden z partnerů užívá přípravek Myleran, je stejně jako při každé cytotoxické chemoterapii vhodné používat přiměřenou antikoncepci.
Během těhotenství se přípravek Myleran nepodává, a to zvláště v prvním trimestru. V každém konkrétním případě je nutno zvážit možný léčebný přínos pro matku a možná rizika pro plod.
Bylo zaznamenáno několik málo případů kongenitálních abnormalit, které ovšem nemusí souviset s busulfanem. Expozice busulfanu v průběhu třetího trimestru těhotenství může mít souvislost s poruchou intrauteriního růstu. Bylo však také zaznamenáno mnoho případů zdravých dětí narozených po expozici přípravku Myleran v průběhu těhotenství a to dokonce i v průběhu prvního trimestru.
Studie léčby busulfanem na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známé.
Kojení
Není známo, zda se busulfan nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Přesto by matky léčené přípravkem Myleran neměly kojit.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Údaje o vlivu přípravku Myleran na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nejsou k dispozici.
4.8. Nežádoucí účinky
Pro přípravek Myleran není k dispozici žádná novější klinická dokumentace, která by mohla být podkladem pro určení frekvence nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na podané dávce a v závislosti na kombinaci s jinými léčivými přípravky.
Pro klasifikaci četnosti nežádoucích účinků se používá následující třídění:
velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné
(>1/100 00 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000).
Následující tabulka nežádoucích účinků byla sestavena na základě použití busulfanu nebo busulfanu v kombinaci s jinými léčivými látkami.
|
Třída orgánových systémů |
Frekvence |
Nežádoucí účinky |
|
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
Časté |
Sekundární leukémie po onkologické chemoterapii (viz bod 4.4) |
|
Poruchy krve a lymfatického systému* |
Velmi časté |
Selhání kostní dřeně závislé na dávce, které se projevuje jako leukopenie a zejména trombocytopenie |
|
Vzácné |
Aplastická anémie | |
|
Poruchy nervového systému |
Vzácné |
Při vysoké dávce: křeče (viz bod 4.4 a 4.5) |
|
Velmi vzácné |
Myasthenia gravis | |
|
Poruchy oka |
Vzácné |
Poruchy oční čočky a katarakta (může být oboustranná), ztenčení rohovky (hlášené po transplantaci kostní dřeně, které předcházela léčba vysokou dávkou busulfanu) |
|
Srdeční poruchy |
Časté |
Při vysoké dávce: srdeční tamponáda u pacientů s thalasémií |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy* |
Velmi časté |
Při vysoké dávce: idiopatický pneumonický syndrom |
|
Časté |
Intersticiální plicní onemocnění po dlouhodobé léčbě běžnou dávkou | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Velmi časté | |
|
Vzácné |
Při běžné dávce: nauzea, zvracení, průjem, vředy v ústech, které mohou být zmírněny podáváním v rozdělených dávkách. Sucho v ústech | |
|
Poruchy jater a žlučových cest* |
Velmi časté |
Při vysoké dávce: hyperbilirubinémie, žloutenka, venookluzivní onemocnění jater (viz bod 4.4 a 4.5) a fibróza žlučových cest s jaterní atrofií a nekrózou |
|
Vzácné |
Žloutenka a abnormální jaterní funkce při běžné dávce. Biliární fibróza. | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně* |
Časté |
Alopecie při vysoké dávce. Kožní hyperpigmentace (viz také Celkové poruchy a reakce v místě aplikace) |
|
Třída orgánových systémů |
Frekvence |
Nežádoucí účinky |
|
Vzácné |
Alopecie při běžné dávce, kožní reakce včetně kopřivky, erythema multiforme, erythema nodosum, neakutní porfyrie, vyrážky, suché kůže a křehkosti kůže s kompletní anhydrózou, cheilóza, Sjogrenůvsyndrom. Zvětšení kožního poranění po ozáření u pacientů po radioterapii aplikované brzy po vysoké dávce busulfanu. | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Časté |
Při vysoké dávce: v kombinaci s cyklofosfamidem; hemoragická cystitida |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu* |
Velmi časté |
Poruchy vaječníků a amenorea s příznaky menopauzy u pacientek před menopauzou při vysoké dávce; těžké a trvalé selhání vaječníků, včetně nemožnosti dosažení puberty po podání vysokých dávek mladým dívkám a dívkám před obdobím dospívání. Mužská neplodnost, azoospermie a atrofie varlat u mužských pacientů užívajících busulfan |
|
Méně časté |
Poruchy vaječníků a amenorea s příznaky menopauzy u pacientek před menopauzou při běžné dávce. Ve velmi vzácných případech bylo hlášeno obnovení, ovariálních funkcí při pokračující léčbě. | |
|
Velmi vzácné |
Gynekomastie | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace* |
Vzácné |
Dysplazie |
* Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy krve a lymfatického systému
Po dlouhodobém podávání běžných a rovněž vysokých dávek busulfanu byla vzácně hlášena aplastická anémie (někdy ireverzibilní).
