sp.zn. sukls118180/2016 Příbalová informace, čtěte pozorně!

Methotrexat „EBEWE“

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Methotrexatum

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

EBEWE Pharma Ges. m. b. H. Nfg. KG

A-4866 Unterach

Rakousko

Kvantitativní a kvalitativní složení

Methotrexatum 100 mg/ml

Léková forma

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Popis přípravku: čirý, žlutý roztok.

Klinické údaje

Indikace

Maligní onemocnění, např. akutní lymfatická leukémie (ALL), nehodgkinský lymfom, karcinom prsu, choriokarcinom.

Dávkování a způsob podávání

Dospělí a děti

Methotrexat se může podávat intramuskulárně, intravenózně (injekční bolus nebo infuze), intrathekálně, intraarteriálně a intraventrikulárně. Dávky se určují podle tělesné váhy nebo tělesného povrchu pacienta kromě případů intrathekálního nebo intraventrikulárního podání, kdy je doporučena maximální dávka 15 mg a maximální koncentrace 5 mg/ml. Dávky se snižují v případě hematologické deficience a poškození jater nebo ledvin. Vyšší dávky (více než 100 mg) se obvykle podávají v intravenózní infuzi o trvání nepřesahujícím 24 hodin. Část dávky lze podat jako úvodní rychlou intravenózní injekci.

Dávkovací schéma se výrazně liší v závislosti na použití přípravku.

Methotrexat se s prospěchem užívá u široké řady neoplastických onemocnění, samostatně nebo v kombinaci s jinými cytostatiky, hormony, radioterapií nebo chirurgickým výkonem. Dávkování se výrazně liší v závislosti na klinickém použití, zejména pokud se podává více než 150 mg/m², v tom případě následuje podání kalcium-folinátu k záchraně normálních buněk před toxickými účinky methotrexatu.

Dávkovací režimy pro záchrannou léčbu kalcium-folinátem se liší v závislosti na podané dávce methotrexatu. Obecně platí, že dávka do 150 mg se obvykle podává rozděleně během 12-24 hodin intramuskulárně, intravenózním injekčním bolusem nebo intravenózní infuzí či perorálně, po ní následuje dávka 12-25 mg intramuskulárně či intravenózně nebo 15 mg perorálně (1 tobolka) každých 6 hodin po dobu dalších 48 hodin. Záchranná léčba obvykle začíná se zpožděním 8-24 hodin od zahájení infuze methotrexatu. Při dávce nižší než 100 mg se podává obvykle 1 tobolka (15 mg) kalcium-folinátu každých 6 hodin po dobu 48-72 hodin.

Následující režimy představují pouze příklady dávkování.

Leukémie:

•    3,3 mg/m² v kombinaci s dalšími cytostatiky 1x denně po dobu 4-6 týdnů.

•    2,5 mg/kg každé dva týdny

•    30 mg/m²/týden jako udržovací terapie

•    režim s vysokými dávkami mezi 1 a 12 g/m² (i.v. 1-6 hodin), který se opakuje po 1 až 3 týdnech

•    20 mg/m² v kombinaci s dalšími cytostatiky 1x týdně.

Nehodkinský lymfom:

•    kombinační léčba se pohybuje mezi 500 mg/m² a 2000 mg/m² 1x týdně nebo v intervalech po 3 týdnech.

•    7500 mg/m² 1x týdně.

Karcinom prsu:

•    40 mg/m² v kombinaci s dalšími cytostatiky 1. den nebo 1. a 3. den, případně 1. a 8. den či 3x ročně.

Choriokarcinom:

•    15-30 mg denně po dobu 5 dní v terapeutických intervalech jednou týdně nebo déle.

Kontraindikace

Těhotenství a kojení.

Závažná dysfunkce jater při fibróze, cirhóze nebo hepatitidě.

Závažná dysfunkce ledvin.

Krevní dyskrasie jako je hypoplasie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie, anémie. Aktivní infekční onemocnění, prokázaný imunodeficitní syndrom.

Známá přecitlivělost na methotrexat.

Celkově špatný zdravotní stav.

Zvláštní upozornění

Methotrexat smí být podáván pouze za dohledu lékaře erudovaného v onkologii se zkušenostmi s používáním antineoplastické chemoterapie.

Methotrexat se smí podávat s mimořádnou opatrností u pacientů s poklesem počtu krevních buněk, postižením ledvin, s peptickým vředem, ulcerózní kolitidou, ulcerózní stomatitidou, průjmem, se špatnou výkonností a u malých dětí a starších pacientů.

U pacientů s pleurálním výpotkem či ascitem musí být před léčbou provedena drenáž tekutiny nebo musí být léčba zastavena.

