Mimpara 60 Mg
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mimpara 30 mg potahované tablety.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 30 mg cinacalceti hydrochloridum.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 30 mg tableta obsahuje 2,74 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Světle zelená oválná potahovaná tableta s označením „AMG” na jedné straně a „30” na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin.
Podle potřeby může být Mimpara součástí léčebného režimu spolu s vazači fosfátů a/nebo s deriváty vitaminu D (viz bod 5.1).
Léčba hyperkalcémie u pacientů:
• s karcinomem příštítných tělísek.
• s primární hyperparatyreózou (HPT), u kterých by byla na základě sérových hladin vápníku (podle příslušného doporučení pro léčbu) indikována paratyroidektomie, ale u nichž je nevhodná z klinického hlediska nebo je kontraindikována.
4.2 Dávkování a způsob podání
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučovaná počáteční dávka pro dospělé je 30 mg jednou denně. Dávka Mimpary by měla být upravována každé 2 až 4 týdny do maximální dávky 180 mg jednou denně tak, aby bylo u dialyzovaných pacientů dosaženo cílové hladiny parathormonu (PTH) 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) při vyšetřování intaktního PTH (iPTH assay). Hladina PTH by měla být vyšetřena nejméně 12 hodin po podání přípravku Mimpara, viz bod aktuální směrnice léčby.
Hladinu PTH je třeba vyšetřit 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo po úpravě dávky Mimpary. Dále je třeba PTH kontrolovat přibližně každé 1-3 měsíce během udržovací léčby. Ke stanovení hladiny PTH lze použít měření intaktního PTH (iPTH) nebo bio-intaktního PTH (biPTH); podávání Mimpary nemění poměr mezi iPTH a biPTH.
Hladinu kalcia v séru je třeba často kontrolovat při titraci dávky, kalcium v séru má být vyšetřeno do 1 týdne po zahájení léčby Mimparou nebo po změně dávkování. Po dosažení udržovací dávky by měla být hladina kalcia v séru kontrolována přibližně jednou za měsíc. Při poklesu hladiny kalcia v séru pod spodní hranici normálního rozpětí je třeba učinit příslušná opatření včetně úpravy konkomitantní léčby (viz bod 4.4).
Děti a mladiství
Mimpara není určena pro děti a mladistvé z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4).
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučovaná počáteční dávka Mimpary pro dospělé je 30 mg dvakrát denně. Dávka Mimpary by měla být upravována postupným zvyšováním každé 2 až 4 týdny, od počátečních 30 mg dvakrát denně na 60 mg dvakrát denně až po 90 mg dvakrát denně, případně 90 mg třikrát až čtyřikrát denně tak, aby hladina sérového kalcia klesla k horní hranici normy nebo pod tuto horní hranici. Maximální dávka užívaná v klinických studiích činila 90 mg čtyřikrát denně.
Hladina kalcia v séru by měla být vyšetřena během 1 týdne po zahájení léčby nebo změně dávky Mimpary. Po dosažení udržovací dávky by mělo být sérové kalcium kontrolováno každé 2 až 3 měsíce. Při dávkování maximálních dávek Mimpary by měla být hladina kalcia v séru pravidelně kontrolována. Jestliže se nepodařilo udržet klinicky relevantní snížení sérového kalcia, je třeba zvážit ukončení léčby Mimparou (viz bod 5.1).
Děti a mladiství
Mimpara není určena pro děti a mladistvé z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Zahajovací dávku není třeba měnit. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater by měla být Mimpara užívána s opatrností a během titrace dávky a při pokračující léčbě je třeba pacienty pečlivě monitorovat (viz bod 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Přípravek je určen k perorálnímu podání. Mimparu se doporučuje užívat při jídle nebo krátce po jídle, neboť studie prokázaly zvýšenou biologickou dostupnost cinakalcetu, je-li užíván se stravou (viz bod 5.2). Tablety se užívají celé, nedělené.
4.3 Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sérové kalcium
Léčba Mimparou by neměla být zahájena u pacientů s hladinou kalcia v séru pod spodní hranicí normálního rozpětí (korigováno k albuminu).
U dospělých a pediatrických pacientů léčených Mimparou byly zaznamenány život ohrožující příhody a fatální následky související s hypokalcemií. Hypokalcemie se může projevit parestéziemi, bolestmi svalů, svalovými záškuby, tetami nebo křečemi. Pokles sérového kalcia může rovněž prodloužit QT interval, což může vést ke komorové arytmii. U pacientů léčených cinakalcetem byly sekundárně při hypokalcemii hlášeny případy prodloužení QT intervalu a komorové arytmie (viz bod 4.8). U pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako je například známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léků způsobujících prodloužení QT intervalu, je třeba opatrnosti.
Vzhledem k tomu, že cinakalcet hladinu sérového kalcia snižuje, je třeba pacienty pečlivě sledovat kvůli možnému výskytu hypokalcemie (viz bod 4.2). Sérové kalcium má být měřeno do 1 týdne po zahájení léčby Mimparou nebo po úpravě dávky. Po stanovení udržovací dávky má být sérové kalcium měřeno približně jednou měsíčně.
V případě, že hladiny sérového kalcia klesnou pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a/nebo se objeví příznaky hypokalcemie, je doporučeno následující opatření:
|
Sé rová hodnota kalcia ne bo klinické příznaky hypokalc emie |
Doporučení |
|
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l), nebo při klinických příznacích hypokalcemie |
Dle klinického posouzení mohou být použity na zvýšení sérové hladiny kalcia vazače fosfátů obsahující kalcium, steroly vitamínu D a/nebo úprava koncentrace kalcia v dialyzačním roztoku. |
|
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) nebo pokud příznaky hypokalcemie přetrvávají i přes snahu zvýšit hladiny sérového kalcia |
Snižte nebo přerušte podávání Mimpary. |
|
< 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) nebo pokud příznaky hypokalcemie přetrvávají a dávku vitamínu D není možné zvýšit |
Přerušte podávání Mimpary dokud sérové hladiny vápníku nedosáhnou 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a/nebo dokud neustoupí příznaky hypokalcemie. Léčba má být znovu zahájena použitím druhé nejnižší dávky Mimpary. |
U dialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kterým byla podávána Mimpara, mělo přibližně 30 % pacientů minimálně jednu hodnotu sérového kalcia nižší než 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).
Cinakalcet není určen pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni. Klinické studie ukázaly, že u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených cinakalcetem je zvýšené riziko hypokalcemie (sérové hladiny kalcia < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) v porovnání s dialyzovanými pacienty léčenými cinakalcetem, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové ledvinné funkce.
Křečové stavy
V klinických studiích byly křečové stavy pozorovány u 1,4 % pacientů ve skupině užívající Mimparu a u 0,7 % ve skupině s placebem. Ačkoli podstata tohoto rozdílu není zcela jasná, prahový limit pro vznik křečí se snižuje se signifikantním poklesem hladiny sérového kalcia.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
V postmarketingovém sledování bezpečnosti byly u pacientů se zhoršenou srdeční funkcí užívajících cinakalcet hlášeny izolované případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání, u kterých nemůže být zcela vyloučen kauzální vztah k cinakalcetu a které mohly být vyvolány snížením sérových hladin kalcia. Data z klinických studií popisují hypotenzi u 7 % pacientů léčených cinakalcetem a u 12 % pacientů dostávajících placebo, srdeční selhání se vyskytlo u 2 % pacientů dostávajících cinakalcet nebo placebo.
Obecné
Jestliže jsou hladiny PTH trvale sníženy pod přibližně 1,5 násobek horní hranice normy stanovené analýzou iPTH, může vzniknout adynamická kostní choroba. Poklesne-li hladina PTH u pacientů léčených Mimparou pod hranici cílových hodnot, je třeba dávku Mimpary a/nebo derivátů vitamínu D snížit nebo léčbu vysadit.
Hladiny testosteronu
U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin bývají hladiny testosteronu často snížené. V klinické studii dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin byly hladiny volného testosteronu, stanovené po 6 měsících léčby, sníženy průměrně o 31,3 % u pacientů léčených Mimparou a o 16,3 % u pacientů užívajících placebo. V otevřené následné studii nebylo během tříletého období u pacientů léčených Mimparou zjištěno žádné další snížení koncentrace volného a celkového testosteronu. Klinický význam tohoto poklesu sérového testosteronu není znám.
Porucha jaterních funkcí
Vzhledem k možnosti 2 až 4násobného zvýšení plazmatických hladin cinakalcetu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace), je nezbytné, aby byla Mimpara u těchto pacientů užívána s opatrností a léčba byla pod přísným lékařským dohledem (viz bod 4.2 a 5.2).
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.
4.5 Inte rakce s jinými lé čivými přípravky a jiné formy inte rakce
Účinek jiných léčiv na cinakalcet
Cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podávání 200 mg ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4 dvakrát denně, vyvolalo přibližně dvojnásobné zvýšení hladiny cinakalcetu. Jestliže pacient užívající Mimparu zahájí nebo ukončí léčbu silným inhibitorem (např. ketokonazol, itrakonazol, telithromycin, vorikonazol, ritonavir) nebo induktorem (např. rifampicin) tohoto enzymu, může být zapotřebí dávkování Mimpary upravit (viz bod 4.4).
Údaje získané in vitro ukazují, že cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP1A2. Kouření indukuje CYP1A2. Bylo zjištěno, že clearance cinakalcetu byla u kuřáků o 36-38 % vyšší než u nekuřáků. Působení silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxaminu, ciprofloxacinu) na plazmatické hladiny cinakalcetu nebylo zkoumáno. Úprava dávky může být nezbytná, jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením nebo pokud byla zahájena či ukončena současná léčba silnými inhibitory CYP 1A2.
Calcium carbonicum: Současné podávání uhličitanu vápenatého (calcium carbonicum - jednorázová dávka 1500 mg) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Sevelamer: Současné podávání sevelameru (2400 mg třikrát denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Pantoprazol: Současné podávání pantoprazolu (80 mg jednou denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Účinek cinakalcetu na jiná léčiva
Léčivé přípravky metabolizované enzymem P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je silný inhibitor CYP2D6. Úprava dávkování současně podávaných léků může být nezbytná, je-li Mimpara podávána s individuálně dávkovanými látkami s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně metabolizovány CYP2D6 (např. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin, klomipramin) (viz bod 4.4).
Desipramin: Souběžné podávání 90 mg cinacalcetujedenkrát denně spolu s 50 mg desipraminu, tricyklického antidepresiva, metabolizovaného převážně působením CYP2D6, významně zvýšilo hladiny desipraminu, a to až 3,6krát (90 % interval spolehlivosti od 3,0 do 4,4) u disponovaných pacientů extenzivně metabolizujících cestou CYP2D6.
Warfarin: Opakované perorální podání cinakalcetu neovlivnilo farmakokinetiku nebo farmakodynamiku (podle vyšetření protrombinového času a koagulačního faktoru VII) warfarinu.
Absence účinku cinakalcetu na farmakokinetiku R- a S-warfarinu a nepřítomnost autoindukce při opakovaném podávání pacientům signalizuje, že cinakalcet není u člověka induktorem CYP3A4, CYP1A2 nebo CYP2C9.
Midazolam: Současné podávání cinakalcetu (90 mg) a perorálního midazolamu (2 mg), který je substrátem CYP3A4 a CYP3A5, nezměnilo farmakokinetiku midazolamu. Tato data naznačují, že cinakalcet by neovlivnil farmakokinetiku tříd léků metabolizovaných CYP3A4 a CYP3A5, jako jsou některá imunosupresiva, včetně cyklosporinu a takrolimu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání cinakalcetu ženám během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, porod nebo postnatální vývoj. Studie na březích potkanech a králících neprokázaly žádné známky toxicity na embryo/plod s výjimkou poklesu váhy plodu u potkanů při dávkách toxických pro samici (viz bod 5.3). Mimpara by se měla během těhotenství užívat pouze tehdy, pokud případný přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Kojení
Není známo, zda je cinakalcet u člověka vylučován do mateřského mléka. U potkanů je cinakalcet vylučován do mateřského mléka s vysokým poměrem mléko:plazma. Rozhodnutí o tom, zda přerušit kojení nebo terapii Mimparou, je třeba učinit po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.
