Migralgin
Sp.zn.sukls97703/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Migralgin
tablety
kyselina acetylsalicylová, paracetamol a kofein
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Léčivé látky: acidum acetylsalicylicum 250 mg, paracetamolum 250 mg, coffeinum 50 mg v jedné tabletě.
Pomocná látka se známým účinkem: 21,83 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Popis: bílé až téměř bílé, bikonvexní, podlouhlé tablety o rozměrech 16^8 mm, bez půlicí rýhy.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
U dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších:
- k akutní léčbě mírných až středně silných bolestí hlavy při záchvatech migrény s aurou nebo bez aury,
- k léčbě tenzní bolesti hlavy.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší
Obvyklá dávka přípravku Migralgin je 1-2 tablety (což odpovídá 250-500 mg kyseliny acetylsalicylové, 250-500 mg paracetamolu a 50-100 mg kofeinu) užívaná až 3x denně, pokud je třeba. Interval mezi 2 dávkami by měl být minimálně 4 hodiny.
Maximální denní dávka je 6 tablet během 24 hodin (což odpovídá 1 500 mg kyseliny acetylsalicylové, 1 500 mg paracetamolu a 300 mg kofeinu).
Pediatrická populace
Tento přípravek není určen k použití u dětí do 12 let.
Zvláštní skupiny pacientů:
Porucha funkce ledvin
U pacientů se sníženou funkcí ledvin se doporučuje prodloužit dávkovací interval. V případě středně závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min) má být minimální interval mezi dávkami 6 hodin. V případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) má být minimální interval mezi 2 dávkami 8 hodin.
Porucha funkce jater:
U stabilní chronické poruchy funkce jater nezpůsobuje paracetamol poškození jater, pokud je podáván ve výše zmíněném dávkování. Přesto se doporučuje nepodávat těmto pacientům maximální dávky a dodržovat interval mezi dávkami minimálně 6 hodin.
Starší pacienti
Pokud není zhoršená funkce ledvin nebo jater, není třeba úpravy dávkování.
Způsob podání
Tablety by měly být užívány rozpuštěné v malém množství vody, nebo celé (nerozžvýkané) s dostatečným množstvím vody.
Analgetika se nesmí užívat déle než 3-4 dny a nesmí se užívat ve vysokých dávkách bez porady s lékařem nebo zubním lékařem.
4.3 Kontraindikace
Přípravek Migralgin se nesmí užívat
- při hypersenzitivitě na kyselinu acetylsalicylovou, paracetamol, kofein nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, a při přecitlivělosti na salicyláty nebo jiné NSAID, které po podání způsobily astma, kopřivku, nosní polypy a jiné alergické reakce;
- u pacientů s gastrointestinálními vředy;
- u pacientů se závažnou poruchou funkce jater;
- u pacientů se závažnou nekontrolovanou srdeční nedostatečností;
- u pacientů s krvácivou diatézou;
- pokud je současně podáváno 15 mg a více methotrexátu týdně;
- v poslední trimestru těhotenství;
- u dětí a dospívajících do 12 let;
- u dětí a dospívajících do 17 let s horečnatým virovým onemocněním (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Tento léčivý přípravek může být užíván pouze se zvláštní opatrností pod dohledem lékaře:
- u pacientů s bronchiálním astmatem, alergickou rinitidou, nosními polypy a dalšími alergickými problémy;
- u pacientů s žaludečními a zažívacími potížemi (také chronickými a znovu se vracejícími), gastrointestinálními vředy v anamnéze, gastrointestinálním krvácením nebo perforací;
- u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo preexistující renální poruchou;
- u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater a při současném užívání léků ovlivňuj ící ch j átra;
- u pacientů s kardiální insuficiencí;
- u pacientů s Gilbertovým syndromem (m. Gilbert-Meulengracht);
- před chirurgickými zákroky;
- u pacientů s hypertyreózou;
- u pacientů s dnou;
- u pacientů s předchozí mastocytózou, u kterých užití kyseliny acetylsalicylové může vyvolat závažné reakce z přecitlivělosti (včetně oběhového šoku se zrudnutím, hypotenze, tachykardie a zvracení).
Přípravek Migralgin se nesmí užívat v případě současné léčby jinými přípravky obsahujícími paracetamol nebo kyselinu acetylsalicylovou.
U pacientů se zvýšenou přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou a/nebo nesteroidní antirevmatika (NSAID) se doporučuje opatrnost.
Závažné kožní nežádoucí účinky:
Při užívání přípravků s obsahem paracetamolu byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Pacienti musí být informováni o příznacích a symptomech a musí pečlivě sledovat výskyt kožních reakcí. Pokud se objeví příznaky nebo symptomy SJS a TEN (např. progresivní kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), pacienti musí okamžitě přestat užívat přípravek a vyhledat lékařskou pomoc.
Při užívání tohoto přípravku je třeba se vyhnout nadměrnému příjmu kofeinu (např. v kávě, čaji a některých nápojích).
Vzhledem k riziku hemolýzy (viz bod 4.8) musí být tento přípravek podáván pod pečlivým lékařským dohledem pacientům s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy.
Porucha funkce jater, alkohol
Na základě postmarketingových zkušeností s používáním paracetamolu vyšlo najevo, že hepatotoxicita paracetamolu se může vyskytnout dokonce i při terapeutických dávkách a při použití dávky 4 g denně (maximální terapeutická dávka) nebo po krátkodobém použití a u pacientů bez předchozího poškození jaterních funkcí. Jaterní poškození se může vyvinout při nižších dávkách, pokud paracetamol spolupůsobí s alkoholem, induktory jaterních enzymů nebo jinými hepatotoxickými látkami. Dlouhodobá spotřeba alkoholu významně zvyšuje riziko hepatotoxicity paracetamolu. Během léčby se nesmí konzumovat alkoholické nápoje.
U pacientů se zhoršenou funkcí jater a u pacientů užívajících dlouhodobě vyšší dávky paracetamolu se doporučuje zvláštní opatrnost a pravidelné sledování jaterních funkcí.
Alkohol může zvyšovat riziko gastrointestinálního poškození, pokud je užíván souběžně s kyselinou acetylsalicylovou (viz bod 4.5).
Gastrointestinální krvácení a tvorba vředů
Kyselina acetylsalicylová a její metabolit, kyselina salicylová, podle svého mechanismu účinku vykazují poškození lokální tkáně, jakož i podráždění sliznice. Mohou se objevit vředy a krvácení v gastrointestinálním traktu, a to již v terapeutických dávkách. Chronické užívání proto může mít za následek anémii (sideroblastická anémie). Proto jsou případy preexistujících gastrointestinálních vředů spojeny s rizikem nebezpečné hemoragie kvůli snížené srážlivosti krve způsobené kyselinou acetylsalicylovou.
