Mirena
Příloha č. 2 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls42500/2012
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
MIRENA
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Léčivá látka: Levonorgestrelum 52 mg v 1 intrauterinním inzertu Počáteční rychlost uvolňování je 20 pg/24 hodin
Úplný seznam pomocných látek viz 6.1 Seznam pomocných látek.
3. LÉKOVÁ FORMA
Intrauterinní inzert
Levonorgestrelový intrauterinní inzert je tvořen z bílého až téměř bílého jádra krytého neprůhlednou membránou, umístěného na vertikální části tělíska ve tvaru T. Tělísko ve tvaru T má na jednom konci smyčku, na druhém konci dvě horizontální raménka. Ke smyčce jsou připojena vlákna pro vyjmutí. Vertikální část intrauterinního systému je umístěna v zaváděcí trubičce na konci zavaděče. Systém a zavaděč neobsahují viditelné nečistoty.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Kontracepce Idiopatická menoragie
Ochrana endometria před hyperplazií během hormonální substituční léčby estrogeny
4.2 Dávkování a způsob podání
Mirena zavedená do děložní dutiny (viz 6.6) je účinná po dobu 5 let.
Počáteční rychlost uvolňování levonorgestrelu po zavedení je přibližně 20 pg /24 hodin a po pěti letech klesne na 10 pg/24 hodin. Průměrná rychlost uvolňování v průběhu pěti let je 14 pg/24 hodin.
U žen, které užívají hormonální substituční terapii, může být Mirena kombinována s orálními nebo transdermálními estrogenovými přípravky bez progestagenů.
Pokud je Mirena zavedena přesně podle Pokynů pro zavedení, pohybuje se její selhání okolo 0,2% za 1 rok a kumulativní četnost selhání je přibližně 0,7% za 5 let.
Zavedení a odstranění/výměna
U fertilních žen se má Mirena zavést do děložní dutiny během prvních sedmi dnů od začátku menstruace. Systém lze nahradit novým kdykoli během cyklu. Systém lze rovněž zavést ihned po interrupci provedené v I. trimestru gravidity.
Po porodu je nutno odložit zavedení až po kompletní involuci dělohy, vždy však až po ukončení šestinedělí. Jestliže dochází k involuci dělohy pomaleji, je nutno zvážit odložení zavedení až na 12. týden po porodu.
V případě obtížného zavádění a/nebo neobvyklé bolesti či krvácení během nebo následně po zavedení, mělo by být neprodleně provedeno fyzikální a ultrasonografické vyšetření k vyloučení perforace.
Při použití v indikaci ochrany endometria během substituční terapie estrogeny, může být Mirena u nemenstruujících žen zavedena kdykoliv, jinak během posledních dnů menstruačního krvácení nebo krvácení z odnětí.
Doporučuje se, aby Mirenu aplikoval lékař, který má již zkušenosti s jejím zaváděním a/nebo lékař v této oblasti dostatečně proškolený.
Mirena se odstraňuje jemným tahem za vlákna pomocí kleští. Nejsou-li vlákna viditelná a systém je v děloze, pak jej lze vyjmout pomocí úzkého peánu, což si může vyžádat dilataci děložního hrdla nebo jiný chirurgický zásah.
Systém se musí odstranit po 5 letech. Pokud si pacientka přeje i nadále tuto metodu kontracepce používat, lze současně zavést nový systém.
Pokud si pacientka nepřeje otěhotnět, vyjmutí systému by mělo být provedeno u fertilních žen během menstruace, pokud se menstruační krvácení dostavuje. Jestliže se systém odstraní v polovině cyklu a dotyčná žena měla během předcházejícího týdne pohlavní styk, potom vzniká možnost otěhotnění, pokud se ihned po odstranění starého systému nezavede nový.
