sp.zn. sukls204433/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mictonetten 5 mg obalené tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: Propiverini hydrochloridum 5 mg v 1 obalené tabletě, ekvivalentní 4,55 mg propiverinu.

Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 0,30 mg monohydrátu glukózy, 34 mg monohydrátu laktózy,

23,7 mg sacharózy a 0,2 mg hlinitého laku oranžové žluti.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Obalená tableta

Popis přípravku: oranžová kulatá lesklá bikonvexní obalená tableta

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba močové inkontinence, nutkání k močení a zvýšené frekvence močení u pacientů, kteří trpí buď idiopatickou hyperaktivitou detrusoru (hyperaktivní močový měchýř) nebo neurogenní hyperaktivitou detrusoru (hyperreflexie detrusoru) v důsledku poranění míchy, např. paraparézy či meningeální léze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Obalená tableta pro perorální aplikaci.

Doporučené denní dávky:

Děti: denně průměrně 0,8 mg propiverin-hydrochloridu/kg hmotnosti ve 2 až 3 dílčích dávkách Možná dávkovací schémata:

Tělesná hmotnost (kg)	Mictonetten za den
12 - 16	1 - 0 - 1
17 - 22	1 - 1 - 1
23 - 28	2 - 0 - 2

29 - 34	2 - 1 - 2
> 35	2 - 2 - 2 nebo 3 - 0 - 3

U dospívajících s tělesnou hmotností nad 35 kg odpovídá maximální denní dávka standardní denní dávce dospělých, tj. 2krát denně 15 mg propiverin-hydrochloridu (2x 3 tbl. Mictonetten).

S léčbou hyperaktivního měchýře by se nemělo začínat před 5. rokem života, protože není ještě v mnoha případech ukončen organický vývoj. Léčba neurogenní hyperaktivity detrusoru v důsledku porušení míchy může být zahájena před dosažením 5 let. Podávání propiverin-hydrochloridu dětem mladším 1 roku se nedoporučuje (chybějící data).

Mictonetten je určen kvůli nižšímu obsahu léčivé látky přednostně pro léčbu dětí, příp. dospělých s nízkou tělesnou hmotností.

Dospělí s tělesnou hmotností nad 35 kg by měli být léčeni přípravkem Mictonorm (1 obalená tableta obsahuje 15 mg propiverin-hydrochloridu). Podávání přípravků Mictonorm a Mictonetten se může kombinovat.

Dospělí: doporučená standardní dávka při léčbě idiopatické hyperaktivity detrusoru je 15 mg propiverin-hydrochloridu dvakrát denně; může se zvýšit na třikrát denně 15 mg. Někteří pacienti mohou reagovat již na dávku 15 mg/ den (3 x 5 mg).

Při neurogenní hyperaktivitě detrusoru se doporučuje dávkování třikrát denně 15 mg propiverin-hydrochloridu. Maximální doporučená denní dávka propiverin-hydrochloridu je 45 mg.

Starší: Pro starší pacienty není speciální režim dávkování (viz 5.2).

Léčba pacientů s poruchou funkce ledvin: u pacientů s lehkými a středně těžkými poruchami funkce ledvin není nutné dávkování upravovat (tito pacienti by však měli být léčeni s větší opatrností). Pro pacienty s těžkými poruchami ledvinových funkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min) je stanovena maximální denní dávka 30 mg propiverin-hydrochloridu.

Léčba pacientů s poruchou funkce jater: u pacientů s lehkými poruchami jaterních funkcí nemusí být dávkování měněno (tito pacienti by však měli být opět léčeni s větší opatrností). Studie u pacientů se středně těžkými a těžkými poruchami jaterních funkcí nebyly prováděny - proto se u nich léčba propiverinem nedoporučuje.

Současné podávání propiverinu a tučného jídla zvyšuje biologickou dostupnost propiverinu. Proto by měli pacienti užívat Mictonetten před jídlem. To je důležité především u pacientů s poruchou funkce ledvin či jater - viz 5.2.

Jedna obalená tableta Mictonetten obsahuje 0,3 mg monohydrátu glukózy a 34 mg monohydrátu laktózy.

Mictonetten neobsahuje gluten (lepek).

