sp. zn. sukls208817/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Monkasta 10 mg, potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje montelukastum 10 mg (ve formě montelukastum natricum).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 81,94 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Potahované tablety jsou meruňkově zbarvené, kulaté, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Monkasta je indikován k léčbě astmatu u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a více jako přídavná terapie u pacientů s mírným až středně závažným přetrvávajícím astmatem, které není adekvátně kontrolováno inhalačními kortikosteroidy, a u kterých krátkodobě působící beta-agonisté podávaní „podle potřeby“ neposkytují adekvátní klinickou kontrolu nad astmatem. U astmatických pacientů, u kterých je přípravek Monkasta indikován při astmatu, může též poskytnout symptomatické zmírnění sezónní alergické rinitidy.

Přípravek Monkasta je též indikován při profylaxi astmatu u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a více, při kterém je převažující složkou bronchokonstrikce vyvolaná tělesnou námahou.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obecná doporučení

Terapeutický účinek přípravku Monkasta na parametry potlačení astmatu nastává během jednoho dne. Přípravek Monkasta lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pacientům by se mělo doporučit, aby pokračovali v užívání přípravku Monkasta, dokonce i když je jich astma pod kontrolou, stejně tak jako během období zhoršení astmatu.

Přípravek Monkasta se nemá užívat současně s jinými přípravky obsahujícími stejnou léčivou látku, montelukast.

U starších osob nebo u pacientů s renální insuficiencí nebo mírným až středně závažným zhoršením funkce jater není nezbytná žádná úprava dávkování. Neexistují žádné údaje o pacientech se závažným poškozením jater. Dávkování je stejné u mužů i u žen.

Léčba _přípravkem Monkasta ve vztahu k _jiným způsobům léčby astmatu Přípravek Monkasta lze přidat k již zavedenému léčebnému režimu daného pacienta.

Terapie beta-agonisty: Přípravek Monkasta lze přidávat k léčebnému režimu pacientů, u kterých nedochází k adekvátnímu potlačení obtíží při použití krátkodobého beta-agonisty užívaného „podle potřeby“. Když je klinická odpověď zřejmá (obvykle po první dávce) může pacient snížit užívání krátkodobého beta-agonisty „podle potřeby“.

Inhalační kortikosteroidy: Léčba přípravkem Monkasta se může použít jako přídavná léčba u pacientů, pokud ostatní prostředky, jako jsou inhalační kortikosteroidy, neposkytují adekvátní klinickou kontrolu. Přípravek Monkasta by neměl být náhle nahrazen inhalačními kortikosteroidy (viz bod 4.4).

Další dostupné síly/lékové formy:

Pro děti ve věku 2 až 5 let jsou dostupné žvýkací tablety 4 mg.

Pro děti ve věku 6 až 14 let jsou dostupné žvýkací tablety 5 mg.

Způsob podání

Dávka pro dospělé a dospívající ve věku 15 let a starší, s astmatem nebo s astmatem a současně se sezónní alergickou rýmou, je jedna 10 mg tableta denně, která se užívá večer.

4.3    Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacientům by se mělo doporučit, aby nikdy neužívali perorální montelukast pro léčbu akutních záchvatů astmatu a aby pro tento účel udržovali v pohotovosti svou obvyklou příslušnou záchrannou medikaci. Pokud dojde k akutnímu záchvatu, je třeba použít krátkodobě působící inhalační beta-agonisty. Pacienti by se měli co nejdříve poradit se svým lékařem, pokud potřebují více inhalací krátkodobě působících beta-agonistů, než je obvyklé.

Montelukast se nemá používat jako substituce inhalačních nebo perorálních kortikosteroidů.

Neexistují žádné údaje dokazující, že při současném podávání montelukastu lze snížit dávky perorálních kortikosteroidů.