Po vyjmutí Mireny je třeba zkontrolovat, zda je celý systém intaktní. Při obtížném vyjmutí bylo ojediněle pozorováno, že váleček obsahující hormon sklouzne přes horizontální raménka tělíska, která jsou takto ukrytá uvnitř válečku. Pokud je ověřeno, že systém je kompletní, není v této situaci třeba žádný další zásah. Hrbolky na konci ramének obvykle zabrání kompletnímu oddělení válečku od T-těla systému.
• Návod k použití přípravku a zacházení s ním Mirena se dodává ve sterilním obalu, který smí být otevřen až bezprostředně před zavedením. Při manipulaci s tělískem je nutné zachovávat zásady asepse. Jestliže je sterilní obal porušen, přípravek musí být zlikvidován.
4.2.2 Další informace o použití u speciální populace
4.2.2.1 Děti a dospívající
Bezpečnost a účinnost Mireny byla stanovena u žen v reproduktivním věku. Nejsou žádné relevantní indikace pro použití Mireny před nástupem menstruace.
4.2.2.2 Starší osoby
Použití Mireny u žen starších než 65 let nebylo studováno.
4.2.2.3 Pacientky s poškozením jater
Mirena je u žen s akutním jaterním onemocněním nebo s nádory jater kontraindikována (viz bod 4.3 Kontraindikace).
4.2.2.4 Pacientky s poškozením ledvin
Použití Mireny nebylo u žen s poškozením ledvin studováno.
4.3 Kontraindikace
Těhotenství nebo předpokládané těhotenství
Současné nebo rekurentní infekce v oblasti pánve
Záněty v oblasti genitálu
Poporodní endometritis
Infikovaný potrat během posledních 3 měsíců
Cervicitida
Cervikální dysplazie
Zhoubné bujení dělohy nebo děložního hrdla
Progestagen-dependentní tumory
Diagnosticky neobjasněné abnormální děložní krvácení
Vrozené nebo získané anomálie dělohy včetně fibroidů, pokud deformují děložní dutinu Stavy vedoucí ke zvýšené vnímavosti k infekcím Akutní onemocnění jater nebo tumory jater
Přecitlivělost na léčivou látku nebo jakoukoliv pomocnou látku přípravku
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Trpí-li žena některým z následujících onemocnění nebo objeví-li se některé z těchto onemocnění u ženy s již zavedenou Mirenou, je nutno postupovat velmi opatrně a konzultovat specialistu nebo zvážit možnost vyjmutí tělíska:
- migréna, fokální migrenózní záchvaty s asymetrickou ztrátou zorného pole nebo jiné symptomy přechodné cerebrální ischémie
- neobvykle silná bolest hlavy
- žloutenka
- výrazné zvýšení krevního tlaku
- závažná arteriální onemocnění jako například mrtvice nebo infarkt myokardu
S opatrností může být Mirena použita u žen s vrozeným onemocněním srdce nebo s chlopenními vadami, kde existuje riziko bakteriální endokarditidy. Při zavádění nebo vyjímání nitroděložního systému by měla být u těchto pacientek zajištěna antibiotická profylaxe.
Levonorgestrel v malých dávkách může ovlivnit glukózovou toleranci. U diabetiček, kterým byla Mirena zavedena, je proto třeba sledovat glykémie. Obecně však není třeba u těchto diabetiček měnit terapeutický režim.
Nepravidelné menstruační krvácení může skrývat některé symptomy a známky endometriálního karcinomu nebo polypů. V těchto případech je nutné zvážit další diagnostická opatření.
Mirena není metodou první volby u žen, které dosud nebyly těhotné a u postmenopauzálních žen s pokročilou atrofií dělohy.
Dostupné údaje ukazují, že Mirena nezvyšuje riziko rakoviny prsu u pre-menopausálních žen do 50 let věku. Kvůli omezené expozici v klinických studiích s Mirenou při indikaci ochrana endometria před hyperplazií během hormonální substituční léčby estrogeny nejsou dostatečné údaje pro potvrzení nebo vyvrácení rizika rakoviny prsu při použití Mireny v této indikaci.