4.3 Kontraindikace

Mictonetten nesmí být podáván u pacientů, kteří jsou přecitlivělí na léčivou látku nebo na

kteroukoliv pomocnou látku přípravku (včetně hlinitého laku oranžové žluti) a u pacientů trpících jedním z následujících onemocnění:

-    obstrukce střeva

-    značný stupeň obstrukce v odtoku moči z měchýře, kdy lze očekávat retenci moče

2/9

-    myasthenia gravis

-    intestinální atonie

-    těžká colitis ulcerosa

-    toxické megacolon

-    nekontrolovaný glaukom s uzavřeným úhlem

-    střední nebo těžké poruchy funkce jater

-    tachyarytmie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lék se musí užívat s opatrností u pacientů trpících autonomní neuropatií, poruchami funkce jater (viz 4.2.) a poruchami funkce ledvin (viz 4.2.).

Po podání léku se mohou zhoršit symptomy těchto nemocí:

-    těžká nekompenzovaná srdeční nedostatečnost (NYHA IV)

-    hyperplazie prostaty

-    hiatová hernie s refluxní esofagitidou

-    srdeční arytmie

-    tachykardie

Při déletrvající léčbě jsou nutné kontroly nitroočního tlaku; propiverin, stejně jako jiná anticholinergika vyvolává mydriázu a může proto u jedinců s predispozicí úzkých úhlů přední komory zvýšit riziko vyvolání akutního glaukomu s uzavřeným úhlem. Je zaznamenáno, že léky této třídy vyvolávají nebo urychlují vznik glaukomu s uzavřeným úhlem.

Před zahájením léčby se musí vyloučit polakisurie a nykturie kardiálního nebo renálního původu i organické nemoci močového měchýře (např. infekce močových cest, maligní nádor).

Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory monooxygenasy (FMO), obsahující flavin (např. methimazol), a potentními inhibitory enzymu cytochromu CYP 3A4/5 (např. ketokonazol) by měla být na začátku léčby propiverinem podávána co nejnižší dávka. Poté může být dávka na potřebnou hodnotu opatrně individuálně vytitrována (viz 4.5., 5.2.).

Tento přípravek obsahuje monohydrát glukózy, monohydrát laktózy a sacharózu.

Glukóza: pacienti se vzácnou malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat. Laktóza: pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.

Sacharóza: pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo insuficiencí sacharázy-izomaltázy by neměli tento přípravek užívat.

Alergickou reakci může vyvolat hlinitý lak oranžové žluti (E110).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání tricyklických antidepresiv (např. imipramin), trankvilizérů (např. benzodiazepiny), anticholinergik, amantadinu, neuroleptik (např. fenothiazinů) a agonistů beta-adrenoceptoru (beta-sympatomimetik) může účinky propiverinu zvýšit.

Účinky se naopak snižují při současném podávání cholinergik. U pacientů léčených isoniazidem klesá krevní tlak. Účinek prokinetik jako metoclopramidu se může snížit.

Jsou možné farmakokinetické interakce propiverinu s jinými léky, metabolizovanými cytochromem P450 3A4 (CYP 3A4). Neočekává se však výrazný nárůst jejich plasmatické koncentrace, protože účinky propiverinu jsou ve srovnání s klasickými enzymovými inhibitory (např. ketokonazol nebo

grapefruitový džus) malé. Propiverin lze považovat za slabý inhibitor cytochromu P450 3A4. Farmakokinetické studie u pacientů užívajících současně potentní inhibitory CYP 3A4 jako azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo makrolidová antibiotika (např. erythromycin, clarithromycin) nebyly prováděny.

Protože se propiverin metabolizuje převážně monooxygenasou (FMO) obsahující flavin, může dojít při současném podávání inhibitorů enzymů CYP 3A4 (např. ketokonazol) a FMO (např. methimazol) ke klinicky významnému zvýšení jeho hladiny v plasmě. Léčba by v těchto případech měla probíhat s opatrností (viz 4.4.).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Klinická data o použití propiverinu u těhotných a kojících žen nejsou k dispozici. Studie, prováděné na zvířatech, ukázaly na reprodukční toxicitu (viz 5.3.). Propiverin se vylučoval do mléka kojících savců. Možná rizika pro člověka nejsou známa.

