sp. zn. sukls6975/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MYCOPHENOLAT MOFETIL SANDOZ 250 mg Tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje mofetilis mycophenolas 250 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka

Tvrdé želatinové tobolky (velikost 1) s modrým neprůhledným víčkem a oranžovým neprůhledným tělem, obsahující bílý až bělavý prášek

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg je indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů s alogenním transplantátem ledvin, srdce nebo jater.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg může být zahájena a udržována pouze příslušně kvalifikovanými lékaři specialisty na transplantaci orgánů.

Dávkování:

Použití u transplantace ledviny:

Dospělí: podávání perorálního přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg musí být zahájeno do 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů s transplantací ledviny je 1,0 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 2 g).

Pediatrická populace ve věku 2 až 18 let

Doporučená dávka mykofenolát mofetilu je 600 mg/m² podávaná perorálně dvakrát denně (do maximální dávky 2 g denně). Přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg smí být předepisován pouze pacientům s tělesným povrchem alespoň 1,25 m². Pacientům s tělesným povrchem od 1,25 do 1,5 m² může být přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg předepisován v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům s tělesným povrchem větším než 1,5 m² může být přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg předepisován v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Jelikož u této věkové skupiny se některé nežádoucí účinky vyskytují v porovnání s dospělými s vyšší frekvencí (viz bod 4.8), může být potřebné dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby; zde bude nutno vzít v potaz relevantní klinické faktory včetně závažnosti reakce.

Pediatrická populace < 2 roky

U dětí ve věku do 2 let jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti. Tyto údaje ke stanovení doporučeného dávkování nepostačují, a proto se použití v této věkové skupině nedoporučuje.

Použití při transplantaci srdce:

Dospělí

Podávání perorálního přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg musí být zahájeno do 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů s transplantací srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Pediatrická populace

Pro pediatrické pacienty s transplantací srdce nejsou k dispozici žádné údaje.

Použití při transplantaci jater:

Dospělí

První 4 dny po transplantaci jater musí být mykofenolát mofetil podáván intravenózně, podávání perorálního přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg musí být zahájeno co nejdříve poté, jakmile může být snášen. Doporučená dávka u pacientů s transplantací jater je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Pediatrická populace

Pro pediatrické pacienty s transplantací jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti

Doporučená dávka je u starších pacientů s transplantací ledviny 1,0 g podávaná dvakrát denně a u starších pacientů s transplantací srdce nebo jater je vhodná dávka 1,5 g podávaná dvakrát denně.

Porucha funkce ledvin: u pacientů s transplantací ledviny s těžkým chronickým zhoršením funkce ledvin (míra glomerulární filtrace < 25 ml-min^-1 1,73 m^-2), mimo období bezprostředně po transplantaci, jen nutno se vyhnout dávkám vyšším než 1 g podávaným dvakrát denně. Tyto pacienty je rovněž nutno pečlivě sledovat.

U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny po operaci není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pro pacienty s transplantací srdce nebo jater s těžkým chronickým zhoršením funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje.

Závažná porucha jaterních funkcí: u pacientů s transplantací ledviny s těžkou chorobou jaterního parenchymu není žádná úprava dávkování potřeba. Pro pacienty s transplantací srdce s těžkou chorobou jaterního parenchymu nejsou k dispozici žádné údaje.

Léčba v průběhu rejekčních epizod: aktivním metabolitem mykofenolát mofetilu je MPA (kyselina mykofenolová). Rejekce transplantované ledviny nepůsobí změny ve farmakokinetice MPA; úprava dávkování nebo přerušení léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg není nezbytné. Neexistuje žádné opodstatnění pro úpravu dávky přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg po rejekci transplantátu srdce. O farmakokinetice v průběhu rejekce transplantátu jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání:

Perorální podání

Opatření, která je třeba přijmout před podáváním přípravku nebo zacházení s přípravkem

Vzhledem k tomu, že byl u mykofenolát mofetilu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, neměly by se tobolky přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg otevírat nebo drtit, aby se zabránilo vdechování a přímému kontaktu s kůží nebo sliznicemi prášku obsaženého v Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg tobolce. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou; vypláchněte oči čistou vodou.

4.3. Kontraindikace

Mykofenolát mofetil se nesmí podávat pacientům s hypersenzitivitou na mykofenolát mofetil, mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Byly pozorovány hypersenzitivní reakce na mykofenolát mofetil (viz bod 4.8).

Mykofenolát mofetil nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné antikoncepční metody (viz bod 4.6).

Léčba mykofenolát mofetilem nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení těhotenského testu s negativním výsledkem, aby se vyloučila možnost podání v průběhu těhotenství (viz bod 4.6).