U pacientů současně užívajících léčivé přípravky, které by mohly zvýšit riziko tvorby vředů nebo krvácení, jako jsou perorální kortikosteroidy, antikoagulancia jako warfarin nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, je doporučována opatrnost (viz bod 4.5).
Hypersenzitivita a reakce podobné astmatu na salicyláty
Tento přípravek může být použit u pacientů s přecitlivělostí nebo astmatu podobnými reakcemi na salicyláty nebo příbuzné látky pouze, pokud byla provedena specifická preventivní opatření (lékařské pohotovostní zajištění). Pacienti s astmatem nebo otokem nosní sliznice (nosními polypy) reagují na nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) astmatickými záchvaty a lokálním otokem kůže nebo sliznice mnohem častěji než jiní pacienti. Podobná situace je obvykle u pacientů s alergií.
Snížená fertilita žen
Pro kyselinu acetylsalicylovou > 500 mg/denně: existují důkazy, že léky, které inhibují syntézu cyklooxygenázy/prostaglandinu, mohou způsobit snížení fertility účinkem na ovulaci. To je po ukončení léčby reverzibilní. U žen, které mají problém otěhotnět nebo procházejí vyšetřeními kvůli neplodnosti, by mělo být zváženo vysazení kyseliny acetylsalicylové.
Eliminace kyseliny močové
Nízké dávky kyseliny acetylsalicylové snižují eliminaci kyseliny močové. U predisponovaných pacientů by toto mohlo vyvolat ataku dny.
Analgetická nefropatie
Jestliže dochází k současné expozici nefrotoxickým látkám, pak preexistující renální insuficience, genetická dispozice nebo syndromy predisponující k renální insuficienci, mohou mít při dlouhodobém užívání fixní kombinace za následek zvýšené riziko rozvoje analgetické nefropatie u těchto pacientů.
Dlouhodobé užívání analgetik
Dlouhodobé užívání vysokých dávek analgetik, tj. ne v souladu s doporučeným schématem dávkování, může vést k vyvolání bolesti hlavy, která nemůže být léčena zvýšenými dávkami tohoto léčivého přípravku.
Náhlé ukončení užívání analgetik
Náhlé ukončení po dlouhodobějším užívání vysokých dávek analgetik, ne v souladu s doporučeným schématem dávkování, může být spojeno s výskytem bolestí hlavy, jakož i únavou, svalovou bolestí, nervozitou a vegetativními symptomy. Tyto příznaky z vysazení vymizí během několika dní. Do té doby se nesmí užívat žádná analgetika. Další užívání analgetik by mělo být zahájeno pouze po konzultaci s lékařem.
Infekce
Přípravek Migralgin může maskovat známky infekce (horečka, bolest a otok).
Přípravek Migralgin u dětí a dospívajících s horečnatým onemocněním
Pravděpodobně existuje spojení mezi kyselinou acetylsalicylovou a Reyeovým syndromem, pokud je podávána dětem a dospívajícím. Kvůli přítomnosti kyseliny acetylsalicylové nesmí přípravek Migralgin užívat děti a dospívající do 17 let s horečnatým onemocněním (viz bod 4.3). Jestliže jsou tato onemocnění doprovázena přetrvávajícím zvracením, bolestmi hlavy nebo poruchami vědomí, může to být známka Reyeova syndromu, což je velmi vzácný, ale potenciálně život ohrožující syndrom, který musí být okamžitě léčen lékařem.
Dlouhodobé užívání kombinace paracetamolu a kyseliny acetvlsalicylové
Podle současného stavu znalostí není možné vyloučit, že by dlouhodobé užívání kombinace paracetamolu a kyseliny acetylsalicylové obsažené v tomto přípravku mohlo vést ke zvýšené nefrotoxicitě oproti situacím, kdy jsou tyto látky podávány samostatně. Proto by přípravek Migralgin, pokud je použit bez lékařského předpisu, měl být použit pouze krátkodobě k eliminaci akutní bolesti.
Porucha funkce ledvin, diabetes mellitus, dehydratace, chronický nízký krevní tlak, trauma a pacienti léčení antirevmatikv
Tento léčivý přípravek se smí užívat pouze ve výjimečných případech u pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin v důsledku onemocnění, pracovní expozice nebo na základě rodinné dispozice, zejména pokud členové rodiny také trpí opakovaným výskytem infekcí a zánětů ledvin a močových cest. Častého použití by se také měli vyvarovat pacienti s diabetem mellitem, dehydratací (např. kvůli průjmu, horkému počasí, nadměrné fyzické zátěži s intenzivním pocením), chronickým nízkým krevním tlakem, traumatem nebo pacienti léčení antirevmatiky.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kyselina acetylsalicylová
Methotrexát
Kyselina acetylsalicylová inhibuje tubulární sekreci methotrexátu. Proto tato kombinace vyvolává zvýšené plazmatické koncentrace methotrexátu. To zvyšuje riziko nežádoucích účinků methotrexátu, které je závažné zejména ve vysokých (onkologických) dávkách. Tato kombinace je spolu s vysokými dávkami methotrexátu (15 mg za týden a vyšší) kontraindikována (viz bod 4.3). Při použití dávek methotrexátu nižších než 15 mg/týden se doporučuje zvláštní opatrnost.
Ibuprofen
Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen může inhibovat účinek nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (ASA) na agregaci krevních destiček, pokud jsou ibuprofen a ASA podávány současně. Avšak limitace těchto dat a nejistoty ohledně extrapolace ex vivo údajů na klinickou situaci naznačují, že nemohou být učiněny žádné spolehlivé závěry pro pravidelné užívání ibuprofenu, a není pravděpodobné, že by příležitostné užívání ibuprofenu mělo klinicky relevantní účinek (viz bod 5.1).
Jiné nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
Současné podávání jiných NSAID zvyšuje riziko negativních účinků na gastrointestinální sliznici, což vyplývá z inhibice syntézy cytoprotektivních prostaglandinů.
Sulfonylurea
Salicyláty mohou zesílit hypoglykemický účinek sulfonylurey. Některé případové zprávy to naznačují. Mechanismus není znám, ale může zahrnovat sníženou vazbu sulfonylurey na albumin v séru. V porovnání s tím byl pozorován pokles celkové koncentrace glibenklamidu v séru a zvýšení perorální clearance, pokud byla kyselina acetylsalicylová podávána současně se sulfonylureou.
