sp. zn. sukls208817/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Monkasta 4 mg, žvýkací tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum 4 mg (ve formě montelukastum natricum).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna žvýkací tableta obsahuje 1,2 mg aspartamu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.

Růžové, mramorované, kulaté, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami a s označením 4 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Monkasta je indikován k léčbě astmatu jako přídavná terapie u dětí ve věku 2 až 5 let s mírným až středně závažným přetrvávajícím astmatem, které není adekvátně kontrolováno inhalačními kortikosteroidy a u kterých krátkodobě působící beta-agonisté podávaní „podle potřeby“ neposkytují adekvátní klinickou kontrolu nad astmatem.

Přípravek Monkasta může rovněž být použit jako alternativní léčba k nízkodávkovým inhalačním kortikosteroidům pro děti ve věku 2 až 5 let s mírným přetrvávajícím astmatem bez závažných astmatických záchvatů v anamnéze, kteří by vyžadovali perorální užívání kortikosteroidů, a u kterých bylo zjištěno, že nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.2).

Přípravek Monkasta je též indikován při profylaxi astmatu u dětí ve věku 2 let a více, při kterém je převažující složkou bronchokonstrikce vyvolaná tělesnou námahou.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obecná doporučení

Terapeutický účinek přípravku Monkasta na parametry zvládání astmatu nastává během jednoho dne. Pacientům se doporučuje, aby v užívání přípravku Monkasta pokračovali, i když je jejich astma pod kontrolou, stejně tak jako během období zhoršení astmatu.

U pacientů s renální insuficiencí nebo mírným až středně závažným zhoršením funkce jater není nezbytná žádná úprava dávkování. Neexistují žádné údaje o pacientech se závažným poškozením jater. Dávkování je stejné u mužů i žen.

Přípravek Monkasta je alternativou podávání nízkodávkových inhalačních kortikosteroidů při mírném přetrvávajícím astmatu:

Montelukast se nedoporučuje jako monoterapie u pacientů se středně závažným přetrvávajícím astmatem. Užívání montelukastu jako alternativy nízkodávkových inhalačních kortikosteroidů u dětí s mírným přetrvávajícím astmatem by se měla uvažovat pouze u pacientů bez závažných záchvatů astmatu v nedávné anamnéze, které by vyžadovaly použití perorálních kortikosteroidů, a u kterých bylo zjištěno, že nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné přetrvávající astma se definuje jako příznaky astmatu projevující se častěji než jednou týdně, avšak méně často než jednou denně, noční příznaky častěji než dvakrát za měsíc, avšak méně často než jednou týdně, při normální funkci plic mezi epizodami záchvatů. Pokud se při následném sledování (obvykle během jednoho měsíce) nepozoruje uspokojivé potlačení astmatu, je třeba vyhodnotit potřebu některé přídavné nebo jiné protizánětlivé terapie na základě postupného systému terapie astmatu. Pacienti by měli být periodicky hodnoceni z hlediska kontroly astmatu.

Přípravek Monkasta jako profylaxe astmatu u dětí ve věku 2 až 5 let, _ při kterém je převažující složkou bronchokonstrikce vyvolaná tělesnou námahou:

U pacientů ve věku 2 až 5 let může být bronchokonstrikce vyvolaná tělesnou námahou převažujícím projevem persistentního astmatu, který vyžaduje léčbu inhalačními kortikosteroidy. Pacienti mají být po 2 až 4 týdnech léčby montelukastem přehodnoceni. Pokud není dosaženo dostatečné odpovědi, je třeba zvážit doplňkovou nebo jinou léčbu.

Terapie _přípravkem Monkasta ve vztahu k ostatním způsobům léčby astmatu

Pokud se léčba přípravkem Monkasta užívá jako přídavná terapie k inhalačním kortikosteroidům, přípravek Monkasta nemá být náhle použit jako náhrada inhalačních kortikosteroidů (viz bod 4.4).