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Plicní toxicita po vysokých dávkách nebo běžných terapeutických dávkách se obvykle projevuje nespecifickým neproduktivním kašlem, dušností a hypoxií s poruchou plicních funkcí. Ostatní cytostatika mohou působit na plicní toxicitu aditivně (viz bod 4.5). Je možné, že následná radioterapie může zhoršit subklinické postižení plic způsobené busulfanem. Při zjištění plicní toxicity je prognóza i přes ukončení léčby busulfanem špatná. Existuje málo důkazů o tom, že by v tomto případě bylo užitečné použítí kortikosteroidů.
Syndrom idiopatické pneumonie je neinfekční difuzní pneumonie, která se obvykle objevuje v průběhu tří měsíců podávání vysokých dávek busulfanu před alogenní nebo autologní transplantací krvetvorné tkáně. Difuzní alveolární krvácení se může též objevit v některých případech po bronchoalveolární laváži. Rentgenové nebo CT vyšetření hrudníku prokáže difuzní nespecifické fokální infiltráty a při biopsii se prokáže intersticiální pneumonitida a difuzní alveolární poškození a někdy též fibróza.
Intersticiální pneumonitida se může objevit po běžných terapeutických dávkách a může vést k plicní fibróze. Obvykle k ní dochází po dlouhodobé léčbě v průběhu několika let. Nástup je obvykle pozvolný, ale může být i akutní. K histologickým nálezům patří atypické změny alveolárního a bronchiálního epitelu a přítomnost obřích buněk s velkým hyperchromatickým jádrem. Poškození plic mohou zkomplikovat superinfekce. Hlášeny byly též plicní osifikace a dystrofická kalcifikace.
Poruchy jater a žlučových cest
Při podávání běžných terapeutických dávek není Myleran obecně považován za přípravek s významnou hepatotoxicitou. Nicméně retrospektivní studie pitevních zpráv pacientů, kteří byli léčeni nízkými dávkami přípravku Myleran po dobu alespoň dvou let pro chronickou myeloidní leukemii, prokázala centrilobulární sinusoidní fibrózu.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Hyperpigmentace se vyskytuje zvláště u pacientů s tmavou pletí. Obvykle je nejvýraznější na krku, horní části trupu, bradavkách, břiše a na dlaňových rýhách ruky. V některých případech se může vyskytnout jako součást klinického syndromu (viz Celkové poruchy a reakce v místě aplikace).
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu busulfanu (viz bod 5.3).
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Klinický syndrom připomínající nedostatečnou funkci nadledvin (Addisonovu chorobu). Charakteristické rysy tohoto syndromu jsou: slabost, silná únava, anorexie, hubnutí, nauzea a zvracení i hyperpigmentace kůže, avšak bez biochemického prokázání poruchy funkce nadledvin nebo hyperpigmentace sliznic či alopecie (viz Poruchy kůže a podkožní tkáně). Klinický syndrom byl zaznamenán velmi vzácně při dlouhodobé terapii. Po vysazení přípravku Myleran někdy příznaky ustoupí.