Ve vzácných případech mohou pacienti léčení antiastmatickými prostředky včetně montelukastu zaznamenat systémovou eosinofilii, někdy s klinickými známkami vaskulitidy konzistentními s Churg-Strauss syndromem - stavem, který se často léčí systémovou léčbou kortikosteroidy. Tyto případy se objevily obvykle, avšak ne vždy, v souvislosti se snížením nebo vysazením perorální terapie kortikosteroidy. Možnost, že antagonisté leukotrienových receptorů mohou souviset se vznikem Churg-Strauss syndromu, nelze vyloučit ani potvrdit. Lékaři by měli věnovat pozornost výskytu eosinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních komplikací a/nebo neuropatie projevující se u jejich pacientů. Pacienti, u kterých se vyvinou tyto symptomy, by měli být znovu vyšetřeni a měl by být přehodnocen jejich léčebný režim.

Léčba montelukastem nemění potřebu pacientů s astmatem citlivým na aspirin vyhnout se použití aspirinu a dalších nesteroidních protizánětlivých léků.

Zvláštní informace o některých složkách

Přípravek Monkasta obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, vrozeného nedostatku laktasy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat spolu s jinými rutinně používanými způsoby léčby při profylaxi a chronické léčbě astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu žádné klinicky důležité účinky na farmakokinetiku následujících látek: theofylin, prednison, prednisolon, perorální antikoncepční prostředky (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou koncentrace montelukastu v krevní plazmě (AUC) byla snížena zhruba o 40 % u osob, které současně užívaly fenobarbital. Jelikož se montelukast metabolizuje prostřednictvím CYP 3A4, 2C8 a 2C9, je nutná opatrnost zejména u dětí, pokud se montelukast podává současně s induktory CYP 3A4, 2C8 a 2C9, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

Studie in vitro ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Avšak údaje z klinické studie lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (substrát sondy reprezentativní pro látky primárně metabolizované prostřednictvím CYP 2C8) prokázaly, že montelukast neinhibuje CYP 2C8 in vivo. Proto se nepředpokládá, že by montelukast význačným způsobem pozměňoval přeměnu látek metabolizovaných tímto enzymem (jako je například paklitaxel, rosiglitazon a repaglinid).

In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8 a do menší míry také 2C9 a 3A4. V klinických studiích lékových interakcí zahrnujících montelukast a gemfibrozil (CYP 2C8 a 2C9) zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Není nutná žádná rutinní úprava dávkování montelukastu při současném podávání gemfibrozilu nebo jiných silných inhibitorů CYP 2C8, nicméně lékař si musí být vědom možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí.

Na základě údajů in vitro se klinicky významné lékové interakce se slabšími inhibitory CYP 2C8 (např. trimethoprimem) nepředpokládají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k žádnému významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech neukázaly žádné škodlivé účinky na těhotenství nebo embryonální/fetální vývoj.

Omezené údaje z dostupných databází těhotných žen neukazují na kauzální vztah mezi montelukastem a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny na celém světě po uvedení na trh.

Přípravek Monkasta lze užívat v průběhu těhotenství pouze, pokud se to považuje za jednoznačně nezbytné.

Kojení

Studie u potkanů ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vylučuje do lidského mateřského mléka.

Přípravek Monkasta lze užívat u kojících matek pouze, pokud se to považuje za jednoznačně nezbytné.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neočekává se, že by montelukast ovlivnil schopnost pacienta řídit vozidlo nebo provozovat strojní zařízení. Avšak ve velmi vzácných případech hlásily jednotlivé osoby ospalost nebo závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby montelukastem, se řadí do následujících skupin v pořadí jejich frekvence:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Montelukast byl hodnocen v klinických studiích následujícím způsobem:

-    potahované tablety 10 mg zhruba u 4 000 dospělých astmatických pacientů ve věku 15 let a více.

-    potahované tablety 10 mg zhruba u 400 dospělých astmatických pacientů se sezónní alergickou rinitidou ve věku 15 let a více.

-    žvýkací tablety 5 mg u 1 750 pediatrických astmatických pacientů ve věku 6 až 14 let.

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky v souvislosti s lékem v placebem kontrolovaných klinických studiích, které byly časté u astmatických pacientů léčených montelukastem a vykazovaly větší výskyt než u pacientů, kteří dostávali placebo.

Třída orgánových systémů	Dospělí pacienti a dospívající ve věku 15 let a více (dvě 12týdenní studie; n=795)	Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 14 let (jedna 8týdenní studie; n=201) (dvě 56týdenní studie; n=615)
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy	Bolest břicha

Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií prováděných po dobu až 2 let u dospělých a až 6 měsíců u pediatrických pacientů stáří 6 až 14 let se neměnil bezpečností profil.