Fertilita
Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se účinku cinakalcetu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech nebyly účinky na fertilitu pozorovány.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnosti řídit a používat stroje nebyly provedeny. Některé nežádoucí účinky ale mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
a) Souhrn be zpečnostního profilu
Sekundární hyperparatvreóza, karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatvreóza
Na základě dostupných údajů od pacientů užívajících cinakalcet v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nauzea a zvracení. Nauzea a zvracení byly lehké až středně závažné a u většiny pacientů přechodného charakteru. Přerušení terapie kvůli výskytu nežádoucích účinků bylo způsobeno především nauzeou a zvracením.
b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které lze alespoň pravděpodobně přisoudit následkům léčby cinakalcetem v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích na podkladě prokázaného stanovení příčinných souvislostí, jsou uvedeny níže za použití konvenčního dělení: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000).
Četnost výskytu nežádoucích účinků z kontrolovaných klinických studií a po uvedení přípravku na trh je:
|
Třídy orgánových systémů podle MedDRA |
Četnost výskytu |
Nežádoucí účinek |
|
Poruchy imunitního systému |
Časté |
Hyper senzitivní reakce |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Časté | |
|
Časté |
Snížená chuť k jídlu | |
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
Křeče1 |
|
Časté |
Závratě | |
|
Časté |
Parestézie | |
|
Časté | ||
|
Srdeční poruchy |
Neznámá' |
Zhoršení srdečního selhání1 |
|
Neznámá |
Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii1 | |
|
Cévní poruchy |
Časté | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté |
Infekce horních cest dýchacích |
|
Časté | ||
|
Časté | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Velmi časté | |
|
Velmi časté | ||
|
Časté | ||
|
Časté | ||
|
Časté | ||
|
Časté |
Bolest nadbřišku | |
|
Časté |
Zácpa | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Časté | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Časté |
Myalgie |
|
Časté |
Svalové křeče | |
|
Časté | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Časté |
Astenie |
|
Třídy orgánových systémů podle MedDRA |
Četnost výskytu |
Nežádoucí účinek |
|
Vyšetření |
Časté |
Hypokalcemie1 |
|
Časté |
Hyperkalemie | |
|
Časté |
Snížené hladiny testosteronu 1 |
tviz bod 4.4 *viz bod c
c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení Mimpary na trh byly zaznamenány hypersenzitivní reakce zahrnující angioedém a kopřivku. Frekvenci jednotlivých účinků včetně angioedému a kopřivky nelze z dostupných údajů odhadnout.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
U pacientů se zhoršenou srdeční funkcí v postmarketingovém sledování bezpečnosti léčených cinakalcetem byly hlášeny idiosynkratické případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání. Frekvenci těchto účinků nelze z dostupných údajů odhadnout.
Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii
Po uvedení Mimpary na trh bylo zaznamenáno prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalc emii, jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit (viz bod 4.4).
d) Pediatrická populace
Mimpara není určena pro pediatrické pacienty. U dětské populace nebyly stanoveny bezpečnost a účinnost léčby Mimparou. U pacienta se závažnou hypokalcemií v pediatrické klinické studii byl hlášen fatální případ (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Dávky až 300 mg jednou denně byly pro dialyzované pacienty bezpečné.
Předávkování Mimparou může vyvolat hypokalcemii. V případě předávkování je třeba pacienta sledovat kvůli možným příznakům hypokalcemie, terapie má být symptomatická a podpůrná. Vzhledem k vysoké vazebné schopnosti cinakalcetu na bílkoviny není hemodialýza při předávkování účinná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, antiparatyreoidální přípravky. ATC kód: H05BX01.
Mechanismus účinku
Receptor pro kalcium na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového receptoru na extracelulární kalcium. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny kalcia v séru.
Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.
Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace kalcia v séru během intervalu mezi dávkami konstantní.
Sekundární hyperparatyreóza
Uskutečnily se tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stádiu onemocnění ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Střední hodnota vstupní hladiny iPTH, zahrnující všechny 3 studie, byla 733 pg/l (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a 683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu sérového kalcia a fosforu (Ca x P), kalcia a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto výsledky byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo základního kritéria úspěšnosti (definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH < 250 pg/ml (< 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %,
46 % a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících placebo. Snížení hladiny iPTH o > 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů, kteří užívali cinakalcet, a tento účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH. Střední pokles sérového Ca x P, kalcia a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v jednotlivých studiích.
Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu kalcia a fosforu bez ohledu na počáteční hodnoty iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální dialýza versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval deriváty vitaminu D, či nikoli.
Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu (specifický kostní izoenzym alkalické fosfatázy, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a kostní fibróza). Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií byl Kaplan-Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající cinakalcet ve srovnání s kontrolní skupinou.
Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární hyperparatyreózou ukazují, že cinakalcet snížil hladinu PTH v jejich případě stejně jako u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární hyperparatyreózou. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů s ledvinným selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou dialyzování, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.
EV OLVE (EV aluation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioV ascular Events) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3 883 dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj.neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní charakteristiky byl HR pro primární složený cíl 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
V jedné studii užívalo cinakalcet 46 pacientů (29 s karcinomem příštítného tělíska a 17 s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyroidektomie selhala nebo byla kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek a průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Základním ukazatelem studie byl pokles hladiny sérového kalcia o > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
U pacientů s karcinomem příštítných tělísek poklesla střední hladina sérového kalcia ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U osmnácti z 29 pacientů (62 %) s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového kalcia o > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 pacientů s primární HPT, kteří splnili kritéria pro paratyroidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin vápníku (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a < 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyroidektomii nemohli podstoupit. Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení korigované celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší procento pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo středních korigovaných celkových sérových koncentrací vápníku < 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu střední korigované celkové koncentrace sérového vápníku > 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu (75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání Mimpary dosáhne cinakalcet maximální plazmatické koncentrace přibližně za 2-6 hodin. Na podkladě srovnávacích studií je absolutní biologická dostupnost cinakalcetu podávaného nalačno odhadována asi na 20-25 %. Podání Mimpary současně s jídlem vede ke vzestupu biologické dostupnosti cinakalcetu přibližně o 50-80 %. Zvýšení plazmatických koncentrací cinakalcetu je obdobné, bez ohledu na obsah tuků ve stravě.
Při dávkách nad 200 mg byla absorpce saturovaná, pravděpodobně důsledkem špatné rozpustnosti. Distribuce
Distribuční objem je vysoký (přibližně 1000 litrů) a ukazuje na extenzivní distribuci. Cinakalcet se váže přibližně z 97 % na plazmatické bílkoviny a do červených krvinek proniká minimálně.
Po absorpci se koncentrace cinakalcetu snižuje bifázicky s počátečním poločasem přibližně 6 hodin a terminálním poločasem 30-40 hodin. Ustálený stav koncentrace nastává během 7 dní s minimální akumulací. Farmakokinetika cinakalcetu se nemění s časem.
Biotransformace
Cinakalcet je metabolizován různými enzymy, převážně CYP3A4 a CYP1A2 (podíl CYP1A2 nebyl klinicky specifikován). Hlavní metabolity v oběhu jsou inaktivní.
Podle údajů získaných in vitro je cinakalcet silný inhibitor CYP2D6, ale v klinicky dosažených koncentracích neinhibuje jiné CYP enzymy včetně CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 ani induktory CYP 1A2, CYP2C19 a CYP3A4.
Eliminace
Po podání radioaktivně značené dávky 75 mg zdravým dobrovolníkům byl cinakalcet rychle a rozsáhle metabolizován oxidací a následnou konjugací. Vylučování metabolitů ledvinami byla převládající cesta eliminace radioaktivity. Asi 80 % dávky se objevilo v moči a 15 % ve stolici.
Linearita/nelinearita
Hodnoty AUC a Cmax cinakalcetu se zvyšují přibližně lineárně v rozmezí dávek 30 až 180 mg jednou denně.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Krátce po podání dávky se hladina PTH začíná snižovat až na minimální hodnotu přibližně 2 až 6 hodin po podání dávky, což odpovídá Cmax cinakalcetu. Poté, co hladiny cinakalcetu začnou klesat, se hladiny PTH zvyšují až do 12 hodin po dávce a potom suprese PTH zůstává přibližně konstatní až do konce dávkovacího intervalu jedenkrát denně. V klinických studiích s Mimparou byly hladiny PTH měřeny na konci dávkovacího intervalu.
Starší pacienti: Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice cinakalcetu v závislosti na věku.
Porucha funkce ledvin: Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou renálních funkcí a u pacientů hemodialyzovaných nebo s peritoneální dialýzou je srovnatelný s profilem zdravých dobrovolníků.
Porucha jaterníchfunkcí: Lehké poškození jater znatelně neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu. Ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater byla průměrná AUC cinakalcetu přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkým poškozením jater a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkým poškozením jater. Střední poločas cinakalcetu je prodloužen o 33 %, respektive 70 % u pacientů se středně závažným, respektive těžkým poškozením jater. Poškození jaterních funkcí nemá vliv na vazbu cinakalcetu na bílkoviny plazmy. Vzhledem k tomu, že se dávkování upravuje individuálně podle ukazatelů bezpečnosti a účinnosti, není u pacientů s poškozením jater žádná další úprava dávky nutná (viz bod 4.2 a 4.4).
Pohlaví: Clearance cinakalcetu může být u žen nižší než u mužů. Vzhledem k tomu, že dávka se stanovuje individuálně, není nutné dávku dále upravovat podle pohlaví pacienta.
Dětská populace: Farmakokinetika cinakalcetu byla zkoumána u 12 dětských dialyzovaných pacientů (mezi 6-17 lety) s chronickým onemocněním ledvin po užití jedné perorální 15 mg dávky. Střední hodnota AUC byla 23,5 ng*hod/ml (rozmezí od 7,22 do 77,2), střední hodnota Cmax byla 7,26 ng/ml (rozmezí od 1,80 do 17,4). Obě hodnoty dosahovaly přibližně 30 % středních hodnot AUC a Cmax zjištěných ve studii se zdravými dospělými po užití jedné 30mg dávky (AUC 33,6 ng*hod/ml (rozmezí od 4,75 do 66,9) Cmax 5,42 ng/ml (rozmezí od 1,41 do 12,7). Vzhledem k omezeným údajům u dětských pacientů nelze vyloučit možnost vyšší expozice podané dávce cinakalcetu u lehčích/mladších dětských pacientů v porovnání s těžšími/staršími dětskými pacienty. Farmakokinetika u dětských pacientů po podání opakovaných dávek nebyla zkoumána.
Kouření: Clearance cinakalcetu je u kuřáků vyšší než u nekuřáků, pravděpodobně indukcí metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP1A2. Jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením, plazmatické hladiny cinakalcetu se mohou změnit a může být nezbytné upravit dávku léku.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Cinakalcet neměl teratogenní účinky na králíky, kterým byl podáván 0,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky pro člověka (180 mg denně). U potkanů nevyvolal teratogenní účinky 4,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky užívané pro sekundární hyperparatyreózu. Nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu obou pohlaví při podávání až 4násobku maximální dávky pro člověka -180 mg/den (bezpečný limit pro malou skupinu pacientů užívajících maximální klinickou dávku 360 mg denně by byl přibližně poloviční ve srovnání s výše uvedenou podanou dávkou).
U březích potkaních samic byl při nejvyšších dávkách pozorován mírný pokles tělesné hmotnosti a příjmu potravy. Pokles váhy plodu byl zjištěn u těchto samic při dávkách vyvolávajících těžkou hypokalcemii. Bylo prokázáno, že cinakalcet prochází placentární bariérou u králíků.