U pacientů léčených přípravkem Myleran byla popsána řada histologických a cytologických změn, včetně častých dysplazií postihující epitel děložního čípku nebo bronchů a další epitely. Nejvíce zpráv se týká dlouhodobé léčby, avšak přechodné abnormality byly popsány i po krátkodobé léčbě vysokými dávkami.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování Známky a příznaky
Akutním projevem toxicity přípravku Myleran omezujícím velikost podávané dávky u člověka je myelosuprese.
Hlavními účinky chronického předávkování jsou deprese kostní dřeně a pancytopenie.
Léčba
Neexistuje žádné známé antidotum. Při léčbě předávkování je vhodné zvážit dialýzu, protože existuje jedna zpráva o úspěšné dialýze busulfanu.
V období hematotoxicity je nutné poskytovat příslušnou podpůrnou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylsulfonáty, ATC kód: L01AB01 Mechanismus účinku
Busulfan (1,4-butanediol dimethansulfonat) je bifunkční alkylační látka.
Předpokládá se, že na mechanismu účinku se podílí vazba na DNA; byly izolovány biguanylové deriváty, ale nebyl průkazně zjištěn vznik meziřetězcových příčných vazeb.
Přesný mechanismus selektivního účinku busulfanu na granulocytopoezu není znám.
Přípravek Myleran se využívá kdlouhodobé regulaci počtu leukocytů. Třebaže onemocnění přímo nevyléčí, účinně snižuje celkovou granulocytární hmotu, zmírňuje symptomy onemocnění a_zlepšuje klinický stav pacienta.
Přípravek Myleran byl účinnější než ozařování sleziny. Výsledek léčby byl hodnocen na základě doby přežívání, hladin hemoglobinu a ústupu splenomegalie.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Biologická dostupnost perorálně užívaného busulfanu vykazuje u dospělých výraznou interindividuální variabilitu v rozmezí od 47 % do 103 % (v průměru 80 %).
Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) a maximální plazmatické koncentrace (Cmax) busulfanu jsou lineárně závislé na velikosti dávky. Po perorálním podání 2 mg busulfanu byly hodnoty AUC 125±17 nanogramů/ml a hodnoty Cmax 28±5 nanogramů/ml.
Interval mezi podáním busulfanu a jeho detekcí v plazmě je maximálně 2 hodiny.
Léčba vysokými dávkami
K analýze léku byla použita plynokapalinová chromatografie s detekcí elektronového záchytu nebo vysoce účinná kapalinová chromatografie (high performance liquid chromatography, HPLC).
Po perorálním podání vysoké dávky busulfanu (1 mg/kg každých 6 hodin po dobu 4 dní) byla distribuce AUC a Cmax u dospělých vysoce proměnlivá. Při měření HPLC byly uváděny hodnoty AUC 8 260 nanogramů/ml (rozsah 2 484-21 090) a hodnoty Cmax 1 047 nanogramů/ml (rozsah 295-2 558). Při použití plynové chromatografie byly uváděny
hladiny AUC 6 135 nanogramů.h/ml (rozsah3 978-12 304) a hodnoty Cmax 1 980 nanogramů/ml (rozsah 894-3 800).
Distribuce
Distribuční objem busulfanu se pohybuje u dospělých v rozmezí 0,64±0,12 l/kg.
Bylo zjištěno, že busulfan podávaný ve vysokých dávkách proniká do mozkomíšního moku (CSF) v koncentracích srovnatelných s koncentracemi pozorovanými v plazmě, přičemž průměrný poměr koncentrací v mozkomíšním moku a plazmě je 1,3:1. Poměr distribuce busulfanu ve slinách a plazmě byl stanoven na 1,1:1.
Uváděné hladiny busulfanu vázaného reverzibilně na plazmatické proteiny se značně lišily -od nevýznamných hodnot až po přibližně 55 %. Uvádí se, že ireverzibilní vazba busulfanu na erytrocyty a plazmatické proteiny dosahuje hodnot 47 % a 32 %.