• Lékařské vyšetření / sledování
Před zavedením je třeba pacientku informovat o účinnosti Mireny i o riziku a nežádoucích účincích spojených s její aplikací. Musí se provést gynekologické vyšetření, vyšetření prsů a cervikální stěr. Musí se vyloučit těhotenství a choroby přenosné pohlavním stykem. Veškeré infekce pohlavního ústrojí musí být vyléčeny. Dále je třeba určit polohu dělohy a velikost děložní dutiny. Umístění Mireny v děložním fundu je velmi důležité, protože jen tak lze zajistit stejnoměrnou expozici endometria progestagenu, zabránit vypuzení tělíska a zajistit maximální účinnost. Je třeba proto pečlivě dodržovat pokyny pro zavedení. Protože technika zavedení je odlišná od techniky zavádění jiných nitroděložních tělísek, je kladen zvláštní důraz na nácvik správného zavádění.
Zavedení a odstranění tělíska může být spojeno s bolestí a krvácením. V důsledku vagovasální reakce může dojít k mdlobě nebo k záchvatu u epileptických pacientek.
Vyšetření pacientky je nutné za 4 až 12 týdnů po zavedení a pak vždy jednou za rok, případně častěji, pokud je prohlídka klinicky indikována.
Použití Mireny jako postkoitálního kontracepčního prostředku není vhodné.
Protože během prvních měsíců léčby je běžné nepravidelné krvácení nebo špinění, doporučuje se před zavedením Mireny vyloučit endometriální patologii.
Když žena pokračuje v používání Mireny, zavedené původně jako kontracepce, i v době zahájení estrogenové substituční terapie, je nutné, objeví-li se poruchy krvácení, znovu vyloučit endometriální patologii.
Jestliže se nepravidelnosti v krvácení objeví během dlouhodobé léčby, měla by být rovněž provedena příslušná vyšetření.
• Oligomenorea/amenorea
Asi u 57 % pacientek, resp. 16 % pacientek ve fertilním věku se postupně vyvine oligomenorea resp. amenorea. Pokud se menstruace nedostaví do 6 týdnů od začátku předchozí menstruace, je třeba zvážit, zda nedošlo k otěhotnění. Opakovaný těhotenský test není nutný u pacientek s amenoreou, pokud o těhotenství nesvědčí další symptomy.
Pokud je Mirena užívána v kombinaci s kontinuální estrogenovou substituční terapií, přestane se u většiny žen objevovat krvácení během prvního roku.
• Infekční onemocnění v oblasti pánve
Zaváděcí trubička chrání Mirenu před kontaminací mikroorganismy během zavádění. Aplikátor minimalizuje riziko infekce. U žen, u nichž bylo aplikováno IUD uvolňující měď, se nejvyšší procento infekcí v oblasti pánve objevuje během prvního měsíce po zavedení a později se snižuje. Některé studie ukazují, že četnost výskytu těchto infekčních onemocnění je menší u žen, kterým byla zavedena do dělohy Mirena, než u žen, u nichž bylo aplikováno IUD uvolňující měď. Mezi známé rizikové faktory u zánětlivého onemocnění pánve patří sexuální promiskuita. Zánětlivá onemocnění pánve mohou mít závažné důsledky, mohou poškodit fertilitu a zvýšit riziko vzniku mimoděložního těhotenství.
Pokud pacientka trpí opakující se endometritidou či infekcemi v oblasti pánve nebo pokud je akutní infekce vážná nebo se nedostaví v průběhu několika dní reakce na léčbu, musí se Mirena odstranit.
Již při mírných příznacích infekce se doporučuje bakteriologické vyšetření a další sledování pacientky.
