Sp.zn.sukls196475/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

MIRALUST 5 mg Žvýkací tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum, odpovídající 5 mg montelukastum. Pomocná látka se známým účinkem: aspartam (E951) 1,5 mg na tabletu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tablety

Popis přípravku: Růžové, bikonvexní, kulaté tablety s vyraženým „5“ na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek MIRALUST je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba u těch pacientů s mírným až středně těžkým přetrvávajícím astmatem, jejichž nemoc není dostatečně zvládána inhalačními kortikosteroidy a jimž podávání krátkodobě působících p-agonistů “podle potřeby” neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem.

Přípravek MIRALUST může být rovněž použit jako alternativní léčba k nízkým dávkám inhalačních kortikosteroidů u pacientů s mírným přetrvávajícím astmatem bez závažných astmatických záchvatů v nedávné anamnéze, které by vyžadovaly použití perorálních kortikosteroidů, a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.2).

Přípravek MIRALUST je rovněž indikován k profylaxi astmatu, kde je převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce.

4.2    Dávkování a způsob podání

Tento léčivý přípravek musí být podáván pediatrickým pacientům pod dozorem dospělých osob. Dávkování u pediatrických pacientů ve věku 6-14 let je jedna 5mg žvýkací tableta jednou denně, která se užívá večer. Pokud se užívá ve spojitosti s jídlem, přípravek MIRALUST se musí užívat 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. U této věkové skupiny není třeba žádné úpravy dávky.

Obecná doporučení:

Terapeutický efekt přípravku MIRALUST při léčbě bronchiálního astmatu se projeví během jednoho dne. MIRALUST může být podáván s jídlem nebo na lačno. Pacienti by měli být poučeni, že v léčbě přípravkem MIRALUST se pokračuje nejen při zhoršení, ale i v klidové fázi astmatu.

U pacientů s renální nedostatečností ani u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není úprava dávky potřebná. O pacientech se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Dávkování je stejné jak u pacientů mužského, tak ženského pohlaví.

PřípravekMIRALUSTjako alternativní možnost léčby mírného, přetrvávajícího astmatu inhalačními kortikosteroidy v nízkých dávkách:

Montelukast se nedoporučuje jako monoterapie u pacientů se středně těžkým přetrvávajícím astmatem. Použití montelukastu jako alternativní možnost léčby pro nízké dávky inhalačních kortikosteroidů u dětí s mírným přetrvávajícím astmatem by měla být zvažována pouze u pacientů, kteří nemají v anamnéze závažné astmatické záchvaty, který vyžadoval orální užívání kortikosteroidů, a kteří prokázali, že jsou, nejsou schopni používat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné perzistentní astma je definováno jako příznaky astmatu častěji než jednou týdně, ale méně než jednou denně, noční příznaky více než dvakrát za měsíc, ale méně než jednou týdně, normální funkci plic mezi epizodami. Pokud se uspokojivé kontroly astmatu není dosaženo na následné-up (obvykle do jednoho měsíce), potřeba další nebo odlišné protizánětlivé léčby založené na kroku systém léčby astmatu by měla být hodnocena. Pacienti by měli být pravidelně hodnoceny z hlediska kontroly astmatu.

Léčba přípravkem MIRALUST v souvislosti s jinými způsoby léčby astmatu.

Pokud se léčba přípravkem MIRALUST používá jako doplňková terapie k inhalačním kortikosteroidům, nesmí se inhalační kortikosteroidy přípravkem MIRALUST nahradit náhle (viz bod 4.4).

Pro dospělé ve věku 15 let a starší jsou k dispozici 10mg potahované tablety.

Pro pediatrickou populaci ve věku 2 až 5 let jsou k dispozici 4 mg žvýkací tablety.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Pacienty je nutno poučit, aby perorální montelukast nikdy nepoužívali k léčení akutních záchvatů astmatu a aby k tomuto účelu vždy měli svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci po ruce. Pokud k akutnímu záchvatu dojde, je nutno použít krátkodobě působící inhalační p-agonisty. Pokud pacienti budou potřebovat více inhalačních krátkodobě působících p-agonistů než obvykle, musí co nejdříve vyhledat svého lékaře.

Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nesmí být montelukastem náhle nahrazeny.

Nejsou k dispozici žádné údaje prokazující, že lze perorální kortikosteroidy při současném podávání montelukastu snížit.

Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky včetně montelukastu objevit systémová eozinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými s Churg-Straussové syndromem, což je stav často léčený systémovými kortikosteroidy. Tyto případy byly někdy spojovány se snížením nebo vysazením perorálních kortikosteroidů. I když nebyla prokázána příčinná souvislost s antagonismem leukotrienového receptoru, lékaři si musí být u svých pacientů vědomi rizika eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou, musí být znovu vyšetřeni a jejich léčebné režimy přehodnoceny.