Urikosurika (např. probenecid)
Salicyláty mají opačný účinek než probenecid - snižují urikosurický účinek. Jejich kombinace se nedoporučuje.
Valproát
Bylo zaznamenáno, že kyselina acetylsalicylová snižuje vazbu valproátu na albumin v séru, čímž zvyšuje jeho volné plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu.
Digoxin a lithium
Kyselina acetylsalicylová oslabuje renální exkreci digoxinu a lithia, což má za následek zvýšené plazmatické koncentrace. Při zahájení a ukončení léčby kyselinou acetylsalicylovou se doporučuje monitorování plazmatických koncentrací digoxinu a lithia. Může být nutná úprava dávky.
Fenytoin
Salicyláty snižují vazbu fenytoinu na plazmatický albumin. To může vést ke sníženým celkovým hladinám fenytoinu v plazmě, ale zvýšené frakci volného fenytoinu. Nevázaná plazmatická koncentrace, a tím i terapeutický účinek, se nezdá být signifikantně změněna.
Kortikosteroidy
Zvýšené riziko tvorby gastrointestinálních vředů nebo krvácení (viz bod 4.4).
Antikoagulancia
Přípravek Migralgin může zvyšovat účinky antikoagulancií, jako je warfarin (viz bod 4.4).
Inhibitory agregace krevních destiček a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) Zvýšené riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4).
Alkohol
Zvýšená toxicita kyseliny acetylsalicylové, například alkohol může zvyšovat riziko gastrointestinálního poškození, pokud je užíván souběžně s kyselinou acetylsalicylovou.
Diuretika a antihypertenziva
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs) mohou snižovat antihypertenzní účinek diuretik a jiných antihypertenziv. Jako u jiných NSAIDs zvyšuje současně užívání kyseliny acetylsalicylové s ACE inhibitory riziko akutní poruchy funkce ledvin.
Cyklosporin a takrolimus
Bylo zaznamenáno, že současné podávání NSAIDs a cyklosporinu nebo takrolimu zvyšuje nefrotoxický účinek cyklosporinu a takrolimu. Je třeba monitorovat renální funkce, pokud je kyselina acetylsalicylová kombinována s jakýmkoli z těchto léků.
Acetazolamid
Při užívání salicylátů spolu s acetazolamidem je doporučena opatrnost, jelikož existuje zvýšené riziko metabolické acidózy.
Vakcína proti varicelle
Je doporučeno, aby pacienti, neužívali salicyláty v intervalu 6 týdnů po očkování proti varicelle. Objevily se případy Reyova syndromu po užití salicylátů v průběhu onemocnění neštovicemi.
Paracetamol
Induktory jaterních enzymů
Léky, které mají vliv na tvorbu enzymů, jako jsou určitá antiepileptika (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, glutethimid), snížily ve farmakokinetických studiích plazmatickou plochu AUC paracetamolu na přibližně 60 %. Jiné látky indukující enzymy (např. rifampicin, barbituráty, třezalka tečkovaná) také mohly mít za následek sníženou koncentraci paracetamolu. Kromě toho je u pacientů, kteří dostávají léky indukující enzymy, pravděpodobně během léčby maximální doporučenou dávkou paracetamolu vyšší riziko poškození jater.
Riziko toxicity paracetamolu může být zvýšeno u pacientů užívajících jiné potenciálně hepatotoxické léky nebo léky, které indukují jaterní mikrosomální enzymy, jako např. některá antiepileptika (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, topiramát), rifampicin a alkohol. Indukce metabolismu má za následek zvýšenou produkci hepatotoxického oxidativního metabolitu paracetamolu. Hepatotoxické účinky se projeví, pokud tento metabolit překročí normální vazebnou kapacitu glutathionu.
Alkohol
Chronický příjem alkoholu způsobuje indukci jaterních enzymů a významně zvyšuje riziko hepatotoxicity paracetamolu.
Propanthelin
Společné podávání látek, které oddalují vyprázdnění obsahu žaludku, jako je propanthelin, může zpozdit absorpci paracetamolu a jeho nástup účinku.
Prokinetika (metoklopramid, domperidon)
Jestliže je tento přípravek užíván současně s prokinetiky, jako je metoklopramid nebo domperidon, může zrychlit absorpci paracetamolu a nástup jeho účinku.
Chloramfenikol
Současné podávání paracetamolu a chloramfenikolu může značně zpomalit eliminaci chloramfenikolu, což zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Doporučuje se monitorování hladin chloramfenikolu v plazmě v případě kombinované injekční léčby paracetamolem a chloramfenikolem.
Zidovudin
Současně podávaný paracetamol se zidovudinem zvyšují tendenci k neutropenii. Tento léčivý přípravek může být užíván současně se zidovudinem pouze na doporučení lékaře.
Isoniazid
Některé záznamy naznačují, že isoniazid může zvyšovat možnou hepatotoxicitu paracetamolu. V případě současného podávání by měla být věnována zvýšená pozornost klinickým a laboratorním známkám hepatotoxicity.
Lamotrigin
Při současném podávání paracetamolu a lamotriginu byla zaznamenána snížená účinnost lamotriginu při zvýšení jeho jaterní clearance.
Probenecid
Probenecid inhibuje vazbu paracetamolu na glukuronovou kyselinu, což vede k snížení clearance paracetamolu přibližně dvojnásobně. U pacientů souběžně užívajících probenecid má být snížena dávka paracetamolu.
Cholestyramin
Cholestyramin snižuje absorpci paracetamolu. Cholestyramin nesmí být podáván během 1 hodiny po podání paracetamolu, aby bylo dosaženo maximálního analgetického účinku.
Antikoagulancia (warfarin a jiní antagonisté vitaminu K)
Antikoagulační účinek warfarinu a jiných antagonistů vitaminu K může být zvýšen při dlouhodobém pravidelném užívání paracetamolu se zvýšeným rizikem krvácení. Občasné dávky nemají signifikantní účinek. Pacienti užívající paracetamol a antagonisty vitaminu K by měli být monitorováni, zda mají adekvátní koagulaci a nemají krvácivé komplikace.
Vliv paracetamolu na vyšetření
Příjem paracetamolu může ovlivnit výsledky stanovení hladiny kyseliny močové přes kyselinu fosfowolframovou, jakož i stanovení glykémie přes glukosooxidázovou peroxidázu.
