Mircera 40 Mikrogramů/0,3 Ml
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
PŘÍLOHA I
MIRCERA 50 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 50 mikrogramů metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta *koncentrace 167 mikrokramům/ml. Síla označuje podíl bílkoviny v molekule metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta bez ohledu na glykosylaci.
*Bílkovina vytvořena technologií rekombinantní DNA z ovariálních buněk čínských křečků (CHO) a kovalentně konjugovaná na lineární metoxy-polyetylen glykol (PEG).
Účinnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta by neměla být srovávána s účinností jiných pegylovaných nebo nepegylovaných bílkovin ze stejné terapeutické skupiny. Další informace naleznete viz bod 5.1.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým onemocněním ledvin u dospělých pacientů (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem MIRCERA musí být zahájena pod dozorem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin.
Dávkování
Léčba symptomatické anémie u dospělých _pacientů s chronickým onemocněním ledvin Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zatížení chorobou; je nutné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a onemocnění pacienta. Přípravek MIRCERA má být podáván buď subkutánně nebo intravenózně, aby byla hladina hemoglobinu zvýšena nejvýše na 12 g/dl (7,45 mmol/l). U pacientů, kteří nepodstupují dialýzu, se upřednostňuje subkutánní podání, kdy není zapotřebí vpichů do periferních žil.
Kvůli variabilitě mezi pacienty mohou být někdy pozorovány individuální hladiny hemoglobinu nad nebo pod požadovanou hodnotou. Variabilita hemoglobinu by měla být usměrněna úpravou dávkování s ohledem na cílovou hladinu hemoglobinu v rozsahu 10 g/dl (6,21 mmol/l) až 12 g/dl (7,45 mmol/l). Nemělo by dojít k trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl (7,45 mmol/l); doporučení pro vhodnou úpravu dávkování při hodnotách hemoglobinu překračujících 12 g/dl (7,45 mmol/l) jsou popsána níže.
Zvýšení hladiny hemoglobinu o více než 2 g/dl (1,24 mmol/l) během období čtyř týdnů není žádoucí. Pokud k němu dojde, měla by být dávka odpovídajícím způsobem upravena, jak je uvedeno dále.
Pacienti mají být důkladně sledováni a je třeba ověřit, že byla použita nejnižší schválená účinná dávka přípravku MIRCERA, která postačuje pro kontrolu symptomů anémie při zachování koncentrace hemogl obinu pod nebo na hodnotě 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku MIRCERA u pacientů s chronickým selháním ledvin. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na přípravek MIRCERA mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz bod 4.4 a 5.1).
Doporučuje se monitorování hemoglobinu každé dva týdny až do stabilizace a poté v pravidelných intervalech.
Pacienti, kteří nejsou v současné době léčeni látkami stimulujícími erytropoézu (ESA):
Aby bylo dosaženo navýšení hladiny hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) je u nedialyzovaných pacientů doporučena zahajovací dávka 1,2 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou měsíčně formou jednorázové subkutánní injekce.
Nebo může být zahajovací dávka 0,6 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti podávána jednou za dva týdny formou jednorázové intravenózní nebo subkutánní injekce pacientům dialyzovaným nebo nedialyzovaným.
Dávku lze zvýšit přibližně o 25 % předchozí dávky, pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu menší než 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) za měsíc. Další zvýšení o přibližně 25 % může být prováděno v měsíčních intervalech, dokud není dosaženo cílové hladiny hemoglobinu u konkrétního pacienta.
Je-li rychlost vzestupu hladiny hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc nebo pokud se hladina hemoglobinu zvýší až na hodnotu 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit přibližně o 25 %. Pokud by se hladina hemoglobinu dále zvyšovala, měla by být léčba přerušena, dokud nezačne hladina opět klesat, a v tomto bodě by měla být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávky by neměla být prováděna častěji než jednou měsíčně.
Pacienti léčení jednou za dva týdny, u nichž je koncentrace hemoglobinu vyšší než 10 g/dl (6,21 mmol/l) mohou být léčeni přípravkem MIRCERA podávaným jednou měsíčně v dávce odpovídající dvojnásobku předchozí dávky podávané jednou za dva týdny.
Pacienti, kteří _jsou v současné době léčeni látkami stimulujícími erytropoézu(ESA):
Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni ESA, mohou být převedeni na přípravek MIRCERA podávaný jednou měsíčně jedinou subkutánní nebo intravenózní injekcí. Zahajovací dávka přípravku MIRCERA je založena na přepočtu dříve podávané týdenní dávky darbepoetinu alfa nebo epoetinu v době substituce, jak je popsáno v Tabulce 1. První injekce by měla být podána místo příští plánované dávky dříve podávaného darbepoetinu alfa nebo epoetinu.
Tabulka 1: MIRCERA zahajovací dávky
|
Předchozí týdenní dávka darbepoetinu alfa podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/týdně) |
Předchozí týdenní dávka epoetinu podávaná intravenózně nebo subkutánně (IU/týdně) |
Měsíční dávka přípravku MIRCERA podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/jednou měsíčně) |
|
<40 |
<8000 |
120 |
|
40-80 |
8000-16000 |
200 |
|
>80 |
>16000 |
360 |
Pokud j e nutná úprava dávky k udržení cílové koncentrace hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), je možné měsíční dávku zvýšit o přibližně 25 %.
Pokud j e rychlost vzestupu hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu stále zvyšuje a dosáhne 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit o přibližně 25 %. Pokud zvyšování hladiny hemoglobinu pokračuje, je třeba léčbu přerušit, dokud hladina hemoglobinu nezačne opět klesat a v tomto bodě by měla být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávek by neměla být prováděna častěji než jednou měsíčně.
Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici pouze omezené údaje získané u pacientů na peritoneální dialýze, doporučuje se u těchto pacientů pravidelně monitorovat hladinu hemoglobinu a přísně dodržovat pokyny pro úpravu dávkování.
Přerušení léčby
Léčba přípravkem MIRCERA je obvykle dlouhodobá. V případě potřeby však může být kdykoliv přerušena.
Vynechání dávky
Pokud je vynechána jedna dávka přípravku MIRCERA, měla by být podána co nejdříve. Podávání přípravku MIRCERA je třeba znovu zahájit předepsanou frekvencí dávek.
Pacienti s poruchou _ funkce _jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava úvodní dávky ani dávkovacího schématu (viz bod 5.2).
Starší _ populace
V klinických studiích bylo přípravkem MIRCERA léčeno 24 % pacientů ve věku 65 až 74 let a 20 % pacientů starších 75 let. U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávky.
Pediatrická _ populace
Podávání přípravku MIRCERA dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.
Způsob podání
Přípravek MIRCERA je třeba aplikovat buď subkutánně nebo intravenózně. Subkutánně může být aplikován do břicha, paže nebo stehna. Všechna tři místa vpichu jsou stejně vhodná. Instrukce týkající se aplikace léčivého přípravku viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem MIRCERA v jiných indikacích, včetně anémie u pacientů s nádorovým onemocněním, nebyla stanovena.
Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku MIRCERA u pacientů s chronickým selháním ledvin, neboť vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou mít spojitost se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.2 a 5.1).
Doplňková léčba železem je doporučována u všech pacientů s hodnotami sérového železa pod 100 mikrogramů/l nebo se saturací transferinu pod 20 %. K zajištění dostatečné erytropoézy by měl být posuzován stav železa u všech pacientů před léčbou a v jejím průběhu.
Selhání léčebné odpovědi na přípravek MIRCERA by mělo vést k okamžitému hledání příčin. Deficity železa, kyseliny listové nebo vitamínu B12 snižují účinnost ESA, a proto by měly být korigovány. Souběžně probíhající infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, okultní krvácení, hemolýza, těžká otrava hliníkem, základní hematologické onemocnění nebo fibróza kostní dřeně mohou rovněž snižovat erytropoetickou odpověď. Součástí hodnocení by mělo být i stanovení počtu retikulocytů. Pokud by byla všechna výše uvedená onemocnění vyloučena a pacient by měl náhlý pokles hemoglobinu spojený s retikulocytopénií a antierytropoetinovými protilátkami, mělo by být zváženo vyšetření kostní dřeně k vyloučení diagnózy čisté aplazie červené řady (PRCA). V případě diagnózy PRCA je nutné ukončit léčbu přípravkem MIRCERA a pacient by neměl být převáděn na jiné přípravky ESA.
Čistá aplazie červené řady způsobená antierytropoetinovými protilátkami byla hlášena při podávání všech přípravků ESA včetně přípravku MIRCERA. Bylo prokázáno, že tyto protilátky zkříženě reagují se všemi ESA a pacienti s podezřením nebo potvrzením protilátek proti erytropoetinu by neměli být převáděni na přípravek MIRCERA (viz bod 4.8).
PRCA u pacientů s hepatitidou C: paradoxní pokles hladiny hemoglobinu a rozvoj závažné anémie související s nízkým počtem retikulocytů by měl vést k okamžitému přerušení léčby epoetinem a provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Tyto případy byly hlášeny, pokud byly pacientům s hepatitidou C léčených interferonem a ribavirinem současně podávány epoetiny. Epoetiny nejsou schválené pro léčbu anémie související s hepatitidou C.
Monitorování krevního tlaku: Stejně jako u jiných ESA může dojít v průběhu léčby přípravkem MIRCERA k vzestupu krevního tlaku. U všech pacientů je třeba náležitě kontrolovat krevní tlak před zahájením, při zahájení a v průběhu léčby přípravkem MIRCERA. Pokud by bylo obtížné kontrolovat vysoký krevní tlak léčbou nebo dietními opatřeními, musí být dávka snížena nebo léčba přerušena (viz bod 4.2).
Koncentrace hemoglobinu: U pacientů s chronickým onemocněním ledvin by udržovací koncentrace hemoglobinu neměla překročit horní hranici, která je doporučena v bodě 4.2 jako cílová hladina hemoglobinu a má být udržována nepřetržitě. Při podávání ESAzvyšujících hladinu hemoglobinu na více než 12 g/dl (7,5 mmol/l) bylo v klinických studiích pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod včetně trombózy nebo cerebrovaskulárních příhod včetně cévní mozkové příhody (viz bod 4.8).
Kontrolované klinické studie neprokázaly signifikantní přínosy spojené s podáváním epoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu nutnou pro kontrolu příznaků anémie a pro předcházení krevní transfuze.
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem MIRCERA nebyla stanovena u pacientů s patologií hemoglobinu, záchvaty, krvácením nebo čerstvou krvácivou epizodou s nutností transfuzí nebo při hladině destiček nad 500 x 109/l. Proto je u těchto pacientů nutná zvláštní opatrnost.
Účinek na růst nádorů: Přípravek MIRCERA, stejně jako další ESA, je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je obava, že by ESA mohly stimulovat jakýkoliv typ malignity. Dvě kontrolované klinické studie, v nichž byly epoetiny podávány pacientům s různými typy nádorů včetně nádorů hlavy a krku a nádorů prsu, prokázaly nevysvětlitelný vzestup mortality.
Zneužití přípravku MIRCERA zdravými osobami může vést k nadměrnému vzestupu hemoglobinu.
To může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi.
Zjistitelnost přípravku MIRCERA: Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti ESA by měl být obchodní název podávaného přípravku ESA zřetelně zaznamenán (nebo vyznačen) v pacientově dokumentaci.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 1 ml, tj. v podstatě sodík neobsahuje.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nejsou žádné důkazy, že by přípravek MIRCERA ovlivňoval metabolismus jiných léčivých přípravků.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Neexistují žádné údaje o použití přípravku MIRCERA u těhotných žen. Studie prováděné na zvířatech neprokázaly přímé škodlivé účinky, pokud jde o těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo poporodní vývoj, ale ukazují na skupinově související reverzibilní snížení váhy plodu (viz bod 5.3). Při předepisování těhotným ženám je třeba opatrnosti.
Kojení
Není známo, zda se přípravek MIRCERA vylučuje do mateřského mléka. V jedné studii na zvířatech bylo prokázáno vylučování metoxy-polyetylenglykol-epoetin beta do mateřského mléka. O tom, zda pokračovat nebo přerušit kojení nebo zda pokračovat či přerušit léčbu přípravkem MIRCERA, by mělo být rozhodnuto po zvážení výhod kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem MIRCERA pro ženu.
Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly poruchu fertility (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek MIRCERA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
(a) Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní údaje založené na klinických studiích shrnují celkem 3042 pacientů s chronickým renálním onemocněním včetně 1939 pacientů léčených přípravkem MIRCERA a 1103 léčených jinými ESA. Nežádoucí účinky jsou očekávány u přibližně 6 % pacientů léčených přípravkem MIRCERA. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypertenze (častý nežádoucí účinek).