• Vypuzení tělíska
K příznakům částečného nebo úplného vypuzení jakéhokoli nitroděložního antikoncepčního prostředku patří krvácení nebo bolest. Systém však může být z děložní dutiny vypuzen, aniž by si toho žena všimla, což vede ke ztrátě kontracepční ochrany. I částečné vypuzení systému může snížit účinnost Mireny. Jelikož Mirena snižuje intenzitu menstruačního krvácení, zesílené krvácení může svědčit o vypuzení.
Mirena, která se nenachází ve správné poloze, by měla být vyjmuta. Současně může být nahrazena novým systémem.
Ženy je třeba poučit, jak kontrolovat vlákna Mireny.
• Perforace
K perforaci nebo penetraci děložního těla nebo hrdla nitroděložním systémem může dojít vzácně, nejčastěji během zavádění a účinnost Mireny může být snížena. Systém se v takovém případě musí odstranit.
Riziko perforace dělohy může být zvýšeno při poporodním zavádění (viz bod 4.2 Dávkování a způsob použití), zavádění u kojících žen a u žen s fixní retroverzí dělohy.
• Mimoděložní těhotenství
U žen s mimoděložním těhotenstvím v anamnéze, po chirurgickém zákroku na vejcovodech nebo po prodělaném zánětlivém onemocnění pánve je vyšší riziko mimoděložního těhotenství. Jestliže se vyskytne bolest v podbřišku, měla by se vzít v úvahu možnost mimoděložního těhotenství, zvláště pokud se nedostaví menstruace nebo pokud žena s amenoreou začne krvácet. Četnost mimoděložního těhotenství u Mireny je přibližně 0,1% za rok. Tato hodnota je nižší než u žen, které žádnou kontracepci neužívají (0,3 -0,5 % za rok).
Absolutní riziko vzniku mimoděložního těhotenství u uživatelek Mireny je nízké. Nicméně pokud žena otěhotní se zavedenou Mirenou, zvyšuje se pravděpodobnost vzniku mimoděložního těhotenství.
• Ztracená vlákna
Jestliže při kontrolních vyšetření nejsou na děložním hrdle viditelná vlákna, která slouží k vyjmutí tělíska, je třeba vyloučit možnost těhotenství. Vlákna mohou být vtažena do dělohy nebo do cervikálního kanálu a mohou se znovu objevit během další menstruace. Jestliže bylo vyloučeno těhotenství, lze obvykle vlákna najít při jemné sondáži pomocí vhodného nástroje. Pokud se vlákna nenajdou, je možné, že bylo tělísko vypuzeno. Pro stanovení polohy Mireny lze využít ultrazvuk. Není-li ultrazvuk dostupný, nebo není-li vyšetření úspěšné, může být použit rentgen.
• Ovariální cysty
Vzhledem k tomu, že kontracepční účinek Mireny je dán převážně lokálním působením, u fertilních žen obvykle zůstává zachován ovulační cyklus s rupturou folikulů. Atrézie folikulu je někdy opožděná a folikulogeneze pokračuje. Tyto zvětšené folikuly nelze klinicky rozlišit od ovariálních cyst. Ovariální cysty byly jako nežádoucí účinek hlášeny přibližně u 7 % žen s IUS Mirena. Většina těchto folikulů je asymptomatická, někdy však mohou být doprovázeny bolestí v oblasti pánve nebo dyspareunií.
Ve většině případů ovariální cysty spontánně zmizí během dvou až tří měsíců. Pokud se tak nestane, doporučuje se pokračovat v kontrole ultrazvukem a učinit další diagnostická/ terapeutická opatření. Vzácně může být nezbytné provést chirurgický zákrok.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Metabolismus progestagenů může být zvýšen současným užíváním látek, o kterých je známo, že indukují enzymy metabolizující léky, zvláště enzymy cytochromu P450, jako jsou antikonvulzíva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a léky k léčbě infekcí (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Vliv těchto léků na kontracepční účinnost Mireny není znám, nepředpokládá se však, že by byl příliš významný vzhledem k převážně lokálnímu mechanismu účinku.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
• Těhotenství
Použití Mireny v těhotenství nebo při podezření na těhotenství je kontraindikováno (viz 4.3 Kontraindikace).