Další dostupné síly/lékové formy:

Tablety 10 mg jsou určeny pro dospělé a dospívající ve věku 15 let a více.

Žvýkací tablety 5 mg jsou určeny pro pediatrické pacienty ve věku 6 až 14 let.

Pro děti, které mají problémy s příjmem žvýkacích tablet, je k dispozici léková forma granule.

Způsob podání

Tento léčivý přípravek má být podáván dětem pod dohledem dospělé osoby.

Dávkování u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let je jedna žvýkací tableta 4 mg denně, užívaná večer. Pokud jde o souvislost s jídlem, je třeba užívat přípravek Monkasta 1 h před jídlem nebo 2 h po jídle. U této věkové skupiny není nezbytná žádná úprava dávky. Bezpečnost a účinnost žvýkacích tablet 4 mg nebyla zjišťována v pediatrické populaci mladší 2 let.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacientům by se mělo doporučit, aby nikdy neužívali perorální montelukast pro léčbu akutních záchvatů astmatu, a aby pro tento účel udržovali v pohotovosti svou obvyklou příslušnou záchrannou medikaci. Pokud dojde k akutnímu záchvatu, je třeba použít krátkodobě působící inhalační beta-agonisty. Pacienti by se měli co nejdříve poradit se svým lékařem, pokud potřebují více inhalací krátkodobě působících beta-agonistů, než je obvyklé.

Montelukast se nemá náhle používat jako substituce inhalačních nebo perorálních kortikosteroidů.

Neexistují žádné údaje dokazující, že při současném podávání montelukastu lze snížit dávky perorálních kortikosteroidů.

Ve vzácných případech mohou pacienti léčení antiastmatickými prostředky včetně montelukastu zaznamenat systémovou eosinofilii, někdy s klinickými známkami vaskulitidy konzistentními s Churg-Strauss syndromem - stavem, který se často léčí systémovou léčbou kortikosteroidy. Tyto případy se objevily obvykle, avšak ne vždy, v souvislosti se snížením nebo vysazením perorální terapie kortikosteroidy. Možnost, že antagonisté leukotrienových receptorů mohou souviset se vznikem Churg-Strauss syndromu, nelze vyloučit ani potvrdit. Lékaři by měli věnovat pozornost výskytu eosinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních komplikací a/nebo neuropatie projevující se u jejich pacientů. Pacienti, u kterých se vyvinou tyto symptomy, by měli být znovu vyšetřeni a měl by být přehodnocen jejich léčebný režim.

Bezpečnost a účinnost žvýkacích tablet 4 mg nebyla zjišťována u pediatrické populace mladší 2 let.

Zvláštní informace o některých složkách

Přípravek Monkasta obsahuje aspartam. Obsahuje zdroj fenylalaninu. Může být škodlivý pro děti s fenylketonurií.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat společně s jinými rutinně používanými způsoby léčby při profylaxi a chronické léčbě astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu žádné klinicky důležité účinky na farmakokinetiku následujících látek: theofylin, prednison, prednisolon, perorální antikoncepční prostředky (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou koncentrace montelukastu v krevní plazmě (AUC) byla snížena zhruba o 40 % u osob, které současně užívaly fenobarbital. Jelikož se montelukast metabolizuje prostřednictvím CYP 3A4, 2C8 a 2C9, je nutná opatrnost zejména u dětí, pokud se montelukast podává současně s induktory CYP 3A4, 2C8 a 2C9, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

Studie in vitro ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Avšak údaje z klinické studie lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (substrát sondy reprezentativní pro látky primárně metabolizované prostřednictvím CYP 2C8) prokázaly, že montelukast neinhibuje CYP 2C8 in vivo. Proto se nepředpokládá, že by montelukast význačným způsobem pozměňoval přeměnu látek metabolizovaných tímto enzymem (jako je například paklitaxel, rosiglitazon a repaglinid).