(b) Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky v tabulce 2 jsou uvedené podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorií četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následující konvence:
velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nežádoucí účinky vztahující se k léčbě přípravkem MIRCERA u pacientů s chronickým renálním onemocněním. Nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh jsou označeny (*).
|
Třídy orgánových systémů |
Četnost |
Nežádoucí účinek |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Není známo |
T rombocytopenie* |
|
Není známo |
Čistá aplazie červené řady* | |
|
Poruchy imunitního systému |
Vzácné |
Hypersensitivita |
|
Není známo |
Anafylaktická reakce* | |
|
Poruchy nervového systému |
Méně časté | |
|
Vzácné |
Hypertenzní encefalopatie | |
|
Cévni poruchy |
Časté |
Hypertenze |
|
Vzácné | ||
|
Není známo |
Trombóza*; Embolie plic* | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Vzácné |
Makulo-papulózní vyrážka |
|
Není známo |
Stevens-Johnsonův syndrom / toxická epidermální nekrolýza* | |
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
Méně časté |
Trombóza cévních přístupů |
Tabulka 2:
(c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Spontánně byly hlášeny případy výskytu trombocytopenie, četnost není známa. V klinických studiích byl pozorován lehký pokles počtu krevních destiček, který však zůstával v normálním rozmezí.
Počet krevních destiček pod 100 x 109/l byl pozorován u 7 % pacientů léčených přípravkem MIRCERA a u 4 % pacientů léčených jinými ESA.
Údaje z kontrolované klinické studie s epoetinem alfa nebo darbepoetinem alfa udávaly incidenci cévní mozkové příhody jako častou.
Stejně jako v případě ostatních ESA byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy trombózy včetně embolie plic, četnost neznámá (viz bod 4.4).
Byla hlášená čistá aplazie červené řady (PRCA) zprostředkovaná neutralizujícími antierytropoetinovými protilátkami, četnost neznámá. V případě diagnózy PRCA, léčba přípravkem MIRCERA musí být ukončena a pacienti nesmějí být převáděni na jiný rekombinantní erytropoetický protein (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Terapeutické rozmezí přípravku MIRCERA je široké. Při zahájení léčby je třeba zvážit individuální odpovídavost. Předávkování může způsobit manifestaci nadměrného farmakodynamického účinku, tj. nadměrné erytropoézy. V případě nadměrných hladin hemoglobinu by měla být léčba přípravkem MIRCERA dočasně přerušena (viz bod 4.2). Je-li to klinicky odůvodněné, lze provést venepunkci.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
5.1 F armakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná atianemika, ATC kód: B03XA03 Mechanismus účinku
Přípravek MIRCERA stimuluje erytropoézu prostřednictvím interakce s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni. Metoxy-polyetylenglykol-epoetin beta, léčivá látka přípravku MIRCERA, je kontinuální aktivátor erytropoetinového receptoru, který, na rozdíl od erytropoetinu, vykazuje rozdílnou aktivitu na úrovni receptoru, charakterizovanou pomalejším navázáním a rychlejším uvolněním z receptoru, sníženou specifickou aktivitou in vitro, spolu se zvýšenou aktivitou in vivo a prodlouženým poločasem.
Průměrná molekulová hmotnost molekuly je přibližně 60 kDa, přičemž protein spolu s cukernou částí tvoří přibližně 30 kDa.
Farmakodynamické účinky
Přípravek MIRCERA stimuluje erytropoézu interakcí s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni. Přirozený hormon erytropoetin jako primární růstový faktor vývoje červené krevní řady je produkován v ledvinách a je uvolňován do krevního řečiště jako odpověď na hypoxii. V rámci odpovědi na hypoxii přirozený hormon erytropoetin reaguje s progenitorovými buňkami červené krevní řady, a tím dochází ke zvýšení produkce červených krvinek.
Klinická účinnost a bezpečnost
Údaje ze studií zaměřených na korekci anémie u pacientů léčených jednou za dva týdny a jednou za čtyři týdny vykazují vysoké procento odpovědí na léčbu na konci korekční periody, vyjádřené vzestupem hemoglobinu, ve skupině pacientů léčených přípravkem MIRCERA, přičemž tyto hodnoty byly porovnatelné s použitou srovnávací léčbou. Střední doba do odpovědi byla v rameni s přípravkem MIRCERA 43 dní a ve srovnávacím rameni 29 dní, přičemž vzestup hemoglobinu v prvních 6 týdnech byl o 0,2 g/dl/týden resp. 0,3 g/dl/týden.
Byly provedeny čtyři randomizované kontrolované studie u dialyzovaných pacientů, kteří byli léčeni darbepoetinem alfa nebo epoetinem v okamžiku zařazení do studie. Pacienti byli randomizováni a zůstali buď na současné léčbě v okamžiku náboru do studie nebo byli převedeni na léčbu přípravkem MIRCERA, aby byly udrženy stabilní hladiny hemoglobinu. V hodnoceném období (týden 29-36) byla průměrná a střední hodnota hladiny hemoglobinu u pacientů léčených přípravkem MIRCERA prakticky shodná s hladinami hemoglobinu ve výchozím bodě studie (baseline).
V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která hodnotila 4038 pacientů s chronickým onemocněním ledvin bez nutnosti dialýzy, s diabetem 2. typu a hladinami hemoglobinu < 11 g/dl, byli pacienti léčeni buď darbepoetinem alfa až do dosažení cílových hladin hemoglobinu 13 g/dl, nebo dostávali placebo (viz bod 4.4). Studie nesplnila žádný z primárních cílů, který by prokázal snížení rizika úmrtí ze všech příčin, kardiovaskulární morbidity nebo terminálního stadia onemocnění ledvin (ESRD). Analýza jednotlivých komponent složených cílových parametrů prokázala následující poměr rizik (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92; 1,21), cévní mozková příhoda 1,92 (1,38; 2,68), městnavé srdeční selhání 0,89 (0,74; 1,08), infarkt myokardu 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizace z důvodu ischemie myokardu 0,84 (0,55; 1,27), terminální stadium onemocnění ledvin 1,02 (0,87; 1,18).
Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií s ESA byly provedeny u pacientů s chronickým selháním ledvin (u pacientů, kteří byli nebo nebyli na dialýze, u diabetiků a u pacientů bez diabetu). Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli důvodů, rizika kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA, nezávisle na stavu diabetu nebo dialýze (viz body 4.2 a 4.4).
Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk.
Přežití a progrese nádoru byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných klinických studiích zahrnuj ících celkem 2833 pacientů; čtyři z těchto studií byly dvojitě zaslepené kontrolované placebe m, jedna studie byla otevřená. Dvou studií se účastnili pacienti léčení chemoterapií. Cílová koncentrace hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl; v ostatních třech studiích 12-14 g/dl.
V otevřené studii nebyl z hlediska celkového přežití zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a mezi kontrolami. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích se poměry rizik pro celkové přežití pohybovaly mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Při srovnání s kontrolami ukázaly tyto studie konzistentní nevysvětlené statisticky významné zvýšení mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými obecnými nádory a kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin. Výsledek celkového přežití zjištěný v klinických studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a přidružených komplikací mezi skupinou dostávající rekombinantní lidský erytropoetin a mezi skupinou kontrolní.
Byla provedena analýza dat na úrovni jednotlivých nemocných u více než 13 900 pacientů se zhoubným nádorem (léčených chemoterapií, radioterapií, chemoradioterapií nebo bez terapie) zařazených do 53 kontrolovaných klinických studií zahrnujících podávání několika epoetinů. Meta-analýza údajů celkového přežití prokázala, že poměr rizik (hazard ratio) je odhadem 1,06 ve prospěch kontrolních skupin (95% CI: 1,00, 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů) a u pacientů se zhoubným nádorem podstupujících chemoterapii byl poměr rizik (hazard ratio) celkového přežití 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Meta-analýzy zároveň konzistentně poukazují na významné zvýšení relativního rizika tromboembolických příhod u pacientů se zhoubným nádorem, kteří dostávají rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod 4.4). Do této analýzy nebyly zahrnuty žádné údaje od pacientů léčených přípravkem MIRCERA.
Přípravek MIRCERA není schválen k léčbě pacientů s anémií indukovanou chemoterapií (viz body
4.1 a 4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta byla studována u zdravých dobrovolníků a u anemických pacientů s chronickým renálním onemocněním včetně dialyzovaných i nedialyzovaných pacientů.
Po subkutánním podání nedialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byly pozorovány maximální sérové koncentrace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta pozorovány 95 hodin (střední hodnota) po podání. Absolutní biologická dostupnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po subkutánním podání byla 54 %. Pozorovaný terminální eliminační poločas u nedialyzovaných pacientů s chronickým renálním onemocněním byl 142 hodin.
Po subkutánním podání dialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byly pozorovány maximální sérové koncentrace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta pozorovány 72 hodin (střední hodnota) po podání. Absolutní biologická dostupnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po subkutánním podání byla 62 %. Pozorovaný terminální eliminační poločas u dialyzovaných pacientů s chronickým renálním onemocněním byl 139 hodin.
Po intravenózním podání dialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byla celková systémová clearance 0,494 ml/h na kg. Eliminační poločas po intravenózním podání metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta je 134 hodin.
Srovnání sérových koncentrací metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta měřených před a po hemodialýze u 41 pacientů s chronickým renálním onemocněním prokázalo, že na farmakokinetiku tohoto léčivého přípravku nemá hemodialýza žádný vliv.
Analýza provedená u 126 pacientů s chronickým renálním onemocněním prokázala, že mezi dialyzovanými a nedialyzovanými pacienty není žádný farmakokinetický rozdíl.
Ve studii s jednotným dávkováním byla farmakokinetika metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po intravenózní aplikaci u pacientů s vážně poškozenou jaterní funkcí podobná jako u zdravých jedinců (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií kardiovaskulární bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Kancerogenní potenciál metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta nebyl hodnocen v dlouhodobých studiích na zvířatech. Tento přípravek neindukoval proliferativní odpověď v buněčných liniích nehematologických nádorů in vitro. V šestiměsíční studii toxicity u potkanů nebyly v nehematologických tkáních pozorovány žádné tumorigenní ani neočekávané mitogenní odpovědi. Při použití panelu lidských tkání bylo navázání metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta in vitro pozorováno pouze na cílových buňkách (progenitorové buňky kostní dřeně).
U potkanů nebyl pozorován významný placentární přenos metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta a ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné škodlivé účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo poporodní vývoj. Došlo však ke skupinovému na dávce závislému reverzibilnímu snížení fetální hmotnosti a snížení poporodního přibývání hmotnosti potomků při dávkách vyvolávajících nadměrné farmakodynamické účinky u matek. Fyzikální, kognitivní ani sexuální vývoj potomků matek léčených v průběhu gestace a laktace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta nebyl ovlivněn. Při podání přípravku MIRCERA samcům a samicím potkanů subkutánně před a v průběhu početí nebyly nijak ovlivněny reprodukční výkonnost, fertilita ani parametry hodnocení spermatu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Síran sodný Mannitol (E421)
Methionin Poloxamer 188 Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Konečný uživatel může vyjmout léčivý přípravek z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě nepřevyšující 30 °C po dobu jednoho měsíce. Jakmile je léčivý přípravek vyjmut z chladničky, musí být v tomto období použit.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Předplněná injekční stříkačka (sklo typu I) s laminovanou zarážkou pístu (bromobutylová pryž) a víčkem špičky (bromobutylová pryž) a jehlou 27G1/2, obsahující 0,3 ml roztoku.
Velikost balení: 1 nebo 3 předplněné injekční stříkačky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Předplněná injekční stříkačka je připravena k použití. Sterilní předplněná injekční stříkačka neobsahuje žádný konzervační prostředek a je třeba ji podat pouze v jedné injekci. Z jedné injekční stříkačky smí být podána pouze jedna dávka. Podávány smějí být pouze čiré, bezbarvé nebo slabě nažloutlé roztoky bez viditelných částic.
Neprotřepávejte.
Před podáním ponechejte předplněnou injekční stříkačku při pokojové teplotě.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park
Welwyn Garden City AL7 1TW Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/07/400/008
EU/1/07/400/023
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. července 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 15. května 2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
MIRCERA 75 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 75 mikrogramů metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta
* v koncentraci 250 mikrogramům/ml. Síla označuje podíl bílkoviny v molekule metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta bez ohledu na glykosylaci.
* Bílkovina vytvořená technologií rekombinantní DNA z ovariálních buněk čínských křečků (CHO) a kovalentně konjugovaná na lineární metoxy-polyetylenglykol (PEG).
Účinnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta by neměla být srovávána s účinností jiných pegylovaných nebo nepegylovaných bílkovin ze stejné terapeutické skupiny. Další informace naleznete viz bod 5.1.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým onemocněním ledvin u dospělých pacientů (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem MIRCERA musí být zahájena pod dozorem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin.
Dávkování
Léčba symptomatické anémie u dospělých _pacientů s chronickým onemocněním ledvin Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zatížení chorobou; je nutné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a onemocnění pacienta. Přípravek MIRCERA má být podáván buď subkutánně nebo intravenózně, aby byla hladina hemoglobinu zvýšena nejvýše na 12 g/dl (7,45 mmol/l). U pacientů, kteří nepodstupují dialýzu, se upřednostňuje subkutánní podání, kdy není zapotřebí vpichů do periferních žil.
Kvůli variabilitě mezi pacienty mohou být někdy pozorovány individuální hladiny hemoglobinu nad nebo pod požadovanou hodnotou. Variabilita hemoglobinu by měla být usměrněna úpravou dávkování s ohledem na cílovou hladinu hemoglobinu v rozsahu 10 g/dl (6,21 mmol/l) až 12 g/dl (7,45 mmol/l). Nemělo by dojít k trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl (7,45 mmol/l); doporučení pro vhodnou úpravu dávkování při hodnotách hemoglobinu překračujících 12 g/dl (7,45 mmol/l) jsou popsána níže.