Zkušenosti po uvedení na trh

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a konkrétních termínů nežádoucích účinků, v níže uvedené tabulce. Skupiny frekvencí byly odhadnuty na základě relevantních klinických studií.

Třída orgánových systémů	Skupina frekvence	Konkrétní název nežádoucího účinku
Infekce a infestace	Velmi časté	Infekce horních cest dýchacíchf
Poruchy krve a lymfatického systému	Vzácné	Zvýšený sklon ke krvácení
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Reakce z přecitlivělosti včetně anafylaxe
	Velmi vzácné	Infiltrace eosinofilů do jater
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Abnormální sny včetně nočních můr, nespavost, náměsíčnost, podrážděnost, úzkost, neklid, agitovanost včetně agresivního chování nebo nepřátelství, deprese
	Vzácné	Třes
	Velmi vzácné	Halucinace, dezorientace, sebevražedné myšlenky a chování (sebevražedné sklony)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná zvláštní informace o předávkování montelukastem. Ve studiích chronického astmatu byl montelukast podáván v dávkách do 200 mg/den pacientům po dobu 22 týdnů a v krátkodobých studiích (trvajících zhruba 1 týden) až do 900 mg/den bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Vyskytly se zprávy o akutním předávkování po uvedení na trh a při klinických studiích s montelukastem. Zahrnují hlášení o dospělých a dětech při dávce až 1 000 mg (zhruba 61 mg/kg u jednoho dítěte starého 42 měsíců). Pozorované klinické a laboratorní nálezy byly konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých a pediatrických pacientů. Podle většiny zpráv o předávkování nenastaly žádné nepříznivé události. Nejčastější nežádoucí účinky byly konzistentní s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolest břicha, somnolenci, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Není známo, zda lze montelukast odstraňovat peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, Antagonisté leukotrienových receptorů, ATC kód: R03DC03.

Mechanismus účinku

Cysteinyl leukotrieny (LTC₄, LTD₄, LTE₄) jsou účinné zánětlivé eikosanoidy uvolňované z různých buněk včetně žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl leukotrienové receptory (CysLT) přítomné v lidských dýchacích cestách a způsobují účinky na dýchací cesty zahrnující bronchokonstrikci, sekreci hlenu, cévní permeabilitu a mobilizaci eosinofilů.

Montelukast je perorálně aktivní sloučenina, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou na CysLT₁ receptor.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích inhibuje montelukast bronchokonstrikci inhalací LTD₄ v dávkách pouhých 5 mg. 2 h po perorálním podání byla pozorována bronchodilatace. Bronchodilatační účinek způsobený beta-agonistou byl aditivní s účinkem způsobeným montelukastem. Léčba montelukastem inhibovala časnou i pozdní bronchokonstrikci následkem zátěže antigenem. Ve srovnání s placebem snižoval montelukast množství eosinofilů v periferní krvi u dospělých i pediatrických pacientů. V jedné oddělené studii léčba montelukastem významně snižovala počet eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). U dospělých a pediatrických pacientů ve věku 2 až 14 let snižoval montelukast ve srovnání s placebem množství eosinofilů v periferní krvi při zlepšení potlačení astmatu z klinického hlediska.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve studiích u dospělých prokázal montelukast 10 mg podávaný jednou denně ve srovnání s placebem významné zlepšení ranní hodnoty FEV₁ (10,4 % ve srovnání s 2,7 % změny oproti výchozí hodnotě), vrcholového expiračního průtoku AM (PEFR) (24,5 l/min ve srovnání s 3,3 l/min změny oproti výchozí hodnotě) a významný pokles celkového použití beta-agonistů (-26,1 % ve srovnání s -4,6 % změny oproti výchozí hodnotě). Zlepšení skóre astmatických symptomů hlášených pacienty pro denní dobu a noční dobu byly signifikantně lepší než s placebem.

Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu přispívat ke klinickému účinku inhalačních kortikosteroidů (% změny oproti výchozí hodnotě pro inhalovaný beklometason plus montelukast ve srovnání s beklometasonem pro FEV₁ : 5,43 % ve srovnání s 1,04 %; použití beta-agonistů: -8,70 % ve srovnání s 2,64 %). Při srovnání s inhalovaným beklometasonem (200 pg dvakrát denně pomocí dávkovacího zařízení) prokazoval montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní studie poskytoval beklometason větší průměrný léčebný účinek (% změny oproti výchozí hodnotě pro montelukast ve srovnání s beklometasonem pro FEV₁ : 7,49 % ve srovnání s 13,3 %; použití beta-agonistů: -28,28 % ve srovnání s -43,89 %). Avšak při srovnání s beklometasonem dosáhlo značné procento pacientů léčených montelukastem podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 zhruba 11 % nebo více oproti výchozí hodnotě, přičemž zhruba 42 % léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Byla provedena klinická studie pro vyhodnocení montelukastu jako symptomatické léčby sezónní alergické rinitidy u dospělých astmatických pacientů o stáří 15 let a více se současnou sezónní alergickou rinitidou. V této studii prokázal montelukast tablety 10 mg podávaný jednou denně statisticky významné zlepšení denního skóre symptomů rinitidy oproti placebu. Denní skóre symptomů rinitidy je průměr denního skóre nasálních symptomů (průměr nasální kongesce, výtoku z nosu, kýchání, svědění v nose) a skóre nočních symptomů (průměr nasální kongesce při probuzení, obtíže s usínáním a noční buzení). Globální vyhodnocení alergické rinitidy pacienty a lékaři bylo významně zlepšeno ve srovnání s placebem. Hodnocení účinnosti léčby astmatu nebylo primárním záměrem této studie.

Významné snížení bronchokonstrikce vyvolané fyzickou námahou (EIB) bylo prokázáno v jedné 12týdenní studii u dospělých (maximální pokles FEVi 22,33 % pro montelukast oproti 32,40 % pro placebo; čas do zotavení na hodnotu 5 % výchozí FEV₁ 44,22 min versus 60,64 min). Tento účinek byl konzistentní po dobu celého období 12týdenní studie. U pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let bylo též v krátkodobé studii prokázáno snížení EIB (maximální pokles FEV₁ 18,27 % versus 26,11 %; doba do zotavení do rozmezí 5 % výchozí hodnoty FEV₁ 17,76 min versus 27,98 min). V obou studiích byl prokázán účinek na konci jednodenního dávkovacího intervalu.

U astmatických pacientů citlivých na aspirin užívajících současně inhalační a/nebo perorální kortikosteroidy vedla léčba montelukastem ve srovnání s placebem k významnému zlepšení potlačení astmatu (FEV₁ 8,55 % versus -1,74 % změny oproti výchozí hodnotě a pokles celkového použití beta-agonistů -27,78 % versus 2,09 % změny oproti výchozí hodnotě).

Pediatrická populace

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů stáří 2 až 5 let zlepšoval montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně parametry potlačení astmatu ve srovnání s placebem bez ohledu na současnou potlačující terapii (inhalované/nebulizované kortikosteroidy nebo inhalovaný/nebulizovaný dinatrium-chromoglykát). 60 % pacientů nedostávalo žádnou další potlačující léčbu. Montelukast zlepšoval symptomy během denní doby (včetně kašle, sípání, obtížného dýchání a omezení činnosti) a noční symptomy ve srovnání s placebem. Montelukast též snižoval použití beta-agonistů (užívaných podle potřeby) a zachraňujících kortikosteroidů při zhoršení astmatu ve srovnání s placebem. Pacienti dostávající montelukast měli více dnů bez astmatu než pacienti dostávající placebo. Léčebný účinek byl dosažen po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii pediatrických pacientů stáří 2 až 5 let s mírným astmatem a epizodickými exacerbacemi snižoval montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně významně (p < 0,001) roční četnost epizod exacerbací astmatu (EE) ve srovnání s placebem (1,60 EE versus 2,34 EE). [EE definováno jako > 3 po sobě následující dny s denními symptomy vyžadujícími použití beta-agonisty nebo kortikosteroidů (perorálních nebo inhalovaných), nebo hospitalizaci pro astma]. Procentuální snížení roční četnosti EE bylo 31,9 % s 95 % CI 16,9, 44,1.