Nebyl zjištěn žádný genotoxický nebo karcinogenní potenciál cinakalcetu. Bezpečné hranice podle toxikologických studií jsou úzké kvůli hypokalcemii, která byla pozorována u zvířat a která limituje dávku. Ve studiích s hlodavci, zaměřených na vliv opakovaně podávané dávky na toxicitu a karcinogenicitu, byl pozorován výskyt katarakty a zakalení čočky. Tento jev však nebyl zaznamenán ve studiích provedených se psy ani s opicemi a nebyl pozorován ani v humánních klinických studiích, kde patřil možný vznik katarakty ke sledovaným parametrům. Je známo, že katarakty se mohou vyskytnout u hlodavců jako následek hypokalcemie.
Ve studiích in vitro byly zjištěny hodnoty IC50 pro serotoninový přenašeč 7krát vyšší a pro KATP kanály 12krát vyšší než EC50 pro kalciový receptor získaná za stejných experimentálních podmínek. Klinický význam není znám, avšak možnost účinku cinacalcetu na tyto sekundární cíle nelze zcela vyloučit.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Předželatinovaný kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa Povidon Krospovidon Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potah tablety
(monohydrát laktosy, hypromelosa, oxid titaničitý (E171), triacetin, indigokarmín (E132), žlutý oxid železitý (E172)
(hypromelosa, makrogol)
Karnaubový vosk Zeleň Opadry II:
Čirá Opadry:
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Blistr: 5 let.
Lahev: 5 let.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Aclar/PVC/PVAc/Al blistr obsahující 14 tablet. Velikost balení: 1 blistr (14 tablet), 2 blistry (28 tablet), 6 blistrů (84 tablet) v papírové skládačce.
Lahev z HDPE (polyetylén o vysoké hustotě) s kouskem vaty a pojistným šroubovacím uzávěrem z polypropylenu s vložkou, vložený do papírové skládačky. Každá lahev obsahuje 30 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláš tní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/04/292/001 - papírová skládačka se 14 tabletami EU/1/04/292/002 - papírová skládačka s 28 tabletami EU/1/04/292/003 - papírová skládačka s 84 tabletami EU/1/04/292/004 - lahev s 30 tabletami
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. říjen 2004
Datum posledního prodloužení registrace: 23. září 2009
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www. ema. europa. eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mimpara 60 mg potahované tablety.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 60 mg cinacalceti hydrochloridum.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 60 mg tableta obsahuje 5,47 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Světle zelená oválná potahovaná tableta s označením “AMG” na jedné straně a “60” na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin.
Podle potřeby může být Mimpara součástí léčebného režimu spolu s vazači fosfátů a/nebo s deriváty vitaminu D (viz bod 5.1).
Léčba hyperkalcémie u pacientů:
• s karcinomem příštítných tělísek.
• s primární hyperparatyreózou (HPT), u kterých by byla na základě sérových hladin vápníku (podle příslušného doporučení pro léčbu) indikována paratyroidektomie, ale u nichž je nevhodná z klinického hlediska nebo je kontraindikována.
4.2 Dávkování a způsob podání
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučovaná počáteční dávka pro dospělé je 30 mg jednou denně. Dávka Mimpary by měla být upravována každé 2 až 4 týdny do maximální dávky 180 mg jednou denně tak, aby bylo u dialyzovaných pacientů dosaženo cílové hladiny parathormonu (PTH) 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) při vyšetřování intaktního PTH (iPTH assay). Hladina PTH by měla být vyšetřena nejméně 12 hodin po podání přípravku Mimpara, viz bod aktuální směrnice léčby.
Hladinu PTH je třeba vyšetřit 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo po úpravě dávky Mimpary. Dále je třeba PTH kontrolovat přibližně každé 1-3 měsíce během udržovací léčby. Ke stanovení hladiny PTH lze použít měření intaktního PTH (iPTH) nebo bio-intaktního PTH (biPTH); podávání Mimpary nemění poměr mezi iPTH a biPTH.
Hladinu kalcia v séru je třeba často kontrolovat při titraci dávky, kalcium v séru má být vyšetřeno do 1 týdne po zahájení léčby Mimparou nebo po změně dávkování. Po dosažení udržovací dávky by měla být hladina kalcia v séru kontrolována přibližně jednou za měsíc. Při poklesu hladiny kalcia v séru pod spodní hranici normálního rozpětí je třeba učinit příslušná opatření včetně úpravy konkomitantní léčby (viz bod 4.4).
Děti a mladiství
Mimpara není určena pro děti a mladistvé z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4).
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučovaná počáteční dávka Mimpary pro dospělé je 30 mg dvakrát denně. Dávka Mimpary by měla být upravována postupným zvyšováním každé 2 až 4 týdny, od počátečních 30 mg dvakrát denně na 60 mg dvakrát denně až po 90 mg dvakrát denně, případně 90 mg třikrát až čtyřikrát denně tak, aby hladina sérového kalcia klesla k horní hranici normy nebo pod tuto horní hranici. Maximální dávka užívaná v klinických studiích činila 90 mg čtyřikrát denně.
Hladina kalcia v séru by měla být vyšetřena během 1 týdne po zahájení léčby nebo změně dávky Mimpary. Po dosažení udržovací dávky by mělo být sérové kalcium kontrolováno každé 2 až 3 měsíce. Při dávkování maximálních dávek Mimpary by měla být hladina kalcia v séru pravidelně kontrolována. Jestliže se nepodařilo udržet klinicky relevantní snížení sérového kalcia, je třeba zvážit ukončení léčby Mimparou (viz bod 5.1).
Děti a mladiství
Mimpara není určena pro děti a mladistvé z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Zahajovací dávku není třeba měnit. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater by měla být Mimpara užívána s opatrností a během titrace dávky a při pokračující léčbě je třeba pacienty pečlivě monitorovat (viz bod 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Přípravek je určen k perorálnímu podání. Mimparu se doporučuje užívat při jídle nebo krátce po jídle, neboť studie prokázaly zvýšenou biologickou dostupnost cinakalcetu, je-li užíván se stravou (viz bod 5.2). Tablety se užívají celé, nedělené.
4.3 Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sérové kalcium
Léčba Mimparou by neměla být zahájena u pacientů s hladinou kalcia v séru pod spodní hranicí normálního rozpětí (korigováno k albuminu).
U dospělých a pediatrických pacientů léčených Mimparou byly zaznamenány život ohrožující příhody a fatální následky související s hypokalcemií. Hypokalcemie se může projevit parestéziemi, bolestmi svalů, svalovými záškuby, tetanií nebo křečemi. Pokles sérového kalcia může rovněž prodloužit QT interval, což může vést ke komorové arytmii. U pacientů léčených cinakalcetem byly sekundárně při hypokalcemii hlášeny případy prodloužení QT intervalu a komorové arytmie (viz bod 4.8). U pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako je například známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léků způsobujících prodloužení QT intervalu, je třeba opatrnosti.
Vzhledem k tomu, že cinakalcet hladinu sérového kalcia snižuje, je třeba pacienty pečlivě sledovat kvůli možnému výskytu hypokalcemie (viz bod 4.2). Sérové kalcium má být měřeno do 1 týdne po zahájení léčby Mimparou nebo po úpravě dávky. Po stanovení udržovací dávky má být sérové kalcium měřeno približně jednou měsíčně.
V případě, že hladiny sérového kalcia klesnou pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a/nebo se objeví příznaky hypokalcemie, je doporučeno následující opatření:
|
Sé rová hodnota kalcia ne bo klinické příznaky hypokalc emie |
Doporučení |
|
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l), nebo při klinických příznacích hypokalcemie |
Dle klinického posouzení mohou být použity na zvýšení sérové hladiny kalcia vazače fosfátů obsahující kalcium, steroly vitamínu D a/nebo úprava koncentrace kalcia v dialyzačním roztoku. |
|
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) nebo pokud příznaky hypokalcemie přetrvávají i přes snahu zvýšit hladiny sérového kalcia |
Snižte nebo přerušte podávání Mimpary. |
|
< 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) nebo pokud příznaky hypokalcemie přetrvávají a dávku vitamínu D není možné zvýšit |
Přerušte podávání Mimpary dokud sérové hladiny vápníku nedosáhnou 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a/nebo dokud neustoupí příznaky hypokalcemie. Léčba má být znovu zahájena použitím druhé nejnižší dávky Mimpary. |
U dialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kterým byla podávána Mimpara, mělo přibližně 30 % pacientů minimálně jednu hodnotu sérového kalcia nižší než 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).
Cinakalcet není určen pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni. Klinické studie ukázaly, že u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených cinakalcetem je zvýšené riziko hypokalcemie (sérové hladiny kalcia < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) v porovnání s dialyzovanými pacienty léčenými cinakalcetem, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové ledvinné funkce.
Křečové stavy
V klinických studiích byly křečové stavy pozorovány u 1,4 % pacientů ve skupině užívající Mimparu a u 0,7 % ve skupině s placebem. Ačkoli podstata tohoto rozdílu není zcela jasná, prahový limit pro vznik křečí se snižuje se signifikantním poklesem hladiny sérového kalcia.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
V postmarketingovém sledování bezpečnosti byly u pacientů se zhoršenou srdeční funkcí užívajících cinakalcet hlášeny izolované případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání, u kterých nemůže být zcela vyloučen kauzální vztah k cinakalcetu a které mohly být vyvolány snížením sérových hladin kalcia. Data z klinických studií popisují hypotenzi u 7 % pacientů léčených cinakalcetem a u 12 % pacientů dostávajících placebo, srdeční selhání se vyskytlo u 2 % pacientů dostávajících cinakalcet nebo placebo.
Obecné
Jestliže jsou hladiny PTH trvale sníženy pod přibližně 1,5 násobek horní hranice normy stanovené analýzou iPTH, může vzniknout adynamická kostní choroba. Poklesne-li hladina PTH u pacientů léčených Mimparou pod hranici cílových hodnot, je třeba dávku Mimpary a/nebo derivátů vitamínu D snížit nebo léčbu vysadit.
Hladiny testosteronu
U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin bývají hladiny testosteronu často snížené. V klinické studii dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin byly hladiny volného testosteronu, stanovené po 6 měsících léčby, sníženy průměrně o 31,3 % u pacientů léčených Mimparou a o 16,3 % u pacientů užívajících placebo. V otevřené následné studii nebylo během tříletého období u pacientů léčených Mimparou zjištěno žádné další snížení koncentrace volného a celkového testosteronu. Klinický význam tohoto poklesu sérového testosteronu není znám.
Porucha jaterních funkcí
Vzhledem k možnosti 2 až 4násobného zvýšení plazmatických hladin cinakalcetu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace), je nezbytné, aby byla Mimpara u těchto pacientů užívána s opatrností a léčba byla pod přísným lékařským dohledem (viz bod 4.2 a 5.2).
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.
4.5 Inte rakce s jinými lé čivými přípravky a jiné formy inte rakce
Účinek jiných léčiv na cinakalcet
Cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podávání 200 mg ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4 dvakrát denně, vyvolalo přibližně dvojnásobné zvýšení hladiny cinakalcetu. Jestliže pacient užívající Mimparu zahájí nebo ukončí léčbu silným inhibitorem (např. ketokonazol, itrakonazol, telithromycin, vorikonazol, ritonavir) nebo induktorem (např. rifampicin) tohoto enzymu, může být zapotřebí dávkování Mimpary upravit (viz bod 4.4).
Údaje získané in vitro ukazují, že cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP1A2. Kouření indukuje CYP1A2. Bylo zjištěno, že clearance cinakalcetu byla u kuřáků o 36-38 % vyšší než u nekuřáků. Působení silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxaminu, ciprofloxacinu) na plazmatické hladiny cinakalcetu nebylo zkoumáno. Úprava dávky může být nezbytná, jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením nebo pokud byla zahájena či ukončena současná léčba silnými inhibitory CYP1A2.