Přípravek MIRALUST 5 mg obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Pacienti s fenylketonurií musí vzít v úvahu, že každá 5mg žvýkací tableta obsahuje fenylalanin v množství odpovídajícím 0,842 mg fenylalaninu na jednu dávku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat s jinými terapiemi rutinně používanými při profylaxi a chronické léčbě astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu klinicky významné účinky na farmakokinetiku následujících léčivých přípravků: teofylin, prednison, prednisolon, perorální kontraceptiva (etinylestradiol/noretisteron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjektů, kterým byl současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován CYP 3A4, 2C8 a 2C9, je, zejména u dětí, potřebná opatrnost při jeho podávání spolu s induktory CYP 3A4, 2C8, 2C9, jako jsou fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (sondovací reprezentant substrátu léčiv metabolizovaných převážně CYP 2C8) však prokázala, že montelukast CYP 2C8 in vivo neinhibuje.

U montelukastu se tudíž nepředpokládá, že by metabolismus léčivých přípravků: metabolizovaných tímto enzymem (např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu) výrazně narušoval.

In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8, a do menší míry také 2C9 a 3A4. V klinické studii lékových interakcí zahrnující montelukast a gemfibrozil (což je inhibitor CYP 2C8 a 2C9) zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Není nutná žádná rutinní úprava dávkování montelukastu při současném podávání gemfibrozilu nebo jiných silných inhibitorů CYP 2C8, ale lékař si musí být vědom možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí.

Na základě in vitro údajů se klinicky významné lékové interakce se slabšími inhibitory CYP 2C8 (např. trimetoprimem) nepředpokládají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k žádnému významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6    Těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech neukazují škodlivé účinky, pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu.

Omezené údaje z dostupných těhotenských databází nenaznačují příčinnou souvislost mezi přípravkem montelukast a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny po celosvětovém uvedení na trh.

Přípravek MIRALUST lze v těhotenství užívat pouze, pokud se má za to, že to je jasně nezbytné.

Kojení

Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vylučuje do lidského mléka.

Přípravek MIRALUST mohou kojící matky užívat pouze, pokud se má za to, že to je jasně nezbytné.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neočekává se, že by montelukast ovlivňoval pacientovu schopnost řídit automobil nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však jednotlivci hlásili malátnost nebo závrať.

4.8    Nežádoucí účinky

Montelukast byl u pacientů s přetrvávajícím astmatem v klinických studiích hodnocen následovně:

•    10mg potahované tablety na přibližně 4000 dospělých pacientech ve věku 15 let a starších.

•    5mg žvýkací tablety na přibližně 1750 pediatrických pacientech ve věku 6 až 14 let.

•    4mg žvýkací tablety na 851 pediatrickém pacientovi ve věku 2 až 5 let.

•    4mg granule na 175 pediatrických pacientech od 6 měsíců do 2 let věku.

Montelukast byl u pacientů s intermitentním astmatem v klinické studii hodnocen následovně:

•    4 mg žvýkací tablety na 1038 pediatrických pacientech od 6 měsíců do 5 let

Montelukast byl v klinických studiích hodnocen následovně:

-    Potahované tablety 10 mg v přibližně 4000 dospělých pacienti ve věku 15 let a starší, a

-    5 mg žvýkací tablety na přibližně 1750 pediatrických pacientů je 6 do 14 let věku.

Ve studiích byly u pacientů, kteří užívali montelukast, uváděny často (> 1/100, < 1/10) a ve větším rozsahu než u pacientů užívajících placebo následující nežádoucí účinky v souvislosti s podáváním léku:

Třída orgánových systémů	Dospělí pacienti ve věku 15 let a starší (dvě 12týdenní studie; n=795)	Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 14 let (jedna 8týdenní studie; n=201) (dvě 56týdenní studie; n=615)	Pediatričtí pacienti ve věku 2 až 5 let (jedna 12týdenní studie; n=461) (jedna 48týdenní studie; n=278)	Pediatričtí pacienti ve věku 6 měsíců až 2 roky (jedna 6týdenní studie; n = 175)
Poruchy nervového systému	bolest hlavy	bolest hlavy		hyperkinéze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy				astma
Gastrointestinál ní poruchy	bolest břicha		bolest břicha	průjem
Poruchy kůže a podkožní tkáně				Ekzémová dermatitida, vyrážka
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			žízeň

Profil bezpečnosti se při dlouhodobé léčbě v klinických studiích u omezeného počtu pacientů po dobu až 2 let u dospělých a po dobu až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let neměnil.

Kumulativně bylo montelukastem léčeno 502 pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let po dobu alespoň 3 měsíců, 338 po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle. Bezpečnostní profil se u těchto pacientů během dlouhodobé léčby rovněž nezměnil.

Bezpečnostní profil se u pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 2 roky při léčbě trvající až 3 měsíce nezměnil.