Pokud to není nezbytně nutné, neměl by se propiverin-hydrochlorid podávat těhotným nebo kojícím ženám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Propiverin-hydrochlorid může vyvolat malátnost a zamlžené vidění. To může zhoršit schopnost pacienta léčeného Mictonetten vykonávat činnosti, které vyžadují duševní bdělost, jako je řízení motorového vozidla a jiných strojů, resp. provádění jiných nebezpečných prací. Malátnost způsobenou propiverin-hydrochloridem mohou zvýšit sedativa.

4.8 Nežádoucí účinky

Nepříznivé reakce	TŘÍDY ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ podle databáze MedDRA
Velmi časté (>1/10)
- sucho v ústech	Gastrointestinální poruchy
Časté (>1/100, <1/10)
- abnormální akomodace, poruchy akomodace, abnormální vidění	Poruchy oka
- únava a vyčerpanost	Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
- bolesti hlavy	Poruchy nervového systému
- bolest břicha a dyspepsie	Gastrointestinální poruchy
- obstipace	Gastrointestinální poruchy
Méně časté (>1/1 000, <1/100)
- nausea/zvracení	Gastrointestinální poruchy
- závrať	Poruchy nervového systému
- tremor	Poruchy nervového systému
- retence moči	Poruchy ledvin a močových cest
- zrudnutí, červenání	Cévní poruchy
- poruchy chuti	Poruchy nervového systému
- snížený krevní tlak s malátností	Cévní poruchy
Vzácné (>1/10 000, <1/1 000)
- vyrážka způsobená idiosynkrazií (propiverin- hydrochlorid) nebo hypersenzitivitou (pomocné látky, např. barviva)	Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné (<1/10 000, včetně jednotlivých hlášených případů)
- palpitace	Srdeční poruchy
- neklid, zmatenost	Psychiatrické poruchy
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
- halucinace	Psychiatrické poruchy

V    klinických studiích u dětí byly navíc zaznamenány tyto nežádoucí účinky: nechutenství, poruchy spánku a poruchy koncentrace.

Všechny nežádoucí účinky jsou přechodné a ustupují po snížení dávky nebo ukončení terapie nejdéle za 1 - 4 dny.

Při dlouhodobé terapii je nutné sledovat jaterní testy (vzácně může dojít k jejich reverzibilním změnám). U pacientů s rizikem výskytu glaukomu se doporučuje kontrola nitroočního tlaku.

V    případě infekce močových cest je nutné věnovat zvláštní pozornost objemu zbytkové moči.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Předávkování propiverin-hydrochloridem, antagonistou cholinergního muskarinového receptoru může mít v některých případech za následek centrální anticholinergní účinky, např. neklid, točení hlavy, nevolnost, poruchy řeči a vidění a svalovou slabost. Kromě toho se může vyskytnout výrazná suchost sliznic, tachykardie a retence moči.

Léčení intoxikace musí být symptomatické a podpůrné. Zvládnutí předávkování může zahrnovat vyvolání zvracení nebo výplach žaludku s použitím naolejované sondy (pozor na suchost sliznic!) a následnou symptomatickou a podpůrnou léčbou jako při předávkování atropinem (např. fysostigmin) v dávce 1,0 až 2,0 mg (u dospělých) pomalou intravenózní injekcí (podle potřeby je možné dávku opakovat až do celkové dávky 5 mg).

U 14leté dívky, která požila 450 mg propiverin-hydrochloridu, se projevila konfabulace. Dívka se zcela zotavila.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: spasmolytika, anticholinergika Kód ATC: G04B D06

- Mechanismus působení

Inhibice vstupu vápníku a modulace nitrobuněčného vápníku v buňkách hladkého svalu močového měchýře způsobuje muskulotropní smasmolýzu.

Inhibice efferentního spojení nervus pelvicus vlivem anticholinergního působení.

- Farmakodynamické účinky

V experimentech na zvířatech vyvolává propiverin-hydrochlorid dávkově závislé snížení intravezikálního tlaku a zvýšení objemu močového měchýře.