Mykofenolát mofetil se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).Mykofenolát mofetil se nesmí podávat kojícím ženám (viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Novotvary

Pacienti, kteří jsou léčeni imunosupresivními postupy zahrnujícími kombinace léčiv, včetně mykofenolátu mofetilu, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomu a jiných malignit, především kožních forem (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika souvisí spíše s trváním a intenzitou imunosupresivní léčby než s užíváním některého z těchto specifických léků. Obecně lze poradit, že výskyt nádorů kůže lze minimalizovat omezením expozice slunečnímu světlu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Infekce

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mykofenolát mofetilu, mají vyšší riziko oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které by měl lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy.

U pacientů užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly v souvislosti s rekurentními infekcemi hlášeny případy hypogamaglobulinémie. V některých z těchto případů došlo po převedení pacienta z mykofenolát mofetilu na alternativní imunosupresivum k navrácení sérové hladiny IgG do normálu. Pacienti užívající mykofenolát mofetil, u kterých se rozvinou rekurentní infekce, by měli mít změřenu sérovou hladinu imunoglobulinů. V případě přetrvávající a klinicky významné hypogamaglobulinémie by měl být zvážen odpovídající klinický zásah vzhledem k mohutnému cytostatickému efektu kyseliny mykofenolové na T a B lymfocyty.

U dospělých a dětí užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly publikovány případy bronchiektázií. V některých z těchto případů došlo po přechodu z mykofenolát mofetilu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázií může být spojeno s hypogamaglobulinémií nebo přímým působením na plicní tkáň. Byly hlášeny také izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální (viz. bod 4.8). Pacienty, u kterých se rozvinou přetrvávající plicní příznaky, jako např. kašel a dušnost, je doporučeno vyšetřit.

Krevní a imunitní systém

Pacienti, kteří jsou léčeni mykofenolátem mofetilem, musejí být monitorováni na možnost výskytu neutropénie, která může souviset s působením samotného mykofenolátu mofetilu, souběžnými medikacemi, virovými infekcemi nebo určitou kombinací těchto příčin. U pacientů léčených mykofenolátem mofetilem je nutné sledovat kompletní krevní obraz, první měsíc léčby jednou týdně, druhý a třetí měsíc dvakrát měsíčně a dále během prvního roku jednou měsíčně. Vývoj neutropénie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 10³/^l) může být důvodem k přerušení nebo ukončení léčby mykofenolátem mofetilem.

U pacientů léčených mykophenolát mofetilem v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy aplazie červené řady (Pure red cell aplasia - PRCA). Mechanismus PRCA vyvolané mykofenolát mofetilem není znám. PRCA může odeznít při snížení dávky nebo vysazení léčby mykofenolátem mofetilem. Ke změnám v léčbě mycophenolatem by mělo u příjemců transplantátu dojít pouze pod příslušným dohledem, aby se minimalizovalo riziko odmítnutí štěpu (viz bod 4.8).

Pacienti užívající mykofenolát mofetil musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky útlumu kostní dřeně.

Pacienty je nutno poučit, že během léčby mykofenolátem mofetilem může být očkování méně účinné, a že k očkování nesmí být použita živá, atenuovaná vakcína (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být přínosné. Předepisující lékař musí postupovat podle národních pokynů k očkování proti chřipce.

Gastrointestinální trakt

Mykofenolát mofetil je spojován se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků v trávicím traktu, včetně řídkých případů výskytu ulcerací v zažívacím traktu, krvácení a perforací, musí být pacientům s aktivním závažným onemocněním zažívacího traktu mykofenolát mofetil podáván se zvýšenou opatrností.

Mykofenolát mofetil je inhibitorem IMDPH (inosinmonofosfátdehydrogenázy). Proto je nutné se vyvarovat jeho podávání pacientům se vzácnou dědičnou nedostatečností hypoxantinguaninfosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je tomu u Lesch-Nyhanova a Kelley-Seegmillerova syndromu.

Interakce

Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva, která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která tento účinek postrádají, např. sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice MPA. Léky dalších tříd, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA, např. kolestyramin, vzhledem k jeho potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin a účinnosti mykofenolátu mofetilu (viz též bod 4.5), má být použit s opatrností.

Nedoporučuje se podávat mykofenolát mofetil současně s azathioprinem, protože souběžné podávání těchto látek nebylo studováno.

Poměr riziko/přínos mykofenolátu mofetilu v kombinaci s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (rovněž viz bod 4.5).

Zvláštní populace

U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8).

Teratogenní účinky

Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost 45-49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost 23-27 %) byly hlášeny následně po expozici mykofenolát mofetilu v průběhu těhotenství.