Zkušenosti po uvedení na trh

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh j sou uvedeny v tabulce níže podle tříd orgánových systémů a specifických termínů pro nežádoucí účinky, Kategorie četnosti byly odhadnuty na základě relevantních klinických studií.

Třída orgánových systémů	Termín pro nežádoucí účinek	Kategorie četnosti *
Infekce a infestace	infekce horních dýchacích cest f	Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému	zvýšený sklon ke krvácení	Vzácné
Poruchy imunitního systému	hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe	Méně časté
	eozinofilní infiltrace jater	Velmi vzácné
	abnormální sny včetně nočních můr, insomnie, somnambulismus, podrážděnost, úzkost, neklid, agitovanost včetně agresivního chování nebo hostility, deprese,	Méně časté
Psychiatrické poruchy	třes	Vzácné
	halucinace, dezorientace, sebevražedné myšlenky a chování (suicidalita)	Velmi vzácné
Poruchy nervového systému	závratě, ospalost, parestezie/hypestezie, záchvat	Méně časté
Srdeční poruchy	palpitace	Vzácné
	epistaxe	Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Churg-Straussové syndrom (CSS) (viz bod 4.4)	Velmi vzácné
	průjem} , nauzea} , zvracení}	Časté
Gastrointestinální poruchy	sucho v ústech, dyspepsie	Méně časté
	zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST)	Časté
Poruchy jater a žlučových cest	hepatitida (včetně cholestatického, hepatocelulárního a kombinovaného poškození jater)	Velmi vzácné
	vyrážka}	Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně	tvorba modřin, kopřivka, pruritus	Méně časté
	angioedém	Vzácné

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O léčbě předávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách až do 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Po uvedení na trh a během klinických hodnocení byly hlášeny případy akutního předávkování montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech s dávkou až 1 000 mg (přibližně 61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním profilem u dospělých a pediatrických pacientů. Většina hlášení o předávkování nezahrnovala žádné nežádoucí účinky. Nejčastější nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolest břicha, ospalost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté leukotrienových receptorů, montelukast ATC kód: R03D C03 Mechanismus účinku

Cysteinylové leukotrieny (LTC₄, LTD₄, LTE₄) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány z různých buněk, například z žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách člověka a které ovlivňují fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability a zmnožení eozinofilů.

Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLT₁. V klinických hodnoceních montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou inhalovanými LTD₄ v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený p-agonistou byl k bronchodilatačnímu účinku navozenému montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u dospělých a pediatrických pacientů počty eozinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba montelukastem významně snižovala počty eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu).

U dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 do 14 let montelukast, v porovnání s placebem, snižoval počty eozinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Ve studiích na dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal významná zlepšení ranní FEV₁ (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min) a významné snížení celkové spotřeby p-agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení pacienty hlášených skór denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než u placeba.

Studie na dospělých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus montelukast v porovnání s beklometasonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím P-agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 pg dvakrát denně s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní studie beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEV₁ u montelukastu v porovnání s beklometasonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím p-agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však vysoké procento pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV₁ přibližně o 11 % nebo více v porovnání s výchozími hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

V    12týdenní placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let zlepšoval montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem parametry zvládání astmatu bez ohledu na současnou základní protiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo inhalační/nebulizovaný kromoglykát sodný). Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další základní léčbu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (včetně kašle, sípání, potíží s dechem a omezení aktivity) a noční symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovněž snižoval používání p-agonistů „podle potřeby“ a záchranné léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení astmatu. U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez astmatu než u pacientů léčených placebem. Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.

V    12měsíční placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let s mírným astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání

s placebem významně (p < 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,34 exacerbací), [exacerbace je definována jako > 3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími použití p-agonisty nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci kvůli astmatu]. Procento snížení ročního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95% intervalem spolehlivosti 16,9-44,1.

V    8 týdenní studii na pediatrických pacientech ve věku 6 až 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV i 8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min) a snižoval používání p-agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

V    12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikasonem na zvládání astmatu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem nebyl montelukast při zvyšování procenta dní bez záchranné protiastmatické medikace (rescue-free days, RFDs), což je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru za celou dobu 12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné protiastmatické medikace zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta dnů bez záchranné protiastmatické medikace získaný metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4,7—0,9), nicméně v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší.

Jak montelukast, tak flutikason rovněž během 12měsíčního období léčby zlepšovaly zvládání astmatu s ohledem na sekundární proměnné:

FEV₁ se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na 2,14 litru ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení FEV₁ získaný metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem spolehlivosti -0,06-0,02. Střední hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV ₁ v % byla 0,6 % ve skupině léčené montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách změny výchozích hodnot predikovaného FEV₁ v % získaný metodou nejmenších čtverců byl významný:

-2,2 % s 95% intervalem spolehlivosti -3,6,--0,7.