V 8týdenní studii pediatrických pacientů stáří 6 až 14 let zlepšoval montelukast podávaný v dávce 5 mg jednou denně ve srovnání s placebem významně respirační funkci (FEV₁ 8,71 % versus 4,16 % změny oproti výchozí hodnotě; AMPEFR 27,9 l/min versus 17,8 l/min změny oproti výchozí hodnotě) a snižoval použití beta-agonistů „podle potřeby“ (-11,7 % versus +8,2 % změny oproti výchozí hodnotě).

Ve 12měsíční studii srovnávající účinnost montelukastu s účinností inhalovaného flutikasonu na potlačení astmatu u pediatrických pacientů stáří 6 až 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem neměl montelukast nižší hodnotu než flutikason při zvyšování procenta dnů bez použití záchrany proti astmatu (RFD). V průměru během 12měsíčního období léčby procento astmatického RFD vzrostlo z 61,6 na 84,0 % ve skupině montelukastu a z 60,9 na 86,7 ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami procentuálního průměrného vzrůstu LS astmatických RFD byl -2,8 s 95% CI -4,7, -0,9. Montelukast i flutikason též zlepšoval potlačení astmatu na sekundárních proměnných hodnocených během 12měsíčního období léčby:

—    FEV₁ vzrostl z 1,83 l na 2,09 l ve skupině montelukastu a z 1,85 l na 2,14 l ve skupině

flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami ve středním vzrůstu LS FEV₁ byl -0,02 l s 95% CI -0,06, 0,02. Střední vzrůst oproti výchozí hodnotě v procentu předpovědi FEV₁ byl 0,6 % ve skupině léčené montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách

LS pro změnu oproti výchozí hodnotě v procentu předpovědi FEV₁ byl -2,2 % s 95% CI -3,6, -0,7.

—    Procento dnů s použitím beta-agonisty kleslo z 38,0 na 15,4 ve skupině montelukastu a z 38,5 na 12,8 ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami v středních hodnotách LS pro procento dnů s použitím beta-agonisty byl 2,7 s 95% CI 0,9, 4,5.

—    Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat se definuje jako období zhoršení astmatu, které si vyžádalo léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, návštěvu pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo 32,2 ve skupině montelukastu a 25,6 ve skupině flutikasonu; poměr šancí (95 % CI) byl roven 1,38 (1,04, 1,84).

—    Procento pacientů se systémovým (hlavně perorálním) použitím kortikosteroidů během období studie bylo 17,8 % ve skupině montelukastu a 10,5 % ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami ve středních hodnotách LS byl 7,3 % s 95% CI 2,9; 11,7.

V placebem kontrolované studii s pediatrickými pacienty ve věku 6 měsíců až 5 let s intermitentním astmatem, ale bez perzistentního astmatu, byla podávána léčba montelukastem po dobu 12 měsíců, buď jednou denně 4 mg nebo v sérii 12-ti denních kúr, které byly zahájeny vždy na počátku příznaků intermitentní epizody. Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi pacienty léčenými montelukastem 4 mg a placebem v počtu astmatických epizod, které kulminovaly astmatickým záchvatem definovaným jako astmatická epizoda vyžadující vyhledání lékařského ošetření, jako např. neplánovaná návštěva v ordinaci lékaře, návštěva pohotovosti nebo nemocnice nebo léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Montelukast se rychle absorbuje po perorálním podání. Pro potahovanou tabletu 10 mg se dosahuje vrcholové koncentrace v krevní plazmě (C_max) 3 hodiny (T_max) po podání u dospělých na lačno. Střední perorální biologická dostupnost je 64 %. Perorální biologická dostupnost a C_max nejsou ovlivněny standardním jídlem. V klinických studiích, ve kterých byla potahovaná tableta 10 mg podávána bez ohledu na časování požití jídla, byla prokázána bezpečnost a účinnost.

Pro žvýkací tabletu 5 mg se C_max dosahuje během 2 hodin po podání u dospělých na lačno. Střední perorální biologická dostupnost je 73 % a při standardním jídle poklesla na 63 %.