Příznaky gastrointestinální toxicity, obvykle se poprvé projevující jako stomatitida, znamenají přerušení léčby. Pokračující terapie může mít za následek hemoragickou enteritidu a smrt z důvodu perforace střev.

Methotrexat může způsobit snížení fertility, oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tento účinek je zjevně reverzibilní po vysazení léčby. Methotrexat je embryotoxický, může způsobovat defekty u plod a vyvolat potrat. Pokud je jeden z partnerů léčen methotrexatem, je třeba zabránit otěhotnění během léčby a alespoň tři měsíce po jejím ukončení.

Před zahájením léčby methotrexatem nebo jeho opětném nasazení po klidovém období, je zapotřebí provést vyhodnocení renálních a hepatálních funkcí a krevních buněk pomocí anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorního vyšetření. Pacienti léčení methotrexatem musí být řádně kontrolováni s cílem detekce a vyhodnocení známek možných toxických účinků nebo nežádoucích reakcí s minimálním zpožděním.

Je nezbytné, aby následující testy byly prováděny pravidelně v rámci klinického hodnocení a monitorování pacientů léčených methotrexatem: kompletní hematologické vyšetření, vyšetření moče a sedimentu, funkcí ledvin, funkcí jater a při podávání vysokých dávek i stanovení plazmatických koncentrací methotrexatu.

Mimořádnou pozornost je třeba věnovat jaterní toxicitě, ke které může dojít bez příslušných změn jaterních testů. Léčba nesmí být zahájena, případně musí být ukončena, pokud se objeví jakákoliv abnormalita při jaterních testech nebo jaterní biopsii během léčby. Tyto abnormality by se měly vrátit k normálu během dvou týdnů, po nichž může být po uvážení lékaře terapie methotrexatem dále pokračovat.

K hematologické supresi způsobené methotrexatem může dojít náhle a i při podávání zdánlivě bezpečných dávek. Jakýkoliv těžký pokles počtu leukocytů nebo trombocytů znamená okamžité přerušení léčby methotrexatem a příslušnou podpůrnou léčbu.

Vysoké dávky mohou způsobovat precipitaci methotrexatu nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Jako preventivní opatření je doporučován zvýšený přísun tekutin a alkalizace moče na pH 6,5-7,0 perorálním nebo intravenózním podáváním hydrogenuhličitanu sodného (tablety po 625mg 5x denně každé tří hodiny).

Pro intrathekální nebo intraventrikulární podání musí být methotrexat naředěn. Doporučuje se maximální koncentrace 5 mg/ml.

Při práci s cytostatiky musí být dodržována nařízení o ochraně životního prostředí.

Interakce

Methotrexat má určitou imunosupresivní aktivitu a proto může poklesnout imunologická odpověď při očkování a současné léčbě tímto přípravkem. Současné používání živé vakcíny může způsobit těžkou antigenní reakci.

Vazba methotrexatu na bílkoviny může být potlačena salicyláty, sulfonamidy, difenylhydantoiny, tetracykliny, chloramfenikolem, sulfazolem, doxorubicinem, cyklofosfamidem a barbituráty. Vyšší plazmatické koncentrace nevázaného methotrexatu mohou vést ke zvýšené toxicitě.

Methotrexat se aktivně vylučuje ledvinami. Obecně interferuje s jinými léky, které se vylučují stejným způsobem a to způsobuje zvýšené plazmatické koncentrace methotrexatu.

Dávka methotrexatu musí být snížena, pokud se podává společně s probenecidem.

Vinca-alkaloidy mohou zvyšovat intracelulární methotrexat a polyglutamáty methotrexatu.

Je třeba se vyvarovat současného užívání léků s nefrotoxickým nebo hepatotoxickým potenciálem (včetně alkoholu).

Vitaminové přípravky nebo perorální přípravky s obsahem železa, které obsahují i kyselinu listovou, mohou pozměnit odpověď na methotrexat.

Nesteroidní antiflogistika mohou poškodit renální clearance methotrexatu a vést k těžké toxicitě.

Ve vzácných případech se při současném podávání antagonistů kyseliny listové jako je trimethoprim/sulfamethoxazol vyskytla akutní pancytopenie.

Ke zvýšení koncentrace methotrexatu v séru může dojít po etretinátu, při jeho současném podávání s methotrexatem byly hlášeny případy těžké hepatitidy.

Těhotenství a kojení

Bylo prokázáno, že methotrexat je teratogenní. Nedoporučuje se proto jeho podávání ženám ve fertilním věku pokud jeho očekávaný přínos nepřevýší možné riziko. Pokud se podává methotrexat v těhotenství jako protinádorová léčba, případně pokud pacientka otěhotní během léčby tímto přípravkem, musí být vyhodnoceno potenciální nebezpečí pro plod.

