Minirin Melt 60 Mcg

sp.zn.sukls216053/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1 NÁZEV PŘÍPRAVKU MINIRIN Melt 60 pg

MINIRIN Melt 120 pg MINIRIN Melt 240 pg Perorální lyofilizát

2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

MINIRIN Melt 60 pg:

Jedna jednotka obsahuje 60 pg desmopressinum ve formě desmopressini acetas MINIRIN Melt 120 pg:

Jedna jednotka obsahuje 120 pg desmopressinum ve formě desmopressini acetas MINIRIN Melt 240 pg:

Jedna jednotka obsahuje 240 pg desmopressinum ve formě desmopressini acetas Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3 LÉKOVÁ FORMA

Perorální lyofilizát.

MINIRIN Melt 60 pg:

Bílý perorální lyofilizát kulatého tvaru, označený na jedné straně jedním vytlačeným symbolem. MINIRIN Melt 120 pg:

Bílý perorální lyofilizát kulatého tvaru, označený na jedné straně dvěma vytlačenými symboly MINIRIN Melt 240 pg:

Bílý perorální lyofilizát kulatého tvaru, označený na jedné straně třemi vytlačenými symboly.

4 KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek MINIRIN Melt je indikován :

- pro léčbu centrálního diabetu insipidu.

- pro léčbu primární noční enurézy u pacientů (od pěti let věku výše) s normální schopností koncentrovat moč

- pro symptomatickou léčbu případů nykturie dospělých, spojené s noční polyurií, tj. noční tvorbou moči, přesahující kapacitu močového měchýře.

4.2. Dávkování a způsob podání

Příjem potravy může redukovat intenzitu a délku antidiuretického účinku v nízkých dávkách desmopressinu (viz bod 4.5).

V případě známek nebo příznaků retence vody a/nebo hyponatrémie (bolest hlavy, nevolnost/zvracení, přírůstek hmotnosti a v závažných případech i křeče) je třeba léčbu přerušit, dokud se pacient plně nezotaví. Při obnovení léčby by se měla zajistit přísná restrikce příjmu tekutin (viz bod 4.4).

Jestliže se nedosáhne léčebného efektu v průběhu 4 týdnů po odpovídající titraci dávky, je nutno medikaci ukončit.

Centrální diabetes insipidus (CPI):

Dávkování je u diabetes insipidus individuální, celková denní sublingvální dávka se běžně pohybuje v rozsahu 120 pg až 720 pg. Vhodná počáteční dávka u dospělých i dětí je 60 pg třikrát denně, podávaná sublingválně. Tento režim dávkování by se potom měl upravit podle reakce pacienta. U většiny pacientů je udržovací dávka 60 až 120 pg sublingválně třikrát denně.

Primární noční enuréza (PNE):

Doporučená počáteční dávka je 120 pg před spaním, podávaná sublingválně. Není-li tato dávka dostatečně účinná, lze ji zvýšit na 240 pg sublingválně. Je třeba dodržovat restrikci příjmu tekutin.

Přípravek MINIRIN Melt je určen pro délku léčby až po dobu 3 měsíců. Nutnost pokračování v léčbě by se měla znovu posoudit na základě období minimálně jednoho týdne, kdy nebude přípravek podáván.

Nykturie:

U pacientů s nykturií by se měla k prokázání noční polyurie před započetím léčby měřit diureza po dobu minimálně dvou dnů. Noční produkce moči, přesahující funkční kapacitu močového měchýře nebo přesahující třetinu 24-hodinové produkce moči je považována za noční polyurii.

Doporučená denní dávka je 60 pg před spaním, podaná sublingválně. Není-li tato dávka po jednom týdnu dostatečně účinná, lze ji zvýšit na 120 pg sublingválně a následně na 240 pg sublingválně vždy v týdenních intervalech.

Je třeba dodržet restrikci příjmu tekutin.

Specifické skupiny pacientů

Starší pacienti:

Nedoporučuje se zahajovat léčbu u osob starších 65 let. Jestliže se lékař u takového pacienta rozhodne uskutečnit léčbu desmopresinem, musí před zahájením této léčby u něj změřit hladinu sodíku v séru a 3 dny po jejím zahájení či po zvýšení dávky měření zopakovat a provádět je také během léčby, kdykoliv to bude považovat za nutné.