Z tohoto důvodu je mykofenolát mofetil kontraindikován během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky a pacienti v reprodukčním věku musí být upozorněni na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby mykofenolát mofetilem a musí být poučeni o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy i muži užívající mykofenolát mofetil rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění.

Antikoncepce (viz bod 4.6)

Vzhledem k možné genotoxicitě a teratogenitě mykofenolát mofetilu musí ženy ve fertilním věku před zahájením léčby mykofenolát mofetilem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat dvě spolehlivé formy antikoncepce současně; pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce (viz bod 4.5).

U sexuálně aktivních mužů se doporučuje používat kondomy v průběhu léčby a po dobu nejméně 90 dní po ukončení léčby. Použití kondomu platí jak pro muže schopné reprodukce, tak i pro muže s vazektomií, protože rizika spojená s přenosem semenné tekutiny se vztahují také na muže, kteří podstoupili vazektomii. Kromě toho u žen, partnerek pacientů mužů, se doporučuje používat vysoce účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu celkem 90 dní po poslední dávce mykofenolát mofetilu.

Edukační materiály

Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mykofenolát mofetilu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity mykofenolát-mofetilu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům -mužům.

Dodatečná opatření

Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby mykofenolátem.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Acvklovir

Při podávání mykofenolát mofetilu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání acykloviru samostatně. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou mykofenolát mofetil, acyklovir nebo jejich prekurzory, např. valacyklovir, soutěžit o tubulární sekreci, a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs)

Pokud byla antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu, podávána současně s mofetil-mykofenolátem, byla pozorována snížená expozice kyselině mykofenolové. Při srovnávání výskytu rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů užívajících mofetil -mykofenolát s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze mofetil-mykofenolát nebyly zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto nálezu na všechna antacida, neboť snížení expozice v případech, kdy se mofetil-mykofenolát podával společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je významně nižší, než když se mofetil-mykofenolát podával společně s inhibitory protonové pumpy.

Cholestyramin

Po podání jediné dávky 1,5 g mykofenolát mofetilu normálním zdravým subjektům, kterým byly předtím třikrát denně podávány 4 g cholestyraminu po dobu 4 dní, došlo ke 40% poklesu AUC kyseliny mykofenolové (viz bod 4.4 a bod 5.2). Při současném podávání je nutno kvůli potenciálu snížit účinnost mykofenolát mofetilu postupovat opatrně.

Léčiva, která interagují s enterohepatální cirkulací

Opatrnosti je třeba u léčiv, která interagují s enterohepatální cirkulací, a to kvůli jejich potenciálu snížit účinnost mykofenolát mofetilu.

Cyklosporin A

Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mykofenolát mofetilu. Naopak je-li souběžná léčba cysklosporinem ukončena, je nutno očekávat zvýšení AUC MPA asi o 30 %. CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mykofenolát mofetilu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mykofenolát mofetilu (viz též bod 4.4). Naopak změny expozice MPA se očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které neovlivňují enterohepatální cyklus MPA.

Telmisartan

Souběžné podávání telmisartanu s mykofenolát mofetilem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně o 30 %. Telmisartan mění eliminaci MPA zvýšením exprese PPAR gama (peroxisome proliferatoractivated receptor gamma), což vede ke zvýšené expresi a aktivitě UGT1A9. Při porovnání míry odmítnutí transplantátu, ztráty štěpu nebo profilu nežádoucích účinků mezi pacienty léčenými mykofenolát mofetilem s nebo bez souběžného podávání telmisartanu, nebyly pozorovány žádné klinické následky na farmakokinetiku lékové interakce.

Gancyklovir

Na základě výsledků studie jednorázového podání doporučených dávek perorálního mykofenolátu a intravenózního gancykloviru a známých účinků zhoršení funkce ledvin na farmakokinetiku mykofenolát mofetilu (viz bod 4.2) a gancykloviru se předpokládá, že souběžné podání těchto látek (které soutěží o stejné mechanismy renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru.

Nepředpokládá se žádná podstatná změna farmakokinetiky kyseliny mykofenolové, přičemž úprava dávky mykofenolátu mofetilu není potřeba. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kterým jsou podávány mykofenolát mofetil a gancyklovir nebo jeho proléčiva, např. valgancyklovir, je nutno sledovat dávková doporučení a pacienty pečlivě monitorovat.

Perorální kontraceptiva

Farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním mykofenolátu mofetilu ovlivněna (také viz bod 5.2).

Rifampicin

U pacientů, kterým nebyl podáván i cyklosporin, mělo souběžné užívání mykofenolát mofetilu za následek pokles expozice MPA (AUC0-12h) o 18% až 70%. Doporučuje se sledovat expoziční hladiny MPA a podle toho upravit dávkování mykofenolát mofetilu tak, aby se zachovala klinická účinnost při současném podávání rifampicinu.