Pokud žena otěhotní se zavedenou Mirenou, doporučuje se odstranění tělíska, protože tělísko in situ zvyšuje riziko potratu a předčasného porodu. Odstranění Mireny nebo sondáž dělohy může vyvolat spontánní potrat. Pokud nelze nitroděložní tělísko šetrně vyjmout, je třeba zvážit ukončení těhotenství. Pokud si žena přeje, aby těhotenství pokračovalo, přestože systém nelze vyjmout, je nutné ji informovat o rizicích a důsledcích případného předčasného porodu pro dítě. Průběh takového těhotenství je třeba pečlivě monitorovat. Je třeba vyloučit ektopické těhotenství. Ženu je třeba poučit, aby hlásila všechny příznaky, které by mohly znamenat komplikace těhotenství, např. křečovité bolesti břicha s horečkou.
Vzhledem k nitroděložní aplikaci s lokálním působením hormonu je nutné vzít v úvahu možné virilizační účinky na plod. Klinické zkušenosti s těhotenstvím při zavedené Mireně jsou omezené díky její vysoké antikoncepční spolehlivosti. Do této doby však nebylo porozeno žádné dítě s vrozenou vadou z těhotenství s Mirenou in situ.
• Kojení
Okolo 0,1% dávky levonorgestrelu je dodáváno dítěti během kojení. Není však pravděpodobné, že by při dávce uvolněné z Mireny, která je zavedena v děložní dutině, existovalo pro dítě nějaké riziko.
Při používání Mireny za 6 týdnů po porodu, nebyl prokázán žádný negativní vliv na růst a vývoj dítěte. Kontracepční metody tvořené pouze progestagenem nemají vliv na množství ani na kvalitu mateřského mléka. Vzácně je u žen používajících Mirenu během kojení hlášeno děložní krvácení.
• Fertilita
Po vyjmutí Mireny se plodnost vrací k normě.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nejsou známy žádné účinky na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
4.8.1 Shrnutí bezpečnostního profilu
Po zavedení Mireny se u většiny žen objevují změny menstruačního krvácení. Během prvních 90 dní po pomenstruačním zavedení Mireny se u 22% žen vyskytuje prodloužené krvácení a u 67% žen nepravidelné krvácení, na konci prvního roku po zavedení se výskyt prodlouženého krvácení snižuje na 3%, nepravidelného krvácení na 19%. Současně během prvních 90 dní ženy trpí amenoreou v 0% a méně častým krvácením v 11%, na konci prvního roku po zavedení se výskyt amenorey zvyšuje na 16% a v případě méně častého krvácení na 57%.
Při použití Mireny v kombinaci s kontinuální estrogenovou substituční terapií postupně přestane většina žen během prvního roku menstruovat.
4.8.2 Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Frekvence nežádoucích účinků hlášených po zavedení Mireny jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce. Frekvence výskytu jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až < 1/100), vzácné (>1/10 000 až < 1/1000) a není známo. Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky podle MedDRA tříd orgánových systémů (MedDRA SOCs). Četnost je vyjádřením hrubého výskytu událostí pozorovaných v klinických studiích v indikaci kontracepce a idiopatická menoragie / silné menstruační krvácení, zahrnující 5091 žen a 13 320 žen-rok.