Pacienti se sníženou funkcí ledvin viz bod 4.3.

Pacienti se sníženou funkcí jater viz bod 4.5.

Pediatrická populace:

Přípravek MINIRIN Melt je indikován u léčby centrálního diabetes insipidu a primární noční enurézy od pěti let věku výše (viz bod 5.1. a 4.2.výše). Doporučené dávkování je stejné jako u dospělých.

Způsob podání:

MINIRIN Melt se vloží pod jazyk a nechá se tam volně rozpustit, není potřeba zapíjet vodou.

4.3 Kontraindikace

Přípravek MINIRIN Melt je kontraindikován v případech:

• Habituální nebo psychogenní polydipsie (vedoucí k produkci moči přesahující 40 ml/kg/24 hodin;

• Anamneza srdeční insuficience nebo podezření na ni a jiná onemocnění, vyžadující léčbu diuretiky;

• Středně závažná až závažná renální insuficience (clearance kreatininu nižší než 50 ml/min);

• Známá hyponatrémie;

• SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece ADH)

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. . 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Používá-li se přípravek k léčbě primární noční enurézy a při indikaci nykturie, musí být příjem tekutin v období mezi 1 hodinou před podáním přípravku a 8 hodin po jeho podání omezen. Celkový příjem tekutin za tuto dobu by neměl přesáhnout 0,2 l. Léčba bez současného omezení příjmu tekutin může vést k retenci vody a/nebo hyponatrémii s varovnými známkami a příznaky (bolesti hlavy, nevolnost/zvracení, přírůstek hmotnosti a v závažných případech křeče) nebo i bez nich.

Všichni pacienti a, je-li to potřeba, i jejich zákonní zástupci, by měli být pečlivě poučeni o dodržování restrikce příjmu tekutin.

Upozornění:

Před zahájením léčby by se měla vyloučit závažná dysfunkce močového měchýře a obstrukce močových cest.

U starších pacientů a pacientů, u nichž je hladina sodíku v séru ve spodní hladině normálu, se může vyskytovat zvýšené riziko hyponatrémie.

Léčbu desmopressinem je třeba přerušit při akutních přidružených onemocněních, charakterizovaných nerovnováhou tekutin a/nebo elektrolytů (jako jsou systémové infekce, horečka, gastroenteritida).

Opatrnosti je třeba u pacientů s rizikem zvýšeného intrakraniálního tlaku.

Desmopressin by měl být užit s opatrností u pacientů s možnou nerovnováhou tekutin a/nebo elektrolytů.

V případech souběžné léčby přípravky, které vyvolávají SIADH (tricyklická antidepresiva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, chlorpromazin a karbamazepin či v případech souběžné léčby NSAID (nesteroidní protizánětlivé léky) je třeba podniknout odpovídající opatření pro zamezení hyponatrémie, včetně věnování pozornosti omezení příjmu tekutin a častějšího monitorování sodíku v séru.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, o kterých je známo, že vyvolávají SIADH, tj. tricyklická antidepresiva, selektivní inhibitory vychytávání serotoninu, chlorpromazin a karbamazepin, stejně tak jako antidiabetika skupiny derivátů sulfonylurey např. chlorpropamide mohou vést k aditivnímu antidiuretickému účinku, který vede ke zvýšenému riziku retence vody či hyponatrémii (viz bod 4.4).

Retenci vody a hyponatrémii mohou vyvolávat i NSAID (viz bod 4.4).

Souběžná léčba loperamidem může vést až ke trojnásobnému zvýšení koncentrace desmopressinu v plazmě, což může vést ke zvýšení rizika retence vody a hyponatrémie.

Ačkoliv to nebylo prokázáno výzkumem, mohou stejný účinek vyvolávat i jiná léčiva, která zpomalují intestinální peristaltiku.

Je nepravděpodobné, že by docházelo k interakcím mezi desmopressinem a látkami ovlivňujícími metabolismus jater, protože studie in vitro s lidskými mikrosomy neukázaly významný metabolismus desmopressinu játry. Studie interakcí in vivo však nebyly provedeny.