Procento dnů, kdy byl použit P-agonista se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na 15,4 a z 38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě procenta dnů, kdy byl použit P-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 2,7 s 95% intervalem spolehlivosti 0,9, 4,5.

Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině léčené flutikasonem 25,6; odds ratio (95% interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,04-1,84).

Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid bylo ve skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95% intervalem spolehlivosti 2,9-11,7.

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12 týdenní studii na dospělých (maximální pokles FEV₁ 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV₁ s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinek byl během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovněž prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let (maximální pokles FEV₁ 18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV₁ s odchylkou do 5 % byl 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními a/nebo perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem v porovnání s placebem k významnému zlepšení zvládání astmatu (změna výchozích hodnot FEV₁ 8,55 % oproti -1,74 % a pokles z výchozích hodnot celkového používání p-agonistů -27,78 % oproti 2,09 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. V případě 10mg potahovaných tablet se u dospělých na lačno střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (C_max) dosáhne 3 hodiny (T_max) po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 64 %. Perorální biologická dostupnost a C_max nejsou běžným jídlem ovlivněny. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických hodnoceních, kde 10mg potahované tablety byly podávány bez ohledu na načasování příjmu potravy.

V případě 5mg žvýkacích tablet se u dospělých na lačno C_max dosáhne 2 hodiny po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 73 %, přičemž běžné jídlo ji sníží na 63 %.

Po podání 4mg žvýkacích tablet pediatrickým pacientům ve věku 2 až 5 let na lačno se C_max dosáhne 2 hodiny po podání. Střední hodnota C_max je o 66 % vyšší, zatímco střední hodnota C_min je nižší než u dospělých, kterým se podávají 10mg tablety.

Distribuce

Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném stavu montelukastu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech provedené s radioaktivně značeným montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly koncentrace radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních minimální.

Biotransformace

Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dospělých a dětí v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné.

In vitro studie využívající mikrozomy z lidských jater ukazují, že metabolismu montelukastu se účastní izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základě dalších in vitro výsledků získaných na mikrozomech z lidských jater terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Příspěvek metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace

Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dospělých v průměru 45 ml/min. Po perorální dávce radioaktivně značeného montelukastu se 86 % radioaktivity zjistilo v 5denním sběru stolice, přičemž v moči bylo zjištěno < 0,2 %. Ve spojení s odhady perorální biologické dostupnosti montelukastu to ukazuje na skutečnost, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně žlučí.

Individuální rozdíly u pacientů

U starších pacientů nebo u pacientů s mírnou až středně závažnou nedostatečností jater není úprava dávky potřebná. Studie na pacientech s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. V důsledku skutečnosti, že montelukast a jeho metabolity jsou eliminovány žlučí, se u pacientů s poruchou funkce ledvin potřeba úpravy dávky nepředpokládá. O farmakokinetice montelukastu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (Child-Pugh skóre >9).

Při vysokých dávkách montelukastu (20- a 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován pokles plazmatických koncentrací teofylinu. Tento účinek nebyl při doporučené dávce 10 mg jednou denně pozorován.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší sérové biochemické změny ALT, glukózy, fosforu a triglyceridů, jež byly přechodné povahy. Projevy toxicity u zvířat představovaly zvýšenou sekreci slin, gastrointestinální symptomy, řídkou stolici a iontovou nerovnováhu. K těmto jevům docházelo při dávkách, které dávaly > 17násobek systémové expozice pozorované při klinickém dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice pozorované při klinické dávce). Ve studiích na zvířatech montelukast při systémové expozici přesahující klinickou systémovou expozici více než 24násobně neovlivňoval fertilitu ani reprodukční schopnosti. Ve studii samičí plodnosti na potkanech v dávkách 200 mg/kg/den (>69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat. Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zvířaty, při systémové expozici více než 24násobně přesahující klinickou systémovou expozici pozorovanou při klinické dávce pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast prostupuje placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka zvířat.

Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkanů (15 000 mg/m² a 30 000 mg/m² u myší respektive u potkanů), což byla nejvyšší testovaná dávka, nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporučené denní dávky pro dospělé (vztaženo ke hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Bylo zjištěno, že montelukast není pro myši při dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek systémové expozice) fototoxický při UVA, UVB nebo viditelném světle.

Montelukast nebyl při in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani tumorigenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulóza, mannitol,

sodná sůl kroskarmelózy, červený oxid železitý (E 172), hyprolóza (E463), třešňové aroma, aspartam (E 951), magnesium-stearát.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C . Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC/Al blistr

7 žvýkacích tablet 14 žvýkacích tablet 28 žvýkacích tablet

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zaklad Farmaceutyczny Adamed Pharma S.A.

Ul. Szkolna 33 95-054 Ksawerów Polsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/466/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

2.6.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

21.2.2014

11 / 11