Sevelamer

Pokles Cmax MPA o 30 % a AUC0-12 o 25 % byl pozorován bez jakýchkoliv klinických následků (tj. rejekce transplantované tkáně), při souběžném podání mykofenolát mofetilu a sevelameru. Přes to se doporučuje podávat mykofenolát mofetil nejméně jednu hodinu před nebo tři hodiny po požití sevelameru, aby se tak minimalizoval vliv na absorpci MPA. Nejsou dostupné žádné údaje pro mykofenolát mofetil s jinými látkami vázajícími fosfáty kromě sevelameru.

T rimethoprim/sulfamethoxazol

Žádný vliv na biologickou dostupnost kyseliny mykofenolové nebyl pozorován.

Norfloxacin a metronidazol

U zdravých dobrovolníků nebyla zjištěna žádná závažná interakce při podávání mykofenolát mofetilul souběžně s norfloxacinem nebo samostatně s metronidazolem. Avšak kombinace norfloxacinu a metronidazolu snižuje po podání jedné dávky mykofenolát mofetilu expozici MPA o přibližně 30 %.

Ciprofloxacin a amoxicillin plus klavulanová kyselina

U příjemců transplantovaných ledvin bylo hlášeno ve dnech bezprostředně následujících po nasazení perorálního ciprofloxacinu nebo amoxicillinu plus klavulanové kyseliny snížení koncentrace MPA před dávkou (dno) o asi 50 %. Tento účinek měl tendenci ustupovat s pokračujícím užíváním antibiotik a zmizet během několika dní po jejich vysazení. Změna v úrovni koncentrace MPA před dávkou nemusí přesně představovat změny v celkové expozici MPA. Proto by při absenci klinického důkazu dysfunkce štěpu nemusela být normálně nezbytná změna dávky mykofenolát mofetilu. Avšak během kombinované léčby a krátce po antibiotické léčbě musí být proveden klinický monitoring.

Takrolimus

U pacientů po transplantaci jater, u nichž začala léčba mykofenolát-mofetilem a takrolimem, nebyly hladiny AUC a Cmax MPA, aktivního metabolitu mykofenolát mofetilu, souběžným podáváním s takrolimem výrazně ovlivněny. Oproti tomu po podání několika dávek mykofenolát-mofetilu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlé ke zvýšení AUC takrolimu přibližně o 20 %. Nicméně u pacientů po transplantaci ledvin se nezdálo, že by koncentrace takrolimu byly mykofenolát-mofetilem ovlivněny (viz také bod 4.4).

Jiné interakce

Současné podávání probenecidu s mykofenolátem mofetilu opicím trojnásobně zvyšuje plazmatickou AUC glukuronidu kyseliny mykofenolové. Jiné látky, o kterých je známo, že podstupují renální tubulární sekreci, tedy mohou s glukuronidem kyseliny mykofenolové soutěžit a tím zvýšit plazmatické koncentrace glukuronidu kyseliny mykofenolové nebo může dojít ke zvýšení koncentrace příslušné jiné látky podstupující tubulární sekreci.

Živé vakcíny

Pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková

odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých.

4.6. Těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Mykofenolát mofetil je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce.

Vzhledem k možné genotoxicitě a teratogenitě mykofenolát mofetilu musí ženy ve fertilním věku před zahájením léčby, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby

používat dvě spolehlivé formy antikoncepce současně; pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce (viz bod 4.5).

U sexuálně aktivních mužů se doporučuje používat kondomy v průběhu léčby a po dobu nejméně 90 dní po ukončení léčby. Použití kondomu platí jak pro muže schopné reprodukce, tak i pro muže s vazektomií, protože rizika spojená s přenosem semenné tekutiny se vztahují také na muže, kteří podstoupili vazektomii. Kromě toho u žen, partnerek pacientů mužů, se doporučuje používat vysoce účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu celkem 90 dní po poslední dávce mykofenolát mofetilu.

Těhotenství

Mykofenolát mofetil je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství.

Ženy a muži v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomi zvýšeného rizika potratu a vrozených malformací a musí být poučeni o prevenci těhotenství a jeho plánování.

Před zahájením léčby mykofenolát mofetilem musí být u žen ve fertilním věku proveden těhotenský test k vyloučení expozice embrya mykofenolátu. Je doporučeno provést dva těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml; druhý test je třeba provést 8 - 10 dní po prvním testování a bezprostředně před zahájením léčby mykofenolát mofetilem. Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství:

•    Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mykofenolát mofetilu ve srovnání s hlášenou četností mezi 12 a 33 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mykofenolát-mofetil.