Methotrexat se vylučuje do mateřského mléka, kojení je během léčby kontraindikováno.

Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů

V závislosti na individuální citlivosti může být schopnost pacienta řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje zhoršena.

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě methotrexatem jsou stomatitis, leukopenie, nausea a břišní nevolnost. Velmi vzácně se mohou objevit anafylaktické reakce na methotrexat. Dále byly hlášeny podráždění očí, malátnost, nepřiměřená únava, zimnice a horečka, závratě, ztráta libida a impotence a snížená odolnost k infekcím. Obecně je výskyt a závažnost vedlejších účinků závislá na dávce. Níže jsou popsány nežádoucí účinky podle jednotlivých tělesných systémů:

Časté	Všeobecné:	Bolesti hlavy, závratě
(>1/100)	Hematologické:	Leukopenie
	Gastrointestinální:	Nausea, zvracení, stomatitis, průjem,
		anorexie
	Kůže	Alopecie
	Játra:	Významné zvýšení jaterních enzymů Infekce
	Jiné:
Méně časté	Hematologické:	Epistaxe, trombocytopenie
	Kůže:	Pruritus, urtikarie
	Plíce:	Plicní fibróza, pneumonitis
	Urogenitální:	Vaginální ulcerace
Zřídkavé	Všeobecné:	Impotence
(<1/1000)	CNS:	Deprese, zmatenost
	Jiné:	Snížení libida, herpes zoster

Poruchy kůže a podkožní tkáně: erytematózní vyrážka, pruritus, urtikarie, fotosenzitivita, změny pigmentace, alopecie, ekchymóza, teleangiektasie, akné, furunkulóza. Při současném vystavení se ultrafialovému záření může dojít ke zhoršení psoriázy. U psoriatiků byly hlášeny ulcerace kůže. U kůže poškozené ozářením nebo sluncem byly hlášeny případy obnovení lézí. Byly hlášeny ojedinělé případy Stevens-Johnsonova syndromu a epidermální nekrolýzy.

Poruchy krve a lymfatického systému: útlum kostní dřeně se nejčastěji projevuje jako leukopenie, může se však vyskytnout i trombocytopenie, anémie nebo jakákoliv jejich kombinace. Výsledkem mohou být infekce nebo septikémie a krvácení z různých míst. Byla hlášena hypogamaglobulinémie.

Gastrointestinální poruchy: může se vyskytnout mukositida (nejčastěji stomatitida, i když byla popsána i gingivitis, faryngitida a dokonce i enteritida, intestinální ulcerace a krvácení).Ve vzácných případech vedl účinek methotrexatu na střevní sliznici k malabsorpci anebo k toxickému megakolonu. Rovněž se může vyskytnout nausea, anorexie a zvracení a/anebo průjmy.

Poruchy jater a žlučových cest: často dochází k reverzibilnímu zvýšení transamináz. Může se rozvinout (obvykle po chronickém podávání) jaterní toxicita, která vede k významnému zvýšení jaterních enzymů, akutní atrofii jater, tukové přeměně, periportální fibróze nebo cirhóze až ke smrti.

Poruchy ledvin a močových cest: po podání methotrexatu (obvykle vysokých dávek) může dojít k rozvoji renálního selhání a urémie. Byly rovněž hlášeny případy vaginitidy, vaginálních ulcerací, cystitidy, hematurie a nefropatie.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: občas se může vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitis, často spojená s eosinofilií. Byly popsány i případy úmrtí na toto onemocnění. Po perorálním i intrathekálním podání byl rovněž hlášen i akutní plicní edém. Vzácná je plicní fibróza. Po vysokých dávkách byl popsán syndrom spočívající v pleuritické bolesti a pleurálního ztluštění.

Poruchy nervového systému: vyskytly se bolesti hlavy, ospalost a rozmazané vidění. Příležitostně byly hlášeny po podání nízkých dávek methotrexatu přechodné mírné kognitivní poruchy, poruchy nálady nebo neobvyklé pocity v hlavě. Po podání vysokých dávek se rovněž vyskytly příhody jako afasie, paréza, hemiparéza a křeče.

Nežádoucí účinky vyskytující se zejména po intrathekálním podání:

Akutní: chemická arachnoiditis projevující se jako bolesti hlavy, bolesti zad nebo ramen, rigidita šíje a horečka.

Subakutní: může se projevovat parézou (obvykle přechodnou), paraplegií, obrnou a cerebelární dysfunkcí.