Nežádoucí účinky v klinických studiích v indikaci ochrana před endometriální hyperplázií během estrogenové substituční terapie (zahrnující 511 žen a 1218,9 žen-rok) byly pozorovány s podobnou četností, pokud není v poznámce pod čarou uvedeno jinak.
|
Třída orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Není známo |
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersensitivita včetně vyrážky, kopřivky a angioedému | ||||
|
Psychiatrické poruchy |
Depresivní nálada/ Deprese | ||||
|
Poruchy nervového systému |
Migréna | ||||
|
Gastrointestinální poruchy |
Bolest břicha/bolest v oblasti pánve | ||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Akné Hirsutismus |
Alopécie | |||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Změny krvácení včetně silnějšího a slabšího menstruačního krvácení, špinění, oligomenorey a amenorey V ulvovaginitida2 Genitální výtok2 |
Infekce horní části pohlavního ústrojí Ovariální cysty Dysmenorea Bolest prsou1 Vypuzení intrauterinního kontracepčního inzertu (úplné a částečné) |
Perforace dělohy | ||
|
Vyšetření |
Zvýšený krevní tlak |
Pro popis určitých reakcí, jejich synonym a příbuzných stavů jsou použity nejvhodnější termíny dle MedDRA.
4.8.3 Popis vybraných nežádoucích účinků
Stavy v těhotenství, perinatálním období a šestinedělí:
Pokud žena otěhotní se zavedenou Mirenou, relativní riziko mimoděložního těhotenství je zvýšeno.
Poruchy reprodukčního systému:
Partner může během pohlavního styku cítit vlákna pro vyjmutí systému.
Choroby prsů:
Riziko rakoviny prsu není známo, pokud je Mirena používána v indikaci ochrana před endometriální hyperplázií během estrogenové substituční terapie. Byly hlášeny případy rakoviny prsu (četnost není známa, viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Zranění, otrava a procedurální komplikace:
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s procesem zavádění nebo vyjímání Mireny:
Procedurální bolest, procedurální krvácení, vasovagální reakce související se zaváděním se závratí nebo synkopou. Proces může u epileptických pacientek vyvolat epileptický záchvat.
4.9 Předávkování
Není relevantní.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
ATC kód: G02BA03
Farmakoterapeutická skupina: nitroděložní tělísko s progestinem
Levonorgestrel je progestagen s anti-estrogenní aktivitou, který se v gynekologické praxi používá různým způsobem: jako progestagenová složka perorálních antikoncepčních prostředků, při hormonální substituční terapii nebo samostatně ve formě progestagenových antikoncepčních pilulek a podkožních implantátů. Levonorgestrel lze aplikovat také přímo do děložní dutiny pomocí nitroděložního tělíska, což umožňuje podávání velmi malých denních dávek, protože se hormon uvolňuje přímo do cílového orgánu.
Mirena má převážně lokální progestagenní účinek v dutině děložní. Vysoká koncentrace levonorgestrelu v endometriu tlumí endometriální estrogenové a progesteronové receptory, snižují tak citlivost endometria vůči cirkulujícímu estradiolu. Výsledný efekt je silně antiproliferativní. V endometriu jsou patrné morfologické změny a mírná reakce na cizí těleso. Zahuštění cervikálního hlenu brání průniku spermií cervikálním kanálem. Místní prostředí uvnitř dělohy a vejcovodů inhibuje mobilitu a funkci spermií a brání tak oplodnění. U některých žen dochází k inhibici ovulace.
Kontracepční účinnost Mireny byla sledována v 5 velkých klinických studiích s 3330 ženami používajících Mirenu. Četnost selhání (Pearl index) byla přibližně 0,2% za rok a kumulativní četnost selhání za 5 let byla přibližně 0,7%. Četnost selhání zahrnuje i těhotenství způsobená nepozorovanou expulsí nebo perforací. Podobná kontracepční účinnost byla pozorována ve velké post-marketingové studii s více než 17000 uživatelkami Mireny. Protože používání Mireny nevyžaduje denní aktivní spolupráci uživatelky, je četnost těhotenství při „běžném použití“ podobná četnosti, která byla pozorována v kontrolovaných klinických studiích („perfektní použití“).
Aplikace Mireny neovlivňuje budoucí fertilitu. Přibližně 80 % pacientek, které si přály otěhotnět, počaly během 12 měsíců po vyjmutí systému.