•    Dle lékařské literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po expozici mykofenolát mofetilu v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z celkové populace a přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mykofenolát mofetil).

U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolát mofetilu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:

•    Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější/střední ucho), atrézie zevního zvukovodu;

•    Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;

•    Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;

•    Abnormality očí (např. kolobom);

•    Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);

•    Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);

•    Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;

•    Renální abnormality.

Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:

•    Mikroftalmie;

•    Vrozená cysta plexus chorioideus

•    Ageneze septum pellucidum

•    Ageneze čichového nervu

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

Bylo prokázáno, že mykofenolát mofetil se vylučuje do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se tato látka vylučuje do mateřského mléka žen. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků mykofenolát mofetilu na kojené dítě je podávání mykofenolátu kojícím ženám kontraindikováno (viz bod 4.3).

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie vlivů na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Farmakodynamický profil a hlášené nežádoucí účinky ukazují, že ovlivnění těchto činností není pravděpodobné.

4.8.    Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky pokrývají nežádoucí reakce z klinických hodnocení

Hlavní nežádoucí reakce spojované s podáváním mykofenolátu 250 mg kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy zahrnují průjem, leukopénii, sepsi a zvracení, přičemž existují důkazy vyšší frekvence jistých typů infekcí (viz bod 4.4).

Malignity

Pacienti s imunosupresivní léčbou, kteří dostávají kombinace léčiv včetně přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, především kůže (viz bod 4.4). Lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfomy se objevily u 0,6% pacientů, kteří užívali mykofenolát 250 mg (2 nebo 3 g denně) v kombinaci s jinými imunosupresivy v kontrolované klinické studii na pacientech s transplantací ledviny (data pro dávku 2 g), srdce a jater, kteří byli sledováni po dobu alespoň

1    roku. Nemelanomové kožní karcinomy se vyskytly u 3,6% pacientů; jiné typy malignit se vyskytly u 1,1% pacientů. Data o bezpečnosti při používání v trvání 3 let u pacientů s transplantací ledviny a srdce neukázala žádné neočekávané změny v incidenci malignit v porovnání s daty při používání po dobu 1 roku. Pacienti

s transplantací jater byli sledováni po dobu alespoň 1 roku, ale méně než 3 roky.

Oportunní infekce

U všech pacientů po transplantaci je zvýšené riziko oportunních infekcí; riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastějšími oportunními infekcemi u pacientů léčených mykofenolátem 250 mg (2 nebo 3 g denně) spolu s jinými imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích na pacientech po transplantaci ledviny (data pro dávku 2 g), srdce a jater, kteří byli sledováni po dobu alespoň 1 roku, byla kandidóza sliznic a kůže, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. Podíl pacientů s CMV virémií/syndromem byl 13,5%.

Pediatrická populace

Typ a frekvence nežádoucích reakcí v klinické studii, která zahrnovala 92 pediatrických pacientů ve věku

2    až 18 let, kterým bylo podáváno 600 mg/m² mykofenolát mofetilu perorálně dvakrát denně, byly obecně podobné typu a frekvenci nežádoucích reakcí pozorovaných u dospělých pacientů, kterým byl podáván 1 g mykofenolátu 250 mg dvakrát denně. Následující nežádoucí příhody související s léčbou však byly

u pediatrické populace v porovnání s dospělými častější, zejména u dětí do 6 let věku: průjem, sepse, leukopénie, anémie a infekce.

Starší pacienti

Starší pacienti (> 65 let) mohou být obecně vystaveni zvýšenému riziku výskytu nežádoucích účinků způsobených imunosupresí. Starší pacienti léčení mykofenolátem 250 mg jako součástí kombinované imunosupresivní léčby mohou být v porovnání s mladšími pacienty více ohroženi jistými infekcemi (včetně

cytomegalovirové tkáňové invazivní choroby) a případně krvácením do gastrointestinálního traktu a plicním edémem.

Jiné nežádoucí reakce

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky pravděpodobně nebo možná související s mykofenolát mofetilem, které byly hlášeny u > 1/10 a u > 1/100 až <1/10 pacientů, kterým byl mykofenolát mofetil podáván v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje při dávce 2,0 g denně), srdce nebo jater.

Nežádoucí reakce, pravděpodobně nebo možná související s mykofenolátem mofetilem hlášené u pacientů léčených mykofenolátem mofetilem v klinických hodnoceních na pacientech s transplantací ledviny, srdce a jater při použití v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy.