Chronická: leukoencefalopatie projevující se předrážděností, zmateností, ataxií, spasticitou, příležitostně křečemi, demencí, somnolencí, komatem a vzácně končící smrtí. Existují důkazy, že kombinace ozáření hlavy a intrathekálního podání methotrexatu zvyšuje výskyt leukoencefalopatie. Byly hlášeny další reakce související nebo připisované methotrexatu, jako je osteoporóza, patologická (obvykle megaloblastová) morfologie červených krvinek, urychlení rozvoje diabetu, další metabolické změny a náhlá smrt.

Kancerogeneze, mutageneze a zhoršení fertility:

Bylo popsáno, že methotrexat způsobuje poškození chromozomů ve zvířecích somatických buňkách a v kostní dřeni u lidí - tyto účinky jsou přechodné a reverzibilní. U pacientů léčených methotrexatem to může způsobit zvýšené riziko neoplasie (lymfom, obvykle reverzibilní), však neexistují dostatečné důkazy pro vyslovení konečných závěrů. Bylo hlášeno, že methotrexat způsobuje zhoršení fertility, oligospermii, poruchy menstruace a amenoreu u lidí během léčby a po krátkou dobu po vysazení.

Methotrexat dále způsobuje u lidí embryotoxicitu, potraty a defekty plodu. Je proto třeba, aby pacientky ve fertilním věku byly dobře informovány o možných rizicích účinku methotrexatu.

Předávkování

Antidotem k neutralizaci bezprostředních toxických účinků methotrexatu na hemopoetický systém je kalcium-folinát. Může se podat perorálně, intramuskulárně nebo intravenózním injekčním bolusem nebo infuzí. V případech náhodného předávkování se během jedné hodiny podá dávka kalcium-folinátu, která je stejná nebo vyšší jako požitá dávka methotrexatu a v dávkování se pokračuje do doby než jsou sérové koncentrace methotrexatu pod 10-7 M. Může být potřebná další podpůrná léčba, jako je krevní transfuze a dialýza.

Farmakologické vlastnosti

Terapeutická klasifikace: L01BA01 Farmakodynamické vlastnosti

Methotrexat, derivát kyseliny listové, patří do skupiny cytotoxických látek, zvaných antimetabolity. Působí hlavně v „S" fázi buněčného dělení kompetitivní inhibicí enzymu dihydrofolát reduktázy a tím brání redukci dihydrofolátu na tetrahydrofolát, což je nezbytný krok v procesu syntézy a buněčné replikace DNA. Obecně citlivější na účinky methotrexatu jsou aktivně proliferující tkáně, jako jsou maligní buňky, kostní dřeň, fetální buňky, buňky ústní a střevní sliznice a buňky v močovém měchýři. Pokud je buněčná proliferace v maligních tkáních větší než ve většině normálních tkání, může methotrexat zmenšit maligní růst bez ireverzibilního poškození normálních tkání.

Farmakokinetické vlastnosti

Methotrexat je při parenterálním podání obvykle zcela absorbován. Nejvyšší koncentrace v séru po intramuskulárním podání je dosaženo po 30-60 minutách. Po intravenózním podání je počáteční distribuční objem přibližně 0,18 l/kg (18% tělesné váhy) a distribuční objem v ustáleném stavu činí přibližně 0,40-0,80 l/kg (40-80% tělesné hmotnosti). Methotrexat soutěží s redukovaným folátem o aktivní transport buněčnými membránami tzv. aktivním transportním procesem zprostředkovaným jedním nosičem. Při sérových koncentracích vyšších než 100 mikromolů se pasivní difuze stává hlavní dráhou, při níž lze dosáhnout účinné nitrobuněčné koncentrace. Methotrexat v séru je asi z 50% vázán na bílkoviny.

Methotrexat neprostupuje hematoencefalickou bariéru, pokud je podáván perorálně nebo parenterálně v terapeutickém množství. Vysokých koncentrací léku v cerebrospinálním moku lze dosáhnout intrathekálním podáním.

Methotrexat se reverzibilně váže na pleurální exsudát nebo ascites. Z toho důvodu může být jeho vylučování z organismu výrazně prodlouženo.