Calcium carbonicum: Současné podávání uhličitanu vápenatého (calcium carbonicum - jednorázová dávka 1500 mg) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Sevelamer: Současné podávání sevelameru (2400 mg třikrát denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Pantoprazol: Současné podávání pantoprazolu (80 mg jednou denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Účinek cinakalcetu na jiná léčiva
Léčivé přípravky metabolizované enzymem P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je silný inhibitor CYP2D6. Úprava dávkování současně podávaných léků může být nezbytná, je-li Mimpara podávána s individuálně dávkovanými látkami s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně metabolizovány CYP2D6 (např. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin, klomipramin) (viz bod 4.4).
Desipramin: Souběžné podávání 90 mg cinacalcetujedenkrát denně spolu s 50 mg desipraminu, tricyklického antidepresiva, metabolizovaného převážně působením CYP2D6, významně zvýšilo hladiny desipraminu, a to až 3,6krát (90 % interval spolehlivosti od 3,0 do 4,4) u disponovaných pacientů extenzivně metabolizujících cestou CYP2D6.
Warfarin: Opakované perorální podání cinakalcetu neovlivnilo farmakokinetiku nebo farmakodynamiku (podle vyšetření protrombinového času a koagulačního faktoru VII) warfarinu.
Absence účinku cinakalcetu na farmakokinetiku R- a S-warfarinu a nepřítomnost autoindukce při opakovaném podávání pacientům signalizuje, že cinakalcet není u člověka induktorem CYP3A4, CYP1A2 nebo CYP2C9.
Midazolam: Současné podávání cinakalcetu (90 mg) a perorálního midazolamu (2 mg), který je substrátem CYP3A4 a CYP3A5, nezměnilo farmakokinetiku midazolamu. Tato data naznačují, že cinakalcet by neovlivnil farmakokinetiku tříd léků metabolizovaných CYP3A4 a CYP3A5, jako jsou některá imunosupresiva, včetně cyklosporinu a takrolimu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání cinakalcetu ženám během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, porod nebo postnatální vývoj. Studie na březích potkanech a králících neprokázaly žádné známky toxicity na embryo/plod s výjimkou poklesu váhy plodu u potkanů při dávkách toxických pro samici (viz bod 5.3). Mimpara by se měla během těhotenství užívat pouze tehdy, pokud případný přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Kojení
Není známo, zda je cinakalcet u člověka vylučován do mateřského mléka. U potkanů je cinakalcet vylučován do mateřského mléka s vysokým poměrem mléko:plazma. Rozhodnutí o tom, zda přerušit kojení nebo terapii Mimparou, je třeba učinit po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.
Fertilita
Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se účinku cinakalcetu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech nebyly účinky na fertilitu pozorovány.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnosti řídit a používat stroje nebyly provedeny. Některé nežádoucí účinky ale mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
a) Souhrn be zpečnostního profilu
Sekundární hyperparatvreóza, karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatvreóza
Na základě dostupných údajů od pacientů užívajících cinakalcet v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nauzea a zvracení. Nauzea a zvracení byly lehké až středně závažné a u většiny pacientů přechodného charakteru. Přerušení terapie kvůli výskytu nežádoucích účinků bylo způsobeno především nauzeou a zvracením.
b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které lze alespoň pravděpodobně přisoudit následkům léčby cinakalcetem v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích na podkladě prokázaného stanovení příčinných souvislostí, jsou uvedeny níže za použití konvenčního dělení: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000).
Četnost výskytu nežádoucích účinků z kontrolovaných klinických studií a po uvedení přípravku na trh je:
|
Třídy orgánových systémů podle MedDRA |
Četnost výskytu |
Nežádoucí účinek |
|
Poruchy imunitního systému |
Časté |
Hyper senzitivní reakce |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Časté | |
|
Časté |
Snížená chuť k jídlu | |
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
Křeče1 |
|
Časté |
Závratě | |
|
Časté |
Parestézie | |
|
Časté | ||
|
Srdeční poruchy |
Neznámá' |
Zhoršení srdečního selhání1 |
|
Neznámá |
Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii1 | |
|
Cévní poruchy |
Časté | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté |
Infekce horních cest dýchacích |
|
Časté | ||
|
Časté | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Velmi časté | |
|
Velmi časté | ||
|
Časté | ||
|
Časté | ||
|
Časté | ||
|
Časté |
Bolest nadbřišku | |
|
Časté |
Zácpa | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Časté | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Časté |
Myalgie |
|
Časté |
Svalové křeče | |
|
Časté | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Časté |
Astenie |
|
Třídy orgánových systémů podle MedDRA |
Četnost výskytu |
Nežádoucí účinek |
|
Vyšetření |
Časté |
Hypokalcemie1 |
|
Časté |
Hyperkalemie | |
|
Časté |
Snížené hladiny testosteronu 1 |
tviz bod 4.4 *viz bod c
c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení Mimpary na trh byly zaznamenány hypersenzitivní reakce zahrnující angioedém a kopřivku. Frekvenci jednotlivých účinků včetně angioedému a kopřivky nelze z dostupných údajů odhadnout.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
U pacientů se zhoršenou srdeční funkcí v postmarketingovém sledování bezpečnosti léčených cinakalcetem byly hlášeny idiosynkratické případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání. Frekvenci těchto účinků nelze z dostupných údajů odhadnout.
Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii
Po uvedení Mimpary na trh bylo zaznamenáno prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalc emii, jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit (viz bod 4.4).
d) Pediatrická populace
Mimpara není určena pro pediatrické pacienty. U dětské populace nebyly stanoveny bezpečnost a účinnost léčby Mimparou. U pacienta se závažnou hypokalcemií v pediatrické klinické studii byl hlášen fatální případ (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Dávky až 300 mg jednou denně byly pro dialyzované pacienty bezpečné.
Předávkování Mimparou může vyvolat hypokalcemii. V případě předávkování je třeba pacienta sledovat kvůli možným příznakům hypokalcemie, terapie má být symptomatická a podpůrná. Vzhledem k vysoké vazebné schopnosti cinakalcetu na bílkoviny není hemodialýza při předávkování účinná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, antiparatyreoidální přípravky. ATC kód: H05BX01.
Mechanismus účinku
Receptor pro kalcium na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového receptoru na extracelulámí kalcium. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny kalcia v séru.
Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.
Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace kalcia v séru během intervalu mezi dávkami konstantní.
Sekundární hyperparatyreóza
Uskutečnily se tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stádiu onemocnění ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Střední hodnota vstupní hladiny iPTH, zahrnující všechny 3 studie, byla 733 pg/l (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a 683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu sérového kalcia a fosforu (Ca x P), kalcia a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto výsledky byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo základního kritéria úspěšnosti (definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH < 250 pg/ml (< 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %,
46 % a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících placebo. Snížení hladiny iPTH o > 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů, kteří užívali cinakalcet, a tento účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH. Střední pokles sérového Ca x P, kalcia a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v jednotlivých studiích.
Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu kalcia a fosforu bez ohledu na počáteční hodnoty iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální dialýza versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval deriváty vitaminu D, či nikoli.
Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu (specifický kostní izoenzym alkalické fosfatázy, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a kostní fibróza). Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií byl Kaplan-Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající cinakalcet ve srovnání s kontrolní skupinou.
Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární hyperparatyreózou ukazují, že cinakalcet snížil hladinu PTH v jejich případě stejně jako u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární hyperparatyreózou. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů s ledvinným selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou dialyzování, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.
EV OLVE (EV aluation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioV ascular Events) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3 883 dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj.neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní charakteristiky byl HR pro primární složený cíl 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
V jedné studii užívalo cinakalcet 46 pacientů (29 s karcinomem příštítného tělíska a 17 s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyroidektomie selhala nebo byla kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek a průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Základním ukazatelem studie byl pokles hladiny sérového kalcia o > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
U pacientů s karcinomem příštítných tělísek poklesla střední hladina sérového kalcia ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U osmnácti z 29 pacientů (62 %) s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového kalcia o > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 pacientů s primární HPT, kteří splnili kritéria pro paratyroidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin vápníku (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a < 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyroidektomii nemohli podstoupit. Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení korigované celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší procento pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo středních korigovaných celkových sérových koncentrací vápníku < 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu střední korigované celkové koncentrace sérového vápníku > 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu (75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání Mimpary dosáhne cinakalcet maximální plazmatické koncentrace přibližně za 2-6 hodin. Na podkladě srovnávacích studií je absolutní biologická dostupnost cinakalcetu podávaného nalačno odhadována asi na 20-25 %. Podání Mimpary současně s jídlem vede ke vzestupu biologické dostupnosti cinakalcetu přibližně o 50-80 %. Zvýšení plazmatických koncentrací cinakalcetu je obdobné, bez ohledu na obsah tuků ve stravě.
Při dávkách nad 200 mg byla absorpce saturovaná, pravděpodobně důsledkem špatné rozpustnosti. Distribuce
Distribuční objem je vysoký (přibližně 1000 litrů) a ukazuje na extenzivní distribuci. Cinakalcet se váže přibližně z 97 % na plazmatické bílkoviny a do červených krvinek proniká minimálně.
Po absorpci se koncentrace cinakalcetu snižuje bifázicky s počátečním poločasem přibližně 6 hodin a terminálním poločasem 30-40 hodin. Ustálený stav koncentrace nastává během 7 dní s minimální akumulací. Farmakokinetika cinakalcetu se nemění s časem.
Biotransformace
Cinakalcet je metabolizován různými enzymy, převážně CYP3A4 a CYP1A2 (podíl CYP1A2 nebyl klinicky specifikován). Hlavní metabolity v oběhu jsou inaktivní.
Podle údajů získaných in vitro je cinakalcet silný inhibitor CYP2D6, ale v klinicky dosažených koncentracích neinhibuje jiné CYP enzymy včetně CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 ani induktory CYP 1A2, CYP2C19 a CYP3A4.
Eliminace
Po podání radioaktivně značené dávky 75 mg zdravým dobrovolníkům byl cinakalcet rychle a rozsáhle metabolizován oxidací a následnou konjugací. Vylučování metabolitů ledvinami byla převládající cesta eliminace radioaktivity. Asi 80 % dávky se objevilo v moči a 15 % ve stolici.
Linearita/nelinearita
Hodnoty AUC a Cmax cinakalcetu se zvyšují přibližně lineárně v rozmezí dávek 30 až 180 mg jednou denně.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Krátce po podání dávky se hladina PTH začíná snižovat až na minimální hodnotu přibližně 2 až 6 hodin po podání dávky, což odpovídá Cmax cinakalcetu. Poté, co hladiny cinakalcetu začnou klesat, se hladiny PTH zvyšují až do 12 hodin po dávce a potom suprese PTH zůstává přibližně konstatní až do konce dávkovacího intervalu jedenkrát denně. V klinických studiích s Mimparou byly hladiny PTH měřeny na konci dávkovacího intervalu.
Starší pacienti: Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice cinakalcetu v závislosti na věku.
Porucha funkce ledvin: Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou renálních funkcí a u pacientů hemodialyzovaných nebo s peritoneální dialýzou je srovnatelný s profilem zdravých dobrovolníků.
Porucha jaterníchfunkcí: Lehké poškození jater znatelně neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu. Ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater byla průměrná AUC cinakalcetu přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkým poškozením jater a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkým poškozením jater. Střední poločas cinakalcetu je prodloužen o 33 %, respektive 70 % u pacientů se středně závažným, respektive těžkým poškozením jater. Poškození jaterních funkcí nemá vliv na vazbu cinakalcetu na bílkoviny plazmy. Vzhledem k tomu, že se dávkování upravuje individuálně podle ukazatelů bezpečnosti a účinnosti, není u pacientů s poškozením jater žádná další úprava dávky nutná (viz bod 4.2 a 4.4).