In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8 a do menší míry také 2C9 a 3A4. V klinických studiích lékových interakcí zahrnujících montelukast a gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 a 2C9) zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Není nutná žádná rutinní úprava dávkování montelukastu při současném podávání gemfibrozilu nebo jiných silných inhibitorů CYP 2C8, nicméně lékař si musí být vědom možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí.

Na základě údajů in vitro se klinicky významné lékové interakce se slabšími inhibitory CYP 2C8 (např. trimethoprimem) nepředpokládají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k žádnému významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech neukázaly žádné škodlivé účinky na těhotenství nebo embryonální/fetální vývoj.

Omezené údaje z dostupných databází těhotných žen neukazují na kauzální vztah mezi montelukastem a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny na celém světě po uvedení na trh.

Přípravek Monkasta lze užívat v průběhu těhotenství pouze, pokud se to považuje za jednoznačně nezbytné.

Kojení

Studie u potkanů ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vylučuje do lidského mateřského mléka.

Přípravek Monkasta lze užívat u kojících matek pouze, pokud se to považuje za jednoznačně nezbytné.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neočekává se, že by montelukast ovlivnil schopnost pacienta řídit vozidlo nebo provozovat strojní zařízení. Avšak ve velmi vzácných případech hlásily jednotlivé osoby ospalost nebo závratě.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby montelukastem, se řadí do následujících skupin v pořadí jejich frekvence:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1000 až <1/100)

Vzácné (>1/10000 až <1/1000)

Velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Montelukast byl hodnocen v klinických studiích následujícím způsobem:

-    potahované tablety 10 mg u zhruba 4 000 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let a více

-    žvýkací tablety 5 mg u zhruba 1 750 pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let a

-    žvýkací tablety 4 mg u 851 pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let.

Montelukast byl hodnocen v klinické studii u pacientů s intermitentním astmatem následujícím způsobem:

-    granule a žvýkací tablety 4 mg u 1038 pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 5 let.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s lékem v klinických studiích jako časté (>1/100, <1/10) u pacientů léčených montelukastem, s vyšším výskytem ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo:

Třída orgánových systémů	Dospělí pacienti ve věku 15 let a více (dvě 12týdenní studie; n=795)	Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 14 let (jedna 8týdenní studie; n=201) (dvě 56týdenní studie; n=615)	Pediatričtí pacienti ve věku 2 až 5 let (jedna 12týdenní studie; n=461) (jedna 48týdenní studie; n=278)
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy	Bolest břicha		Bolest břicha
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			Žízeň

Při dlouhodobé léčbě v klinických studiích s omezeným počtem pacientů, které se prováděly po dobu do 2 let u dospělých a do 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let, se neměnil bezpečnostní profil.

Souhrnně bylo 502 pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let léčeno montelukastem po dobu alespoň 3 měsíců, 338 po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle. Při dlouhodobé léčbě se u těchto pacientů rovněž neměnil bezpečnostní profil.

Zkušenosti po uvedení na trh

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a konkrétních termínů nežádoucích účinků, v níže uvedené tabulce. Skupiny frekvencí byly odhadnuty na základě relevantních klinických studií.

Třída orgánových systémů	Skupina frekvence	Konkrétní název nežádoucího účinku
Infekce a infestace	Velmi časté	Infekce horních cest dýchacíchf
Poruchy krve a lymfatického systému	Vzácné	Zvýšený sklon ke krvácení
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Reakce z přecitlivělosti včetně anafylaxe
	Velmi vzácné	Infiltrace eosinofilů do jater
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Abnormální sny včetně nočních můr, nespavost, náměsíčnost, podrážděnost, úzkost, neklid, agitovanost včetně agresivního chování nebo nepřátelství, deprese
	Vzácné	Třes
	Velmi vzácné	Halucinace, dezorientace, sebevražedné myšlenky a chování (sebevražedné sklony)
Poruchy nervového systému	Méně časté	Závratě, ospalost, parestézie / hypoestézie, záchvaty
Srdeční poruchy	Vzácné	Palpitace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Méně časté	Epistaxe
	Velmi vzácné	Churg-Strauss syndrom (CSS) (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy	Časté	Průjem}, nauzea}, zvracení}
	Méně časté	Sucho v ústech, dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST)
	Velmi vzácné	Hepatitida (včetně cholestatického, hepatocelulárního a smíšeného-typu jaterního poškození)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Vyrážka}
	Méně časté	Modřiny, kopřivka, pruritus
	Vzácné	Angioedém
	Velmi vzácné	Erythema nodosum, erythema multiforme