Methotrexat je metabolizován převážně ve třech formách: 7-hydroxymethotrexat se tvoří převážně jaterní aldehyd oxidázou, zejména po infuzích vysokých dávek léku. I když má 200x nižší afinitu k dihydrofolát reduktáze, může hrát roli v celulární absorpci metabolizmu, polyglutamylaci a inhibici syntézy DNA. Kyselina 2,4-diamino-N-metyllistová (DAMPA) je vytvářena střevní bakteriální karboxypeptidázou. Po intravenózním podání methotrexatu představuje DAMPA pouze 6% metabolitů znovu získaných z moče. Polyglutamace methotrexatu vede k intracelulární akumulaci léku, který není v ustáleném stavu s extracelulární koncentrací methotrexatu. Protože methotrexat a přirozené foláty soutěží o enzym polyglutamyl syntetázu, vysoká koncentrace intracelulárního methotrexatu povede ke zvýšené syntéze polyglutamátu methotrexatu a tím se zvětší cytotoxický účinek léku.

Terminální poločas udávaný pro methotrexat je přibližně 3 až 10 hodin u pacientů, kteří dostávají tento lék na psoriázu nebo revmatoidní artritidu nebo nízké dávky při protinádorové léčbě (méně než 30 mg/m²). U pacientů, kteří jsou léčeni vysokými dávkami methotrexatu, je terminální poločas 8-15 hodin. Primární eliminační cestou je renální exkrece. Ta je závislá na dávkování a způsobu podání. Po i.v. podání se 80-90% podané dávky nezměněno vyloučí močí během 24 hodin. Pouze omezené množství podané dávky (kolem 10%) se vylučuje biliární cestou. Předpokládá se enterohepatická recirkulace methotrexatu.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Methotrexat účinkuje hlavně na proliferující tkáně.

Reprodukční toxicita: methotrexat je schopen navodit teratogenní a letální účinky na embryo u několika živočišných druhů v dávkách, které nejsou toxické pro matku.

Studie karcinogenity u zvířat prokázaly, že methotrexat nemá karcinogenní potenciál. I když bylo popsáno, že methotrexat způsobuje poškození chromozomů ve zvířecích somatických buňkách a v kostní dřeni u lidí, tyto účinky jsou přechodné a reverzibilní. U pacientů léčených methotrexatem však neexistují dostatečné důkazy pro vyslovení konečných závěrů o zvýšeném riziku neoplasie.

Mutagenita: methotrexat byl genotoxický v řadě testů in vitro a in vivo u savců. Farmaceutické údaje

Seznam všech pomocných látek

Hydroxid sodný, voda na injekci.

Inkompatibility

Silná oxidancia a kyseliny. Při kombinaci s chlorpromazin chloridem, droperidolem, idarubicinem, metoklopropamid chloridem, roztokem heparinu, sodnou solí prednisolonfosfátu a promethazin chloridem bývá pozorována precipitace nebo tvorba zkaleného roztoku.

Doba použitelnosti

3 roky

Uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C,v původním obalu , aby byl přípravek chráněn před světlem. Druh obalu a velikost balení

Bezbarvá tvarovaná skleněná injekční lahvička (sklo třídy I), pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastikový kryt, papírová krabička.

Lahvička 5 ml: 500 mg methotrexatu Lahvička 10 ml: 1000 mg methotrexatu Lahvička 50 ml: 5000 mg methotrexatu

Návod k užití

Methotrexat pro parenterální podávání neobsahuje antimikrobiální ochranné látky. Nepoužitý obsah musí být zničen.

Methotrexat pro parenterální podávání je stabilní po dobu 24 hodin, pokud je naředěn s následujícími látkami pro intravenózní infuze: 0,9% roztok chloridu sodného, glukóza, chlorid sodný s glukózou.

Ve stejné infuzi nesmí být s methotrexatem smíchány další léky.

Zacházení s cytotoxickými léky: S cytotoxickými léky smí manipulovat pouze vyškolený personál na určeném místě. Pracovní povrch musí být pokrytý absorpčním papírem s plastickou spodní stranou, který je určen na jedno použití.

Při práci s cytotoxickými léky se musí používat ochranné rukavice a brýle, aby se zabránilo náhodnému kontaktu léku s kůži nebo očima.

Methotrexat není látkou tvořící puchýře a neměl by mít škodlivé účinky při kontaktu s kůží. Samozřejmě se však při takovém kontaktu musí příslušné místo ihned umýt vodou. Jakékoliv přechodně bolestivé místo lze ošetřit nemastným krémem. Pokud je nebezpečí

systémové absorpce významného množství methotrexatu jakoukoliv cestou, musí být podán kalcium-folinát.

S cytotoxickými přípravky nesmí pracovat těhotné ženy.

Jakékoliv rozlité množství nebo odpadový materiál musí být zlikvidován spálením. Z hlediska teploty spalování neexistují žádná speciální doporučení.

S přípravkem zacházejte podle směrnic o zacházení s cytostatiky.

Registrační číslo

44/107/84-C

Datum revize textu:

25.8.2016

8/8