Po podání žvýkací tablety 4 mg pediatrickým pacientům ve věku 2 až 5 let na lačno byla dosažena C_max 2 hodiny po podání. Střední C_max je o 66 % vyšší, zatímco střední C_min je nižší než u dospělých dostávajících tabletu 10 mg.

Distribuce

Více než 99 % montelukastu se váže na bílkoviny krevní plazmy. Distribuční objem montelukastu v ustáleném stavu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech s montelukastem značeným radioaktivním nuklidem ukazují na minimální distribuci přes hematoencefalickou bariéru. Navíc koncentrace látek značených radionuklidem byly v době 24 hodin po podání minimální i ve všech ostatních tkáních.

Biotransformace

Montelukast se rozsáhlou měrou metabolizuje. Ve studiích s terapeutickými dávkami nejsou koncentrace metabolitu montelukastu v krevní plazmě u dospělých a dětí v ustáleném stavu detekovatelné.

Studie in vitro s použitím lidských jaterních mikrosomů ukazují, že se metabolismu montelukastu účastní cytochromy P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základě dalších výsledků in vitro s lidskými jaterními mikrosomy neinhibují terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu cytochromy P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 nebo 2D6. Příspěvek metabolitů k terapeutickému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace

Plazmatická clearance montelukastu je u zdravých dospělých osob v průměru 45 ml/min. Po perorální dávce montelukastu značeného radioaktivním nuklidem se objevilo 86 % radioaktivity ve stolici sbírané po dobu 5 dnů a < 0,2 % v moči. To spolu s odhady perorální biologické dostupnosti montelukastu ukazuje, že se montelukast a jeho metabolity vylučují téměř výlučně žlučí.

Charakteristiky u pacientů:

Nejsou nezbytné žádné úpravy dávek pro starší osoby nebo pro pacienty s mírnou až středně závažnou nedostatečností jater. Studie u pacientů s renálním poškozením nebyly prováděny. Vzhledem k tomu, že se montelukast a jeho metabolity vylučují žlučí, neočekávají se u pacientů s poškozením ledvin žádné úpravy dávek. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů se závažnou nedostatečností jater (skóre Child-Pugh >9).

Při vysokých dávkách montelukastu (20násobek a 60násobek dávky doporučené pro dospělé) byl pozorován pokles koncentrace theofylinu v krevní plazmě. Tento účinek nebyl pozorován při doporučené dávce 10 mg jednou denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší biochemické změny obsahu ALT, glukosy, fosforu a triglyceridů v krevním séru, které byly přechodné. Známky toxicity u zvířat byly zvýšené vylučování slin, gastrointestinální symptomy, řídká stolice a iontová nerovnováha. Nastaly při dávkách, které znamenaly > 17násobek systémové expozice pozorované při klinickém dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice pozorované při klinické dávce). Ve studiích na zvířatech neovlivňoval montelukast fertilitu ani reprodukční výkonnost při systémové expozici překračující klinickou systémovou expozici > 24násobně. Mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat byl zaznamenán ve studii fertility samic potkanů při dávce 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice). Ve studiích na králících byla pozorována neúplná osifikace ve srovnání s kontrolami při systémové expozici odpovídající > 24násobku klinické systémové expozice pozorované při klinické dávce. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Montelukast prochází placentární bariérou a vylučuje se do mléka zvířat.

Po jednotlivém perorálním podání sodné soli montelukastu v dávkách do 5 000 mg/kg u myší a potkanů (15 000 mg/m² u myší a 30 000 mg/m² u potkanů), což byly maximální testované dávky, nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka odpovídá 25000násobku doporučené denní humánní dávky pro dospělé (počítané při hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Ukázalo se, že montelukast není fototoxický u myší pro spektra UVA, UVB nebo viditelného světla při dávkách do 500 mg/kg/den (zhruba > 200násobek vzhledem k systémové expozici).

Montelukast nebyl mutagenní ani ve zkouškách in vitro, ani in vivo, ani nevyvolával vznik tumorů u hlodavců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy Celulosový prášek Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Propylenglykol

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistr, velikost balení: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 nebo 200 potahovaných tablet v jedné krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/1026/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.12.2010/27.3.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.2.2014

10/10