Průběh menstruačního cyklu je výsledkem přímého působení levonorgestrelu na endometrium a není obrazem ovariálního cyklu. U žen s různým průběhem krvácení není zřejmý rozdíl ve vývoji folikulů, v ovulaci nebo v tvorbě estradiolu a progesteronu. V procesu inaktivace proliferace endometria může stoupnout počet dní špinění v prvních měsících používání. Poté má výrazná suprese endometria za následek redukci délky a intenzity menstruačního krvácení během používání Mireny. Slabé krvácení často přejde až v oligomenoreu nebo amenoreu. Ovariální funkce je normální a hladiny estradiolu se udržují dokonce i u žen s amenoreou.
Mirenu lze úspěšně využít při léčbě idiopatické menoragie. U žen s menoragií jsou na konci třetího měsíce menstruační ztráty krve sníženy o 62 - 94% a na konci šestého měsíce používání nižší o 71 - 95%. Ve srovnání s endometriální ablací nebo resekcí byla u Mireny prokázána stejná účinnost na snížení menstruační ztráty krve až do dvou let. U menoragie vyvolané submukózními fibroidy však může být reakce méně příznivá. Díky slabšímu krvácení stoupá koncentrace krevního hemoglobinu. Mirena také zmírňuje obtíže při dysmenoree.
Účinnost Mireny v prevenci endometriální hyperplazie během kontinuální terapie estrogeny je stejně dobrá jak při orální aplikaci estrogenů, tak při transdermální aplikaci. Frekvence hyperplazie pozorovaná při léčbě samotnými estrogeny je až 20%. V klinických studiích, kterých se zúčastnilo celkem 634 perimenopauzálních a postmenopauzálních uživatelek Mireny, nebyl pozorován žádný případ endometriální hyperplazie během sledování trvajícího od jednoho až do pěti let.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Léčivou látkou Mireny je levonorgestrel. Levonorgestrel je uvolňován přímo do děložní dutiny. Na počátku je in-vivo poměr uvolňování levonorgestrelu přibližně 20pg/24hodin a po pěti letech klesá na 10pg/24hodin.
Absorpce
Na základě měření sérových koncentrací se po zavedení levonorgestrel ihned uvolňuje do děložní dutiny. Vysoká koncentrace látky v děložní dutině vede k vysokému koncentračnímu gradientu přes endometrium do myometria (více než 100 násobný koncentrační spád endometrium-myometrium) a k nízké koncentraci levonorgestrelu v séru (koncentrační spád endometrium-sérum více než 1000).
Distribuce
Levonorgestrel se nespecificky váže na sérový albumin a specificky na SHBG. Asi 1-2% cirkulujícího levonorgestrelu je přítomno jako volný steroid a 42-62% je specificky vázáno na SHBG. Během používání Mireny koncentrace SHBG klesá. V souvislosti s tím během léčby klesá frakce vázaná na SHBG a zvyšuje se volná frakce. Průměrný distribuční objem levonorgestrelu je asi 106 l.
Po zavedení Mireny je levonorgestrel zjistitelný v séru za 1 hodinu. Maximální koncentrace v séru je dosažena během 2 týdnů po zavedení. V souladu s klesajícím uvolňováním se snižuje i průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu z 206 pg/ml (25 až 75 percentil: 151 pg /ml až 264 pg/ml) za 6 měsíců na 194 pg/ml (146 pg/ml až 266 pg/ml) za 12 měsíců a 131 pg/ml (113 pg/ml až 161 pg/ml) za 60 měsíců u žen v reprodukčním věku s hmotností okolo 55 kg.
Tělesná hmotnost a sérová koncentrace SHBG ovlivňují systémovou koncentraci levonorgestrelu, to znamená, že nižší tělesná hmotnost a/nebo vyšší hladina SHBG zvyšují koncentraci levonorgestrelu. U žen v reprodukčním věku s nižší hmotností (37 až 55 kg) je průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu asi 1,5 krát vyšší.