Standardizovaná strava s obsahem 27% tuku signifikantně snížila rychlost a míru absorpce přípravku MINIRIN tablety. Žádný účinek na farmakodynamiku (tvorbu moči nebo osmolalitu) nebyl pozorován. Příjem potravy může, při podání nízkých dávek přípravku MINIRIN tablety snížit intenzitu a dobu trvání antidiuretického efektu.

4.6. Těhotenství a kojení

Těhotenství:

Údaje o limitovaném počtu (n = 53) těhotných žen s diabetem insipidem, stejně tak jako údaje o limitovaném počtu (n=54) těhotných žen s von Willebrandovou chorobou, nepotvrdily žádný nepříznivý účinek desmopressinu na těhotenství nebo na zdraví plodu či novorozence. Zatím nejsou k dispozici žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Pokusy na zvířatech neprokázaly přímý ani nepřímý vliv na těhotenství, na vývoj embrya či plodu, na porod, ani na vývoj po narození. Při předepisování desmopressinu těhotným ženám je nutná opatrnost.

Studie fertility nebyly provedeny. In vitro analýza modelu kotyledonu prokázala, že při podání terapeutické koncentrace odpovídající doporučené dávce, desmopressin neprochází skrz placentu

Kojení:

Výsledky analýz mléka kojících matek, které byly léčeny vysokými dávkami desmopressinu (300 pg intranasálně), ukazují, že množství desmopressinu vyloučeného do mateřského mléka je podstatně nižší než množství, které je nezbytné pro ovlivnění diurézy.

4. 7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

MINIRIN Melt nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4. 8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu:

Nejzávažnější nežádoucí účinek u desmopressinu je hyponatrémie, která může způsobit bolest hlavy, bolest břicha, nevolnost, zvracení, přírůstek hmotnosti, závratě, zmatenost, malátnost, poruchy paměti, vertigo, pád a v závažných případech křeče a kóma.

U většiny dospělých pacientů, léčených na nykturii u kterých se vyskytla hyponatrémie, byly pozorovány nízké hladiny sodíku po 3 dnech podávání přípravku.

Generová analýza ukázala, že u žen se riziko hyponatrémie zvyšuje se zvyšující se dávkou.

U dospělých byl nejčastější hlášený nežádoucí účinek bolest hlavy (12%). Časté nežádoucí účinky byly hyponatrémie (6%), závratě(3%), hypertenze (2%) a gastrointestinální poruchy (nevolnost (4%), zvracení (1%), bolest břicha (3%), průjem (2%) a zácpa (1%)). Méně časté nežádoucí účinky jsou ovlivnění kvality spánku např. insomnie, somnolence nebo astenie.Anafylaktické reakce nebyly v rámci klinického hodnocení pozorovány, ale byly hlášeny spontánně.

U dětí byl nejčastější hlášený nežádoucí účinek bolest hlavy (1%), méně časté byly psychické poruchy (ovlivnění lability, agrese, úzkost, výkyvy nálad, noční můry ), které většinou po přerušení léčby zmizí a gastrointestinální poruchy (bolest břicha, nevolnost, zvracení a průjmy).

Anafylaktické reakce nebyly v rámci klinického hodnocení pozorovány, ale byly hlášeny spontánně.

Tabulka :

Dospělí:

Frekvence nežádoucích účinků podle klinických studií provedených s orálně podaným desmopressinem u dospělých pacientů při léčbě nykturie (N=1557) kombinovaných s postmarketingovým sledováním všech indikací pro dospělé pacienty (vč.CDI) a zpráv z postmarketingového sledování (reakce pozorované pouze v post marketingovém sledování jsou ve sloupci „Není známo“):