Biotransformace
Metabolismus busulfanu zahrnuje reakci s glutathionem, ke které dochází v játrech za účasti glutathion-S-transferázy.
U pacientů léčených vysokými dávkami busulfanu byly v moči zaznamenány následující metabolity busulfanu: 3-hydroxysulfolan, tetrahydrothiophen 1-oxid a sulfolan.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas busulfanu se pohybuje v rozmezí od 2,3 do 2,8 hodin. U dospělých pacientů byla clearance busulfanu v rozmezí od 2,4 do 2,6 ml/min/kg. Při opakovaném podávání se eliminační poločas busulfanu snižuje, což naznačuje, že busulfan potenciálně zvyšuje svůj vlastní metabolismus.
Velmi malé množství (1 až 2 %) busulfanu je vylučováno v nezměněné formě do moči. Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Biologická dostupnost perorálně užívaného busulfanu vykazuje v pediatrické populaci výraznou interindividuální variabilitu v rozmezí od 22 % do 120 % (v průměru 68 %).
Při užívání dávek 1 mg/kg každých 6 hodin po dobu 4 dnů je plazmatická clearance v pediatrické populaci 2-4 krát vyšší než u dospělých. Při dávkování v pediatrické populaci vypočteném podle velikosti tělesného povrchu byly hodnoty AUC a Cmax podobné jako u dospělých. Plocha pod křivkou plazmatických hladin byla u dětí mladších 15 let poloviční a u dětí mladších než 3 roky čtvrtinová ve srovnání s hodnotami u dospělých.
Distribuční objem busulfanu se v pediatrické populaci pohybuje v rozmezí od 1,15 do 0,52 l/kg. Při podávání busulfanu v dávkách 1 mg/kg každých 6 hodin po dobu 4 dnů činil poměr CSF:plazma 1,02:1. Nicméně při podávání dávky 37,5 mg/m2 každých 6 hodin po dobu 4 dnů byl poměr 1,39:1.
Obézní pacienti
Clearance busulfanu je u obézních pacientů zvýšena. U těchto pacientů má být zváženo dávkování v závislosti na velikosti tělesného povrchu nebo v závislosti na ideální tělesné hmotnosti.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kancerogeneze, mutageneze
V různých experimentálních testech, včetně testů s bakteriemi (Amesův test), houbami, drozofilou i tkáňovými kulturami buněk myšího lymfomu, byla prokázána mutagenita busulfanu.
Cytogenetické studie in vivo u hlodavců prokázaly zvýšenou incidenci chromozomálních aberací v zárodečných i somatických buňkách po podávání busulfanu.
V předklinických studiích nebylo dostatečně prokázáno, zda má busulfan kancerogenní potenciál (viz bod 4.4).
Reprodukční toxikologie
Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že busulfan způsobuje abnormality plodu a má nežádoucí účinky na potomstvo, včetně vad svalového a kosterního systému, snížené tělesné hmotnosti a velikosti. poškození vývoje gonád a vlivu na fertilitu.
U experimentálních zvířat brání busulfan spermatogenezi. Limitované studie na samicích zvířat ukazují, že busulfan má značný a ireverzibilní účinek na fertilitu v důsledku deplece oocytů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Jádro tablety laktóza
předbobtnalý kukuřičný škrob magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety hypromelosa oxid titaničitý triacetin
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
3 roky.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Lahvička z hnědého skla, membrána, bezpečnostní šroubovací uzávěr z plastické hmoty (PP, HDPE), krabička.
Velikost balení: 25 x 2 mg; 100 x 2 mg.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Je-li povrch tablety neporušený, nepředstavuje manipulace s tabletou přípravku Myleran žádné nebezpečí. Tablety se nesmějí dělit.
Osoby manipulující s tabletami přípravku Myleran se musí řídit zásadami pro manipulaci s cytotoxickými látkami.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/239/89-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24.11.1989
Datum posledního prodloužení registrace: 5. 2.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
11.2.2016
13