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná zvláštní informace o předávkování montelukastem. Ve studiích chronického astmatu byl montelukast podáván v dávkách do 200 mg/den dospělým pacientům po dobu 22 týdnů a v krátkodobých studiích (trvajících zhruba po dobu jednoho týdne) byl podáván v dávkách až do 900 mg/den bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Vyskytly se zprávy o akutním předávkování po uvedení na trh a při klinických studiích s montelukastem. Zahrnují hlášení o dospělých a dětech při dávce až 1 000 mg (zhruba 61 mg/kg u jednoho dítěte starého 42 měsíců). Pozorované klinické a laboratorní nálezy byly konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých a pediatrických pacientů. Podle většiny zpráv o předávkování nenastaly žádné nepříznivé události. Nejčastější nežádoucí účinky byly konzistentní s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolest břicha, somnolenci, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Není známo, zda lze montelukast odstraňovat peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, Antagonisté leukotrienových receptorů. ATC kód: R03DC03.

Mechanismus účinku

Cysteinylové leukotrieny (LTC₄, LTD₄, LTE₄) jsou vysoce účinné zánětlivé eikosanoidy uvolňované z různých buněk včetně žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl leukotrienové receptory (CysLT) přítomné v lidských dýchacích cestách a způsobují účinky na dýchací cesty zahrnující bronchokonstrikci, sekreci hlenu, cévní permeabilitu a mobilizaci eosinofilů.

Montelukast je perorálně aktivní sloučenina, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou na CysLT₁ receptor.

Farmakodvnamické účinky

V klinických studiích inhibuje montelukast bronchokonstrikci inhalací LTD₄ v dávkách pouhých 5 mg. 2 h po perorálním podání byla pozorována bronchodilatace. Bronchodilatační účinek způsobený beta-agonistou byl aditivní s účinkem způsobeným montelukastem. Léčba montelukastem inhibovala časnou i pozdní bronchokonstrikci následkem zátěže antigenem. Ve srovnání s placebem montelukast snižoval eosinofily v periferní krvi u dospělých i pediatrických pacientů. V jedné oddělené studii léčba montelukastem významně snižovala množství eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). U dospělých a pediatrických pacientů ve věku 2 až 14 let snižoval montelukast ve srovnání s placebem množství eosinofilů v periferní krvi při zlepšení potlačení astmatu z klinického hlediska.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve studiích u dospělých montelukast podávaný v dávce 10 mg jednou denně prokázal oproti placebu významná zlepšení v ranní hodnotě FEVi (10,4 % versus 2,7 % změny oproti výchozímu stavu), vrcholový expirační průtok AM (PEFR) (24,5 l/min versus 3,3 l/min změny oproti výchozí hodnotě) a významně snižoval celkové použití beta-agonistů (-26,1 % versus -4,6 % změny oproti výchozí hodnotě). Zlepšení pacienty hlášených skóre astmatických symptomů ve dne a v noci bylo signifikantně lepší než při použití placeba.

Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu přispět ke klinickému účinku inhalačních kortikosteroidů (% změny oproti výchozí hodnotě pro inhalovaný beklometason plus montelukast versus beklometason, pro FEV₁ : 5,43 % versus 1,04 %; použití beta-agonistů: -8,70 % versus 2,64 %). Ve srovnání s inhalovaným beklometasonem (200 pg dvakrát denně pomocí dávkovacího zařízení) prokazoval montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když ve 12týdenní studii beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný efekt (% změny oproti výchozí hodnotě pro montelukast versus beklometason, FEV₁ : 7,49 % versus 13,3 %; použití beta-agonistů: -28,28 % versus -43,89 %). Avšak ve srovnání s beklometasonem dosáhlo vysoké procento pacientů léčených montelukastem podobné klinické odpovědi (např. 50 % pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV₁ zhruba 11 % nebo více oproti výchozí hodnotě, zatímco stejné odpovědi dosáhlo zhruba 42 % pacientů léčených montelukastem).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů stáří 2 až 5 let zlepšoval montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně parametry snižování astmatu ve srovnání s placebem bez ohledu na současnou potlačující terapii (inhalované/nebulizované kortikosteroidy nebo inhalovaný/nebulizovaný dinatrium-chromoglykát). 60 % pacientů nedostávalo žádnou další potlačující léčbu. Montelukast zlepšoval symptomy během denní doby (včetně kašle, sípání, obtížného dýchání a omezení činnosti) a noční symptomy ve srovnání s placebem. Montelukast též snižoval použití beta-agonistů (užívaných podle potřeby) a zachraňujících kortikosteroidů při zhoršení astmatu ve srovnání s placebem. Pacienti dostávající montelukast měli více dnů bez astmatu než pacienti dostávající placebo. Léčebný účinek byl dosažen po první dávce.

Významné snížení bronchokonstrikce vyvolané fyzickou námahou (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní studii u dospělých (maximální pokles FEV₁ 22,33 % pro montelukast oproti 32,40 % pro placebo; čas do zotavení na hodnotu 5 % výchozí FEV1 44,22 min versus 60,64 min). Tento účinek byl konzistentní po dobu celého období 12týdenní studie. U pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let bylo též v krátkodobé studii prokázáno snížení EIB (maximální pokles FEV₁ 18,27 % versus 26,11 %; doba do zotavení do rozmezí 5 % výchozí hodnoty FEV₁ 17,76 min versus 27,98 min). V obou studiích byl prokázán účinek na konci jednodenního dávkovacího intervalu.

U astmatických pacientů citlivých na aspirin užívajících současně inhalační a/nebo perorální kortikosteroidy vedla léčba montelukastem ve srovnání s placebem k významnému zlepšení potlačení astmatu (FEV₁ 8,55 % versus -1,74 % změny oproti výchozí hodnotě a pokles celkového použití beta-agonistů -27,78 % versus 2,09 % změny oproti výchozí hodnotě).

Pediatrická populace

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii pediatrických pacientů stáří 2 až 5 let s mírným astmatem a epizodickými exacerbacemi snižoval montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně významně

(p < 0,001) roční četnost epizod exacerbací astmatu (EE) ve srovnání s placebem (1,60 EE versus 2,34 EE). [EE definováno jako > 3 po sobě následující dny s denními symptomy vyžadujícími použití P-agonisty nebo kortikosteroidů (perorálních nebo inhalovaných), nebo hospitalizaci pro astma]. Procentuální snížení časné četnosti EE bylo 31,9 % s 95 % CI 16,9, 44,1.

V    8týdenní studii pediatrických pacientů stáří 6 až 14 let zlepšoval montelukast podávaný v dávce 5 mg jednou denně ve srovnání s placebem významně respirační funkci (FEV₁ 8,71 % versus 4,16 % změny oproti výchozí hodnotě; AMPEFR 27,9 l/min versus 17,8 l/min změny oproti výchozí hodnotě) a snižoval použití beta-agonistů „podle potřeby“ (-11,7 % versus +8,2 % změny oproti výchozí hodnotě).