Pohlaví: Clearance cinakalcetu může být u žen nižší než u mužů. Vzhledem k tomu, že dávka se stanovuje individuálně, není nutné dávku dále upravovat podle pohlaví pacienta.
Dětská populace: Farmakokinetika cinakalcetu byla zkoumána u 12 dětských dialyzovaných pacientů (mezi 6-17 lety) s chronickým onemocněním ledvin po užití jedné perorální 15 mg dávky. Střední hodnota AUC byla 23,5 ng*hod/ml (rozmezí od 7,22 do 77,2), střední hodnota Cmax byla 7,26 ng/ml (rozmezí od 1,80 do 17,4). Obě hodnoty dosahovaly přibližně 30 % středních hodnot AUC a Cmax zjištěných ve studii se zdravými dospělými po užití jedné 30mg dávky (AUC 33,6 ng*hod/ml (rozmezí od 4,75 do 66,9) Cmax 5,42 ng/ml (rozmezí od 1,41 do 12,7). Vzhledem k omezeným údajům u dětských pacientů nelze vyloučit možnost vyšší expozice podané dávce cinakalcetu u lehčích/mladších dětských pacientů v porovnání s těžšími/staršími dětskými pacienty. Farmakokinetika u dětských pacientů po podání opakovaných dávek nebyla zkoumána.
Kouření: Clearance cinakalcetu je u kuřáků vyšší než u nekuřáků, pravděpodobně indukcí metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP1A2. Jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením, plazmatické hladiny cinakalcetu se mohou změnit a může být nezbytné upravit dávku léku.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Cinakalcet neměl teratogenní účinky na králíky, kterým byl podáván 0,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky pro člověka (180 mg denně). U potkanů nevyvolal teratogenní účinky 4,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky užívané pro sekundární hyperparatyreózu. Nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu obou pohlaví při podávání až 4násobku maximální dávky pro člověka -180 mg/den (bezpečný limit pro malou skupinu pacientů užívajících maximální klinickou dávku 360 mg denně by byl přibližně poloviční ve srovnání s výše uvedenou podanou dávkou).
U březích potkaních samic byl při nejvyšších dávkách pozorován mírný pokles tělesné hmotnosti a příjmu potravy. Pokles váhy plodu byl zjištěn u těchto samic při dávkách vyvolávajících těžkou hypokalcemii. Bylo prokázáno, že cinakalcet prochází placentární bariérou u králíků.
Nebyl zjištěn žádný genotoxický nebo karcinogenní potenciál cinakalcetu. Bezpečné hranice podle toxikologických studií jsou úzké kvůli hypokalcemii, která byla pozorována u zvířat a která limituje dávku. Ve studiích s hlodavci, zaměřených na vliv opakovaně podávané dávky na toxicitu a karcinogenicitu, byl pozorován výskyt katarakty a zakalení čočky. Tento jev však nebyl zaznamenán ve studiích provedených se psy ani s opicemi a nebyl pozorován ani v humánních klinických studiích, kde patřil možný vznik katarakty ke sledovaným parametrům. Je známo, že katarakty se mohou vyskytnout u hlodavců jako následek hypokalcemie.
Ve studiích in vitro byly zjištěny hodnoty IC50 pro serotoninový přenašeč 7krát vyšší a pro KATP kanály 12krát vyšší než EC50 pro kalciový receptor získaná za stejných experimentálních podmínek. Klinický význam není znám, avšak možnost účinku cinacalcetu na tyto sekundární cíle nelze zcela vyloučit.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Předželatinovaný kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa Povidon Krospovidon Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potah tablety
(monohydrát laktosy, hypromelosa, oxid titaničitý (E171), triacetin, indigokarmín (E132), žlutý oxid železitý (E172)
(hypromelosa, makrogol)
Karnaubový vosk Zeleň Opadry II:
Čirá Opadry:
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Blistr: 5 let.
Lahev: 5 let.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Aclar/PVC/PVAc/Al blistr obsahující 14 tablet. Velikost balení: 1 blistr (14 tablet), 2 blistry (28 tablet), 6 blistrů (84 tablet) v papírové skládačce.
Lahev z HDPE (polyetylén o vysoké hustotě) s kouskem vaty a pojistným šroubovacím uzávěrem z polypropylenu s vložkou, vložený do papírové skládačky. Každá lahev obsahuje 30 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/04/292/005 - papírová skládačka se 14 tabletami EU/1/04/292/006 - papírová skládačka s 28 tabletami EU/1/04/292/007 - papírová skládačka s 84 tabletami EU/1/04/292/008 - lahev s 30 tabletami
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. říjen 2004
Datum posledního prodloužení registrace: 23. září 2009
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www. ema. europa. eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mimpara 90 mg potahované tablety.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 90 mg cinacalceti hydrochloridum.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 90 mg tableta obsahuje 8,21 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Světle zelená oválná potahovaná tableta s označením “AMG” na jedné straně a “90” na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin.
Podle potřeby může být Mimpara součástí léčebného režimu spolu s vazači fosfátů a/nebo s deriváty vitaminu D (viz bod 5.1).
Léčba hyperkalcémie u pacientů:
• s karcinomem příštítných tělísek.
• s primární hyperparatyreózou (HPT), u kterých by byla na základě sérových hladin vápníku (podle příslušného doporučení pro léčbu) indikována paratyroidektomie, ale u nichž je nevhodná z klinického hlediska nebo je kontraindikována.
4.2 Dávkování a způsob podání
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučovaná počáteční dávka pro dospělé je 30 mg jednou denně. Dávka Mimpary by měla být upravována každé 2 až 4 týdny do maximální dávky 180 mg jednou denně tak, aby bylo u dialyzovaných pacientů dosaženo cílové hladiny parathormonu (PTH) 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) při vyšetřování intaktního PTH (iPTH assay). Hladina PTH by měla být vyšetřena nejméně 12 hodin po podání přípravku Mimpara, viz bod aktuální směrnice léčby.
Hladinu PTH je třeba vyšetřit 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo po úpravě dávky Mimpary. Dále je třeba PTH kontrolovat přibližně každé 1-3 měsíce během udržovací léčby. Ke stanovení hladiny PTH lze použít měření intaktního PTH (iPTH) nebo bio-intaktního PTH (biPTH); podávání Mimpary nemění poměr mezi iPTH a biPTH.
Hladinu kalcia v séru je třeba často kontrolovat při titraci dávky, kalcium v séru má být vyšetřeno do 1 týdne po zahájení léčby Mimparou nebo po změně dávkování. Po dosažení udržovací dávky by měla být hladina kalcia v séru kontrolována přibližně jednou za měsíc. Při poklesu hladiny kalcia v séru pod spodní hranici normálního rozpětí je třeba učinit příslušná opatření včetně úpravy konkomitantní léčby (viz bod 4.4).
Děti a mladiství
Mimpara není určena pro děti a mladistvé z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4).
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučovaná počáteční dávka Mimpary pro dospělé je 30 mg dvakrát denně. Dávka Mimpary by měla být upravována postupným zvyšováním každé 2 až 4 týdny, od počátečních 30 mg dvakrát denně na 60 mg dvakrát denně až po 90 mg dvakrát denně, případně 90 mg třikrát až čtyřikrát denně tak, aby hladina sérového kalcia klesla k horní hranici normy nebo pod tuto horní hranici. Maximální dávka užívaná v klinických studiích činila 90 mg čtyřikrát denně.
Hladina kalcia v séru by měla být vyšetřena během 1 týdne po zahájení léčby nebo změně dávky Mimpary. Po dosažení udržovací dávky by mělo být sérové kalcium kontrolováno každé 2 až 3 měsíce. Při dávkování maximálních dávek Mimpary by měla být hladina kalcia v séru pravidelně kontrolována. Jestliže se nepodařilo udržet klinicky relevantní snížení sérového kalcia, je třeba zvážit ukončení léčby Mimparou (viz bod 5.1).
Děti a mladiství
Mimpara není určena pro děti a mladistvé z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Zahajovací dávku není třeba měnit. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater by měla být Mimpara užívána s opatrností a během titrace dávky a při pokračující léčbě je třeba pacienty pečlivě monitorovat (viz bod 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Přípravek je určen k perorálnímu podání. Mimparu se doporučuje užívat při jídle nebo krátce po jídle, neboť studie prokázaly zvýšenou biologickou dostupnost cinakalcetu, je-li užíván se stravou (viz bod 5.2). Tablety se užívají celé, nedělené.
4.3 Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sérové kalcium
Léčba Mimparou by neměla být zahájena u pacientů s hladinou kalcia v séru pod spodní hranicí normálního rozpětí (korigováno k albuminu).
U dospělých a pediatrických pacientů léčených Mimparou byly zaznamenány život ohrožující příhody a fatální následky související s hypokalcemií. Hypokalcemie se může projevit parestéziemi, bolestmi svalů, svalovými záškuby, tetanií nebo křečemi. Pokles sérového kalcia může rovněž prodloužit QT interval, což může vést ke komorové arytmii. U pacientů léčených cinakalcetem byly sekundárně při hypokalcemii hlášeny případy prodloužení QT intervalu a komorové arytmie (viz bod 4.8). U pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako je například známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léků způsobujících prodloužení QT intervalu, je třeba opatrnosti.
Vzhledem k tomu, že cinakalcet hladinu sérového kalcia snižuje, je třeba pacienty pečlivě sledovat kvůli možnému výskytu hypokalcemie (viz bod 4.2). Sérové kalcium má být měřeno do 1 týdne po zahájení léčby Mimparou nebo po úpravě dávky. Po stanovení udržovací dávky má být sérové kalcium měřeno približně jednou měsíčně.
V případě, že hladiny sérového kalcia klesnou pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a/nebo se objeví příznaky hypokalcemie, je doporučeno následující opatření:
|
Sé rová hodnota kalcia ne bo klinické příznaky hypokalc emie |
Doporučení |
|
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l), nebo při klinických příznacích hypokalcemie |
Dle klinického posouzení mohou být použity na zvýšení sérové hladiny kalcia vazače fosfátů obsahující kalcium, steroly vitamínu D a/nebo úprava koncentrace kalcia v dialyzačním roztoku. |
|
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) nebo pokud příznaky hypokalcemie přetrvávají i přes snahu zvýšit hladiny sérového kalcia |
Snižte nebo přerušte podávání Mimpary. |
|
< 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) nebo pokud příznaky hypokalcemie přetrvávají a dávku vitamínu D není možné zvýšit |
Přerušte podávání Mimpary dokud sérové hladiny vápníku nedosáhnou 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a/nebo dokud neustoupí příznaky hypokalcemie. Léčba má být znovu zahájena použitím druhé nejnižší dávky Mimpary. |
U dialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kterým byla podávána Mimpara, mělo přibližně 30 % pacientů minimálně jednu hodnotu sérového kalcia nižší než 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).
Cinakalcet není určen pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni. Klinické studie ukázaly, že u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených cinakalcetem je zvýšené riziko hypokalcemie (sérové hladiny kalcia < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) v porovnání s dialyzovanými pacienty léčenými cinakalcetem, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové ledvinné funkce.
Křečové stavy
V klinických studiích byly křečové stavy pozorovány u 1,4 % pacientů ve skupině užívající Mimparu a u 0,7 % ve skupině s placebem. Ačkoli podstata tohoto rozdílu není zcela jasná, prahový limit pro vznik křečí se snižuje se signifikantním poklesem hladiny sérového kalcia.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
V postmarketingovém sledování bezpečnosti byly u pacientů se zhoršenou srdeční funkcí užívajících cinakalcet hlášeny izolované případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání, u kterých nemůže být zcela vyloučen kauzální vztah k cinakalcetu a které mohly být vyvolány snížením sérových hladin kalcia. Data z klinických studií popisují hypotenzi u 7 % pacientů léčených cinakalcetem a u 12 % pacientů dostávajících placebo, srdeční selhání se vyskytlo u 2 % pacientů dostávajících cinakalcet nebo placebo.