Flukloxacilin
Současné podávání paracetamolu a flukloxacilinu může vést k metabolické acidóze, zejména u pacientů s přítomností rizikových faktorů deplece glutathionu, jako jsou sepse, podvýživa nebo chronický alkoholismus.
Kofein
Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je hlavním enzymem v metabolismu kofeinu u lidí. Proto jsou možné potenciální interakce kofeinu s aktivními látkami, které jsou substráty, inhibitory nebo induktory CYP1A2.
Ciprofloxacin
Metabolismus kofeinu je ciprofloxacinem inhibován. Výsledkem je až dvojnásobné zvýšení koncentrace v plazmě.
Norfloxacin
Studie s perfloxacinem ukázaly, že jeho hlavní metabolit norfloxacin může 2* snižovat clearance kofeinu.
Fenylpropanolamin
Fenylpropanolamin zvyšuje plazmatickou koncentraci kofeinu 4* v porovnání s monoterapií. Mohou se vyskytnout aditivní nežádoucí CNS příhody. Při kombinování kofeinu (odpovídající přibližně 1 g kofeinu za den) a fenylpropanolaminu (150 mg) byl pozorován 1 případ manické psychózy. Dále bylo zaznamenáno, že kombinace dává vzniknout vyššímu nárůstu krevního tlaku než jednotlivé látky samostatně.
Fluvoxamin
Fluvoxamin je potentní in vitro inhibitor CYP 1A2. Experimentální studie u zdravých dobrovolníků ukázaly, že fluvoxamin snižuje clearance kofeinu ze 107 ml/min na 21 ml/min. To může vést k intoxikaci kofeinem, pokud jsou fluvoxamin a kofein podávány současně.
Karbamazepin
Karbamazepin indukuje metabolismus kofeinu u dětí.
Klozapin
Plazmatická koncentrace klozapinu je ovlivněna příjmem kofeinu. Snižuje se přibližně o 50 %, pokud pacienti po dobu 5 dní nepřijímají kofein. Pokud se pacienti vrátí k normální spotřebě kofeinu, tak koncentrace vzrůstá k počátečním hodnotám. Mechanismus je pravděpodobně dán tím, že kofein inhibuje metabolismus klozapinu přes CYP 1A2.
Lithium
Kofein zvyšuje clearance lithia. V pacientské studii byl pozorován opak, když snížená spotřeba kofeinu měla za následek přibližně 20% nárůst lithia v plazmě.
Theofylin
Kofein snižuje eliminaci theofylinu, a tak může zesílit jeho farmakodynamický a toxický účinek.
Cimetidin, perorální kontraceptiva, disulfiram
Cimetidin, perorální kontraceptiva a disulfiram snižují degradaci kofeinu v játrech.
Léky se sedativním účinkem
Kofein antagonizuje sedativní účinek různých látek, jako jsou barbituráty, antihistaminika atd.
Sympatomimetika, thyroxin
Kofein zesiluje synergisticky účinky látek, které vedou k tachykardii, např. sympatomimetika, thyroxin atd.
Barbituráty a kouření
Barbituráty a kouření zrychlují degradaci kofeinu.
Látky na bázi efedrinu
Kofein zvyšuje návykový potenciál látek na bázi efedrinu.
Kofein, paracetamol, kyselina acetvlsalicvlová a možnost vzniku závislosti
Neexistuje žádný důkaz, že kofein zvyšuje možný návykový potenciál současně podávaných analgetik, jako je kyselina acetylsalicylová nebo paracetamol. Ačkoliv je možné na základě teoretické úvahy takovou možnost předpokládat, není jakýkoli důkaz o možném zneužití kofeinu v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou nebo paracetamolem.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
O užívání kombinace tohoto přípravku v těhotenství neexistují dostatečné údaje. Pokud to není nezbytně nutné, přípravek Migralgin nesmí být podáván ženám v prvním a druhém trimestru těhotenství kvůli obsahu kyseliny acetylsalicylové. Jestliže se žena snaží otěhotnět a užívá kyselinu acetylsalicylovou nebo pokud je kyselina acetylsalicylová užívána během prvního a druhého trimestru těhotenství, měla by být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší. Kvůli obsahu kyseliny acetylsalicylové je užívání přípravku Migralgin během třetího trimestru těhotenství kontraindikováno.
Kyselina acetylsalicylová
Dávky od 100 do 500 mg denně
Neexistuje dostatečná klinická zkušenost o užívání dávek od 100 mg až do 500 mg denně. Z tohoto důvodu se níže zmíněná doporučení pro dávky od 500 mg denně týkají také tohoto rozmezí dávek.
Dávky od 500 mg denně a vyšší
Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a/nebo fetální/embryonální vývoj. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a kardiálních malformací po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1 % až na přibližně 1,5 %. Předpokládá se, že se riziko zvyšuje s dávkou a délkou trvání terapie. U zvířat se prokázalo, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinů vede ke zvýšení pre- a postimplantačních ztrát a k fetální/embryonální letalitě. Navíc byl hlášen zvýšený výskyt různých malformací včetně kardiovaskulárních po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů zvířatům v průběhu organogenetické periody. V průběhu prvního a druhého trimestru by neměla být kyselina acetylsalicylová podána, pokud to není zcela nezbytné. Pokud je kyselina acetylsalicylová podávána ženám, které chtějí otěhotnět, nebo v prvním a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší.
Během třetího trimestru těhotenství mohou mít všechny inhibitory syntézy prostaglandinů následující účinek na plod:
- kardiopulmonální toxicitu (s předčasným uzávěrem ductus arteriosus a plicní hypertenzí);
- renální dysfunkci, která může vést k renálnímu selhání s oligohydroamniem;
na matku a novorozence, ke konci těhotenství:
- potenciální prodloužení krvácení, protisrážlivý účinek, který se může objevit i po malých dávkách;
- inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu.
Z těchto důvodů je kyselina acetylsalicylová v dávkách nad 100 mg/den kontraindikována ve třetím trimestru těhotenství.
Paracetamol
Epidemiologické studie provedené během těhotenství neprokázaly škodlivé účinky paracetamolu, pokud byl užit v doporučeném dávkování. Krátkodobé podávání paracetamolu během těhotenství je považováno za bezpečné.
Kofein
Několik studií ukázalo, že při vysoké spotřebě kofeinu (více než 200 - 300 mg/den), zvláště v kombinaci s kouřením nebo alkoholem, nebo při spotřebě velmi vysokých dávek kofeinu (více než 800 mg/den) se může zvýšit riziko potratu nebo úmrtí plodu.