Ve 12měsíční studii srovnávající účinnost montelukastu s účinností inhalovaného flutikasonu na potlačení astmatu u pediatrických pacientů stáří 6 až 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem neměl montelukast nižší hodnotu než flutikason při zvyšování procenta dnů bez použití záchrany proti astmatu (RFD). V průměru během 12měsíčního období léčby procento astmatického RFD vzrostlo z 61,6 na 84,0 % ve skupině montelukastu a z 60,9 na 86,7 ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami procentuálního průměrného vzrůstu LS astmatických RFD byl -2,8 s 95% CI -4,7, -0.9. Montelukast i flutikason též zlepšovaly potlačení sekundárních proměnných hodnocených během 12měsíčního období léčby:

—    FEVi vzrostl z 1,83 l na 2,09 l ve skupině montelukastu a z 1,85 l na 2,14 l ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami ve středním vzrůstu LS FEV1 byl -0,02 l s 95% CI -0,06, 0,02. Střední vzrůst oproti výchozí hodnotě v procentu předpovědi FEV1 byl 0,6 % ve skupině léčené montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách LS pro změnu oproti výchozí hodnotě v procentu předpovědi FEVi byl -2,2 % s 95% CI -3,6, -0,7.

—    Procento dnů s použitím beta-agonisty kleslo z 38,0 na 15,4 ve skupině montelukastu a z 38,5 na 12,8 ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami ve středních hodnotách LS pro procento dnů s použitím beta-agonisty byl 2,7 s 95% CI 0,9, 4,5.

—    Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat se definuje jako období zhoršení astmatu, které si vyžádalo léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, návštěvu pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo 32,2 ve skupině montelukastu a 25,6 ve skupině flutikasonu; poměr šancí (95 % CI) byl roven 1,38 (1,04, 1,84).

—    Procento pacientů se systémovým (hlavně perorálním) použitím kortikosteroidů během období studie bylo 17,8 % ve skupině montelukastu a 10,5 % ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami ve středních hodnotách LS byl 7,3 % s 95% CI 2,9; 11,7.

V    placebem kontrolované studii s pediatrickými pacienty ve věku 6 měsíců až 5 let s intermitentním astmatem, ale bez perzistentního astmatu, byla podávána léčba montelukastem po dobu 12 měsíců, buď jednou denně 4 mg nebo ve 12-ti denních kúrách, které byly zahájeny vždy na počátku příznaků intermitentní epizody. Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi pacienty léčenými montelukastem 4 mg nebo placebem v počtu astmatických epizod, které kulminovaly astmatickým záchvatem definovaným jako astmatická epizoda vyžadující vyhledání lékařského ošetření, např. neplánovaná návštěva v ordinaci lékaře, návštěva pohotovosti nebo nemocnice nebo léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Montelukast se rychle absorbuje po perorálním podání. Pro potahovanou tabletu 10 mg se dosahuje střední koncentrace v krevní plazmě (C_max) 3 hodiny (T_max) po podání u dospělých na lačno. Střední perorální biologická dostupnost je 64 %. Perorální biologická dostupnost a C_max nejsou ovlivněny standardním jídlem. V klinických studiích, ve kterých byla potahovaná tableta 10 mg podávána bez ohledu na časování požití jídla, byla prokázána bezpečnost a účinnost.

Pro žvýkací tabletu 5 mg se C_max dosahuje během 2 hodin po podání u dospělých na lačno. Střední perorální biologická dostupnost je 73 % a při standardním jídle poklesla na 63 %.

8/11

Po podání žvýkací tablety 4 mg pediatrickým pacientům ve věku 2 až 5 let na lačno byla dosažena C_max 2 hodiny po podání. Střední C_max je o 66 % vyšší, zatímco střední C_mm je nižší než u dospělých dostávajících tabletu 10 mg.