Obecné
Jestliže jsou hladiny PTH trvale sníženy pod přibližně 1,5 násobek horní hranice normy stanovené analýzou iPTH, může vzniknout adynamická kostní choroba. Poklesne-li hladina PTH u pacientů léčených Mimparou pod hranici cílových hodnot, je třeba dávku Mimpary a/nebo derivátů vitamínu D snížit nebo léčbu vysadit.
Hladiny testosteronu
U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin bývají hladiny testosteronu často snížené. V klinické studii dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin byly hladiny volného testosteronu, stanovené po 6 měsících léčby, sníženy průměrně o 31,3 % u pacientů léčených Mimparou a o 16,3 % u pacientů užívajících placebo. V otevřené následné studii nebylo během tříletého období u pacientů léčených Mimparou zjištěno žádné další snížení koncentrace volného a celkového testosteronu. Klinický význam tohoto poklesu sérového testosteronu není znám.
Porucha jaterních funkcí
Vzhledem k možnosti 2 až 4násobného zvýšení plazmatických hladin cinakalcetu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace), je nezbytné, aby byla Mimpara u těchto pacientů užívána s opatrností a léčba byla pod přísným lékařským dohledem (viz bod 4.2 a 5.2).
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.
4.5 Inte rakce s jinými lé čivými přípravky a jiné formy inte rakce
Účinek jiných léčiv na cinakalcet
Cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podávání 200 mg ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4 dvakrát denně, vyvolalo přibližně dvojnásobné zvýšení hladiny cinakalcetu. Jestliže pacient užívající Mimparu zahájí nebo ukončí léčbu silným inhibitorem (např. ketokonazol, itrakonazol, telithromycin, vorikonazol, ritonavir) nebo induktorem (např. rifampicin) tohoto enzymu, může být zapotřebí dávkování Mimpary upravit (viz bod 4.4).
Údaje získané in vitro ukazují, že cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP1A2. Kouření indukuje CYP1A2. Bylo zjištěno, že clearance cinakalcetu byla u kuřáků o 36-38 % vyšší než u nekuřáků. Působení silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxaminu, ciprofloxacinu) na plazmatické hladiny cinakalcetu nebylo zkoumáno. Úprava dávky může být nezbytná, jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením nebo pokud byla zahájena či ukončena současná léčba silnými inhibitory CYP1A2.
Calcium carbonicum: Současné podávání uhličitanu vápenatého (calcium carbonicum - jednorázová dávka 1500 mg) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Sevelamer: Současné podávání sevelameru (2400 mg třikrát denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Pantoprazol: Současné podávání pantoprazolu (80 mg jednou denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Účinek cinakalcetu na jiná léčiva
Léčivé přípravky metabolizované enzymem P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je silný inhibitor CYP2D6. Úprava dávkování současně podávaných léků může být nezbytná, je-li Mimpara podávána s individuálně dávkovanými látkami s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně metabolizovány CYP2D6 (např. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin, klomipramin) (viz bod 4.4).
Desipramin: Souběžné podávání 90 mg cinacalcetujedenkrát denně spolu s 50 mg desipraminu, tricyklického antidepresiva, metabolizovaného převážně působením CYP2D6, významně zvýšilo hladiny desipraminu, a to až 3,6krát (90 % interval spolehlivosti od 3,0 do 4,4) u disponovaných pacientů extenzivně metabolizujících cestou CYP2D6.
Warfarin: Opakované perorální podání cinakalcetu neovlivnilo farmakokinetiku nebo farmakodynamiku (podle vyšetření protrombinového času a koagulačního faktoru VII) warfarinu.
Absence účinku cinakalcetu na farmakokinetiku R- a S-warfarinu a nepřítomnost autoindukce při opakovaném podávání pacientům signalizuje, že cinakalcet není u člověka induktorem CYP3A4, CYP1A2 nebo CYP2C9.
Midazolam: Současné podávání cinakalcetu (90 mg) a perorálního midazolamu (2 mg), který je substrátem CYP3A4 a CYP3A5, nezměnilo farmakokinetiku midazolamu. Tato data naznačují, že cinakalcet by neovlivnil farmakokinetiku tříd léků metabolizovaných CYP3A4 a CYP3A5, jako jsou některá imunosupresiva, včetně cyklosporinu a takrolimu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání cinakalcetu ženám během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, porod nebo postnatální vývoj. Studie na březích potkanech a králících neprokázaly žádné známky toxicity na embryo/plod s výjimkou poklesu váhy plodu u potkanů při dávkách toxických pro samici (viz bod 5.3). Mimpara by se měla během těhotenství užívat pouze tehdy, pokud případný přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Kojení
Není známo, zda je cinakalcet u člověka vylučován do mateřského mléka. U potkanů je cinakalcet vylučován do mateřského mléka s vysokým poměrem mléko:plazma. Rozhodnutí o tom, zda přerušit kojení nebo terapii Mimparou, je třeba učinit po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.
Fertilita
Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se účinku cinakalcetu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech nebyly účinky na fertilitu pozorovány.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnosti řídit a používat stroje nebyly provedeny. Některé nežádoucí účinky ale mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
a) Souhrn be zpečnostního profilu
Sekundární hyperparatvreóza, karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatvreóza
Na základě dostupných údajů od pacientů užívajících cinakalcet v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nauzea a zvracení. Nauzea a zvracení byly lehké až středně závažné a u většiny pacientů přechodného charakteru. Přerušení terapie kvůli výskytu nežádoucích účinků bylo způsobeno především nauzeou a zvracením.
b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které lze alespoň pravděpodobně přisoudit následkům léčby cinakalcetem v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích na podkladě prokázaného stanovení příčinných souvislostí, jsou uvedeny níže za použití konvenčního dělení: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000).
Četnost výskytu nežádoucích účinků z kontrolovaných klinických studií a po uvedení přípravku na trh je:
|
Třídy orgánových systémů podle MedDRA |
Četnost výskytu |
Nežádoucí účinek |
|
Poruchy imunitního systému |
Časté |
Hyper senzitivní reakce |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Časté | |
|
Časté |
Snížená chuť k jídlu | |
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
Křeče1 |
|
Časté |
Závratě | |
|
Časté |
Parestézie | |
|
Časté | ||
|
Srdeční poruchy |
Neznámá' |
Zhoršení srdečního selhání1 |
|
Neznámá |
Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii1 | |
|
Cévní poruchy |
Časté | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté |
Infekce horních cest dýchacích |
|
Časté | ||
|
Časté | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Velmi časté | |
|
Velmi časté | ||
|
Časté | ||
|
Časté | ||
|
Časté | ||
|
Časté |
Bolest nadbřišku | |
|
Časté |
Zácpa | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Časté | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Časté |
Myalgie |
|
Časté |
Svalové křeče | |
|
Časté | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Časté |
Astenie |
|
Třídy orgánových systémů podle MedDRA |
Četnost výskytu |
Nežádoucí účinek |
|
Vyšetření |
Časté |
Hypokalcemie1 |
|
Časté |
Hyperkalemie | |
|
Časté |
Snížené hladiny testosteronu 1 |
tviz bod 4.4 *viz bod c
c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení Mimpary na trh byly zaznamenány hypersenzitivní reakce zahrnující angioedém a kopřivku. Frekvenci jednotlivých účinků včetně angioedému a kopřivky nelze z dostupných údajů odhadnout.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
U pacientů se zhoršenou srdeční funkcí v postmarketingovém sledování bezpečnosti léčených cinakalcetem byly hlášeny idiosynkratické případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání. Frekvenci těchto účinků nelze z dostupných údajů odhadnout.
Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii
Po uvedení Mimpary na trh bylo zaznamenáno prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalc emii, jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit (viz bod 4.4).
d) Pediatrická populace
Mimpara není určena pro pediatrické pacienty. U dětské populace nebyly stanoveny bezpečnost a účinnost léčby Mimparou. U pacienta se závažnou hypokalcemií v pediatrické klinické studii byl hlášen fatální případ (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Dávky až 300 mg jednou denně byly pro dialyzované pacienty bezpečné.
Předávkování Mimparou může vyvolat hypokalcemii. V případě předávkování je třeba pacienta sledovat kvůli možným příznakům hypokalcemie, terapie má být symptomatická a podpůrná. Vzhledem k vysoké vazebné schopnosti cinakalcetu na bílkoviny není hemodialýza při předávkování účinná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, antiparatyreoidální přípravky. ATC kód: H05BX01.
Mechanismus účinku
Receptor pro kalcium na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového receptoru na extracelulámí kalcium. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny kalcia v séru.
Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.
Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace kalcia v séru během intervalu mezi dávkami konstantní.
Sekundární hyperparatyreóza
Uskutečnily se tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stádiu onemocnění ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Střední hodnota vstupní hladiny iPTH, zahrnující všechny 3 studie, byla 733 pg/l (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a 683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu sérového kalcia a fosforu (Ca x P), kalcia a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto výsledky byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo základního kritéria úspěšnosti (definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH < 250 pg/ml (< 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %,
46 % a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících placebo. Snížení hladiny iPTH o > 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů, kteří užívali cinakalcet, a tento účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH. Střední pokles sérového Ca x P, kalcia a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v jednotlivých studiích.
Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu kalcia a fosforu bez ohledu na počáteční hodnoty iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální dialýza versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval deriváty vitaminu D, či nikoli.
Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu (specifický kostní izoenzym alkalické fosfatázy, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a kostní fibróza). Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií byl Kaplan-Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající cinakalcet ve srovnání s kontrolní skupinou.
Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární hyperparatyreózou ukazují, že cinakalcet snížil hladinu PTH v jejich případě stejně jako u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární hyperparatyreózou. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů s ledvinným selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou dialyzování, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.
EV OLVE (EV aluation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioV ascular Events) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3 883 dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj.neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní charakteristiky byl HR pro primární složený cíl 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
V jedné studii užívalo cinakalcet 46 pacientů (29 s karcinomem příštítného tělíska a 17 s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyroidektomie selhala nebo byla kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek a průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Základním ukazatelem studie byl pokles hladiny sérového kalcia o > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
U pacientů s karcinomem příštítných tělísek poklesla střední hladina sérového kalcia ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U osmnácti z 29 pacientů (62 %) s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového kalcia o > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 pacientů s primární HPT, kteří splnili kritéria pro paratyroidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin vápníku (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a < 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyroidektomii nemohli podstoupit. Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení korigované celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší procento pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo středních korigovaných celkových sérových koncentrací vápníku < 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu střední korigované celkové koncentrace sérového vápníku > 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu (75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání Mimpary dosáhne cinakalcet maximální plazmatické koncentrace přibližně za 2-6 hodin. Na podkladě srovnávacích studií je absolutní biologická dostupnost cinakalcetu podávaného nalačno odhadována asi na 20-25 %. Podání Mimpary současně s jídlem vede ke vzestupu biologické dostupnosti cinakalcetu přibližně o 50-80 %. Zvýšení plazmatických koncentrací cinakalcetu je obdobné, bez ohledu na obsah tuků ve stravě.
Při dávkách nad 200 mg byla absorpce saturovaná, pravděpodobně důsledkem špatné rozpustnosti. Distribuce
Distribuční objem je vysoký (přibližně 1000 litrů) a ukazuje na extenzivní distribuci. Cinakalcet se váže přibližně z 97 % na plazmatické bílkoviny a do červených krvinek proniká minimálně.
Po absorpci se koncentrace cinakalcetu snižuje bifázicky s počátečním poločasem přibližně 6 hodin a terminálním poločasem 30-40 hodin. Ustálený stav koncentrace nastává během 7 dní s minimální akumulací. Farmakokinetika cinakalcetu se nemění s časem.
