sp.zn. sukls30749/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

MOLSIHEXAL RETARD 8 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Molsidominum 8 mg v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním.

Pomocná látka se známým účinkem: obsahuje monohydrát laktosy 133,8 mg v jedné tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Popis přípravku:

Bílá kulatá tableta se zkosenými hranami, s vyraženým číslem 8 na jedné straně a s půlicí rýhou na straně druhé. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek MOLSIHEXAL RETARD je indikován k profylaxi a léčbě:

-    stabilní a nestabilní angíny pectoris, provázené insuficiencí levé komory,

-    angíny pectoris tehdy, jestliže jiná léčiva nejsou indikována, jestliže je pacient nesnáší, jestliže nejsou dostatečně účinná, a také u pacientů vyššího věku.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování se volí individuálně podle závažnosti onemocnění a podle účinnosti terapie.

Dospělí užívají jednou až 2krát denně jednu tabletu s prodlouženým uvolňováním (tj. 8 až 16 mg molsidominu denně).

Ve zvláštních případech může být někdy nutné užívat 3krát denně jednu tabletu s prodlouženým uvolňováním (tj. 24 mg molsidominu denně).

Způsob podání

Tablety s prodlouženým uvolňováním se polykají celé, nerozkousané, spolu s dostatečným množstvím tekutiny. Užívají se ráno, anebo ráno a večer; výjimečně při užívání 3krát denně brzy ráno, odpoledne a pozdě večer. Tablety se užívají nezávisle na jídle.

Zvláštní skupiny pacientů

U pacientů s poruchou funkce jater či ledvin, u pacientů s nekompenzovaným srdečním selháním a u pacientů, kteří jsou současně léčeni dalšími vazoaktivními léčivými přípravky se doporučuj e zahájit léčbu nižší úvodní dávkou molsidominu.

4.3 Kontraindikace

Přípravek MOLSIHEXAL RETARD nesmí být podán:

-    hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1

-    pacientům s akutním oběhovým selháním (např. šokový stav, akutní fáze infarktu myokardu s nízkým ventrikulárním plnícím tlakem, selhání levé komory spojené s nízkým ventrikulárním plnícím tlakem)

-    pacientům s těžkou hypotenzí (se systolickým TK nižším než 100 mmHg)

-    kojícím matkám.

Současné užívání molsidominu a přípravků k léčbě erektilní dysfunkce, které obsahují inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), jako je sildenafil, tadalafil nebo vardenafil HCl, je kontraindikováno vzhledem k riziku výrazného zesílení hypotenzních účinků, vedoucích např. k synkopě nebo infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Při podávání přípravku MOLSIHEXAL RETARD je zapotřebí zvláštní opatrnosti:

-    u pacientů s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií, konstriktivní perikarditidou a perikardiální tamponádou,

-    u pacientů s aortální a/nebo mitrální stenózou.

Pacienti se zvýšeným rizikem hypotenzní reakce musí být pečlivě monitorováni a mohou vyžadovat individuální úpravu dávky (viz bod 4.8).

Při akutní fázi infarktu myokardu smí být molsidomin podán pouze po stabilizaci oběhu, pod přísným lékařským dohledem a při průběžném monitorování oběhu.

Molsidomin není vhodný k léčbě akutního záchvatu anginy pectoris.

Přípravek MOLSIHEXAL RETARD obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnou dědičnou poruchou intolerance galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné užívání molsidominu a inhibitorů PDE5 kvůli riziku výrazného poklesu krevního tlaku je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Je nutné vzít v úvahu, že hypotenzní účinek jiných léčivých přípravků (např. vasodilatancia jako jsou nitráty, beta blokátory, blokátory kalciového kanálu, jiná antihypertenziva) a alkoholu může být zesílen.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

V experimentálních studiích na zvířatech nebylo prokázáno teratogenní působení molsidominu. Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti u lidí se však nedoporučuje molsidomin podávat v období těhotenství.

Kojení

Molsidomin přestupuje do mateřského mléka. Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti molsidominu pro kojené dítě se přípravek nesmí během kojení podávat.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. závrať) mohou zhoršit pacientovu schopnost soustředit se a reagovat, a proto vytváří riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. obsluha strojů nebo řízení vozidel).

4.8    Nežádoucí účinky

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně:

Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy nervového systému

Časté:    na začátku léčby molsidominem se běžně objevují bolesti hlavy, které během další

léčby obvykle odezní. Individuální úprava dávkování může tento nežádoucí účinek omezit nebo dokonce vyloučit.

Vzácné:    závratě.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné:    alergické    kožní    reakce.

Gastrointestinální poruchy Vzácné:    nausea.

Cévní poruchy

Vzácné:    závažná symptomatická hypotenze (např. s oběhovým kolapsem a šokem).

Klidový tlak krve je obvykle molsidominem snížen; u 1 až 10 % léčených pacientů si může nežádoucí pokles tlaku krve (např. se závratí) vyžádat snížení dávky nebo přerušení léčby molsidominem.

Poruchy imunitního systému

Vzácné:    hypersenzitivní reakce (např. kožní reakce, bronchospazmus).

Velmi vzácné: anafylaktický šok.

Poruchy krve a lymfatického systému Není známo: trombocytopenie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci -ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky:

Hlavními příznaky předávkování v závislosti na stupni intoxikace jsou hypotenze, bradykardie, astenie, závratě, ospalost, kolaps a šok.

Terapie:

Léčba je symptomatická, obecně zahrnuje výplach žaludku, uložení pacienta do polohy vleže s elevovanými dolními končetinami. Na JIP mají být sledovány vitální parametry, v případě potřeby je třeba provádět objemovou substituci a podat přípravky stimulující činnost srdce (dopamin, dobutamin, noradrenalin), atropin v případě bradykardie.