Zvýšení hladiny hemoglobinu o více než 2 g/dl (1,24 mmol/l) během období čtyř týdnů není žádoucí. Pokud k němu dojde, měla by být dávka odpovídajícím způsobem upravena, jak je uvedeno dále.
Pacienti mají být důkladně sledováni a je třeba ověřit, že byla použita nejnižší schválená účinná dávka přípravku MIRCERA, která postačuje pro kontrolu symptomů anémie při zachování koncentrace hemogl obinu pod nebo na hodnotě 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku MIRCERA u pacientů s chronickým selháním ledvin. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na přípravek MIRCERA mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz bod 4.4 a 5.1).
Doporučuje se monitorování hemoglobinu každé dva týdny až do stabilizace a poté v pravidelných intervalech.
Pacienti, kteří nejsou v současné době léčeni látkami stimulujícími erytropoézu (ESA):
Aby bylo dosaženo navýšení hladiny hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) je u nedialyzovaných pacientů doporučena zahajovací dávka 1,2 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou měsíčně formou jednorázové subkutánní injekce.
Nebo může být zahajovací dávka 0,6 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti podávána jednou za dva týdny formou jednorázové intravenózní nebo subkutánní injekce pacientům dialyzovaným nebo nedialyzovaným.
Dávku lze zvýšit přibližně o 25 % předchozí dávky, pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu menší než 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) za měsíc. Další zvýšení o přibližně 25 % může být prováděno v měsíčních intervalech, dokud není dosaženo cílové hladiny hemoglobinu u konkrétního pacienta.
Je-li rychlost vzestupu hladiny hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc nebo pokud se hladina hemoglobinu zvýší až na hodnotu 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit přibližně o 25 %. Pokud by se hladina hemoglobinu dále zvyšovala, měla by být léčba přerušena, dokud nezačne hladina opět klesat, a v tomto bodě by měla být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávky by neměla být prováděna častěji než jednou měsíčně.
Pacienti léčení jednou za dva týdny, u nichž je koncentrace hemoglobinu vyšší než 10 g/dl (6,21 mmol/l) mohou být léčeni přípravkem MIRCERA podávaným jednou měsíčně v dávce odpovídající dvojnásobku předchozí dávky podávané jednou za dva týdny.
Pacienti, kteří _jsou v současnosti léčen i látkami stimulujícími erytropoézu(ESA):
Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni ESA, mohou být převedeni na přípravek MIRCERA podávaný jednou měsíčně jednou subkutánní nebo intravenózní injekcí. Zahajovací dávka přípravku MIRCERA je založena na přepočtu dříve podávané týdenní dávky darbepoetinu alfa nebo epoetinu v době substituce, jak je popsáno v Tabulce 1. První injekce by měla být podána místo příští plánované dávky dříve podávaného darbepoetinu alfa nebo epoetinu.
Tabulka 1: MIRCERA zahajovací dávky
|
Předchozí týdenní dávka darbepoetinu alfa podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/týdně) |
Předchozí týdenní dávka epoetinu podávaná intravenózně nebo subkutánně (IU/týdně) |
Měsíční dávka přípravku MIRCERA podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/jednou měsíčně) |
|
<40 |
<8000 |
120 |
|
40-80 |
8000-16000 |
200 |
|
>80 |
>16000 |
360 |
Pokud je nutná úprava dávky k udržení cílové koncentrace hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), je možné měsíční dávku zvýšit o přibližně 25 %.
Pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemogl obinu stále zvyšuje a dosáhne 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit o přibližně 25 %. Pokud zvyšování hladiny hemoglobinu pokračuje, je třeba léčbu přerušit, dokud hladina hemoglobinu nezačne opět klesat a v tomto bodě by měla být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávek by neměla být prováděna častěji než jednou měsíčně.
Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici pouze omezené údaje získané u pacientů na peritoneální dialýze, doporučuje se u těchto pacientů pravidelně monitorovat hladinu hemoglobinu a přísně dodržovat pokyny pro úpravu dávkování.
Přerušení léčby
Léčba přípravkem MIRCERA je obvykle dlouhodobá. V případě potřeby však může být kdykoliv přerušena.
Vynechání dávky
Pokud je vynechána jedna dávka přípravku MIRCERA, měla by být podána co nejdříve. Podávání přípravku MIRCERA je třeba znovu zahájit předepsanou frekvencí dávek.
Pacienti s _poruchou _ funkce _jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava úvodní dávky ani dávkovacího schématu (viz bod 5.2).
Starší _ populace
V klinických studiích bylo přípravkem MIRCERA léčeno 24 % pacientů ve věku mezi 65 a 74 lety a 20 % pacientů starších 75 let. U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávky.
Pediatrická _ populace
Podávání přípravku MIRCERA dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.
Způsob podání
Přípravek MIRCERA je třeba aplikovat buď subkutánně nebo intravenózně. Subkutánně může být aplikován do břicha, paže nebo stehna. Všechna tři místa vpichu jsou stejně vhodná. Instrukce týkající se aplikace léčivého přípravku viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Nekontrolovaná hypertenze
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem MIRCERA v jiných indikacích, včetně anémie u pacientů s nádorovým onemocněním, nebyla stanovena.
Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku MIRCERA u pacientů s chronickým selháním ledvin, neboť vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou mít spojitost se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.2 a 5.1).
Doplňková léčba železem je doporučována u všech pacientů s hodnotami sérového železa pod 100 mikrogramů/l nebo se saturací transferinu pod 20 %. K zajištění dostatečné erytropoézy by měl být posuzován stav železa u všech pacientů před léčbou a v jejím průběhu.
Selhání léčebné odpovědi na přípravek MIRCERA by mělo vést k okamžitému hledání příčin. Deficity železa, kyseliny listové nebo vitamínu B12 snižují účinnost ESA, a proto by měly být korigovány. Souběžně probíhající infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, okultní krvácení, hemolýza, těžká otrava hliníkem, základní hematologické onemocnění nebo fibróza kostní dřeně mohou rovněž snižovat erytropoetickou odpověď. Součástí hodnocení by mělo být i stanovení počtu retikulocytů. Pokud by byla všechna výše uvedená onemocnění vyloučena a pacient by měl náhlý pokles hemoglobinu spojený s retikulocytopénií a antierytropoetinovými protilátkami, mělo by být zváženo vyšetření kostní dřeně k vyloučení diagnózy čisté aplazie červené řady (PRCA). V případě diagnózy PRCA je nutné ukončit léčbu přípravkem MIRCERA a pacient by neměl být převáděn na jiné přípravky ESA.
Čistá aplazie červené řady způsobená antierytropoetinovými protilátkami byla hlášena při podávání všech přípravků ESA včetně přípravku MIRCERA. Bylo prokázáno, že tyto protilátky zkříženě reagují se všemi ESA a pacienti s podezřením nebo potvrzením protilátek proti erytropoetinu by neměli být převáděni na přípravek MIRCERA (viz bod 4.8).
PRCA u pacientů s hepatitidou C: paradoxní pokles hladiny hemoglobinu a rozvoj závažné anémie související s nízkým počtem retikulocytů by měl vést k okamžitému přerušení léčby epoetinem a provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Tyto případy byly hlášeny, pokud byly pacientům s hepatitidou C léčených interferonem a ribavirinem současně podávány epoetiny. Epoetiny nejsou schválené pro léčbu anémie související s hepatitidou C.
Monitorování krevního tlaku: Stejně jako u jiných ESA může dojít v průběhu léčby přípravkem MIRCERA k vzestupu krevního tlaku. U všech pacientů je třeba náležitě kontrolovat krevní tlak před zahájením, při zahájení a v průběhu léčby přípravkem MIRCERA. Pokud by bylo obtížné kontrolovat vysoký krevní tlak léčbou nebo dietními opatřeními, musí být dávka snížena nebo léčba přerušena (viz bod 4.2).
Koncentrace hemoglobinu: U pacientů s chronickým onemocněním ledvin by udržovací koncentrace hemoglobinu neměla překročit horní hranici, která je doporučena v bodě 4.2 jako cílová hladina hemoglobinu a má být udržována nepřetržitě. Při podávání ESA zvyšujících hladinu hemoglobinu na více než 12 g/dl (7,5 mmol/l) bylo v klinických studiích pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod včetně trombózy nebo cerebrovaskulárních příhod včetně cévní mozkové příhody (viz bod 4.8).
Kontrolované klinické studie neprokázaly signifikantní přínosy spojené s podáváním epoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu nutnou pro kontrolu příznaků anémie a pro předcházení krevní transfuze.
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem MIRCERA nebyla stanovena u pacientů s patologií hemoglobinu, záchvaty, krvácením nebo čerstvou krvácivou epizodou s nutností transfuzí nebo při hladině destiček nad 500 x 109/l. Proto je u těchto pacientů nutná zvláštní opatrnost.
Účinek na růst nádorů: Přípravek MIRCERA, stejně jako další ESA, je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je obava, že by ESA mohly stimulovat jakýkoliv typ malignity. Dvě kontrolované klinické studie, v nichž byly epoetiny podávány pacientům s různými typy nádorů včetně nádorů hlavy a krku a nádorů prsu, prokázaly nevysvětlitelný vzestup mortality.
Zneužití přípravku MIRCERA zdravými osobami může vést k nadměrnému vzestupu hemoglobinu.
To může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi.
Zjistitelnost přípravku MIRCERA: Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti ESA by měl být obchodní název podávaného přípravku ESA zřetelně zaznamenán (nebo vyznačen) v pacientově dokumentaci.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 1 ml, tj. v podstatě sodík neobsahuje.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nejsou žádné důkazy, že by přípravek MIRCERA ovlivňoval metabolismus jiných léčivých přípravků.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Neexistují žádné údaje o použití přípravku MIRCERA u těhotných žen.
Studie prováděné na zvířatech neprokázaly přímé škodlivé účinky, pokud jde o těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo poporodní vývoj, ale ukazují na skupinově související reverzibilní snížení váhy plodu (viz bod 5.3). Při předepisování těhotným ženám je třeba opatrnosti.
Kojení
Není známo, zda se přípravek MIRCERA vylučuje do mateřského mléka. V jedné studii na zvířatech bylo prokázáno vylučování metoxy-polyetylenglykol-epoetin beta do mateřského mléka. O tom, zda pokračovat nebo přerušit kojení nebo zda pokračovat či přerušit léčbu přípravkem MIRCERA, by mělo být rozhodnuto po zvážení výhod kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem MIRCERA pro ženu.
Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly poruchu fertility (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek MIRCERA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
(a) Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní údaje založené na klinických studiích shrnují celkem 3042 pacientů s chronickým renálním onemocněním včetně 1939 pacientů léčených přípravkem MIRCERA a 1103 léčených jinými ESA. Nežádoucí účinky jsou očekávány u přibližně 6 % pacientů léčených přípravkem MIRCERA. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypertenze (častý nežádoucí účinek).
(b) Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky v tabulce 2 jsou uvedené podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorií četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následující konvence:
velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nežádoucí účinky vztahující se k léčbě přípravkem MIRCERA u pacientů s chronickým renálním onemocněním. Nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh jsou označeny (*).
|
Třídy orgánových systémů |
Četnost |
Nežádoucí účinek |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Není známo |
T rombocytopenie* |
|
Není známo |
Čistá aplazie červené řady* | |
|
Poruchy imunitního systému |
Vzácné |
Hypersensitivita |
|
Není známo |
Anafylaktická reakce* | |
|
Poruchy nervového systému |
Méně časté | |
|
Vzácné |
Hypertenzní encefalopatie | |
|
Cévni poruchy |
Časté |
Hypertenze |
|
Vzácné | ||
|
Není známo |
Trombóza*; Embolie plic* | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Vzácné |
Makulo-papulózní vyrážka |
|
Není známo |
Stevens-Johnsonův syndrom / toxická epidermální nekrolýza* | |
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
Méně časté |
Trombóza cévních přístupů |
Tabulka 2:
(c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Spontánně byly hlášeny případy výskytu trombocytopenie, četnost není známa. V klinických studiích byl pozorován lehký pokles počtu krevních destiček, který však zůstával v normálním rozmezí.
Počet krevních destiček pod 100 x 109/l byl pozorován u 7 % pacientů léčených přípravkem MIRCERA a u 4 % pacientů léčených jinými ESA.
Údaje z kontrolované klinické studie s epoetinem alfa nebo darbepoetinem alfa udávaly incidenci cévní mozkové příhody jako častou.
Stejně jako v případě ostatních ESA byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy trombózy včetně embolie plic, četnost neznámá (viz bod 4.4).