Biotransformace
Cinakalcet je metabolizován různými enzymy, převážně CYP3A4 a CYP1A2 (podíl CYP1A2 nebyl klinicky specifikován). Hlavní metabolity v oběhu jsou inaktivní.
Podle údajů získaných in vitro je cinakalcet silný inhibitor CYP2D6, ale v klinicky dosažených koncentracích neinhibuje jiné CYP enzymy včetně CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 ani induktory CYP 1A2, CYP2C19 a CYP3A4.
Eliminace
Po podání radioaktivně značené dávky 75 mg zdravým dobrovolníkům byl cinakalcet rychle a rozsáhle metabolizován oxidací a následnou konjugací. Vylučování metabolitů ledvinami byla převládající cesta eliminace radioaktivity. Asi 80 % dávky se objevilo v moči a 15 % ve stolici.
Linearita/nelinearita
Hodnoty AUC a Cmax cinakalcetu se zvyšují přibližně lineárně v rozmezí dávek 30 až 180 mg jednou denně.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Krátce po podání dávky se hladina PTH začíná snižovat až na minimální hodnotu přibližně 2 až 6 hodin po podání dávky, což odpovídá Cmax cinakalcetu. Poté, co hladiny cinakalcetu začnou klesat, se hladiny PTH zvyšují až do 12 hodin po dávce a potom suprese PTH zůstává přibližně konstatní až do konce dávkovacího intervalu jedenkrát denně. V klinických studiích s Mimparou byly hladiny PTH měřeny na konci dávkovacího intervalu.
Starší pacienti: Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice cinakalcetu v závislosti na věku.
Porucha funkce ledvin: Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou renálních funkcí a u pacientů hemodialyzovaných nebo s peritoneální dialýzou je srovnatelný s profilem zdravých dobrovolníků.
Porucha jaterníchfunkcí: Lehké poškození jater znatelně neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu. Ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater byla průměrná AUC cinakalcetu přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkým poškozením jater a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkým poškozením jater. Střední poločas cinakalcetu je prodloužen o 33 %, respektive 70 % u pacientů se středně závažným, respektive těžkým poškozením jater. Poškození jaterních funkcí nemá vliv na vazbu cinakalcetu na bílkoviny plazmy. Vzhledem k tomu, že se dávkování upravuje individuálně podle ukazatelů bezpečnosti a účinnosti, není u pacientů s poškozením jater žádná další úprava dávky nutná (viz bod 4.2 a 4.4).
Pohlaví: Clearance cinakalcetu může být u žen nižší než u mužů. Vzhledem k tomu, že dávka se stanovuje individuálně, není nutné dávku dále upravovat podle pohlaví pacienta.
Dětská populace: Farmakokinetika cinakalcetu byla zkoumána u 12 dětských dialyzovaných pacientů (mezi 6-17 lety) s chronickým onemocněním ledvin po užití jedné perorální 15 mg dávky. Střední hodnota AUC byla 23,5 ng*hod/ml (rozmezí od 7,22 do 77,2), střední hodnota Cmax byla 7,26 ng/ml (rozmezí od 1,80 do 17,4). Obě hodnoty dosahovaly přibližně 30 % středních hodnot AUC a Cmax zjištěných ve studii se zdravými dospělými po užití jedné 30mg dávky (AUC 33,6 ng*hod/ml (rozmezí od 4,75 do 66,9) Cmax 5,42 ng/ml (rozmezí od 1,41 do 12,7). Vzhledem k omezeným údajům u dětských pacientů nelze vyloučit možnost vyšší expozice podané dávce cinakalcetu u lehčích/mladších dětských pacientů v porovnání s těžšími/staršími dětskými pacienty. Farmakokinetika u dětských pacientů po podání opakovaných dávek nebyla zkoumána.
Kouření: Clearance cinakalcetu je u kuřáků vyšší než u nekuřáků, pravděpodobně indukcí metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP1A2. Jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením, plazmatické hladiny cinakalcetu se mohou změnit a může být nezbytné upravit dávku léku.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Cinakalcet neměl teratogenní účinky na králíky, kterým byl podáván 0,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky pro člověka (180 mg denně). U potkanů nevyvolal teratogenní účinky 4,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky užívané pro sekundární hyperparatyreózu. Nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu obou pohlaví při podávání až 4násobku maximální dávky pro člověka -180 mg/den (bezpečný limit pro malou skupinu pacientů užívajících maximální klinickou dávku 360 mg denně by byl přibližně poloviční ve srovnání s výše uvedenou podanou dávkou).
U březích potkaních samic byl při nejvyšších dávkách pozorován mírný pokles tělesné hmotnosti a příjmu potravy. Pokles váhy plodu byl zjištěn u těchto samic při dávkách vyvolávajících těžkou hypokalcemii. Bylo prokázáno, že cinakalcet prochází placentární bariérou u králíků.
Nebyl zjištěn žádný genotoxický nebo karcinogenní potenciál cinakalcetu. Bezpečné hranice podle toxikologických studií jsou úzké kvůli hypokalcemii, která byla pozorována u zvířat a která limituje dávku. Ve studiích s hlodavci, zaměřených na vliv opakovaně podávané dávky na toxicitu a karcinogenicitu, byl pozorován výskyt katarakty a zakalení čočky. Tento jev však nebyl zaznamenán ve studiích provedených se psy ani s opicemi a nebyl pozorován ani v humánních klinických studiích, kde patřil možný vznik katarakty ke sledovaným parametrům. Je známo, že katarakty se mohou vyskytnout u hlodavců jako následek hypokalcemie.
Ve studiích in vitro byly zjištěny hodnoty IC50 pro serotoninový přenašeč 7krát vyšší a pro KATP kanály 12krát vyšší než EC50 pro kalciový receptor získaná za stejných experimentálních podmínek. Klinický význam není znám, avšak možnost účinku cinacalcetu na tyto sekundární cíle nelze zcela vyloučit.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Předželatinovaný kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa Povidon Krospovidon Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potah tablety
(monohydrát laktosy, hypromelosa, oxid titaničitý (E171), triacetin, indigokarmín (E132), žlutý oxid železitý (E172)
(hypromelosa, makrogol)
Karnaubový vosk Zeleň Opadry II:
Čirá Opadry:
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Blistr: 5 let.
Lahev: 5 let.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Aclar/PVC/PVAc/Al blistr obsahující 14 tablet. Velikost balení: 1 blistr (14 tablet), 2 blistry (28 tablet), 6 blistrů (84 tablet) v papírové skládačce.
Lahev z HDPE (polyetylén o vysoké hustotě) s kouskem vaty a pojistným šroubovacím uzávěrem z polypropylenu s vložkou, vložený do papírové skládačky. Každá lahev obsahuje 30 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláš tní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/04/292/009- papírová skládačka se 14 tabletami EU/1/04/292/010 - papírová skládačka s 28 tabletami EU/1/04/292/011 - papírová skládačka s 84 tabletami EU/1/04/292/012 - lahev s 30 tabletami
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. říjen 2004
Datum posledního prodloužení registrace: 23. září 2009
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www. ema. europa. eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
A. VÝROB CE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Systém farmakovigilance
Držitel rozhodnutí o registraci musí zabezpečit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance uvedený v modulu 1.8.1 schválené registrace předtím, než bude léčivý přípravek uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude léčivý přípravek na trhu.
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční činnosti v oblasti farmakovigilance podrobně uvedené v plánu farmakovigilance tak, jak byly schváleny v RMP uvedeném v modulu 1.8.2 schválené registrace a dle případných následných aktualizací RMP schválených Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP).
V souladu s pokynem Výboru pro humánní léčivé přípravky k systémům řízení rizik pro humánní léčivé přípravky má být aktualizovaný RMP předložen současně s příští periodicky aktualizovanou zprávou o bezpečnosti (PSUR).
Dále má být aktualizovaný RMP předložen
• jestliže byly obdrženy nové informace, které mohou mít dopad na současné specifikace bezpečnosti, farmakovigilanční plán nebo na činnosti k minimalizaci rizik,
• do 60 dnů po dosažení důležitého milníku (týkajícího se farmakovigilance nebo minimalizace rizik),
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky.
Zprávy PSUR pro tento léčivý přípravek mají být předkládány v ročních intervalech, dokud CHMP neschválí jiný harmonogram.
• PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Neuplatňuje se.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVADENE NA VNĚJŠÍM OBALU PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA OBSAHUJÍCÍ BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 30 mg potahované tablety Cinacalceti hydrochloridum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVYCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 30 mg cinakalcetu (ve formě hydrochloridu).
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát laktosy.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENI
14 tablet 28 tablet 84 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do
9. zvláštní podmínky pro uchovávání
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
EU/1/04/292/001 - balení se 14 tabletami EU/1/04/292/002 - balení s 28 tabletami EU/1/04/292/003 - balení s 84 tabletami
č.š.
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
mimpara 30
minimální údaje uvadene na blistrech nebo stripech
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 30 mg tablety Cinacalcet
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTI O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO SARZE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVADENE NA VNĚJŠÍM OBALU PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA OBSAHUJÍCÍ LAHEV
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 30 mg potahované tablety Cinacalceti hydrochloridum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVYCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 30 mg cinakalcetu (ve formě hydrochloridu).
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát laktosy.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENI
Jedna lahev obsahuje 30 tablet.
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ CÍSLO/CISLA
EU/1/04/292/004
13. ČÍSLO SARZE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU
mimpara 30
ÚDAJE UVADENE NA VNĚJŠÍM OBALU LAHEV
1. NAZEV LECIVEHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 30 mg potahované tablety Cinacalceti hydrochloridum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 30 mg cinakalcetu (ve formě hydrochloridu).
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát laktosy.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENI
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do
9. zvláštní podmínky pro uchovávání
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ CÍSLO/CISLA
EU/1/04/292/004
13. ČÍSLO SARZE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU
ÚDAJE UVADENE NA VNĚJŠÍM OBALU PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA OBSAHUJÍCÍ BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 60 mg potahované tablety Cinacalceti hydrochloridum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVYCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 60 mg cinakalcetu (ve formě hydrochloridu).
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát laktosy.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENI
14 tablet 28 tablet 84 tablet
5. ZPU SOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
EU/1/04/292/005 - balení se 14 tabletami EU/1/04/292/006 - balení s 28 tabletami EU/1/04/292/007 - balení s 84 tabletami
č.š.
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
mimpara 60
minimální údaje uvadene na blistrech nebo stripech
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 60 mg tablety Cinacalcet
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTI O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO SARZE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVADENE NA VNĚJŠÍM OBALU PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA OBSAHUJÍCÍ LAHEV
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 60 mg potahované tablety Cinacalceti hydrochloridum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVYCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 60 mg cinakalcetu (ve formě hydrochloridu).
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát laktosy.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENI
Jedna lahev obsahuje 30 tablet.
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ CÍSLO/CISLA
EU/1/04/292/008
13. ČÍSLO SARZE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU
mimpara 60
ÚDAJE UVADENE NA VNĚJŠÍM OBALU LAHEV
1. NAZEV LECIVEHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 60 mg potahované tablety Cinacalceti hydrochloridum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 60 mg cinakalcetu (ve formě hydrochloridu).
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát laktosy.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENI
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ CÍSLO/CISLA
EU/1/04/292/008
13. ČÍSLO SARZE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU
ÚDAJE UVADENE NA VNĚJŠÍM OBALU PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA OBSAHUJÍCÍ BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 90 mg potahované tablety Cinacalceti hydrochloridum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVYCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 90 mg cinakalcetu (ve formě hydrochloridu).
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát laktosy.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENI
14 tablet 28 tablet 84 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
EU/1/04/292/009 - balení se 14 tabletami EU/1/04/292/010 - balení s 28 tabletami EU/1/04/292/011 - balení s 84 tabletami
č.š.