Účinek je založen na farmakologických vlastnostech propiverinu a jeho tří urinárně aktivních metabolitů, jak bylo prokázalo na izolovaných stripech detrusoru močového měchýře lidského a zvířecího původu.

Signifikantní účinnost propiverinu u dětí (snížení počtu inkontinentních epizod, snížení mikční frekvence, zvýšení objemu moči) doložila randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika u dětí nebyla sledována. Všechny následující údaje (uvedené v 5.2. a 5.3.) se vztahují na propiverin-hydrochlorid, podávaný v dávkách 15 mg (Mictonorm).

- Obecná charakteristika léčivé látky

Propiverin se téměř kompletně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Podléhá vysokému first pass metabolismu. Účinky na buňky hladkého svalu močového měchýře jsou způsobeny vlastní léčivou látkou a třemi aktivními metabolity, které se rychle vylučují do moči.

•    Absorpce

Po perorálním podání se propiverin rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu a maximální koncentrace v plasmě se dosahuje za 2,3 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost Mictonormu je 40.5 % (aritmetická střední hodnota pro ÁUC_0-OT (_p._o.) / ÁUC_0-OT (_iv.)).

Požití jídla zvyšuje biologickou dostupnost propiverinu (střední nárůst 1,3 krát), ale významně neovlivňuje maximální koncentraci propiverinu nebo jeho hlavního metabolitu, N-oxid propiverinu v plasmě. Tento rozdíl v biologické dostupnosti pravděpodobně není klinicky významný, ale úpravu dávky je nutné zvážit u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin. Proto by měl být propiverin užíván před jídlem.

•    Distribuce

Po opakovaném podávání třikrát denně se rovnovážného stavu koncentrací dosáhne po čtyřech až pěti dnech při vyšší koncentraci než po aplikaci jediné dávky (C_prům. = 61 ng/ml).

Distribuční objem byl měřen u 21 zdravých dobrovolníků po intravenózní aplikaci propiverin-hydrochloridu a pohyboval se v rozpětí od 125 do 473 l (průměr 279 l),což ukazuje, že velké množství propiverinu se distribuje do periferních kompartmentů. Vazba na bílkoviny plasmy je 90 - 95 % pro výchozí látku a asi 60 % pro hlavní metabolit.

Koncentrace propiverinu v plasmě u 16 zdravých dobrovolníků po jedné a opakovaných dávkách Mictonormu (třikrát denně po 6 dnů):

vícenásobné dávky

Charakteristiky rovnovážného stavu propiverinu po vícenásobné aplikaci Mictonormu 16 zdravým dobrovolníkům (třikrát denně po 6 dnů):

interval dávky [h]	AI [ng-h/m l]	JC0-X CV [%]	PT [%]	rF CV [%]	C Cp [ng/ml]	ům. CV [%]
0 - 8	515	35	57	16	64	36
8 - 16	460	33	70	25	57	33
16 - 24	421	36	52	39	52	36
CV: coefficient of variation (variační koeficient) PTF: peak-trough fluctuation (kolísání mezi vrcholovou a minimální hladinou)

•    Biotransformace

Propiverin je extenzivně metabolizován střevními a jatemími enzymy. Primární metabolická cesta zahrnuje oxidaci piperidylu-N a je zprostředkována CYP 3A4 a flavinmonoxygenázou (FMO) 1 a 3. Dochází k tvorbě mnohem méně aktivního N-oxidu, jehož koncentrace v plasmě značně převyšuje koncentraci výchozí látky. V moči byly zjištěny čtyři metabolity; dva z nich jsou farmakologicky aktivní a mohou přispět k terapeutické účinnosti přípravku.

In vitro byla (při koncentracích převyšujících terapeutické koncentrace v plasmě 10 - 100 x - viz bod 4.5) zjištěna slabá inhibice CYP 3A4 a CYP 2D6.

•    Vylučování

Po perorálním podání 30 mg ¹⁴C- propiverin-hydrochloridu zdravým dobrovolníkům bylo během 12 dnů vyloučeno do moči 60 % radioaktivity a 21 % se vyloučilo do stolice. Méně než 1 % perorální dávky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Průměrná celková clearance po podání jedné 30 mg dávky je 371 ml/min (191 - 870 ml/min).