Byla hlášená čistá aplazie červené řady (PRCA) zprostředkovaná neutralizujícími antierytropoetinovými protilátkami, četnost neznámá. V případě diagnózy PRCA, léčba přípravkem MIRCERA musí být ukončena a pacienti nesmějí být převáděni na jiný rekombinantní erytropoetický protein (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Terapeutické rozmezí přípravku MIRCERA je široké. Při zahájení léčby je třeba zvážit individuální odpovídavost. Předávkování může způsobit manifestaci nadměrného farmakodynamického účinku, tj. nadměrné erytropoézy. V případě nadměrných hladin hemoglobinu by měla být léčba přípravkem MIRCERA dočasně přerušena (viz bod 4.2). Je-li to klinicky odůvodněné, lze provést venepunkci.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
5.1 F armakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná atianemika, ATC kód: B03XA03 Mechanismus účinku
Přípravek MIRCERA stimuluje erytropoézu prostřednictvím interakce s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni. Metoxy-polyetylenglykol-epoetin beta, léčivá látka přípravku MIRCERA, je kontinuální aktivátor erytropoetinového receptoru, který, na rozdíl od erytropoetinu, vykazuje rozdílnou aktivitu na úrovni receptoru, charakterizovanou pomalejším navázáním a rychlejším uvolněním z receptoru, sníženou specifickou aktivitou in vitro, spolu se zvýšenou aktivitou in vivo a prodlouženým poločasem.
Průměrná molekulová hmotnost molekuly je přibližně 60 kDa, přičemž protein spolu s cukernou částí tvoří přibližně 30 kDa.
Farmakodynamické účinky
Přípravek MIRCERA stimuluje erytropoézu interakcí s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni. Přirozený hormon erytropoetin jako primární růstový faktor vývoje červené krevní řady je produkován v ledvinách a je uvolňován do krevního řečiště jako odpověď na hypoxii. V rámci odpovědi na hypoxii přirozený hormon erytropoetin reaguje s progenitorovými buňkami červené krevní řady, a tím dochází ke zvýšení produkce červených krvinek.
Klinická účinnost a bezpečnost
Údaje ze studií zaměřených na korekci anémie u pacientů léčených jednou za dva týdny a jednou za čtyři týdny vykazují vysoké procento odpovědí na léčbu na konci korekční periody, vyjádřené vzestupem hemoglobinu, ve skupině pacientů léčených přípravkem MIRCERA, přičemž tyto hodnoty byly porovnatelné s použitou srovnávací léčbou. Střední doba do odpovědi byla v rameni s přípravkem MIRCERA 43 dní a ve srovnávacím rameni 29 dní, přičemž vzestup hemoglobinu v prvních 6 týdnech byl o 0,2 g/dl/týden resp. 0,3 g/dl/týden.
Byly provedeny čtyři randomizované kontrolované studie u dialyzovaných pacientů, kteří byli léčeni darbepoetinem alfa nebo epoetinem v okamžiku zařazení do studie. Pacienti byli randomizováni a zůstali buď na současné léčbě v okamžiku zařazení do studie nebo byli převedeni na léčbu přípravkem MIRCERA, aby byly udrženy stabilní hladiny hemoglobinu. V hodnoceném období (týden 29-36) byla průměrná a střední hodnota hladiny hemoglobinu u pacientů léčených přípravkem MIRCERA prakticky shodná s hladinami hemoglobinu ve výchozím bodě studie (baseline).
V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která hodnotila 4038 pacientů s chronickým onemocněním ledvin bez nutnosti dialýzy, s diabetem 2. typu a hladinami hemoglobinu < 11 g/dl, byli pacienti léčeni buď darbepoetinem alfa až do dosažení cílových hladin hemoglobinu 13 g/dl, nebo dostávali placebo (viz bod 4.4). Studie nesplnila žádný z primárních cílů, který by prokázal snížení rizika úmrtí ze všech příčin, kardiovaskulární morbidity nebo terminálního stadia onemocnění ledvin (ESRD). Analýza jednotlivých komponent složených cílových parametrů prokázala následující poměr rizik (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92; 1,21), cévní mozková příhoda 1,92 (1,38; 2,68), městnavé srdeční selhání 0,89 (0,74; 1,08), infarkt myokardu 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizace z důvodu ischemie myokardu 0,84 (0,55; 1,27), terminální stadium onemocnění ledvin 1,02 (0,87; 1,18).
Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií s ESA byly provedeny u pacientů s chronickým selháním ledvin (u pacientů, kteří byli nebo nebyli na dialýze, u diabetiků a u pacientů bez diabetu). Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli důvodů, rizika kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA, nezávisle na stavu diabetu nebo dialýze (viz body 4.2 a 4.4).
Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk.
Přežití a progrese nádoru byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných klinických studiích zahrnujících celkem 2833 pacientů; čtyři z těchto studií byly dvojitě zaslepené kontrolované placebe m, jedna studie byla otevřená. Dvou studií se účastnili pacienti léčení chemoterapií. Cílová koncentrace hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl; v ostatních třech studiích 12-14 g/dl.
V otevřené studii nebyl z hlediska celkového přežití zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a mezi kontrolami. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích se poměry rizik pro celkové přežití pohybovaly mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Při srovnání s kontrolami ukázaly tyto studie konzistentní nevysvětlené statisticky významné zvýšení mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými obecnými nádory a kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin. Výsledek celkového přežití zjištěný v klinických studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a přidružených komplikací mezi skupinou dostávající rekombinantní lidský erytropoetin a mezi skupinou kontrolní.
Byla provedena analýza dat na úrovni jednotlivých nemocných u více než 13 900 pacientů se zhoubným nádorem (léčených chemoterapií, radioterapií, chemoradioterapií nebo bez terapie) zařazených do 53 kontrolovaných klinických studií zahrnujících podávání několika epoetinů. Meta-analýza údajů celkového přežití prokázala, že poměr rizik (hazard ratio) je odhadem 1,06 ve prospěch kontrolních skupin (95% CI: 1,00, 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů) a u pacientů se zhoubným nádorem podstupujících chemoterapii byl poměr rizik (hazard ratio) celkového přežití 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Meta-analýzy zároveň konzistentně poukazují na významné zvýšení relativního rizika tromboembolických příhod u pacientů se zhoubným nádorem, kteří dostávají rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod 4.4). Do této analýzy nebyly zahrnuty žádné údaje od pacientů léčených přípravkem MIRCERA.
Přípravek MIRCERA není schválen k léčbě pacientů s anémií indukovanou chemoterapií (viz body
4.1 a 4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta byla studována u zdravých dobrovolníků a u anemických pacientů s chronickým renálním onemocněním včetně dialyzovaných i nedialyzovaných pacientů.
Po subkutánním podání nedialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byly pozorovány maximální sérové koncentrace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta pozorovány 95 hodin (střední hodnota) po podání. Absolutní biologická dostupnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po subkutánním podání byla 54 %. Pozorovaný terminální eliminační poločas u nedialyzovaných pacientů s chronickým renálním onemocněním byl 142 hodin.
Po subkutánním podání dialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byly pozorovány maximální sérové koncentrace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta pozorovány 72 hodin (střední hodnota) po podání. Absolutní biologická dostupnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po subkutánním podání byla 62 %. Pozorovaný terminální eliminační poločas u dialyzovaných pacientů s chronickým renálním onemocněním byl 139 hodin.
Po intravenózním podání dialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byla celková systémová clearance 0,494 ml/h na kg. Eliminační poločas po intravenózním podání metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta je 134 hodin.
Srovnání sérových koncentrací metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta měřených před a po hemodialýze u 41 pacientů s chronickým renálním onemocněním prokázalo, že na farmakokinetiku tohoto léčivého přípravku nemá hemodialýza žádný vliv.
Analýza provedená u 126 pacientů s chronickým renálním onemocněním prokázala, že mezi dialyzovanými a nedialyzovanými pacienty není žádný farmakokinetický rozdíl.
Ve studii s jednotným dávkováním byla farmakokinetika metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po intravenózní aplikaci u pacientů s vážně poškozenou jaterní funkcí podobná jako u zdravých jedinců (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií kardiovaskulární bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Kancerogenní potenciál metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta nebyl hodnocen v dlouhodobých studiích na zvířatech. Tento přípravek neindukoval proliferativní odpověď v buněčných liniích nehematologických nádorů in vitro. V šestiměsíční studii toxicity u potkanů nebyly v nehematologických tkáních pozorovány žádné tumorigenní ani neočekávané mitogenní odpovědi. Při použití panelu lidských tkání bylo navázání metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta in vitro pozorováno pouze na cílových buňkách (progenitorové buňky kostní dřeně).
U potkanů nebyl pozorován významný placentární přenos metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta a ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné škodlivé účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo poporodní vývoj. Došlo však ke skupinovému na dávce závislému reverzibilnímu snížení fetální hmotnosti a snížení poporodního přibývání hmotnosti potomků při dávkách vyvolávajících nadměrné farmakodynamické účinky u matek. Fyzikální, kognitivní ani sexuální vývoj potomků matek léčených v průběhu gestace a laktace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta nebyl ovlivněn. Při podání přípravku MIRCERA samcům a samicím potkanů subkutánně před a v průběhu početí nebyly nijak ovlivněny reprodukční výkonnost, fertilita ani parametry hodnocení spermatu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Síran sodný Mannitol (E421)
Methionin Poloxamer 188 Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Konečný uživatel může vyjmout léčivý přípravek z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě nepřevyšující 30 °C po dobu jednoho měsíce. Jakmile je léčivý přípravek vyjmut z chladničky, musí být v tomto období použit.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Předplněná injekční stříkačka (sklo typu I) s laminovanou zarážkou pístu (bromobutylová pryž) a víčkem špičky (bromobutylová pryž) a jehlou 27G1/2, obsahující 0,3 ml roztoku.
Velikost balení: 1 nebo 3 předplněné injekční stříkačky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Předplněná injekční stříkačka je připravena k použití. Sterilní předplněná injekční stříkačka neobsahuje žádný konzervační prostředek a je třeba ji podat pouze v jedné injekci. Z jedné injekční stříkačky smí být podána pouze jedna dávka. Podávány smějí být pouze čiré, bezbarvé nebo slabě nažloutlé roztoky bez viditelných částic.
Neprotřepávejte.
Před podáním ponechejte předplněnou injekční stříkačku při pokojové teplotě.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park
Welwyn Garden City AL7 1TW Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/07/400/009
EU/1/07/400/024
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. července 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 15. května 2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
NÁZEV PŘÍPRAVKU
1.
MIRCERA 100 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 100 mikrogramů metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta* v koncentraci 333 mikrogramům/ml. Síla označuje podíl bílkoviny v molekule metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta bez ohledu na glykosylaci.
* Bílkovina vytvořená technologií rekombinantní DNA z ovariálních buněk čínských křečků (CHO) a konvalentně konjugovaná na lineární metoxy-polyetylenglykol (PEG).
Účinnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta by neměla být srovávána s účinností jiných pegylovaných nebo nepegylovaných bílkovin ze stejné terapeutické skupiny. Další informace naleznete viz bod 5.1.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým onemocněním ledvin u dospělých pacientů (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem MIRCERA musí být zahájena pod dozorem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin.
Dávkování
Léčba symptomatické anémie u dospělých _pacientů s chronickým onemocněním ledvin Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zatížení chorobou; je nutné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a onemocnění pacienta. Přípravek MIRCERA má být podáván buď subkutánně nebo intravenózně, aby byla hladina hemoglobinu zvýšena nejvýše na 12 g/dl (7,45 mmol/l). U pacientů, kteří nepodstupují dialýzu, se upřednostňuje subkutánní podání, kdy není zapotřebí vpichů do periferních žil.
Kvůli variabilitě mezi pacienty mohou být někdy pozorovány individuální hladiny hemoglobinu nad nebo pod požadovanou hodnotou. Variabilita hemoglobinu by měla být usměrněna úpravou dávkování s ohledem na cílovou hladinu hemoglobinu v rozsahu 10 g/dl (6,21 mmol/l) až 12 g/dl (7,45 mmol/l). Nemělo by dojít k trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl (7,45 mmol/l); doporučení pro vhodnou úpravu dávkování při hodnotách hemoglobinu překračujících 12 g/dl (7,45 mmol/l) jsou popsána níže.
Zvýšení hladiny hemoglobinu o více než 2 g/dl (1,24 mmol/l) během období čtyř týdnů není žádoucí. Pokud k němu dojde, měla by být dávka odpovídajícím způsobem upravena, jak je uvedeno dále.
Pacienti mají být důkladně sledováni a je třeba ověřit, že byla použita nejnižší schválená účinná dávka přípravku MIRCERA, která postačuje pro kontrolu symptomů anémie při zachování koncentrace hemogl obinu pod nebo na hodnotě 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku MIRCERA u pacientů s chronickým selháním ledvin. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na přípravek MIRCERA mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz bod 4.4 a 5.1).
Doporučuje se monitorování hemoglobinu každé dva týdny až do stabilizace a poté v pravidelných intervalech.
Pacienti, kteří nejsou v současné době léčeni látkami stimulujícími erytropoézu (ESA):
Aby bylo dosaženo navýšení hladiny hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) je u nedialyzovaných pacientů doporučena zahajovací dávka 1,2 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou měsíčně formou jednorázové subkutánní injekce.
Nebo může být zahajovací dávka 0,6 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti podávána jednou za dva týdny formou jednorázové intravenózní nebo subkutánní injekce pacientům dialyzovaným nebo nedialyzovaným.
Dávku lze zvýšit přibližně o 25 % předchozí dávky, pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu menší než 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) za měsíc. Další zvýšení o přibližně 25 % může být prováděno v měsíčních intervalech, dokud není dosaženo cílové hladiny hemoglobinu u konkrétního pacienta.