Distribuce

Více než 99 % montelukastu se váže na bílkoviny krevní plazmy. Distribuční objem montelukastu v ustáleném stavu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech s montelukastem značeným radioaktivním nuklidem ukazují na minimální distribuci přes hematoencefalickou bariéru. Navíc koncentrace látek značených radionuklidem byly v době 24 hodin po podání minimální i ve všech ostatních tkáních.

Biotransformace

Montelukast se rozsáhlou měrou metabolizuje. Ve studiích s terapeutickými dávkami nejsou koncentrace metabolitu montelukastu v krevní plazmě u dospělých a dětí v ustáleném stavu detekovatelné.

Studie in vitro s použitím lidských jaterních mikrosomů ukazují, že se metabolismu montelukastu účastní cytochromy P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základě dalších výsledků in vitro s lidskými jaterními mikrosomy neinhibují terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu cytochromy P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 nebo 2D6. Příspěvek metabolitů k terapeutickému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace

Plazmatická clearance montelukastu je u zdravých dospělých osob v průměru 45 ml/min. Po perorální dávce montelukastu značeného radioaktivním nuklidem se objevilo 86 % radioaktivity ve stolici sbírané po dobu 5 dnů a < 0,2 % v moči. To spolu s odhady perorální biologické dostupnosti montelukastu ukazuje, že se montelukast a jeho metabolity vylučují téměř výhradně žlučí.

Charakteristiky u pacientů:

Nejsou nezbytné žádné úpravy dávek pro starší osoby nebo pro pacienty s mírnou až středně závažnou nedostatečností jater. Studie u pacientů s renálním poškozením nebyly prováděny. Vzhledem k tomu, že se montelukast a jeho metabolity vylučují žlučí, neočekávají se u pacientů s poškozením ledvin žádné úpravy dávek. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů se závažnou nedostatečností jater (skóre Child-Pugh > 9).

Při vysokých dávkách montelukastu (20násobek a 60násobek dávky doporučené pro dospělé) byl pozorován pokles koncentrace theofylinu v krevní plazmě. Tento účinek nebyl pozorován při doporučené dávce 10 mg jednou denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší biochemické změny obsahu ALT, glukosy, fosforu a triglyceridů v krevním séru, které byly přechodné. Známky toxicity u zvířat byly zvýšené vylučování slin, gastrointestinální symptomy, řídká stolice a iontová nerovnováha. Nastaly při dávkách, které znamenaly > 17násobek systémové expozice pozorované při klinickém dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice pozorované při klinické dávce). Ve studiích na zvířatech montelukast neovlivňoval fertilitu ani reprodukční výkonnost při systémové expozici překračující klinickou systémovou expozici > 24násobně. Mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat byl zaznamenán ve studii fertility samic potkanů při dávce 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice). Ve studiích na králících byla pozorována neúplná osifikace ve srovnání s kontrolami zvířat při systémové expozici odpovídající > 24násobku klinické systémové expozice pozorované při klinické dávce. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Montelukast prochází placentární bariérou a vylučuje se do mléka zvířat.

Po jednotlivém perorálním podání sodné soli montelukastu v dávkách do 5 000 mg/kg u myší a potkanů (15 000 mg/m² u myší a 30 000 mg/m² u potkanů), což byly maximální testované dávky, nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka odpovídá 25 000násobku doporučené denní humánní dávky pro dospělé (počítané při hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Ukázalo se, že montelukast není fototoxický u myší pro spektra UVA, UVB nebo viditelného světla při dávkách do 500 mg/kg/den (zhruba > 200násobek vzhledem k systémové expozici).

Montelukast nebyl mutagenní ani ve zkouškách in vitro, ani in vivo, ani nevyvolával vznik tumorů u hlodavců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Hyprolosa Aspartam (E951)

Červený oxid železitý (E172)

Třešňové aroma (také obsahuje triacetin (E1518))

Magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr, velikost balení: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 nebo 200 žvýkacích tablet v jedné krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.12.2010/27.3.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.2.2014

11/11