Ve třech studiích, zahrnujících celkem 37 zdravých dobrovolníků, byl průměrný poločas eliminace

14,1 hodin, resp. 20,1 a 22,1 hodin.

•    Linearita/ nelinearita

Farmakokinetické parametry propiverinu a N-oxidu propiverinu po perorálním podání 10 - 30 mg propiverin-hydrochloridu jsou lineárně závislé na dávce.

Při rovnovážném stavu nejsou ve srovnání s podáním jediné dávky žádné změny ve farmakokinetice.

- Charakteristiky u pacientů

•    Poruchy funkce ledvin:

Vážné poruchy ledvin nemění významně dispozici propiverinu a jeho hlavního metabolitu N-oxidu propiverinu, jak vyplývá ze studie s jednou dávkou u 12 pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min. Upravovat dávku není nutné, pokud celková denní dávka propiverin-hydrochloridu nepřekročí 30 mg (tj. Mictonorm podávaný dvakrát denně). V případě, že se má podávat vyšší dávka (tj. 45 mg), doporučuje se pečlivá titrace dávky a anticholinergního účinku jako ukazatele snášenlivosti.

•    Nedostatečnost jater:

U 12 pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater (steatóza jater) byla ve srovnání s 12 zdravými kontrolními osobami podobná farmakokinetika rovnovážného stavu. Pro závažné poruchy jater nejsou údaje k dispozici.

•    Věk:

Porovnání minimálních koncentrací v plasmě při rovnovážném stavu (Mictonorm třikrát denně po 28 dní) nevykazuje žádný rozdíl mezi staršími pacienty (60 - 85 let; průměr 68) a mladými zdravými subjekty. Poměr výchozí látky k metabolitu zůstává u starších pacientů nezměněn, což svědčí o tom, že metabolická konverze propiverinu na jeho hlavní metabolit, N-oxid propiverinu, není závislá na věku a nelimituje celkovou exkreci.

Studie provedená u dětských pacientů doložila pro dávkování 2krát denně průměrně 0,4 mg/kg hmotnosti vyvážený poměr mezi účinností a snášenlivostí. Farmakokinetické vlastnosti (např. AUC_0-8, c_max, c_av ) jsou při doporučeném dávkování proporcionální dávce. Při dávkování 2krát denně průměrně 0,4 mg/kg dosahuje hladina séra u dětí ve věku 5 až 10 let přibližně stejných hodnot jako při dávkování 2krát denně 15 mg propiverin-hydrochloridu u dospělých.

•    Pacienti s glaukomem:

Nitrooční tlak u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a u pacientů s léčeným (zvládnutým) glaukomem s uzavřeným úhlem se po podání propiverinu (Mictonorm) třikrát denně nezvyšuje, jak bylo prokázáno dvěma placebem kontrolovanými studiemi.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve dlouhodobých studiích s perorálním dávkováním na dvou druzích savců byly hlavním účinkem spojeným s léčbou změny v játrech (včetně elevace hepatických enzymů). Tyto změny byly charakterizovány hypertrofií jater a tukovou degenerací jater - tato tuková degenerace byla po ukončení léčby reverzibilní.

Ve studiích na zvířatech se objevila při perorálním podávání vysokých dávek březím samicím skeletální retardace plodu. Látka se vylučovala do mléka kojících savců.

Nebyly nalezeny důkazy o mutagenitě. Ve studiích na karcinogenitu se u hlodavců objevily tři typy tumorů, které byly považovány za druhově specifické, a proto neměly klinickou významnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

monohydrát laktózy, celulozový prášek, magnesium-stearát Obalová vrstva:

Sacharóza, mastek, kaolín, uhličitan vápenatý, oxid titaničitý (E 171), arabská klovatina, koloidní bezvodý oxid křemičitý, makrogol 6000, monohydrát glukózy, hlinitý lak oranžové žluti (E 110), leštidlo a montanní vosk q.s.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

blistr (Al/bezbarvý průhledný PVC), papírová krabička, balení po 30, 50 nebo 100 obalených tabletách

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

APOGEPHA Arzneimittel GmbH KyffhauserstraBe 27 01309 Drážďany Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

73/128/90-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.10.1989 / 28.7.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU 15.1.2015

9/9