Kojení
Kyselina acetylsalicylová, paracetamol a kofein přechází do mateřského mléka ve velmi malém množství. Je možné, že při požití vysokých dávek kofeinu kojící ženou může být ovlivněno chování kojeného dítěte a může se objevit podrážděnost nebo špatné spaní. Pravidelné vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové mohou ovlivnit neonatální srážlivost. Navíc se kyselina acetylsalicylová během kojení nedoporučuje kvůli možnému riziku vzniku Reyeova syndromu a stejně tak i neonatálnímu krvácení kvůli hypoprotrombinémii.
Paracetamol, pokud je pro matku považován za nezbytný, je během kojení dobrá volba. U kojených jedinců nebyly během dlouhodobé zkušenosti s užívání paracetamolu zaznamenány žádné nežádoucí reakce, s výjimkou jednoho případu makulopapulózní vyrážky.
Krátkodobé užívání přípravku Migralgin v doporučených dávkách nevyžaduje přerušení kojení. Avšak měla by být preferována monoterapie paracetamolem. Přípravek Migralgin nesmí být užíván během kojení po dlouhou dobu nebo ve vysokých dávkách.
Fertilita
Do jisté míry je prokázáno, že léky, které inhibují syntézu cyklooxygenázy/prostaglandinu, mohou způsobovat zhoršení ženské fertility účinkem na ovulaci. To je po ukončení léčby reverzibilní.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Migralgin nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Přípravek Migralgin je obvykle dobře snášen za předpokladu, že je dodržováno doporučené dávkování.
V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány v placebem kontrolovaných studiích provedených u 1 143 pacientů, kteří dostávali fixní kombinaci ASA, paracetamolu a kofeinu.
|
Třídy orgánových systémů podle MedDRA |
Frekvence |
Nežádoucí účinek |
|
Psychiatrické poruchy |
časté | |
|
vzácné |
agitovanost | |
|
Poruchy nervového systému |
časté |
závrať |
|
vzácné |
tremor | |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
vzácné | |
|
Srdeční poruchy |
méně časté |
palpitace |
|
vzácné | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
časté | |
|
méně časté | ||
|
vzácné |
průjem, ezofagitida | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
vzácné |
hyperhidróza |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
vzácné |
vyčerpání |
Další nežádoucí účinky nebo nežádoucí účinky s vyšší frekvencí, než je zmíněná výše, jednotlivých léčivých látek přípravku Migralgin jsou uvedeny níže.
Kyselina acetylsalicylová
Seznam nežádoucích účinků uvedených níže obsahuje všechny nežádoucí účinky známé do dnešní doby, které se vyskytly v souvislosti s léčebným použitím kyseliny acetylsalicylové, včetně účinků pozorovaných u pacientů s revmatismem léčeným po dlouhou dobu. Gastrointestinální potíže se pravděpodobněji vyskytnou při užívání vyšších dávek.
|
Třídy orgánových systémů podle MedDRA |
Frekvence |
Nežádoucí účinek |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
není známo |
hemoragie (epistaxe, krvácení z dásní nebo kožní hemoragie s potenciálně prodlouženou dobou krvácení, tento účinek může přetrvávat 4-8 dnů po užití ASA), trombocytopenie, hemolytická anemie u pacientů s deficitem glukosa-6-fosfát dehydrogenasy (viz bod 4.4), pancytopenie, bicytopenie, aplastická anemie, selhání kostní dřeně, agranulocytosa, neutropenie, leukopenie |
|
Poruchy imunitního systému |
méně časté |
reakce z přecitlivělosti (kožní reakce) |
|
vzácné |
reakce z přecitlivělosti (dyspnoe, hypotenze, anafylaktický šok, angioedém, závažné kožní reakce včetně erythema multiforme) | |
|
Endokrinní poruchy |
velmi vzácné |
hypoglykemie |
|
Poruchy nervového systému |
není známo |
bolest hlavy, somnolence, stav zmatenosti může být příznakem předávkování, intrakraniální hemoragie, která především u starších pacientů může být fatální |
|
Poruchy oka |
není známo |
zhoršení zraku |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
není známo |
dysakuze, tinnitus |
|
Cévní poruchy |
není známo |
vaskulitida |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
není známo |
nekardiogenní plicní edém při chronickém užívání a v tomto kontextu reakce z přecitlivělosti způsobená kyselinou acetylsalicylovou |
|
Gastrointestinální poruchy |
časté |
bolest břicha, gastrointestinální potíže jako bolest žaludku, okultní krvácení, pálení žáhy, nauzea a zvracení |
|
méně časté | ||
|
vzácné |
gastrointestinální vřed* a hemoragie, které mohou mít při výjimečných příležitostech za následek anemii z nedostatku železa | |
|
velmi vzácné |
gastrointestinální perforace* | |
|
není známo |
erozivní duodenitida*, erozivní gastritida*, kolitida*, akutní pankreatitida v souvislosti s reakcí z přecitlivělosti na kyselinu acetylsalicylovou | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
velmi vzácné |
zvýšená hladina jaterních transamináz, abnormální funkce jater |
|
není známo |
poranění jater, zejména hepatocelulární, chronická hepatitida | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
velmi vzácné |
porucha funkce ledvin |
|
není známo |
selhání funkce ledvin | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
není známo |
léková erupce |
|
* Tyto reakce mohou nebo nemusí být spojeny s |
hemoragií, a mohou se vyskytovat při jakékoliv | |
dávce kyseliny acetylsalicylové a u pacientů s nebo bez varovných příznaků nebo předchozích závažných gastrointestinálních příhod v anamnéze.
Paracetamol
|
Třídy orgánových systémů podle MedDRA |
Frekvence |
Nežádoucí účinek |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
velmi vzácné |
Změny kompletního krevního obrazu (úplně abnormální krevní obraz) zahrnující: trombocytopenii, leukopenii, pancytopenii, agranulocytózu |
|
Poruchy imunitního systému |
velmi vzácné |
reakce z přecitlivělosti zahrnující erytém, kopřivku, nauzeu, angioedém, hyperhidrózu, dyspnoe, hypotenzi a anafylaktický šok, bronchospasmus u pacientů, kteří mají alergii na NSAIDs |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
není známo |
bronchospasmus (viz bod 4.4) |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
vzácné |
zvýšená hladina jaterních transamináz |
|
není známo |
cytolytická hepatitida, která může vést k akutnímu selhání jater | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
vzácné |
erytém |
|
velmi vzácné |
Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, jako je toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, fixní lékový exantém (viz bod 4.4). |
Byly zaznamenány jednotlivé případy zhoršení zánětů způsobených infekcí v souvislosti se současným systémovým užíváním nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (např. rozvoj nekrotizující fascitidy). Tyto účinky pravděpodobně souvisejí s protizánětlivým působením nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků. Jestliže se vyskytnou příznaky nové infekce nebo se během léčby přípravkem Migralgin zhorší, doporučuje se pacientům, aby bez prodlení vyhledali lékařskou radu. Doporučuje se ověřit, zda je indikováno užívání antimikrobiální/antibiotické léčby.