U postmenopauzálních žen se zavedenou Mirenou současně užívající ne perorální estrogenovou léčbu, průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu klesá z 257 pg/ml (25. až 75. percentil: 186 pg /ml až 326 pg/ml) za 12 měsíců na 149 pg/ml (122 pg/ml až 180 pg/ml) za 60 měsíců. Pokud je Mirena používána současně s perorální estrogenovou léčbou, je sérová koncentrace levonorgestrelu za 12 měsíců zvýšena asi na 478 pg/ml (25. až 75. percentil: 341 pg /ml až 655 pg/ml) vzhledem k indukci SHBG perorálními estrogeny.
Biotransformace
Levonorgestrel je v rozsáhlé míře metabolizován. Převažujícími plasmatickými metabolity jsou nekonjugované a konjugované formy 3a,5^ tetrahydrolevonorgestrel. Na základě in vitro a in vivo studií je CYP3A4 hlavním enzymem účastnícím se metabolismu levonorgestrelu, dalšími enzymy, které se mohou účastnit, i když v menší míře, jsou CYP2E1, CYP2C19, CYP2C9.
Eliminace
Celková clearance levonorgestrelu z plasmy je přibližně 1,0 ml/min/kg. Pouze stopové množství levonorgestrelu se vylučuje v nezměněné formě. Metabolity jsou vyučovány stolicí a močí ve vylučovacím poměru 1. Poločas exkrece, reprezentovanými převážně metabolity je okolo 1 dne.
Linearita/ nelinearita
Farmakokinetika levonorgestrelu je závislá na koncentraci SHBG, která je samotná ovlivněna estrogeny a androgeny. Během použití Mireny byl pozorován průměrný pokles SHBG o přibližně 30%, což vede ke snížení levonorgestrelu v séru naznačující nelineární farmakokinetiku levonorgestrelu na čase. Na základě zejména lokálního účinku Mireny se neočekává žádný vliv na účinnost Mireny.
5.3 Předklinické údaje vztahujících se k bezpečnosti
Předklinická hodnocení bezpečnosti, založená na studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity, genotoxicity a studiích kancerogenního potenciálu levonorgestrelu, neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka.
Levonorgestrel je osvědčený a dobře známý progestagen. Bezpečnostní profil při systémové aplikaci je spolehlivě doložen. Studie na opicích, jimž bylo na 12 měsíců zavedeno tělísko s levonorgestrelem, potvrdila místní farmakologický účinek s dobrou lokální tolerancí a nepopsala žádné známky systémové toxicity. U králíků po nitroděložní aplikaci levonorgestrelu nebyla popsána žádná embryotoxicita. Bezpečnost elastomeru tvořícího rezervoár hormonu, polyethylenového materiálu a kombinace eleastomeru a levonorgestrelu byla testována z hlediska genetické toxikologie ve standardních testovacích systémech in vitro i in vivo. Biokompatibilita byla testována na myších, morčatech a králících a v in vitro testu. V žádném případě nebyla prokázána bio-inkompatibilita.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek:
Polyethylen, síran bamatý, hnědý oxid železitý, dimetikon.
6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Systém spolu s doplňky je zataven ve sterilním tepelně tvarovaném blistru, který je uložen v krabičce.
6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci
Konkrétní pokyny pro zavádění jsou přiloženy v balení. Další informace jsou uvedeny také v bodě 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“, odstavec Zavedení a odstranění/výměna.
Protože technika zavádění je odlišná od ostatních IUD, je kladen zvláštní důraz na její správné nacvičení.
Jakýkoliv nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI:
Bayer PLC, Bayer House, Strawberry Hill, Newbury, Berkshire, Velká Británie
Souběžný dovozce:
JB Pharma s.r.o., Na Příkopě 859/22, 110 00 Praha 1, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
17/372/97-C/PI/001/12
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
27.6.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU:
27.6.2012
12/12
Studie ochrany endometria: velmi časté
Studie ochrany endometria: časté