Vyjadřování frekvence podle MedDRA	Velmi časté (>1/10)	Časté (>1/100 až <1/10	Méně časté (> 1/1000 až <1/100)	Vzácné (> 1/10000 až <1/1000	Není známo
Poruchy imunitního sytému					Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy		Hyponatremie*			Dehydratace, Hypernatremie
Psychiatrické poruchy			Insomnie	Stavy zmatenosti _*
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy *	Závrať *	Somnolence, Parestezie		Křeče, * Astenie, ** Kóma*
Poruchy oka			Poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo *
Srdeční poruchy			Palpitace
Cévní poruchy		Hypertenze	Ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			Dušnost
Gastrointestinální poruchy		Nevolnost,* Bolest břicha,* Průjem, Zácpa, Zvracení*	Dyspepsie, (HLT) Nadýmání, flatulence a distenze
Poruchy kůže a podkožní tkáně			Pocení , Pruritus Vyrážka Kopřivka	Alergický zánět kůže
Poruchy svalové a			Křeče svalů

kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest	(HLT) syndrom močového měchýře a uretrální syndrom
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Otoky, Únava	Malátnost, * Bolest na hrudi, Chřipce podobné onemocnění
vyšetření		Zvýšení hmotnosti* Zvýšení jaterních enzymů, Hypokalemie

*Hyponatremie může způsobit bolest hlavy, bolest břicha, nevolnost, zvracení, přírůstek hmotnosti, závratě, zmatenost, malátnost, poruchy paměti, vertigo, pády a v závažných případech křeče a kóma. ** bylo pozorováno pouze u CDI indikace

Děti a mladiství:

Frekvence nežádoucích účinků podle klinických studií provedených s orálně podaným desmopressinem u dětí a mladistvých při léčbě primární noční enurézy nykturie (N=1923). Reakce, které byly pozorovány pouze v rámci post-marketingového hodnocení, byly přidány do sloupce s označením „není známo“

Vyjadřování frekvence podle MedDRA	Velmi časté (>1/10)	Časté (>1/100 až <1/10	Méně časté (> 1/1000 až <1/100)	Vzácné (> 1/10000 až <1/1000	Není známo
Poruchy imunitního sytému					Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy					Hyponatremie*
Psychiatrické poruchy			Ovlivnění lability Agrese *	Úzkost Noční můry* Výkyvy nálad ****	Netypické chování Emoční poruchy Deprese Halucinace Insomnie
Poruchy nervového systému		Bolest hlavy *		Somnolence	Poruchy pozornosti Psychomotorická hyperaktivita Křeče, *
Cévní poruchy				Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální					Epistaxe

poruchy
Gastrointestinální poruchy	Bolest břicha,* Nevolnost,* Zvracení* Průjem,
Poruchy kůže a podkožní tkáně			Alergický zánět kůže Vyrážka Pocení Kopřivka
Poruchy ledvin a močových cest	(HLT) syndrom močového měchýře a uretrální syndrom
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periférní otoky Únava	Podrážděnost

***Post-marketingová hlášení téměř výlučně u dětí a mladistvých (<18 let)

**** Post marketingová hlášení primárně u dětí (<12 let)

Specifické skupiny pacientů:

U starších pacientů a pacientů, u nichž je hladina sodíku v séru ve spodní hladině normálu, se může vyskytovat zvýšené riziko hyponatrémie (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování přípravkem MINIRIN Melt vede k prodloužené době trvání účinku se zvýšeným rizikem retence vody a hyponatrémie.

Léčba:

Ačkoliv léčba hyponatrémie by měla být individuální, lze uvést následující obecná doporučení: přerušení léčby desmopressinem, restrikce příjmu tekutin a v případě potřeby symptomatická léčba.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vasopressin a analogy.

ATC skupina: H01B A02.

Přípravek MINIRIN Melt obsahuje desmopressin, strukturální analog přirozeného hormonu hypofýzy arginin-vasopressinu. Rozdíl je dán desaminací cysteinu a substitucí L-argininu D-argininem. To má za následek podstatně delší dobu účinku a úplné potlačení presorického účinku v klinicky používaných dávkách.

Klinické studie s přípravkem MINIRIN tablety při léčbě nykturie prokázaly následující:

• u 39% pacientů léčených desmopressinem bylo dosaženo snížení celkového počtu nočních močení o minimálně 50% oproti 5% pacientů, kterým bylo podáváno placebo (p<0,0001).