V    třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence za použití následujících kategorií: Velmi časté (>1/10), Časté (>1/100, <1/10), Méně časté (>1/1 000 až <1/100), Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

	Časté	Gastrointestinální krvácení, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, duodenální vřed, gastritida, esofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, říhání
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté Časté	Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinémie
Poruchy kůže a podkoží	Velmi časté Časté	Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie,
Poruchy pohybového systému	Velmi časté	-
a pojivové tkáně	Časté	Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté Časté	Zhoršení renálních funkcí
Celkové a jinde nezařazené	Velmi časté	-
poruchy a lokální reakce po podání	Časté	Edém, pyrexie, třesavka, bolest, malátnost, astenie
Abnormální klinické a laboratorní	Velmi časté	-
nálezy nezařazené jinde	Časté	Zvýšení jaterních enzymů, zvýšení sérového kreatininu, zvýšení sérové laktátdehydrogenázy, zvýšení krevní močoviny v séru, zvýšení sérové alkalické fosfatázy, snížení hmotnosti

Poznámka: bylo léčeno 501 (2 g mykofenolát mofetilu denně), 289 (3 g mykofenolát mofetilu denně) a 277 (2 g i.v./3 g perorálně mykofenolát mofetilu denně) pacientů ve studiích III. fáze pro prevenci rejekce transplantátu ledviny, srdce nebo jater.

Následující nežádoucí účinky pokrývají nežádoucí reakce z postmarketingových sledování

Typy nežádoucích reakcí hlášených po zavedení mykofenolátu mofetilu na trh jsou podobné nežádoucím reakcím hlášeným v kontrolovaných studiích při transplantaci ledviny, srdce a jater. Další nežádoucí reakce hlášené po zavedení na trh jsou popsány dále, přičemž frekvence výskytu, pokud jsou známy, jsou uvedeny v závorce.

Gastrointestinální systém

Hyperplazie dásní (>1/100 až <1/10), kolitida (včetně cytomegalovirové kolitidy) (>1/100 až <1/10), pankreatitida(>1/100 až <1/10) a intestinální vilózní atrofie.

Infekce

Závažné život ohrožující infekce včetně meningitidy, endokarditidy, tuberkulózy a atypické mykobakteriální infekce. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mykofenolát mofetilu byly hlášeny případy viru BK spojovaného s nefropatií a viru JC spojovaného s progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML).

Byly hlášeny případy agranulocytózy (>1/1000 až <1/100) a neutropenie, proto se doporučuje pravidelné sledování pacientů léčených mykofenolát mofetilem (viz bod 4.4). U pacientů léčených mykofenolát-mofetilem byly hlášeny případy aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly fatální.

Poruchy krve a lymfatické soustavy

U pacientů léčených mykofenolát mofetilem byly hlášeny případy aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mykofenolát mofetilem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u

imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mykofenolát mofetil.

Hypersenzitivita

Bbyly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím

Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mykofenolát-mofetilu, především v prvním trimestru, viz bod 4.6.

Kongenitální poruchy

Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené vady u dětí žen vystavených účinku mykofenolát mofetilu v kombinaci s jinými imunosupresivy, viz bod 4.6

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

U pacientů užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy existují ojedinělá hlášení intersticiálních plicních onemocnění a plicních fibróz, z nichž některá byla fatální. Také byly hlášeny případy bronchiektázií, u dospělých i u dětí (frevence není známá).

Poruchy imunitního systému

U pacientů užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy hypogamaglobulinémie (frekvence není známá).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Předávkování mykofenolát mofetilem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku. Předpokládá se, že předávkování mykofenolát-mofetilem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšeným sklonem k infekcím a supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Při vzniku neutropenie, se má podávání mykofenolát-mofetilu přerušit nebo snížit dávkování (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že by hemodialýza odstranila klinicky význačné množství MPA nebo MPAG. Sekvestranty žlučových kyselin, jako je cholestyramin, mohou odstranit MPA snižováním enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, ATC kód: L04AA06.

Mechanismus účinku

Mykofenolát mofetil je 2-morfolinoethylester kyseliny mykofenolové. Kyselina mykofenolová je mocným, selektivním, nekompetitivním a reverzibilním inhibitorem inosinmonofosfátdehydrogenázy, a inhibuje tudíž syntézu guanosinových nukleotidů de novo bez inkorporace do DNA.

Protože proliferace T- a B-lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů, zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou cestu syntézy purinových nukleosidů, má MPA silnější cytostatické účinky na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2.    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání podstupuje mykofenolát mofetil rychlou a rozsáhlou absorpci a kompletní presystémovou metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak je doloženo potlačením akutní rejekce po transplantaci ledviny, je imunosupresivní aktivita mykofenolátu mofetilu v korelaci s koncentrací MPA. Střední hodnota biologické dostupnosti perorálního mykofenolát mofetilu, na základě AUC kyseliny mykofenolové, je ve vztahu k intravenózně podanému mykofenolát mofetilu 94%. Potrava nemá na rozsah absorpce (AUC kyseliny mykofenolové) mykofenolát mofetilu žádný vliv, pokud je mykofenolát mofetil pacientům po transplantaci ledviny podáván v dávce 1,5 g dvakrát denně. C_max kyseliny mykofenolové je však za přítomnosti potravy snížena o 40%.