Nejsou k dispozici žádné údaje, že fixní kombinace zesiluje závažnost a typ nežádoucích účinků jednotlivých látek nebo že rozšiřuje rozsah těchto účinků, za předpokladu užití této kombinace v souladu s doporučeními.
Kofein obsažený v přípravku Migralgin může mít za následek insomnii, neklid, tremor, tachykardii a žaludeční obtíže.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Starší pacienti, děti, pacienti s poškozením jater, alkoholici nebo pacienti s chronickou podvýživou, jakož i pacienti užívající současně s léčbou léky mající vliv na indukci enzymů, mají zvýšené riziko intoxikace s možným fatálním koncem.
Symptomy a léčba předávkování kyselinou acetylsalicylovou a paracetamolem se skládá z jednotlivých symptomů a terapeutických možností obvykle popsaných pro intoxikaci jednotlivými látkami.
Kyselina acetylsalicylová
Akutní intoxikace s možným fatálním koncem se může u dospělých vyskytnout po požití jednotlivé dávky 10 g nebo vyšší kyseliny acetylsalicylové, a u dětí po požití jednotlivé dávky 3 g nebo vyšší. Úmrtí obvykle nastává kvůli respiračnímu selhání.
Příznaky akutní intoxikace kyselinou acetylsalicylovou
Plazmatické hladiny 300-350 pg/ml kyseliny acetylsalicylové a vyšší mohou vyvolat toxické symptomy a hladiny přibližně 400-500 pg/ml způsobují komatózně smrtelné stavy. Kromě poruch acidobazické rovnováhy je pozorována porucha elektrolytové rovnováhy (např. hypokalemie), hypoglykemie, kožní vyrážka, jakož i gastrointestinální krvácení, hyperventilace, tinnitus, nausea, zvracení, zhoršení zraku a sluchu, bolesti hlavy a závratě. Závažné případy předávkování se mohou projevit jako delirium, tremor, křeče, záchvaty pocení, dehydratace, hypertermie a kóma.
V protikladu k symptomům akutního předávkování se chronické předávkování kyselinou acetylsalicylovou projevuje poruchami ovlivňujícími centrální nervový systém („salicylismus“; viz bod 4.8).
Při akutním a chronickém předávkování kyselinou acetylsalicylovou se může vyskytnout nekardiogenní plicní edém (viz bod 4.8).
Užití vysokých dávek může být spojeno s výskytem poruch acidobazické rovnováhy, jakož i s retencí sodíku a vody, u jednotlivců s odpovídajícími dispozicemi.
Paracetamol
Užití nadměrné vysokých dávek paracetamolu může mít za následek vyvolání intoxikace s 24-48h zpožděním. U lidí může vést perorální podání dávek převyšujících 6 g paracetamolu, spojených s plazmatickými hladinami 200-300 pg/ml po 4 h, 100-150 pg/ml po 8 h, 50-80 pg/ml po 12 h, 30-45 pg/ml po 15 h, k poškození jaterních buněk s fatálním koncem v podobě jaterního kómatu. Hepatotoxicita paracetamolu je přímo závislá na jeho plazmatické hladině. U lidí s jaterním onemocněním je riziko předávkování vyšší. Současné užívání enzymových induktorů a alkoholu může způsobit jaterní insuficienci, dokonce, i když jsou užity netoxické dávky paracetamolu. Také byla popsána renální insuficience v důsledku tubulární nekrózy, avšak ne v souvislosti s výše uvedeným.
Možné symptomy intoxikace paracetamolem mohou zahrnovat
• Nauzea, zvracení, anorexie, bledost, bolest břicha, pocení, somnolence a malátnost, obecně se objevují během prvních 24 hodin po předávkování paracetamolem.
• Předávkování paracetamolem může způsobit jaterní cytolýzu, která může vést k hepatocelulární nedostatečnosti, metabolické acidóze, encefalopatii, kómatu a úmrtí. 12 až 48 hodin po akutním předávkování se zvyšují hladiny jaterních transamináz, laktátdehydrogenázy a bilirubinu spolu s poklesem hladiny protrombinu.
• Den 2: subjektivní zlepšení zdravotního stavu i přes mírnou bolest břicha, zvětšení jater, zvýšení hladin bilirubinu v plazmě, prodloužený tromboplastinový čas a snížená diuréza.
• Den 3: vysoké hladiny transamináz, ikterus, koagulopatie, hypoglykemie.
Také může vést k pankreatitidě, akutnímu selhání ledvin a pancytopenii.
Paracetamol nesmí být užíván dlouhodobě nebo ve vysokých dávkách. Byly již popsány případy reverzibilní, chronické agresivní hepatitidy, pokud byly užívány denní dávky 3,9 g a 2,9 g po dobu 1 roku. Bylo zaznamenáno, že perorálně užívané denní dávky, které měly za následek jaterní insuficienci, činily přibližně 5,8 g u nealkoholiků, symptomy intoxikace se vyskytují již po 3 týdnech užívání.
Kofein
Symptomy intoxikace se mohou vyskytnout již při dávce 1 g kofeinu, pokud došlo k příjmu v krátkém časovém intervalu.
Příznaky intoxikace kofeinem
Časnými příznaky intoxikace kofeinem jsou zpravidla tremor a nervozita. Intoxikace kofeinem (s příznaky jako nauzea, zvracení, hypokalemie, hyperglykemie, příznaky CNS, kardiovaskulární reakce včetně insuficience myokardu) se může dodatečně projevit v případě požití velkého množství v krátkém časovém intervalu.
Léčba
Terapeutické možnosti pro léčbu symptomů intoxikace se neliší od opatření, která jsou zpravidla prováděna ke snížení absorpce léčivých látek (výplach žaludku a podávání aktivního uhlí), kontrole vody a elektrolytové rovnováhy, jakož i termoregulace a poruch dýchání. Forsírovaná diuréza nepodporuje eliminaci salicylátů a mohla by mít za následek plicní edém. Proto se nesmí používat. Existuje možnost podávat infuze hydrogenuhličitanu sodného a chloridu draselného.