Podání adrenalinu a přípravků s podobným účinkem je kontraindikováno.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vazodilatancia.používaná u onemocnění srdce ATC kód: CO1DX12

Molsidomin se v játrech mění na vlastní účinný metabolit, který pak uvolněním oxidu dusnatého (NO) aktivuje guanylátcyklázu, a tak vyvolává vazodilataci především kapacitního, venózního řečiště a snižuje zejména předtížení (preload) srdce. Snižuje tak srdeční práci a zátěž srdce bez přímého ovlivnění srdeční činnosti.

Zlepšuje poměr mezi nárokem na kyslík a spotřebou kyslíku myokardem; tento poměr je při ischemické chorobě srdeční zhoršen. Snížení nároků na kyslík se projeví až 26% snížením spotřeby kyslíku. Molsidomin může způsobit i dilataci reaktivních koronárních stenóz. Kombinací těchto účinků odstraní nebo značně zmírní kyslíkový deficit; zvýší schopnost pacienta odolávat stresovým situacím, zabrání záchvatům angíny pectoris nebo jejich frekvenci značně sníží.

Molsidomin také snižuje agregabilitu trombocytů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po p.o. podání se molsidomin prakticky kompletně absorbuje.

Po perorálním podání 2 mg molsidominu ve vodném roztoku dosahuje účinná látka v plazmě maximální hladiny zhruba 10 až 15 ng/ml po 30 a 60 minutách. Koncentrace látky v krvi se pak postupně snižuje po dobu 5 a 6 hodin.

Předchozí podání potravy absorpci molsidominu zpomaluje, maximální hladiny je dosaženo o 30 až 60 minut později než nalačno.

¹⁴C-molsidomin se po p.o. podání prakticky kompletně resorbuje, 90 až 95 % veškeré podané radioaktivity se objevuje v moči, pouze 3 až 4 % ve stolici.

Plazmatické hladiny i účinnost po parenterální a perorální aplikaci jsou srovnatelné. Proto lze předpokládat prakticky 100% absorpci po perorálním podání. Experimentálně byl zjištěn po p.o. aplikaci 2 mg molsidominu eliminační poločas 1 až 1,5 h, po šesti hodinách lze v plazmě prokázat jen 1 až 2 ng nezměněné účinné látky na 1 ml plazmy. Po opakovaném podávání v doporučených dávkách a intervalech proto nelze očekávat kumulaci molsidominu.

To bylo prokázáno také u 4 sledovaných osob, které dostávaly po 2 mg molsidominu každých 6 hodin po dobu 36 hodin. Průměrné křivky koncentrací molsidominu ukázaly, že se molsidomin v lidském organismu za těchto okolností nekumulovalo.

Při komputerové simulaci koncentrací molsidominu v krvi se ukázal mimořádně dobrý souhlas mezi očekávanými teoretickými hodnotami a experimentálně dosaženými výsledky. Při dosažení rovnovážného stavu byla nejnižší hladina 2 ng/ml, nejvyšší hladina 12 až 13 ng/ml.

Po podání 4 mg molsidominu v neretardované tabletě je maximální hladina v plazmě cca 30 ng/ml, je jí dosaženo za cca 0,6 h, AUCo-24 je cca 70 ng ml/h.

Maximálně dosažená koncentrace v plazmě po podání retardované tablety je oproti podání 2 mg tablety dvojnásobná. Za 8 hodin po podání retardovaného přípravku je v plazmě prokazatelný molsidomin ještě v koncentraci přibližně 5 ng/ml.

Po podání 6 mg molsidominu v retardované tabletě je (po dosažení rovnovážného stavu) maximální hladina v plazmě cca 17 ng/ml, je jí dosaženo za cca 1,5 h, AUC0_-24 je cca 125 ng/ml/h.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita:

Nezávisle na aplikační cestě (i.v., i.p., s.c., i.m. nebo p.o.) byly nalezeny tyto hodnoty LD50 (v mg/kg tělesné hmotnosti pokusných zvířat): U myší 700 až 930 mg/kg, u potkanů 760 až 1 400 mg/kg, u králíků 400 mg/kg. Molsidomin má tedy velmi nízkou toxicitu ve srovnání s terapeutickým dávkováním (průměrné terapeutické dávky jsou přibližně 0,1 mg/kg, tj. 3krát 2 mg denně).

Chronická toxicita:

Orgánové změny nebyly nalezeny u potkanů, kterým se po dobu 6 měsíců denně podávala dávka 400krát vyšší než terapeutická, ani u psů, kteří po dobu 12 měsíců dostávali dávku 100krát vyšší než terapeutickou, ani u opic, které po dobu 1 roku dostávaly dávku 160krát vyšší než terapeutickou.

Bylo nalezeno nahromadění krve ve slezině, jako následek zvýšení kapacity venózního systému po molsidominu.

Karcinogenita:

Při sledování karcinogenity u myší a potkanů nebyl nalezen zvýšený výskyt tumorů ani v jednotlivých orgánech, ani zvýšení jejich celkové incidence bez zřetele k lokalizaci.

Po velice dlouhodobé téměř celoživotní aplikaci velmi vysokých dávek molsidominu potkanům byl zjištěn výskyt tumorů v ethmoidální oblasti v nose. Protože není jasné, nakolik by se tato zjištění mohla týkat i účinků u lidí, je nutné považovat molsidomin za látku se suspektním karcinogenním potenciálem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

6.2    Inkompatibility

Nejsou známy.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Obal:

PVC/PVDC/Al blistr, krabička.

Balení:

30, 60 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní upozornění pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním.

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEXAL AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

MOLSIHEXAL RETARD: 83/367/96-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26.6.1996 / 6.8.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

29.5.2015

6/6