Mykofenolát mofetil není v plazmě po perorálním podání systémově měřitelný.

Distribuce

V    důsledku enterohepatální recirkulace se obvykle přibližně 6 až 12 hodin po podání dávky objevují sekundární vzestupy plazmatických koncentrací MPA. Snížení AUC kyseliny mykofenolové přibližně o 40% je spojováno se souběžným podáním cholestyraminu (4 g třikrát denně), což ukazuje na výrazný podíl enterohepatální recirkulace.

Kyselina mykofenolová je v klinicky relevantních koncentracích z 97% navázána na plazmatický albumin. Biotransformace

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mykofenolát mofetilu (průjem, leukopenie).

Eliminace

Ve formě MPA se do moči vylučuje zanedbatelné množství látky (<1% dávky). Perorálně podaný radionuklidem značený mykofenolát mofetil vede k úplnému záchytu podané dávky; 93% podané dávky se zjistí v moči a 6% ve stolici. Většina (okolo 87%) podané dávky se vyloučí močí ve formě MPAG.

V    klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 pg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA (viz bod 4.9) ovlivněním enterohepatální recirkulace léku.Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy, MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) j sou transportéry spojené s vylučováním glukoronidů žlučí. MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují s renálními organickými transportními anionty.

V    raném období po transplantaci (<40 dní po transplantaci) měli pacienti s transplantací ledviny, srdce a jater v porovnání s pozdním obdobím po transplantaci (3 až 6 měsíců po transplantaci) střední hodnoty AUC kyseliny mykofenolové přibližně o 30% nižší a C_max přibližně o 40% nižší.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Ve studii s jednou dávkou (6 subjektů/skupina) byly pozorované střední hodnoty plazmatické AUC kyseliny mykofenolové u subjektů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (míra glomerulární filtrace <25 ml/min/1,73 m²) o 28 až 75% vyšší v porovnání se středními hodnotami pozorovanými u normálních zdravých subjektů nebo u subjektů s nižší mírou poruchy renálních funkcí. Střední hodnota AUC glukuronidu kyseliny mykofenolové však byla 3 až 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin nebo u normálních zdravých subjektů, což je konzistentní se známou renální eliminací MPAG. Opakované dávkování mykofenolát mofetilu pacientům s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo studováno. Pro pacienty s transplantací srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje.

Opožděný nástup funkce transplantované ledviny

U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny byla střední hodnota AUC (0-12 hodin) kyseliny mykofenolové porovnatelná se střední hodnotou pozorovanou u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantované ledviny. Střední hodnota plazmatické AUC (0-12 hodin) glukuronidu kyseliny mykofenolové byla 2 až 3krát vyšší než u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantované ledviny. Může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatické koncentrace kyseliny mykofenolové u pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny. Úprava dávky mykofenolátu mofetilu se nezdá být nutná.

Porucha funkce jater

U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater nebyl glukuronizační proces kyseliny mykofenolové parenchymovou chorobou jater téměř ovlivněn. Vliv choroby jater na tento proces je pravděpodobně závislý na charakteru konkrétní choroby. Pokud je však především postižen biliární systém, jako při primární biliární cirhóze, může být efekt odlišný.

Pediatrická populace

Farmakokinetické parametry byly vyhodnoceny u 49 pediatrických pacientů (ve věku 2 až 18 let) s transplantací ledviny, kterým bylo podáváno 600 mg/m² mykofenolát mofetilu perorálně dvakrát denně. Touto dávkou se dosáhlo hodnot AUC kyseliny mykofenolové podobných hodnotám pozorovaným u dospělých pacientů s transplantací ledviny, kterým byl mykofenolát mofetil v raném a pozdním potransplantačním období podáván v dávce 1 g dvakrát denně. Hodnoty AUC kyseliny mykofenolové byly v raném a pozdním potransplantačním období napříč věkovými skupinami podobné.