Je-li rychlost vzestupu hladiny hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc nebo pokud se hladina hemoglobinu zvýší až na hodnotu 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit přibližně o 25 %. Pokud by se hladina hemoglobinu dále zvyšovala, měla by být léčba přerušena, dokud nezačne hladina opět klesat, a v tomto bodě by měla být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávky by neměla být prováděna častěji než jednou měsíčně.
Pacienti léčení jednou za dva týdny, u nichž je koncentrace hemoglobinu vyšší než 10 g/dl (6,21 mmol/l) mohou být léčeni přípravkem MIRCERA podávaným jednou měsíčně v dávce odpovídající dvojnásobku předchozí dávky podávané jednou za dva týdny.
Pacienti, kteří _jsou v současné době léčeni látkami stimulujícími erytropoézu(ESA):
Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni ESA, mohou být převedeni na přípravek MIRCERA podávaný jednou měsíčně jedinou subkutánní nebo intravenózní injekcí. Zahajovací dávka přípravku MIRCERA je založena na přepočtu dříve podávané týdenní dávky darbepoetinu alfa nebo epoetinu v době substituce, jak je popsáno v Tabulce 1. První injekce by měla být podána místo příští plánované dávky dříve podávaného darbepoetinu alfa nebo epoetinu.
Tabulka 1: MIRCERA zahajovací dávky
|
Předchozí týdenní dávka darbepoetinu alfa podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/týdně) |
Předchozí týdenní dávka podávaná epoetinu intravenózně nebo subkutánně (IU/týdně) |
Měsíční dávka přípravku MIRCERA podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/jednou měsíčně) |
|
<40 |
<8000 |
120 |
|
40-80 |
8000-16000 |
200 |
|
>80 |
>16000 |
360 |
Pokud je nutná úprava dávky k udržení cílové koncentrace hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), je možné měsíční dávku zvýšit o přibližně 25 %.
Pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemogl obinu stále zvyšuje a dosáhne 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit o přibližně 25 %. Pokud zvyšování hladiny hemoglobinu pokračuje, je třeba léčbu přerušit, dokud hladina hemoglobinu nezačne opět klesat a v tomto bodě by měla být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávek by neměla být prováděna častěji než jednou měsíčně.
Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici pouze omezené údaje získané u pacientů na peritoneální dialýze, doporučuje se u těchto pacientů pravidelně monitorovat hladinu hemoglobinu a přísně dodržovat pokyny pro úpravu dávkování.
Přerušení léčby
Léčba přípravkem MIRCERA je obvykle dlouhodobá. V případě potřeby však může být kdykoliv přerušena.
Vynechání dávky
Pokud je vynechána jedna dávka přípravku MIRCERA, měla by být podána co nejdříve. Podávání přípravku MIRCERA je třeba znovu zahájit předepsanou frekvencí dávek.
Pacienti s _poruchou _ funkce _jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava úvodní dávky ani dávkovacího schématu (viz bod 5.2).
Starší _ populace
V klinických studiích bylo přípravkem MIRCERA léčeno 24 % pacientů ve věku mezi 65 a 74 lety a 20 % pacientů starších 75 let. U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávky.
Pediatrická _ populace
Podávání přípravku MIRCERA dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.
Způsob podání
Přípravek MIRCERA je třeba aplikovat buď subkutánně nebo intravenózně. Subkutánně může být aplikován do břicha, paže nebo stehna. Všechna tři místa vpichu jsou stejně vhodná. Instrukce týkající se aplikace léčivého přípravku viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Nekontrolovaná hypertenze
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem MIRCERA v jiných indikacích, včetně anémie u pacientů s nádorovým onemocněním, nebyla stanovena.
Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku MIRCERA u pacientů s chronickým selháním ledvin, neboť vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou mít spojitost se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.2 a 5.1).
Doplňková léčba železem je doporučována u všech pacientů s hodnotami sérového železa pod 100 mikrogramů/l nebo se saturací transferinu pod 20 %. K zajištění dostatečné erytropoézy by měl být posuzován stav železa u všech pacientů před léčbou a v jejím průběhu.
Selhání léčebné odpovědi na přípravek MIRCERA by mělo vést k okamžitému hledání příčin. Deficity železa, kyseliny listové nebo vitamínu B12 snižují účinnost ESA, a proto by měly být korigovány. Souběžně probíhající infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, okultní krvácení, hemolýza, těžká otrava hliníkem, základní hematologické onemocnění nebo fibróza kostní dřeně mohou rovněž snižovat erytropoetickou odpověď. Součástí hodnocení by mělo být i stanovení počtu retikulocytů. Pokud by byla všechna výše uvedená onemocnění vyloučena a pacient by měl náhlý pokles hemoglobinu spojený s retikulocytopénií a antierytropoetinovými protilátkami, mělo by být zváženo vyšetření kostní dřeně k vyloučení diagnózy čisté aplazie červené řady (PRCA). V případě diagnózy PRCA je nutné ukončit léčbu přípravkem MIRCERA a pacient by neměl být převáděn na jiné přípravky ESA.
Čistá aplazie červené řady způsobená antierytropoetinovými protilátkami byla hlášena při podávání všech přípravků ESA včetně přípravku MIRCERA. Bylo prokázáno, že tyto protilátky zkříženě reagují se všemi ESA a pacienti s podezřením nebo potvrzením protilátek proti erytropoetinu by neměli být převáděni na přípravek MIRCERA (viz bod 4.8).
PRCA u pacientů s hepatitidou C: paradoxní pokles hladiny hemoglobinu a rozvoj závažné anémie související s nízkým počtem retikulocytů by měl vést k okamžitému přerušení léčby epoetinem a provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Tyto případy byly hlášeny, pokud byly pacientům s hepatitidou C léčených interferonem a ribavirinem současně podávány epoetiny. Epoetiny nejsou schválené pro léčbu anémie související s hepatitidou C.
Monitorování krevního tlaku: Stejně jako u jiných ESA může dojít v průběhu léčby přípravkem MIRCERA k vzestupu krevního tlaku. U všech pacientů je třeba náležitě kontrolovat krevní tlak před zahájením, při zahájení a v průběhu léčby přípravkem MIRCERA. Pokud by bylo obtížné kontrolovat vysoký krevní tlak léčbou nebo dietními opatřeními, musí být dávka snížena nebo léčba přerušena (viz bod 4.2).
Koncentrace hemoglobinu: U pacientů s chronickým onemocněním ledvin by udržovací koncentrace hemoglobinu neměla překročit horní hranici, která je doporučena v bodě 4.2 jako cílová hladina hemoglobinu a má být udržována nepřetržitě. Při podávání ESAzvyšujících hladinu hemoglobinu na více než 12 g/dl (7,5 mmol/l) bylo v klinických studiích pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod včetně trombózy nebo cerebrovaskulárních příhod včetně cévní mozkové příhody (viz bod 4.8).
Kontrolované klinické studie neprokázaly signifikantní přínosy spojené s podáváním epoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu nutnou pro kontrolu příznaků anémie a pro předcházení krevní transfuze.
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem MIRCERA nebyla stanovena u pacientů s patologií hemoglobinu, záchvaty, krvácením nebo čerstvou krvácivou epizodou s nutností transfuzí nebo při hladině destiček nad 500 x 109/l. Proto je u těchto pacientů nutná zvláštní opatrnost.
Účinek na růst nádorů: Přípravek MIRCERA, stejně jako další ESA, je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je obava, že by ESA mohly stimulovat jakýkoliv typ malignity. Dvě kontrolované klinické studie, v nichž byly epoetiny podávány pacientům s různými typy nádorů včetně nádorů hlavy a krku a nádorů prsu, prokázaly nevysvětlitelný vzestup mortality.
Zneužití přípravku MIRCERA zdravými osobami může vést k nadměrnému vzestupu hemoglobinu.
To může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi.
Zjistitelnost přípravku MIRCERA: Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti ESA by měl být obchodní název podávaného přípravku ESA zřetelně zaznamenán (nebo vyznačen) v pacientově dokumentaci.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 1 ml, tj. v podstatě sodík neobsahuje.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nejsou žádné důkazy, že by přípravek MIRCERA ovlivňoval metabolismus jiných léčivých přípravků.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Neexistují žádné údaje o použití přípravku MIRCERA u těhotných žen.
Studie prováděné na zvířatech neprokázaly přímé škodlivé účinky, pokud jde o těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo poporodní vývoj, ale ukazují na skupinově související reverzibilní snížení váhy plodu (viz bod 5.3). Při předepisování těhotným ženám je třeba opatrnosti.
Kojení
Není známo, zda se přípravek MIRCERA vylučuje do mateřského mléka. V jedné studii na zvířatech bylo prokázáno vylučování metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta do mateřského mléka. O tom, zda pokračovat nebo přerušit kojení nebo zda pokračovat či přerušit léčbu přípravkem MIRCERA, by mělo být rozhodnuto po zvážení výhod kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem MIRCERA pro ženu.
Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly poruchu fertility (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek MIRCERA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
(a) Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní údaje založené na klinických studiích shrnují celkem 3042 pacientů s chronickým renálním onemocněním včetně 1939 pacientů léčených přípravkem MIRCERA a 1103 léčených jinými ESA. Nežádoucí účinky jsou očekávány u přibližně 6 % pacientů léčených přípravkem MIRCERA. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypertenze (častý nežádoucí účinek).
(b) Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky v tabulce 2 jsou uvedené podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorií četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následující konvence:
velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nežádoucí účinky vztahující se k léčbě přípravkem MIRCERA u pacientů s chronickým renálním onemocněním. Nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh jsou označeny (*).
|
Třídy orgánových systémů |
Četnost |
Nežádoucí účinek |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Není známo |
T rombocytopenie* |
|
Není známo |
Čistá aplazie červené řady* | |
|
Poruchy imunitního systému |
Vzácné |
Hypersensitivita |
|
Není známo |
Anafylaktická reakce* | |
|
Poruchy nervového systému |
Méně časté | |
|
Vzácné |
Hypertenzní encefalopatie | |
|
Cévni poruchy |
Časté |
Hypertenze |
|
Vzácné | ||
|
Není známo |
Trombóza*; Embolie plic* | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Vzácné |
Makulo-papulózní vyrážka |
|
Není známo |
Stevens-Johnsonův syndrom / toxická epidermální nekrolýza* | |
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
Méně časté |
Trombóza cévních přístupů |
Tabulka 2:
(c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Spontánně byly hlášeny případy výskytu trombocytopenie, četnost není známa. V klinických studiích byl pozorován lehký pokles počtu krevních destiček, který však zůstával v normálním rozmezí.
Počet krevních destiček pod 100 x 109/l byl pozorován u 7 % pacientů léčených přípravkem MIRCERA a u 4 % pacientů léčených jinými ESA.
Údaje z kontrolované klinické studie s epoetinem alfa nebo darbepoetinem alfa udávaly incidenci cévní mozkové příhody jako častou.
Stejně jako v případě ostatních ESA byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy trombózy včetně embolie plic, četnost neznámá (viz bod 4.4).
Byla hlášená čistá aplazie červené řady (PRCA) zprostředkovaná neutralizujícími antierytropoetinovými protilátkami, četnost neznámá. V případě diagnózy PRCA, léčba přípravkem MIRCERA musí být ukončena a pacienti nesmějí být převáděni na jiný rekombinantní erytropoetický protein (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Terapeutické rozmezí přípravku MIRCERA je široké. Při zahájení léčby je třeba zvážit individuální odpovídavost. Předávkování může způsobit manifestaci nadměrného farmakodynamického účinku, tj. nadměrné erytropoézy. V případě nadměrných hladin hemoglobinu by měla být léčba přípravkem MIRCERA dočasně přerušena (viz bod 4.2). Je-li to klinicky odůvodněné, lze provést venepunkci.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
5.1 F armakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná atianemika, ATC kód: B03XA03 Mechanismus účinku
Přípravek MIRCERA stimuluje erytropoézu prostřednictvím interakce s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni. Metoxy-polyetylenglykol-epoetin beta, léčivá látka přípravku MIRCERA, je kontinuální aktivátor erytropoetinového receptoru, který, na rozdíl od erytropoetinu, vykazuje rozdílnou aktivitu na úrovni receptoru, charakterizovanou pomalejším navázáním a rychlejším uvolněním z receptoru, sníženou specifickou aktivitou in vitro, spolu se zvýšenou aktivitou in vivo a prodlouženým poločasem.
Průměrná molekulová hmotnost molekuly je přibližně 60 kDa, přičemž protein spolu s cukernou částí tvoří přibližně 30 kDa.
Farmakodynamické účinky
Přípravek MIRCERA stimuluje erytropoézu interakcí s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni. Přirozený hormon erytropoetin jako primární růstový faktor vývoje červené krevní řady je produkován v ledvinách a je uvolňován do krevního řečiště jako odpověď na hypoxii. V rámci odpovědi na hypoxii přirozený hormon erytropoetin reaguje s progenitorovými buňkami červené krevní řady, a tím dochází ke zvýšení produkce červených krvinek.