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
mimpara 90
minimální údaje uvadene na blistrech nebo stripech
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 90 mg tablety Cinacalcet
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTI O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO SARZE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVADENE NA VNĚJŠÍM OBALU PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA OBSAHUJÍCÍ LAHEV
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 90 mg potahované tablety Cinacalceti hydrochloridum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVYCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 90 mg cinakalcetu (ve formě hydrochloridu).
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát laktosy.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENI
Jedna lahev obsahuje 30 tablet.
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do
9. zvláštní podmínky pro uchovávání
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ CÍSLO/CISLA
EU/1/04/292/012
13. ČÍSLO SARZE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU
mimpara 90
ÚDAJE UVADENE NA VNĚJŠÍM OBALU LAHEV
1. NAZEV LECIVEHO PŘÍPRAVKU
Mimpara 90 mg potahované tablety Cinacalceti hydrochloridum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 90 mg cinakalcetu (ve formě hydrochloridu).
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát laktosy.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENI
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do
9. zvláštní podmínky pro uchovávání
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ CÍSLO/CISLA
EU/1/04/292/012
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Mimpara 30 mg potahované tablety Mimpara 60 mg potahované tablety Mimpara 90 mg potahované tablety
Cinacalceti hydrochloridum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože pro Vás obsahuje důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Mimpara a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Mimparu užívat
3. Jak se Mimpara užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Mimparu uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je Mimpara a k čemu se používá
Mimpara účinkuje tak, že kontroluje hladiny paratyroidního hormonu (PTH), vápníku a fosforu ve Vašem těle. Používá se k léčbě poruchy funkce tzv. příštítných tělísek. Příštítná tělíska jsou čtyři drobné žlázy, uložené na krku v blízkosti štítné žlázy, které produkující hormon zvaný parathormon (PTH).
Mimpara se používá:
• na léčbu sekundární hyperparatyreózy u pacientů se závažným onemocněním ledvin, kteří potřebují dialýzu k odstranění odpadních látek z krve.
• na snížení vysokých hladin vápníku v krvi (hyperkalcémie) u pacientů s rakovinou příštítných tělísek (žláz).
• na snížení vysokých hladin vápníku v krvi (hyperkalcémie) u pacientů s primární hyperparatyreózou, u kterých odstranění žláz není možné.
Při primární a sekundární hyperparatyreóze produkují příštítné žlázy příliš mnoho PTH. „Primární“ znamená, že hyperparatyreózu nezpůsobují žádná jiná onemocnění a „sekundární“ znamená, že je hyperparatyreóza způsobena jiným onemocněním, např. onemocněním ledvin. Jak primární, tak sekundární hyperparatyreóza může způsobit úbytek vápníku v kostech, což může vést k bolesti kostí a zlomeninám, k onemocněním srdce a cév, k ledvinovým kamenům, duševním poruchám a komatu.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Mimparu užívat Neužívejte Mimparu:
- NEUŽÍVEJTE Mimparu, jestliže jste alergický(á) na cinakalcet nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Mimpara se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Než začnete užívat Mimparu, upozorněte svého lékaře, pokud máte nebo jste někdy prodělal(a):
• křečové stavy (záchvaty nebo konvulze). Riziko vzniku záchvatu křečí je vyšší, pokud jste je měl(a) už dříve;
• onemocnění jater;
• srdeční selhání.
U pacientů léčených Mimparou včetně dětí a dospívajících byly hlášeny život ohrožující a smrtelné případy související s nízkými hladinami vápníku v krvi (hypokalcemie).
Nízké hladiny vápníku mohou mít vliv na váš srdeční rytmus. Oznamte svému lékaři, pokud při užívání Mimpary zpozorujete neobvykle rychlý tlukot nebo bušení srdce, pokud máte problémy se srdečním rytmem nebo pokud užíváte léky, které způsobují problémy se srdečním rytmem.
Pro více informací viz bod 4.
Během léčby Mimparou informujte svého lékaře:
• pokud začnete či skončíte s kouřením, neboť to může mít vliv na působení Mimpary.
Děti a dospívající
Mimparu nesmějí užívat děti mladší 18 let.
Dalš í lé čivé přípravky a Mimpara
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat., , včetně těch, jejichž výdej není vázán na lékařský předpis.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte následující léky.
Podobné léky jako tyto mohou ovlivnit účinek Mimpary:
• léky používané k léčbě kožních a plísňových infekcí (ketokonazol, itrakonazol a vorikonazol);
• léky používané k léčbě bakteriálních infekcí (telithromycin, rifampicin a ciprofloxacin);
• léky používané k léčbě HIV infekce a AIDS (ritonavir);
• léky používané k léčbě depresí (fluvoxamin).
Mimpara může ovlivnit účinek léků jako jsou tyto následující:
• léky používané na léčbu deprese (amitriptylin, desipramin, nortriptylin a klomipramin);
• léky používané na léčbu změn srdečního pulzu (flekainid a propafenon);
• léky používané na léčbu vysokého krevního tlaku (metoprolol).
Mimpara s jídlem a pitím
Mimpara se má užívat při jídle nebo krátce po něm.
Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo těhotenství plánujete, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.
Podávání Mimpary těhotným ženám nebylo studováno. V případě těhotenství může lékař Vaši léčbu upravit, protože by Mimpara mohla poškodit nenarozené dítě.
Není známo, zda je Mimpara vylučována do lidského mateřského mléka. Váš lékař s Vámi probere, zda přerušit kojení nebo léčbu Mimparou.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Mimpara by neměla ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti užívající Mimparu hlásili výskyt závratí a křečí. V případě jejich výskytu může být schopnost řídit nebo obsluhovat stroje ovlivněna.
Mimpara obsahuje laktózu
Jestliže Vás lékař upozornil na to, že trpíte nesnášenlivostí některých druhů cukru, obraťte se na svého lékaře před tím, než začnete užívat tento léčivý přípravek.
3. Jak se Mimpara užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem či lékárníkem. Lékař přesně určí, jaké množství Mimpary máte užívat.
Mimpara se musí podávat ústy při jídle nebo krátce po něm. Tablety se musí polykat celé a a nesmí se dělit.
Po dobu léčby Vám bude lékař pravidelně odebírat krev a sledovat léčbu a bude-li to třeba, dávku upraví.
Jestliže se léčíte pro sekundární hyperparatyreózu
Obvyklá počáteční dávka Mimpary je 30 mg (jedna tableta) jednou denně.
Jestliže se léčíte pro karcinom příštítných tělísek nebo primární hyperparatyreózu Obvyklá počáteční dávka Mimpary je 30 mg (jedna tableta) dvakrát denně.
Jestliže jste užil(a) více Mimpary, než jste měl(a)
Jestliže jste užil(a) více Mimpary, než jste měl(a), oznamte to ihned svému lékaři. Možnými příznaky předávkování jsou necitlivost nebo brnění okolo úst, bolesti nebo křeče svalů.
Jestliže jste zapomněl(a) užít Mimparu
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Jestliže jste zapomněl(a) užít Mimparu, užijte následující dávku jako obvykle.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pokud se objeví pocit necitlivosti nebo brnění kolem úst, bolesti nebo křeče svalů, ihned to oznamte svému lékaři. Mohou to být známky příliš nízké hladiny vápníku v krvi (hypokalcemie).
Velmi časté: mohou ovlivnit více než 1 z 10 pacientů
• nevolnost a zvracení, které jsou obvykle velmi mírné a netrvají dlouho.
Časté: mohou ovlivnit až 1 z 10 pacientů
• závratě
• pocity necitlivosti nebo brnění (parestézie)
• ztráta (anorexie) nebo snížení chuti k jídlu - nechutenství
• bolesti svalů (myalgie)
• slabost (astenie)
• vyrážka
• snížená hladina testosteronu.
• vysoké hladiny draslíku v krvi (hyperkalemie)
• alergické reakce (hypersenzitivita)
• bolest hlavy
• záchvaty křečí
• nízký krevní tlak (hypotenze)
• infekce horních cest dýchacích
• potíže s dýcháním (dušnost)
• kašel
• zažívací obtíže (dyspepsie)
• průjem
• bolest břicha, bolest nadbřišku
• zácpa
• svalové křeče
• bolest zad
• nízké hladiny vápníku v krvi (hypokalcemie).
Není známo: četnost nelze z dostupných údajů určit
• Kopřivka
• Otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo krku, který může způsobovat obtíže při polykání nebo dýchání (angioedém)
• Neobvykle rychlý tlukot nebo bušení srdce, které mohou být spojeny s nízkou hladinou vápníku v krvi (sekundárně při hypokalcemii prodloužení QT intervalu a komorová arytmie).
Po použití Mimpary došlo u velmi malého počtu pacientů se srdečním selháním ke zhoršení stavu a/nebo k výskytu nízkého krevního tlaku (hypotenze).
Děti a dospívající
Použití Mimpary u dětí a dospívajících nebylo prověřeno. V klinické studii bylo hlášeno úmrtí dospívajícícho pacienta s velmi nízkými hladinami vápníku v krvi (hypokalcemie).
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak Mimparu uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za Použitelné do a na blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvi za Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co Mimpara obsahuje
- Léčivou látkou je cinakalcet. Jedna potahovaná tableta obsahuje 30 mg, 60 mg nebo 90 mg cinakalcetu (ve formě hydrochloridu).
- Dalšími složkami jsou:
• Předbobtnalý kukuřičný škrob
• Mikrokrystalická celulosa
• Povidon
• Krospovidon
• Magnesium-stearát
• Koloidní bezvodý oxid křemičitý
- Tablety jsou potaženy:
• Karnaubový vosk
• Zeleň Opadry (obsahující monohydrát laktosy, hypromelosu, oxid titaničitý (E171),
triacetin, indigokarmín (E132), žlutý oxid železitý (E172))
• Čirá Opadry (obsahující hypromelosu, makrogol)
Jak Mimpara vypadá a co obsahuje toto balení
Tablety Mimpara jsou potahované a mají světle zelenou barvu. Mají oválný tvar a jsou označeny „30”, „60” nebo „90” na jedné straně a „AMG“ na straně druhé.
Mimpara je dodávána v blistrech s potahovanými tabletami 30 mg, 60 mg nebo 90 mg. Jeden blistr obsahuje 14, 28 nebo 84 tablet a je v papírové skládačce.
Mimpara je dodávána v lahvích, které obsahují potahované tablety 30 mg, 60 mg nebo 90 mg a jsou v papírové skládačce. Každá lahev obsahuje 30 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
B e lgie/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Lietuva
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474
ELarapun
AMgxeH Btarapna EOO^,
Ten.: +359 (0)2 424 7440
Česká republika
Amgen s.r.o.
Tel: +420 221 773 500
Luxe mbourg/Luxemburg
s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Magyarország
Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 700
|
Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500 |
Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0)76 5732500 |
|
Deutschland AMGEN GmbH Tel.: +49 89 1490960 |
Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500 |
|
Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 5125 501 |
Norge Amgen AB Tel: +47 23308000 |
|
EM,á5a Amgen EXkáq OappaKsuriKá E.n.E. Tnk.: +30 210 3447000 |
Osterreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217 |
|
Espaňa Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60 |
Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000 |
|
France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363 |
Portugal Amgen Biofarmaceutica, Lda. Tel: +351 21 4220550 |
|
Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: +385 (1) 562 57 20 |
Románia Amgen Románia SRL Tel: +4021 527 3000 |
|
Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305 |
Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767 |
|
Ís land Vistor hf. Sími: +354 535 7000 |
Slovenská re publika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 33 321 13 22 |
|
Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121 |
Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 |
|
Kúnpo^ Papaellinas & Co Ltd Tnk.: +357 22741 741 |
Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100 |
|
Latvija Amgen Switzerland AG RIgas filiale Tel: +371 292 84807 |
United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305 |
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www. ema. europa. eu
70