Starší pacienti

Farmakokinetické chování mykofenolát mofetilu u starších pacientů (>65 let) nebylo formálně hodnoceno. Pacientky užívající perorální kontraceptiva:

Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním mykofenolátu mofetilu ovlivněna (také viz bod 4.5). Studie současného podávání mykofenolátu mofetilu (1 g dvakrát denně) a kombinovaných perorálních kontraceptiv s obsahem ethinylestradiolu (0,02 až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 až 0,15 mg), desogestrelu (0,15 mg) nebo gestodenu (0,05 až 0,10 mg) provedená u 18 žen bez transplantace (které neužívaly žádná jiná imunosupresiva) po dobu 3 po sobě jdoucích menstruačních cyklů neukázala žádný klinicky relevantní vliv mykofenolátu mofetilu na potlačení ovulace perorálními kontraceptivy. Sérové hladiny LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V    experimentálních modelech nebyl mykofenolát mofetil tumorigenní. Nejvyšší testovaná dávka ve studiích karcinogenicity na zvířatech vedla k přibližně 2 až 3krát vyšší systémové expozici (AUC nebo C_max), než je pozorována u pacientů s transplantací ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a k 1,3krát až 2krát vyšší systémové expozici (AUC nebo C_max), než je pozorována u pacientů s transplantací srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den.

Dvě hodnocení genotoxicity (test in vitro na myším lymfomu a in vivo mikronukleový test na myší kostní dřeni) ukázaly potenciál mykofenolát mofetilu navodit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou mít vztah k farmakodynamickému mechanismu účinku, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách.

Jiné in vitro testy k detekci genové mutace genotoxickou aktivitu neprokázaly.

Mykofenolát mofetil neměl žádný účinek na fertilitu potkaních samců v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den. Systémová expozice při této dávce představuje 2 -3krát vyšší klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u pacientů s transplantací ledviny a 1,3krát až 2krát větší klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 3 g/den u pacientů s transplantací srdce.

Ve studii plodnosti a reprodukce samic provedené na potkanech navodily perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalie) v první generaci potomků za nepřítomnosti materiální toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje přibližně 0,5krát větší klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u pacientů s transplantací ledviny a přibližně 0,3krát větší klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 3 g/den u pacientů s transplantací srdce. U matek ani u následné generace nebyly evidentní žádné účinky na plodnost nebo reprodukční parametry.

V    teratologických studiích na potkanech a králících se u potkanů vyskytly resorpce plodu a malformace při dávce 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalie) a u králíků při dávce 90 mg/kg/den (včetně kardiovaskulárních anomálií a anomálií ledvin, jako je ectopia cordis a ektopické ledviny, a bránicová a umbilikální hemie), a to za nepřítomnosti toxicity pro matku. Systémová expozice při těchto hladinách je přibližně odpovídající nebo menší než 0,5 násobek klinické expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u pacientů s transplantací ledviny a přibližně 0,3 násobek klinické expozice při doporučené klinické dávce 3 g/den u pacientů s transplantací srdce (viz bod 4.6.)

V toxikologických studiích provedených s mykofenolát mofetilem na potkanech, myších, psech a opicích byly primárně postiženy orgány krvetvorby a lymfoidní systém. Tyto účinky se objevily při hladinách systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo nižší než klinická expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u příjemců ledviny. Gastrointestinální účinky byly pozorovány u psů při hladinách systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo nižší než klinická expozice při doporučené dávce. Gastrointestinální účinky a účinky na ledviny konzistentní s dehydratací byly při nejvyšší dávce rovněž pozorovány u opic (hladiny systémové expozice rovné nebo vyšší než při klinické expozici). Profil neklinické toxicity mykofenolát mofetilu se jeví konzistentní s nežádoucími příhodami pozorovanými při klinických hodnoceních na lidech, která pro populaci pacientů nyní poskytují relevantnější bezpečnostní údaje (viz bod 4.8).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

Obsah tvrdé tobolky:

Předbobtnalý škrob Sodná sůl kroskarmelosy Povidon 360 Magnesium-stearát

Tobolka

Želatina

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Indigokarmín (E132)

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

ALU/PVC/PE/PVDC blistry: 3 roky

HDPE lahvička: 3 roky. Po prvním otevření: spotřebovat během 2 měsíců.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5.    Druh obalu a obsah balení

Bílý, neprůhledný PVC/PE/PVDC/Al blistr: 50, 100 a 300 tvrdých tobolek.

HDPE lahvička: 250 tvrdých tobolek Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6.    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Protože mykofenolát mofetil vykazuje teratogenní účinky u potkanů a králíků, tobolky se nesmí otevírat nebo rozlamovat. Je nutné se vyvarovat vdechnutí nebo přímého kontaktu obsahu tobolky s kůží nebo sliznicemi. Pokud by ke kontaktu došlo je třeba postižené místo důkladně omýt mýdlem a vodou, oči vypláchnout proudem vody.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/222/07-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11.4.2007

Datum posledního prodloužení registrace: 15.6.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

3.3.2016

15/15