• Průměrný počet nočních močení poklesl u desmopressinu o 44% oproti 15% u placeba

(p<0,0001).

• Medián doby trvání prvního nenarušovaného období spánku se zvýšil u desmopressinu o 64% oproti 20% u placeba (p<0,0001).

• Průměrná doba trvání prvního nenarušovaného období spánku se zvýšila u desmopressinu o 2 hodiny oproti 31 minutám u placeba (p<0,0001).

Účinek léčby individuálními orálními dávkami přípravku MINIRIN tablety od 0,1 do 0,4 mg po dobu 3 týdnů ve srovnání s placebem (shromážděné údaje)

	Desmopressin		Placebo		Statistická významnost oproti placebu
Proměnná	Průměrná hodnota na počátku léčby	Průměrná hodnota během tří týdnů léčby	Průměrná hodnota na počátku léčby	Průměrná hodnota během tří týdnů léčby
Počet močení v průběhu noci vyprazdňování	2,97 (0,84)	1,68 (0,86)	3,03 (1,10)	2,54 (1,05)	(p<0,0001)
Koeficient noční diurézy (ml/min.)	1,51 (0,55)	0,87 (0,34)	1,55 (0,57)	1,44 (0,57)	(p<0,0001)
Doba trvání prvního období nenarušovanéh o spánku (min.)	152 (51)	270 (95)	147 (54)	178 (70)	(p<0,0001)

V souvislosti s nežádoucími reakcemi přerušilo 8% procent pacientů léčbu v průběhu období titrace dávky a 2% pacientů v následném období dvojitě zaslepené léčby (0,63% léčených desmopressinem a 1,45%, kterým bylo podáváno placebo).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Celková průměrná systémová biologická dostupnost sublingválně podávaného desmopressinu jako přípravku MINIRIN Melt v dávkách 200, 400 a 800 pg je 0,25% s 95% intervalem spolehlivosti rozmezí 0,21-0,31%. C_max byla po podání 200, 400 resp. 800 pg 14, 30 a 65 pg/ml, t_max byl pozorován 0,5 - 2,0 hodiny po podání. Geometrický průměr terminálního poločasu je 2,8 (CV = 24%) hodiny.

Korelační tabulka mezi přípravky MINIRIN tablet a MINIRIN Melt:

MINIRIN tablety	MINIRIN tablety	MINIRIN Melt	MINIRIN Melt
Desmopressin acetát	Volná báze desmopressinu	Volná báze desmopressinu	Desmopressin acetát
0,1 mg	89 pg	60 pg	Cca 67 pg*
0,2 mg	178 pg	120 pg	Cca 135 pg*
0,4 mg	356 pg	240 pg	Cca 270 pg*

* Počítáno pro účel srovnání

Distribuční objem desmopressinu po intravenosním podání je 33 litrů (0,41 l/kg). Desmopressin neprostupuje hematoencefalitickou bariérou. Desmopressin vykazuje střední až vysokou variabilitu biologické dostupnosti, jak v rámci subjektů, tak mezi jednotlivými subjekty. Souběžné požívání potravy snižuje rychlost a rozsah absorpce o 40%.

Studie in vitro na preparátech z lidských jaterních mikrozómů prokázaly, že desmopressin není významně metabolizován a tudíž není pravděpodobné, že by docházelo u člověka k in vivo metabolismu v játrech.

Po intravenosní injekci lze do 24 hodin se vyloučí 45% množství podaného desmopressinu v moči.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bez zvláštních informací.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Želatina

Mannitol

Bezvodá kyselina citronová

6.2. Imkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Neprůhledný blistr z vrstveného materiálu (spodní část z PVC/polyamid/Al/polyamidPVC, vrchní část z papír/PET/Al/lak)

Velikost balení je 10, 30 a 100 perorálních lyofilizátů .

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ferring - Léčiva,a.s., Jesenice u Prahy, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

MINIRIN Melt 60 gg : 56/358/05-C MINIRIN Melt 120 gg : 56/359/05-C MINIRIN Melt 240 gg : 56/360/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

5.10. 2005/22.8.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

15.1.2016

10/10