Jestliže již existuje podezření na intoxikaci přípravkem Migralgin (podle obsahu paracetamolu), je užitečné podávat donory SH-skupiny intravenózně, např. N-acetylcystein, během prvních 8 hodin, po předchozím výplachu žaludku. Výplach žaludku by měl být proveden během prvních 6 hodin od stanovení hladiny paracetamolu v plazmě. Doporučuje se pravidelně stanovovat plazmatické hladiny paracetamolu, jakož i provádět vyšetření jaterních funkcí.
Použití dialýzy může snížit plazmatické hladiny kyseliny acetylsalicylové a paracetamolu. Jiné terapeutické možnosti pro léčbu intoxikace paracetamolem by měly být použity podle obsahu, stavu, klinických symptomů a opatření, která jsou obvykle provedena při intenzivní péči.
Symptomy CNS a záchvaty křečí vzniklé při intoxikaci kofeinem mohou být léčeny benzodiazepiny, supraventrikulární tachykardie pomocí betablokátorů.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: analgetika, paracetamol, kombinace kromě psycholeptik ATC kód: N02BE51
Paracetamol
Paracetamol je analgetikum a antipyretikum se spíše slabším protizánětlivým účinkem. Mechanismus účinku nebyl dosud plně objasněn. Bylo ukázáno, že výsledkem účinku paracetamolu je mnohem silnější mozková než periferní inhibice syntézy prostaglandinů. Paracetamol také inhibuje účinek endogenních pyrogenů v termoregulačním centru hypotalamu, které nejpravděpodobněji koreluje s jeho antipyretickým účinkem.
Kyselina acetvlsalicvlová
Kyselina acetylsalicylová patří jako zástupce skupiny salicylátů mezi nesteroidní analgetika/antiflogistika. Kyselina acetylsalicylová je, jako ester kyseliny salicylové, látka s analgetickým, antipyretickým a protizánětlivým účinkem. Její mechanismus účinku je popsán jako inhibice cyklooxygenázy, mající za následek inhibici tvorby prostaglandinu E2, prostaglandinu I2 a tromboxanu A2. Kyselina acetylsalicylová má výrazný ireverzibilní účinek spočívající v inhibici agregace trombocytů.
Kofein
Kofein je xantinový derivát, který účinkuje hlavně jako antagonista receptoru adenosinu, jestliže je užit v terapeutických dávkách. Jeho účinek má za následek snížení inhibičního účinku adenosinu na CNS. Po krátkou dobu kompenzuje symptomy únavy a podporuje duševní činnost a výkonnost.
Kyselina acetylsalicylová a paracetamol mají různé komplementární mechanismy účinku a oba mají přibližně stejnou dobu trvání účinku. Různé experimenty na zvířatech prokázaly aditivní analgetický a i antipyretický účinek. Farmakologická studie u lidí ukázala aditivní analgetický účinek při experimentálních podmínkách. Přípravek Migralgin, s jeho kombinací léčivých látek (paracetamol, kyselina acetylsalicylová a kofein), je mnohem účinnější než jednotlivé látky (paracetamol nebo kyselina acetylsalicylová nebo kofein) a dvojkombinace (paracetamol a kyselina acetylsalicylová) při léčbě bolesti. Bylo zaznamenáno, že relativní intenzita analgetického účinku kombinace kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu v porovnání se stejným množstvím kyseliny acetylsalicylové a paracetamolu je mezi 1,3 a 1,7 (tzn. při užití každé látky zvlášť je 1,0), což má za následek odpovídající snížení potřebných analgetik. V různých studiích bylo zaznamenáno, že doba nástupu analgetického účinku paracetamolu se díky kofeinu snížila o 19-45 % (průměrné hodnoty ze studií). Čas k dosažení maximálního analgetického účinku kyseliny acetylsalicylové se snížil na 50 % díky účinku kofeinu.
Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen může inhibovat účinek nízké dávky aspirinu na agregaci krevních destiček, pokud jsou podávány současně. V jedné studii, kdy byla užita jednotlivá dávka 400 mg ibuprofenu během 8 h před nebo během 30 minut po dávce aspirinu (81 mg) s okamžitým uvolňováním, se objevil snížený účinek ASA na tvorbu tromboxanu nebo agregaci krevních destiček. Avšak limitace těchto dat a nejistoty ohledně extrapolace ex vivo údajů na klinickou situaci naznačují, že nemohou být učiněny žádné spolehlivé závěry pro pravidelné užívání ibuprofenu, a není pravděpodobné, že by příležitostné užívání ibuprofenu bylo klinicky relevantní.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Paracetamol
Po perorálním podání u člověka je paracetamol rychle (vrcholu plazmatické hladiny je dosaženo za 0,5-1,5 hodiny) a úplně vstřebáván. Vazba na plazmatické proteiny je nízká, a ačkoli vzrůstá při předávkování, těžko někdy přesáhne 50 %. Enzymatická transformace probíhá hlavně v játrech, primárně přímou konjugací s kyselinou glukuronovou (55 %) a sírovou (35 %). Vytvořené malé množství toxických metabolitů p-aminofenolu a N-acetyl-p-benzochinoniminu (přes N-hydroxylaci) je vázáno glutathionem a cysteinem.
Metabolity jsou eliminovány v ledvinách. Plazmatický poločas je 1,5 - 2,5 hodiny, úplná eliminace nastane během 24 hodin. Maximální účinek a jeho průměrná doba trvání (4 - 6 hodin) přibližně koreluje s plazmatickou hladinou.
Kyselina acetylsalicylová
Po vstřebání se kyselina acetylsalicylová přeměňuje na kyselinu salicylovou, hlavní aktivní metabolit. U lidí závisí vazba na plazmatické proteiny na koncentraci; byly nalezeny hodnoty od 66 % až do 98 % (salicylová kyselina). Po podání byla kyselina acetylsalicylová prokázána v cerebrospinálních a synoviálních tekutinách. Absolutní biodostupnost analgetických/antipyretických dávek po perorálním podání je 60 - 70 %. Salicylová kyselina a její metabolity jsou převážně eliminovány v ledvinách. Hlavními metabolity jsou její konjugáty s glycinem (kyselina salicylurová) a glukuronovou kyselinou (salicyl-fenol-glukuronid a salicyl-acyl-glukuronid) jakož i kyselina gentisová, která vzniká přes oxidaci kyseliny salicylové, a konjugáty glycinu.
Acetylová skupina kyseliny acetylsalicylové se částečně separuje při hydrolýze během průchodu sliznicí gastrointestinálního traktu. Maximálních plazmatických hladin je dosaženo za 0,3 - 2 hodiny (celkový salicylát). Kinetika eliminace kyseliny acetylsalicylové je striktně závislá na dávce, protože metabolismus kyseliny acetylsalicylové má omezenou kapacitu (měnící se poločas eliminace od 2 do 30 hodin).
Kofein
Absorpční poločas kofeinu je 2 - 13 minut a po perorálním podání je téměř úplně vstřebáván. Dávka 5 mg má za následek Cmax 9 - 10 mikrogramů/ml během 30 - 40 min. Biodostupnost perorálně podávaného kofeinu je téměř úplná. Schopnost jeho vazby na plazmatické proteiny se mění od 30 % do 40 %, a jeho distribuční objem je 0,52 - 1,06 l/kg. Kofein je distribuován do všech kompartmentů, rychle prochází skrz hematoencefalickou bariéru, transplacentárně a vylučuje se do mateřského mléka. Plazmatický poločas kofeinu je v rozmezí od 4,1 do 5,7 hodin, ačkoli je náchylný k silným inter- a intraindividuálním fluktuacím. Byly také naměřeny hodnoty 9 - 10 h. Kofein a jeho metabolity jsou eliminovány převážně ledvinami. V moči odebrané po 48 h bylo nalezeno až 86 % podávané dávky, ze které byl pouze z 1,8 % nezměněný kofein. Hlavními metabolity jsou kyselina 1 -methylmočová (12 -38 %, 1-methylxanthin (8 - 19 %) a 5-acetylamino-6-amino-3-methyl-uracil (15 %). Obsah ve stolici byl pouze 2 - 5 % dávky. Hlavním metabolitem byla kyselina 1,7-dimethylmočová odpovídající za 44 % celkového množství.
Kyselina acetylsalicylová a paracetamol ukázaly srovnatelnou míru absorpce a času k dosažení maximálních plazmatických hladin. Jejich biotransformační kroky jsou bez vzájemné interference a obě látky neukázaly jakékoli vzájemné obstrukce během renální eliminace.
Podle dosavadních pozorování neexistuje žádná relevantní vzájemná interference těchto 3 složek v kombinaci v rámci farmakokinetických charakteristik.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Chronická toxicita/subchronická toxicita
Ve studiích na zvířatech zkoumajících subchronickou a chronickou toxicitu paracetamolu u potkanů a myší byly nalezeny léze gastrointestinálního traktu, porušená hematopoéza a degenerace jaterního a renálního parenchymu včetně nekrózy. Příčiny těchto změn jsou připisovány mechanismu účinku (viz výše) a metabolismu paracetamolu. Metabolity, které jsou odpovědné za toxické účinky a odpovídají orgánovým změnám, byly prokázány i u člověka.
Ve studiích na zvířatech způsobovala kyselina acetylsalicylová vředy a krvácení v gastrointestinálním traktu. Byla zaznamenána progrese renální insuficience, jestliže byla kyselina acetylsalicylová užívána ve vysokých dávkách při akutní a chronické léčbě.
V experimentu na zvířatech bylo zjištěno, že kofein způsobuje vředy gastrointestinálního traktu a jaterní a renální insuficienci, jestliže byly užívány vysoké, terapeuticky nevhodné dávky po dlouhou dobu. Podle výsledků získaných v experimentech na zvířatech není možné vyloučit zvýšené podráždění gastrointestinálního traktu, pokud podráždění podávané kombinace převyšuje podráždění způsobené jednotlivými látkami.
Výsledky získané z použití kombinace paracetamolu a kofeinu u potkanů a myší odhalily protichůdné nálezy týkající se možnosti zvýšeného hepatotoxického rizika kombinace. Existuje také důkaz získaný z experimentů na zvířatech, že obsah kyseliny acetylsalicylové v kombinaci snižuje hepatotoxický potenciál paracetamolu. Není současně možné objasnit významnost těchto zjištění pro člověka.
6měsíční studie na potkanech zkoumající kombinaci kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu nezjistila žádné neočekávané toxické účinky. Neexistují žádné výsledky týkající se možnosti zvýšeného rizika analgetické nefropatie.
Mutagenní a karcinogenní potenciál
Kyselina acetylsalicylová byla obsáhle studována in vitro a in vivo ohledně mutagenních účinků. Přehled těchto zjištění neodhalil žádné relevantní podezření na mutagenní účinek.
Obsáhlé studie neukázaly žádný důkaz významného genotoxického rizika paracetamolu v terapeutických, tj. netoxických dávkách.
Kofein má, podobně jako jiné methylxanthiny, potenciál poškodit chromozomy in vitro. Přehled vědeckých výzkumných studií týkajících se metabolismu a mutagenity kofeinu naznačuje, že mutagenní účinky nejsou in vivo očekávány.
Dlouhodobé studie na myších a potkanech neprokázaly žádné karcinogenní účinky paracetamolu, kyseliny acetylsalicylové a kofeinu. Dlouhodobé studie kombinace těchto 3 látek nebyly provedeny.
Reprodukční toxicita
Paracetamol, kyselina acetylsalicylová a kofein prochází placentární bariérou.
Studie na zvířatech neodhalily žádný důkaz poškození plodu paracetamolem.
Experimenty s některými druhy zvířat zjistily, že salicyláty mají teratogenní účinky. Po prenatální expozici byly popsány poruchy implantace, embryo- a fetotoxické účinky, jakož i poruchy schopnosti potomstva se učit.
Bylo zjištěno, že velmi vysoké dávky kofeinu přinášely protichůdné výsledky týkající se poškození plodu u různých druhů zvířat (potkani, myši, králíci).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy Kukuřičný škrob Koloidní bezvodý oxid křemičitý Kyselina stearová
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení Druh obalu
Blistr: neprůhledný PVC /PVdC/Al nebo neprůhledný PVC/PVdC/Al s papírovou krycí fólií. Vnější obal: krabička. Každá krabička obsahuje příbalovou informaci.
Velikost balení
10 tablet (1x10 tablet), 20 tablet (2x10 tablet)
12 tablet (1x12 tablet), 24 tablet (2x12 tablet)
Jeden blistr obsahuje 10 nebo 12 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
07/641/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21.11.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
4.3.2016
17