Klinická účinnost a bezpečnost
Údaje ze studií zaměřených na korekci anémie u pacientů léčených jednou za dva týdny a jednou za čtyři týdny vykazují vysoké procento odpovědí na léčbu na konci korekční periody, vyjádřené vzestupem hemoglobinu, ve skupině pacientů léčených přípravkem MIRCERA, přičemž tyto hodnoty byly porovnatelné s použitou srovnávací léčbou. Střední doba do odpovědi byla v rameni s přípravkem MIRCERA 43 dní a ve srovnávacím rameni 29 dní, přičemž vzestup hemoglobinu v prvních 6 týdnech byl o 0,2 g/dl/týden resp. 0,3 g/dl/týden.
Byly provedeny čtyři randomizované kontrolované studie u dialyzovaných pacientů, kteří byli léčeni darbepoetinem alfa nebo epoetinem v okamžiku zařazení do studie. Pacienti byli randomizováni a zůstali buď na současné léčbě v okamžiku zařazení do studie nebo byli převedeni na léčbu přípravkem MIRCERA, aby byly udrženy stabilní hladiny hemoglobinu. V hodnoceném období (týden 29-36) byl průměrná a střední hodnota hladiny hemoglobinu u pacientů léčených přípravkem MIRCERA prakticky shodná s hladinami hemoglobinu ve výchozím bodě studie (baseline).
V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která hodnotila 4038 pacientů s chronickým onemocněním ledvin bez nutnosti dialýzy, s diabetem 2. typu a hladinami hemoglobinu < 11 g/dl, byli pacienti léčeni buď darbepoetinem alfa až do dosažení cílových hladin hemoglobinu 13 g/dl, nebo dostávali placebo (viz bod 4.4). Studie nesplnila žádný z primárních cílů, který by prokázal snížení rizika úmrtí ze všech příčin, kardiovaskulární morbidity nebo terminálního stadia onemocnění ledvin (ESRD). Analýza jednotlivých komponent složených cílových parametrů prokázala následující poměr rizik (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92; 1,21), cévní mozková příhoda 1,92 (1,38; 2,68), městnavé srdeční selhání 0,89 (0,74; 1,08), infarkt myokardu 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizace z důvodu ischemie myokardu 0,84 (0,55; 1,27), terminální stadium onemocnění ledvin 1,02 (0,87; 1,18).
Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií s ESA byly provedeny u pacientů s chronickým selháním ledvin (u pacientů, kteří byli nebo nebyli na dialýze, u diabetiků a u pacientů bez diabetu). Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli důvodů, rizika kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA, nezávisle na stavu diabetu nebo dialýze (viz body 4.2 a 4.4).
Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk.
Přežití a progrese nádoru byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných klinických studiích zahrnuj ících celkem 2833 pacientů; čtyři z těchto studií byly dvojitě zaslepené kontrolované placebe m, jedna studie byla otevřená. Dvou studií se účastnili pacienti léčení chemoterapií. Cílová koncentrace hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl; v ostatních třech studiích 12-14 g/dl.
V otevřené studii nebyl z hlediska celkového přežití zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a mezi kontrolami. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích se poměry rizik pro celkové přežití pohybovaly mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Při srovnání s kontrolami ukázaly tyto studie konzistentní nevysvětlené statisticky významné zvýšení mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými obecnými nádory a kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin. Výsledek celkového přežití zjištěný v klinických studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a přidružených komplikací mezi skupinou dostávající rekombinantní lidský erytropoetin a mezi skupinou kontrolní.
Byla provedena analýza dat na úrovni jednotlivých nemocných u více než 13 900 pacientů se zhoubným nádorem (léčených chemoterapií, radioterapií, chemoradioterapií nebo bez terapie) zařazených do 53 kontrolovaných klinických studií zahrnujících podávání několika epoetinů. Meta-analýza údajů celkového přežití prokázala, že poměr rizik (hazard ratio) je odhadem 1,06 ve prospěch kontrolních skupin (95% CI: 1,00, 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů) a u pacientů se zhoubným nádorem podstupujících chemoterapii byl poměr rizik (hazard ratio) celkového přežití 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Meta-analýzy zároveň konzistentně poukazují na významné zvýšení relativního rizika tromboembolických příhod u pacientů se zhoubným nádorem, kteří dostávají rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod 4.4). Do této analýzy nebyly zahrnuty žádné údaje od pacientů léčených přípravkem MIRCERA.
Přípravek MIRCERA není schválen k léčbě pacientů s anémií indukovanou chemoterapií (viz body
4.1 a 4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta byla studována u zdravých dobrovolníků a u anemických pacientů s chronickým renálním onemocněním včetně dialyzovaných i nedialyzovaných pacientů.
Po subkutánním podání nedialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byly pozorovány maximální sérové koncentrace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta 95 hodin (střední hodnota) po podání. Absolutní biologická dostupnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po subkutánním podání byla 54 %. Pozorovaný terminální eliminační poločas u nedialyzovaných pacientů s chronickým renálním onemocněním byl 142 hodin.
Po subkutánním podání dialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byly pozorovány maximální sérové koncentrace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta 72 hodin (střední hodnota) po podání. Absolutní biologická dostupnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po subkutánním podání byla 62 %. Pozorovaný terminální eliminační poločas u dialyzovaných pacientů s chronickým renálním onemocněním byl 139 hodin.
Po intravenózním podání dialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byla celková systémová clearance 0,494 ml/h na kg. Eliminační poločas po intravenózním podání metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta je 134 hodin.
Srovnání sérových koncentrací metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta měřených před a po hemodialýze u 41 pacientů s chronickým renálním onemocněním prokázalo, že na farmakokinetiku tohoto léčivého přípravku nemá hemodialýza žádný vliv.
Analýza provedená u 126 pacientů s chronickým renálním onemocněním prokázala, že mezi dialyzovanými a nedialyzovanými pacienty není žádný farmakokinetický rozdíl.
Ve studii s jednotným dávkováním byla farmakokinetika metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po intravenózní aplikaci u pacientů s vážně poškozenou jaterní funkcí podobná jako u zdravých jedinců (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií kardiovaskulární bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Kancerogenní potenciál metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta nebyl hodnocen v dlouhodobých studiích na zvířatech. Tento přípravek neindukoval proliferativní odpověď v buněčných liniích nehematologických nádorů in vitro. V šestiměsíční studii toxicity u potkanů nebyly v nehematologických tkáních pozorovány žádné tumorigenní ani neočekávané mitogenní odpovědi. Při použití panelu lidských tkání bylo navázání metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta in vitro pozorováno pouze na cílových buňkách (progenitorové buňky kostní dřeně).
U potkanů nebyl pozorován významný placentární přenos metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta a ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné škodlivé účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo poporodní vývoj. Došlo však ke skupinovému na dávce závislému reverzibilnímu snížení fetální hmotnosti a snížení poporodního přibývání hmotnosti potomků při dávkách vyvolávajících nadměrné farmakodynamické účinky u matek. Fyzikální, kognitivní ani sexuální vývoj potomků matek léčených v průběhu gestace a laktace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta nebyly ovlivněny. Při podání přípravku MIRCERA samcům a samicím potkanů subkutánně před a v průběhu početí nebyla nijak ovlivněny reprodukční výkonnost, fertilita ani parametry hodnocení spermatu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Síran sodný Mannitol (E421)
Methionin Poloxamer 188 Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Konečný uživatel může vyjmout léčivý přípravek z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě nepřevyšující 30 °C po dobu jednoho měsíce. Jakmile je léčivý přípravek vyjmut z chladničky, musí být v tomto období použit.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Předplněná injekční stříkačka (sklo typu I) s laminovanou zarážkou pístu (bromobutylová pryž) a víčkem špičky (bromobutylová pryž) a jehlou 27G1/2, obsahující 0,3 ml roztoku.
Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Předplněná injekční stříkačka je připravena k použití. Sterilní předplněná injekční stříkačka neobsahuje žádný konzervační prostředek a je třeba ji podat pouze v jedné injekci. Z jedné injekční stříkačky smí být podána pouze jedna dávka. Podávány smějí být pouze čiré, bezbarvé nebo slabě nažloutlé roztoky bez viditelných částic.
Neprotřepávejte.
Před podáním ponechejte předplněnou injekční stříkačku při pokojové teplotě.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park
Welwyn Garden City AL7 1TW Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/07/400/010
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. července 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 15. května 2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
NÁZEV PŘÍPRAVKU
1.
MIRCERA 150 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 150 mikrogramů metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta*koncentraci 500 mikrogramů/ml. Síla označuje podíl bílkoviny v molekule metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta bez ohledu na glykosylaci.
* Bílkovina vytvořená technologií rekombinantní DNA z ovariálních buněk čínských křečků (CHO) a kovalentně konjugovaná na lineární metoxy-polyetylen glykol (PEG).
Účinnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta by neměla být srovávána s účinností jiných pegylovaných nebo nepegylovaných bílkovin ze stejné terapeutické skupiny. Další informace naleznete viz bod 5.1.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce) Roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým onemocněním ledvin u dospělých pacientů (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem MIRCERA musí být zahájena pod dozorem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin.
Dávkování
Léčba symptomatické anémie u dospělých _pacientů s chronickým onemocněním ledvin Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zatížení chorobou; je nutné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a onemocnění pacienta. Přípravek MIRCERA má být podáván buď subkutánně nebo intravenózně, aby byla hladina hemoglobinu zvýšena nejvýše na 12 g/dl (7,45 mmol/l). U pacientů, kteří nepodstupují dialýzu, se upřednostňuje subkutánní podání, kdy není zapotřebí vpichů do periferních žil.
Kvůli variabilitě mezi pacienty mohou být někdy pozorovány individuální hladiny hemoglobinu nad nebo pod požadovanou hodnotou. Variabilita hemoglobinu by měla být usměrněna úpravou dávkování s ohledem na cílovou hladinu hemoglobinu v rozsahu 10 g/dl (6,21 mmol/l) až 12 g/dl (7,45 mmol/l). Nemělo by dojít k trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl (7,45 mmol/l); doporučení pro vhodnou úpravu dávkování při hodnotách hemoglobinu překračujících 12 g/dl (7,45 mmol/l) jsou popsána níže.
Zvýšení hladiny hemoglobinu o více než 2 g/dl (1,24 mmol/l) během období čtyř týdnů není žádoucí. Pokud k němu dojde, měla by být dávka odpovídajícím způsobem upravena, jak je uvedeno dále.
Pacienti mají být důkladně sledováni a je třeba ověřit, že byla použita nejnižší schválená účinná dávka přípravku MIRCERA, která postačuje pro kontrolu symptomů anémie při zachování koncentrace hemogl obinu pod nebo na hodnotě 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku MIRCERA u pacientů s chronickým selháním ledvin. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na přípravek MIRCERA mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz bod 4.4 a 5.1).
Doporučuje se monitorování hemoglobinu každé dva týdny až do stabilizace a poté v pravidelných intervalech.
Pacienti, kteří nejsou v současné době léčeni látkami stimulujícími erytropoézu (ESA):
Aby bylo dosaženo navýšení hladiny hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) je u nedialyzovaných pacientů doporučena zahajovací dávka 1,2 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou měsíčně formou jednorázové subkutánní injekce.
Nebo může být zahajovací dávka 0,6 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti podávána jednou za dva týdny formou jednorázové intravenózní nebo subkutánní injekce pacientům dialyzovaným nebo nedialyzovaným.
Dávku lze zvýšit přibližně o 25 % předchozí dávky, pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu menší než 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) za měsíc. Další zvýšení o přibližně 25 % může být prováděno v měsíčních intervalech, dokud není dosaženo cílové hladiny hemoglobinu u konkrétního pacienta.
Je-li rychlost vzestupu hladiny hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu se hladina hemoglobinu zvýší až na hodnotu 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit přibližně o 25 %. Pokud by se hladina hemoglobinu dále zvyšovala, měla by být léčba přerušena, dokud nezačne hladina opět klesat, a v tomto bodě by měla být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávky by neměla být prováděna častěji než jednou měsíčně.
Pacienti léčení jednou za dva týdny, u nichž je koncentrace hemoglobinu vyšší než 10 g/dl (6,21 mmol/l) mohou být léčeni přípravkem MIRCERA podávaným jednou měsíčně v dávce odpovídající dvojnásobku předchozí dávky podávané jednou za dva týdny.
Pacienti, kteří _jsou v současné době léčeni látkami stimulujícími erytropoézu(ESA):
Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni ESA, mohou být převedeni na přípravek MIRCERA podávaný jednou měsíčně jedinou subkutánní nebo intravenózní injekcí. Zahajovací dávka přípravku MIRCERA je založena na přepočtu dříve podávané týdenní dávky darbepoetinu alfa nebo epoetinu v době substituce, jak je popsáno v Tabulce 1. První injekce by měla být podána místo příští plánované dávky dříve podávaného darbepoetinu alfa nebo epoetinu.
Tabulka 1: MIRCERA zahajovací dávky
|
Předchozí týdenní dávka darbepoetinu alfa podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/týdně) |
Předchozí týdenní dávka epoetinu podávaná intravenózně nebo subkutánně (IU/týdně) |
Měsíční dávka přípravku MIRCERA podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/jednou měsíčně) |
|
<40 |
<8000 |
120 |
|
40-80 |
8000-16000 |
200 |
|
>80 |
>16000 |
360 |
Pokud je nutná úprava dávky k udržení cílové koncentrace hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), je možné měsíční dávku zvýšit o přibližně 25 %.
Pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemogl obinu stále zvyšuje a dosáhne 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit o přibližně 25 %. Pokud zvyšování hladiny hemoglobinu pokračuje, je třeba léčbu přerušit, dokud hladina hemoglobinu nezačne opět klesat a v tomto bodě by měla být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávek by neměla být prováděna častěji než jednou měsíčně.
Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici pouze omezené údaje získané u pacientů na peritoneální dialýze, doporučuje se u těchto pacientů pravidelně monitorovat hladinu hemoglobinu a přísně dodržovat pokyny pro úpravu dávkování.
Přerušení léčby
Léčba přípravkem MIRCERA je obvykle dlouhodobá. V případě potřeby však může být kdykoliv přerušena.
Vynechání dávky
Pokud je vynechána jedna dávka přípravku MIRCERA, měla by být podána co nejdříve. Podávání přípravku MIRCERA je třeba znovu zahájit předepsanou frekvencí dávek.
Pacienti s _poruchou _ funkce _jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava úvodní dávky ani dávkovacího schématu (viz bod 5.2).
Starší _ populace
V klinických studiích bylo přípravkem MIRCERA léčeno 24 % pacientů ve věku mezi 65 a 74 lety a 20 % pacientů starších 75 let. U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávky.
Pediatrická _ populace
Podávání přípravku MIRCERA dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.
Způsob podání
Přípravek MIRCERA je třeba aplikovat buď subkutánně nebo intravenózně. Subkutánně může být aplikován do břicha, paže nebo stehna. Všechna tři místa vpichu jsou stejně vhodná. Instrukce týkající se aplikace léčivého přípravku viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Nekontrolovaná hypertenze
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem MIRCERA v jiných indikacích, včetně anémie u pacientů s nádorovým onemocněním, nebyla stanovena.
Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku MIRCERA u pacientů s chronickým selháním ledvin, neboť vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou mít spojitost se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.2 a 5.1).
Doplňková léčba železem je doporučována u všech pacientů s hodnotami sérového železa pod 100 mikrogramů/l nebo se saturací transferinu pod 20 %. K zajištění dostatečné erytropoézy by měl být posuzován stav železa u všech pacientů před léčbou a v jejím průběhu.
Selhání léčebné odpovědi na přípravek MIRCERA by mělo vést k okamžitému hledání příčin. Deficity železa, kyseliny listové nebo vitamínu B12 snižují účinnost ESA, a proto by měly být korigovány. Souběžně probíhající infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, okultní krvácení, hemolýza, těžká otrava hliníkem, základní hematologické onemocnění nebo fibróza kostní dřeně mohou rovněž snižovat erytropoetickou odpověď. Součástí hodnocení by mělo být i stanovení počtu retikulocytů. Pokud by byla všechna výše uvedená onemocnění vyloučena a pacient by měl náhlý pokles hemoglobinu spojený s retikulocytopénií a antierytropoetinovými protilátkami, mělo by být zváženo vyšetření kostní dřeně k vyloučení diagnózy čisté aplazie červené řady (PRCA). V případě diagnózy PRCA je nutné ukončit léčbu přípravkem MIRCERA a pacient by neměl být převáděn na jiné přípravky ESA.
Čistá aplazie červené řady způsobená antierytropoetinovými protilátkami byla hlášena při podávání všech přípravků ESA včetně přípravku MIRCERA. Bylo prokázáno, že tyto protilátky zkříženě reagují se všemi ESA a pacienti s podezřením nebo potvrzením protilátek proti erytropoetinu by neměli být převáděni na přípravek MIRCERA (viz bod 4.8).
PRCA u pacientů s hepatitidou C: paradoxní pokles hladiny hemoglobinu a rozvoj závažné anémie související s nízkým počtem retikulocytů by měl vést k okamžitému přerušení léčby epoetinem a provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Tyto případy byly hlášeny, pokud byly pacientům s hepatitidou C léčených interferonem a ribavirinem současně podávány epoetiny. Epoetiny nejsou schválené pro léčbu anémie související s hepatitidou C.
Monitorování krevního tlaku: Stejně jako u jiných ESA může dojít v průběhu léčby přípravkem MIRCERA k vzestupu krevního tlaku. U všech pacientů je třeba náležitě kontrolovat krevní tlak před zahájením, při zahájení a v průběhu léčby přípravkem MIRCERA. Pokud by bylo obtížné kontrolovat vysoký krevní tlak léčbou nebo dietními opatřeními, musí být dávka snížena nebo léčba přerušena (viz bod 4.2).
Koncentrace hemoglobinu: U pacientů s chronickým onemocněním ledvin by udržovací koncentrace hemoglobinu neměla překročit horní hranici, která je doporučena v bodě 4.2 jako cílová hladina hemoglobinu a má být udržována nepřetržitě. Při podávání ESA zvyšujících hladinu hemoglobinu na více než 12 g/dl (7,5 mmol/l) bylo v klinických studiích pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod včetně trombózy nebo cerebrovaskulárních příhod včetně cévní mozkové příhody (viz bod 4.8).
Kontrolované klinické studie neprokázaly signifikantní přínosy spojené s podáváním epoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu nutnou pro kontrolu příznaků anémie a pro předcházení krevní transfuze.
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem MIRCERA nebyla stanovena u pacientů s patologií hemoglobinu, záchvaty, krvácením nebo čerstvou krvácivou epizodou s nutností transfuzí nebo při hladině destiček nad 500 x 109/l. Proto je u těchto pacientů nutná zvláštní opatrnost.
Účinek na růst nádorů: Přípravek MIRCERA, stejně jako další ESA, je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je obava, že by ESA mohly stimulovat jakýkoliv typ malignity. Dvě kontrolované klinické studie, v nichž byly epoetiny podávány pacientům s různými typy nádorů včetně nádorů hlavy a krku a nádorů prsu, prokázaly nevysvětlitelný vzestup mortality.
Zneužití přípravku MIRCERA zdravými osobami může vést k nadměrnému vzestupu hemoglobinu.
To může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi.
Zjistitelnost přípravku MIRCERA: Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti ESA by měl být obchodní název podávaného přípravku ESA zřetelně zaznamenán (nebo vyznačen) v pacientově dokumentaci.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 1 ml, tj. v podstatě sodík neobsahuje.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nejsou žádné důkazy, že by přípravek MIRCERA ovlivňoval metabolismus jiných léčivých přípravků.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Neexistují žádné údaje o použití přípravku MIRCERA u těhotných žen.
Studie prováděné na zvířatech neprokázaly přímé škodlivé účinky, pokud jde o těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo poporodní vývoj, ale ukazují na skupinově související reverzibilní snížení váhy plodu (viz bod 5.3). Při předepisování těhotným ženám je třeba opatrnosti.
Kojení
Není známo, zda se přípravek MIRCERA vylučuje do mateřského mléka. V jedné studii na zvířatech bylo prokázáno vylučování metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta do mateřského mléka. O tom, zda pokračovat nebo přerušit kojení nebo zda pokračovat či přerušit léčbu přípravkem MIRCERA, by mělo být rozhodnuto po zvážení výhod kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem MIRCERA pro ženu.
Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly poruchu fertility (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek MIRCERA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
(a) Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní údaje založené na klinických studiích shrnují celkem 3042 pacientů s chronickým renálním onemocněním včetně 1939 pacientů léčených přípravkem MIRCERA a 1103 léčených jinými ESA. Nežádoucí účinky jsou očekávány u přibližně 6 % pacientů léčených přípravkem MIRCERA. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypertenze (častý nežádoucí účinek).
(b) Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky v tabulce 2 jsou uvedené podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorií četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nežádoucí účinky vztahující se k léčbě přípravkem MIRCERA u pacientů s chronickým renálním onemocněním. Nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh jsou označeny (*).
|
Třídy orgánových systémů |
Četnost |
Nežádoucí účinek |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Není známo |
T rombocytopenie* |
|
Není známo |
Čistá aplazie červené řady* | |
|
Poruchy imunitního systému |
Vzácné |
Hypersensitivita |
|
Není známo |
Anafylaktická reakce* | |
|
Poruchy nervového systému |
Méně časté | |
|
Vzácné |
Hypertenzní encefalopatie | |
|
Cévni poruchy |
Časté |
Hypertenze |
|
Vzácné | ||
|
Není známo |
Trombóza*; Embolie plic* | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Vzácné |
Makulo-papulózní vyrážka |
|
Není známo |
Stevens-Johnsonův syndrom / toxická epidermální nekrolýza* | |
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
Méně časté |
Trombóza cévních přístupů |
Tabulka 2:
(c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Spontánně byly hlášeny případy výskytu trombocytopenie, četnost není známa. V klinických studiích byl pozorován lehký pokles počtu krevních destiček, který však zůstával v normálním rozmezí.
Počet krevních destiček pod 100 x 109/l byl pozorován u 7 % pacientů léčených přípravkem MIRCERA a u 4 % pacientů léčených jinými ESA.
Údaje z kontrolované klinické studie s epoetinem alfa nebo darbepoetinem alfa udávaly incidenci cévní mozkové příhody jako častou.
Stejně jako v případě ostatních ESA byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy trombózy včetně embolie plic, četnost neznámá (viz bod 4.4).
Byla hlášená čistá aplazie červené řady (PRCA) zprostředkovaná neutralizujícími antierytropoetinovými protilátkami, četnost neznámá. V případě diagnózy PRCA, léčba přípravkem MIRCERA musí být ukončena a pacienti nesmějí být převáděni na jiný rekombinantní erytropoetický protein (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Terapeutické rozmezí přípravku MIRCERA je široké. Při zahájení léčby je třeba zvážit individuální odpovídavost. Předávkování může způsobit manifestaci nadměrného farmakodynamického účinku, tj. nadměrné erytropoézy. V případě nadměrných hladin hemoglobinu by měla být léčba přípravkem MIRCERA dočasně přerušena (viz bod 4.2). Je-li to klinicky odůvodněné, lze provést venepunkci.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
5.1 F armakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná atianemika, ATC kód: B03XA03 Mechanismus účinku
Přípravek MIRCERA stimuluje erytropoézu prostřednictvím interakce s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni. Metoxy-polyetylenglykol-epoetin beta, léčivá látka přípravku MIRCERA, je kontinuální aktivátor erytropoetinového receptoru, který, na rozdíl od erytropoetinu, vykazuje rozdílnou aktivitu na úrovni receptoru, charakterizovanou pomalejším navázáním a rychlejším uvolněním z receptoru, sníženou specifickou aktivitou in vitro, spolu se zvýšenou aktivitou in vivo a prodlouženým poločasem.
Průměrná molekulová hmotnost molekuly je přibližně 60 kDa, přičemž protein spolu s cukernou částí tvoří přibližně 30 kDa.
Farmakodynamické účinky
Přípravek MIRCERA stimuluje erytropoézu interakcí s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni. Přirozený hormon erytropoetin jako primární růstový faktor vývoje červené krevní řady je produkován v ledvinách a je uvolňován do krevního řečiště jako odpověď na hypoxii. V rámci odpovědi na hypoxii přirozený hormon erytropoetin reaguje s progenitorovými buňkami červené krevní řady, a tím dochází ke zvýšení produkce červených krvinek.
Klinická účinnost a bezpečnost
Údaje ze studií zaměřených na korekci anémie u pacientů léčených jednou za dva týdny a jednou za čtyři týdny vykazují vysoké procento odpovědí na léčbu na konci korekční periody, vyjádřené vzestupem hemoglobinu, ve skupině pacientů léčených přípravkem MIRCERA, přičemž tyto hodnoty byly porovnatelné s použitou srovnávací léčbou. Střední doba do odpovědi byla v rameni s přípravkem MIRCERA 43 dní a ve srovnávacím rameni 29 dní, přičemž vzestup hemoglobinu prvních 6 týdnech byl o 0,2 g/dl/týden resp. 0,3 g/dl/týden.
Byly provedeny čtyři randomizované kontrolované studie u dialyzovaných pacientů, kteří byli léčeni darbepoetinem alfa nebo epoetinem v okamžiku zařazení do studie. Pacienti byli randomizováni a zůstali buď na současné léčbě v okamžiku zařazení do studie nebo byli převedeni na léčbu přípravkem MIRCERA, aby byly udrženy stabilní hladiny hemoglobinu. V hodnoceném období (týden 29-36) byla průměrná a střední hodnota hladiny hemoglobinu u pacientů léčených přípravkem MIRCERA prakticky shodná s hladinami hemoglobinu ve výchozím bodě studie (baseline).
V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která hodnotila 4038 pacientů s chronickým onemocněním ledvin bez nutnosti dialýzy, s diabetem 2. typu a hladinami hemoglobinu < 11 g/dl, byli pacienti léčeni buď darbepoetinem alfa až do dosažení cílových hladin hemoglobinu 13 g/dl, nebo dostávali placebo (viz bod 4.4). Studie nesplnila žádný z primárních cílů, který by prokázal snížení rizika úmrtí ze všech příčin, kardiovaskulární morbidity nebo terminálního stadia onemocnění ledvin (ESRD). Analýza jednotlivých komponent složených cílových parametrů prokázala následující poměr rizik (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92; 1,21), cévní mozková příhoda 1,92 (1,38; 2,68), městnavé srdeční selhání 0,89 (0,74; 1,08), infarkt myokardu 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizace z důvodu ischemie myokardu 0,84 (0,55; 1,27), terminální stadium onemocnění ledvin 1,02 (0,87; 1,18).
Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií s ESA byly provedeny u pacientů s chronickým selháním ledvin (u pacientů, kteří byli nebo nebyli na dialýze, u diabetiků a u pacientů bez diabetu). Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli důvodů, rizika kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA, nezávisle na stavu diabetu nebo dialýze (viz body 4.2 a 4.4).
Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk.
Přežití a progrese nádoru byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných klinických studiích zahrnuj ících celkem 2833 pacientů; čtyři z těchto studií byly dvojitě zaslepené kontrolované placebe m, jedna studie byla otevřená. Dvou studií se účastnili pacienti léčení chemoterapií. Cílová koncentrace hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl; v ostatních třech studiích 12-14 g/dl.
V otevřené studii nebyl z hlediska celkového přežití zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a mezi kontrolami. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích se poměry rizik pro celkové přežití pohybovaly mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Při srovnání s kontrolami ukázaly tyto studie konzistentní nevysvětlené statisticky významné zvýšení mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými obecnými nádory a kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin. Výsledek celkového přežití zjištěný v klinických studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a přidružených komplikací mezi skupinou dostávající rekombinantní lidský erytropoetin a mezi skupinou kontrolní.
Byla provedena analýza dat na úrovni jednotlivých nemocných u více než 13 900 pacientů se zhoubným nádorem (léčených chemoterapií, radioterapií, chemoradioterapií nebo bez terapie) zařazených do 53 kontrolovaných klinických studií zahrnujících podávání několika epoetinů. Meta-analýza údajů celkového přežití prokázala, že poměr rizik (hazard ratio) je odhadem 1,06 ve prospěch kontrolních skupin (95% CI: 1,00, 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů) a u pacientů se zhoubným nádorem podstupujících chemoterapii byl poměr rizik (hazard ratio) celkového přežití 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Meta-analýzy zároveň konzistentně poukazují na významné zvýšení relativního rizika tromboembolických příhod u pacientů se zhoubným nádorem, kteří dostávají rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod 4.4). Do této analýzy nebyly zahrnuty žádné údaje od pacientů léčených přípravkem MIRCERA.
Přípravek MIRCERA není schválen k léčbě pacientů s anémií indukovanou chemoterapií (viz body
4.1 a 4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta byla studována u zdravých dobrovolníků a u anemických pacientů s chronickým renálním onemocněním včetně dialyzovaných i nedialyzovaných pacientů.
Po subkutánním podání nedialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byly pozorovány maximální sérové koncentrace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta 95 hodin (střední hodnota) po podání. Absolutní biologická dostupnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po subkutánním podání byla 54%. Pozorovaný terminální eliminační poločas u nedialyzovaných pacientů s chronickým renálním onemocněním byl 142 hodin.
Po subkutánním podání dialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byly pozorovány maximální sérové koncentrace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta 72 hodin (střední hodnota) po podání. Absolutní biologická dostupnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po subkutánním podání byla 62%. Pozorovaný terminální eliminační poločas u dialyzovaných pacientů s chronickým renálním onemocněním byl 139 hodin.
Po intravenózním podání dialyzovaným pacientům s chronickým renálním onemocněním byla celková systémová clearance 0,494 ml/h na kg. Eliminační poločas po intravenózním podání metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta je 134 hodin.
Srovnání sérových koncentrací metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta měřených před a po hemodialýze u 41 pacientů s chronickým renálním onemocněním prokázalo, že na farmakokinetiku tohoto léčivého přípravku nemá hemodialýza žádný vliv.
Analýza provedená u 126 pacientů s chronickým renálním onemocněním prokázala, že mezi dialyzovanými a nedialyzovanými pacienty není žádný farmakokinetický rozdíl.
Ve studii s jednotným dávkováním byla farmakokinetika metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta po intravenózní aplikaci u pacientů s vážně poškozenou jaterní funkcí podobná jako u zdravých jedinců (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií kardiovaskulární bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Kancerogenní potenciál metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta nebyl hodnocen v dlouhodobých studiích na zvířatech. Tento přípravek neindukoval proliferativní odpověď v buněčných liniích nehematologických nádorů in vitro. V šestiměsíční studii toxicity u potkanů nebyly v nehematologických tkáních pozorovány žádné tumorigenní ani neočekávané mitogenní odpovědi. Při použití panelu lidských tkání bylo navázání metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta in vitro pozorováno pouze na cílových buňkách (progenitorové buňky kostní dřeně).
U potkanů nebyl pozorován významný placentární přenos metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta a ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné škodlivé účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo poporodní vývoj. Došlo však ke skupinovému na dávce závislému reverzibilnímu snížení fetální hmotnosti a snížení poporodního přibývání hmotnosti potomků při dávkách vyvolávajících nadměrné farmakodynamické účinky u matek. Fyzikální, kognitivní ani sexuální vývoj potomků matek léčených v průběhu gestace a laktace metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta nebyl ovlivněn. Při podání přípravku MIRCERA samcům a samicím potkanů subkutánně před a v průběhu početí nebyly nijak ovlivněny reprodukční výkonnost, fertilita ani parametry hodnocení spermatu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Síran sodný Mannitol (E421)
Methionin Poloxamer 188 Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Konečný uživatel může vyjmout léčivý přípravek z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě nepřevyšující 30 °C po dobu jednoho měsíce. Jakmile je léčivý přípravek vyjmut z chladničky, musí být v tomto období použit.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Předplněná injekční stříkačka (sklo typu I) s laminovanou zarážkou pístu (bromobutylová pryž) a víčkem špičky (bromobutylová pryž) a jehlou 27G1/2, obsahující 0,3 ml roztoku.
Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Předplněná injekční stříkačka je připravena k použití. Sterilní předplněná injekční stříkačka neobsahuje žádný konzervační prostředek a je třeba ji podat pouze v jedné injekci. Z jedné injekční stříkačky smí být podána pouze jedna dávka. Podávány smějí být pouze čiré, bezbarvé nebo slabě nažloutlé roztoky bez viditelných částic.
Neprotřepávejte.
Před podáním ponechejte předplněnou injekční stříkačku při pokojové teplotě.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park
Welwyn Garden City AL7 1TW Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/07/400/011
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. července 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 15. května 2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
MIRCERA 200 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 200 mikrogramů metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta* v koncentraci 667 mikrogramů/ml. Síla označuje podíl bílkoviny v molekule metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta bez ohledu na glykosylaci.
* Bílkovina vytvořená technologií rekombinantní DNA z ovariálních buněk čínských křečků (CHO) a kovalentěn konjugovaná na lineární metoxy-polyetylenglykol (PEG).
Účinnost metoxy-polyetylenglykol-epoetinu beta by neměla být srovávána s účinností jiných pegylovaných nebo nepegylovaných bílkovin ze stejné terapeutické skupiny. Další informace naleznete viz bod 5.1.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým onemocněním ledvin u dospělých pacientů (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem MIRCERA musí být zahájena pod dozorem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin.
Dávkování
Léčba symptomatické anémie u dospělých _pacientů s chronickým onemocněním ledvin Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zatížení chorobou; je nutné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a onemocnění pacienta. Přípravek MIRCERA má být podáván buď subkutánně nebo intravenózně, aby byla hladina hemoglobinu zvýšena nejvýše na 12 g/dl (7,45 mmol/l). U pacientů, kteří nepodstupují dialýzu, se upřednostňuje subkutánní podání, kdy není zapotřebí vpichů do periferních žil.
Kvůli variabilitě mezi pacienty mohou být někdy pozorovány individuální hladiny hemoglobinu nad nebo pod požadovanou hodnotou. Variabilita hemoglobinu by měla být usměrněna úpravou dávkování s ohledem na cílovou hladinu hemoglobinu v rozsahu 10 g/dl (6,21 mmol/l) až 12 g/dl (7,45 mmol/l). Nemělo by dojít k trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl (7,45 mmol/l); doporučení pro vhodnou úpravu dávkování při hodnotách hemoglobinu překračujících 12 g/dl (7,45 mmol/l) jsou popsána níže.
Zvýšení hladiny hemoglobinu o více než 2 g/dl (1,24 mmol/l) během období čtyř týdnů není žádoucí. Pokud k němu dojde, měla by být dávka odpovídajícím způsobem upravena, jak je uvedeno dále.
Pacienti mají být důkladně sledováni a je třeba ověřit, že byla použita nejnižší schválená účinná dávka přípravku MIRCERA, která postačuje pro kontrolu symptomů anémie při zachování koncentrace hemogl obinu pod nebo na hodnotě 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku MIRCERA u pacientů s chronickým selháním ledvin. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na přípravek MIRCERA mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz bod 4.4 a 5.1).
Doporučuje se monitorování hemoglobinu každé dva týdny až do stabilizace a poté v pravidelných intervalech.
Pacienti, kteří nejsou v současné době léčeni látkami stimulujícími erytropoézu (ESA):
Aby bylo dosaženo navýšení hladiny hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) je u nedialyzovaných pacientů doporučena zahajovací dávka 1,2 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou měsíčně formou jednorázové subkutánní injekce.
Nebo může být zahajovací dávka 0,6 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti podávána jednou za dva týdny formou jednorázové intravenózní nebo subkutánní injekce pacientům dialyzovaným nebo nedialyzovaným.
Dávku lze zvýšit přibližně o 25 % předchozí dávky, pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu menší než 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) za měsíc. Další zvýšení o přibližně 25 % může být prováděno v měsíčních intervalech, dokud není dosaženo cílové hladiny hemoglobinu u konkrétního pacienta.
Je-li rychlost vzestupu hladiny hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc nebo pokud se hladina hemoglobinu zvýší až na hodnotu 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit přibližně o 25 %. Pokud by se hladina hemoglobinu dále zvyšovala, měla by být léčba přerušena, dokud nezačne hladina opět klesat, a v tomto bodě by měla být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávky by neměla být prováděna častěji než jednou měsíčně.
Pacienti léčení jednou za dva týdny, u nichž je koncentrace hemoglobinu vyšší než 10 g/dl (6,21 mmol/l) mohou být léčeni přípravkem MIRCERA podávaným jednou měsíčně v dávce odpovídající dvojnásobku předchozí dávky podávané jednou za dva týdny.
Pacienti, kteří_jsou v současné době léčeni látkami stimulujícími erytropoézu (ESA):
Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni ESA, mohou být převedeni na přípravek MIRCERA podávaný jednou měsíčně jedinou subkutánní nebo intravenózní injekcí. Zahajovací dávka přípravku MIRCERA je založena na přepočtu dříve podávané týdenní dávky darbepoetinu alfa nebo epoetinu v době substituce, jak je popsáno v Tabulce 1. První injekce by měla být podána místo příští plánované dávky dříve podávaného darbepoetinu alfa nebo epoetinu.
Tabulka 1: MIRCERA zahajovací dávky
|
Předchozí týdenní dávka darbepoetinu alfa podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/týdně) |
Předchozí týdenní dávka podávaná epoetinu intravenózně nebo subkutánně (IU/týdně) |
Měsíční dávka přípravku MIRCERA podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/jednou měsíčně) |
|
<40 |
<8000 |
120 |
|
40-80 |
8000-16000 |
200 |
|
>80 |
>16000 |
360 |
Pokud je nutná úprava dávky k udržení cílové koncentrace hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), je možné měsíční dávku zvýšit o přibližně 25 %.
Pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc, nebo pokud se hladina hemoglobinu stále zvyšuje a dosáhne 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit o přibližně 25 %. Pokud zvyšování hladiny hemoglobinu pokračuje, je třeba léčbu přerušit, dokud hladina hemoglobinu nezačne opět klesat a v tomto bodě by měla být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávek by neměla být prováděna častěji než jednou měsíčně.
Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici pouze omezené údaje získané u pacientů na peritoneální dialýze, doporučuje se u těchto pacientů pravidelně monitorovat hladinu hemoglobinu a přísně dodržovat pokyny pro úpravu dávkování.
Přerušení léčby
Léčba přípravkem MIRCERA je obvykle dlouhodobá. V případě potřeby však může být kdykoliv přerušena.
Vynechání dávky
Pokud je vynechána jedna dávka přípravku MIRCERA, měla by být podána co nejdříve. Podávání přípravku MIRCERA je třeba znovu zahájit předepsanou frekvencí dávek.
Pacienti s _poruchou _ funkce _jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava úvodní dávky ani dávkovacího schématu (viz bod 5.2).
Starší _ populace
V klinických studiích bylo přípravkem MIRCERA léčeno 24 % pacientů ve věku 65 až 74 let a 20 % bylo starších 75 let. U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávky.
Pediatrická _ populace
Podávání přípravku MIRCERA dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.
Způsob podání
Přípravek MIRCERA je třeba aplikovat buď subkutánně nebo intravenózně. Subkutánně může být aplikován do břicha, paže nebo stehna. Všechna tři místa vpichu jsou stejně vhodná. Instrukce týkající se aplikace léčivého přípravku viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčiv