sp.zn.sukls180070/2015

Souhrn údajů o přípravku

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metformin Vitabalans 500 mg potahované tablety Metformin Vitabalans 1000 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

500 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg metformini hydrochloridum, což odpovídá 390 mg metforminum.

1000 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje 1000 mg metformini hydrochloridum, což odpovídá 780 mg metforminum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

500 mg: bílá, konvexní tableta podlouhlého tvaru s půlící rýhou. Rozměry 7,5 x 18 mm.

1000 mg: bílá, konvexní tableta podlouhlého tvaru s půlící rýhou. Rozměry 10 x 21 mm.

Tablety lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba diabetu mellitu 2. typu zvláště u obézních pacientů tam, kde samotné dietní opatření a cvičení nestačí udržet přiměřenou glykémii.

•    U dospělých se Metformin Vitabalans může užívat v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními orálními antidiabetiky nebo s inzulínem.

•    U dětí starších 10 let a dospívajících se Metformin Vitabalans může užívat v monoterapii nebo v kombinaci s inzulínem.

Bylo prokázáno snížení diabetických komplikací u obézních dospělých pacientů s diabetem 2. typu léčených metforminem v léčbě první volby po selhání dietních opatření (viz. 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dospělí

Monoterapie a kombinace s jinými perorálními antidiabetiky

Obvyklá počáteční dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin hydrochloridu 2 až 3 krát denně v průběhu jídla či po jídle. Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena podle měřené hladiny glykémie. Pomalým zvyšováním dávky se může zlepšit snášenlivost v gastrointestinálním traktu.

U pacientů užívajících vyšší dávky metformin-hydrochloridu ( 2 až 3 gramy denně ) je možno nahradit 2 tablety Metformin Vitabalans 500 mg 1 tabletou Metformin Vitabalans 1000 mg.

Maximální doporučená dávka metformm-hydrochloridu je 3 g denně, užívaná ve 3 dílčích dávkách.

Pokud se zamýšlí převedení z jiného perorálního antidiabetika, je třeba přerušit jeho užívání a zahájit léčbu metforminem v dávkách uvedených výše.

Kombinace s inzulínem

Pro dosažení lepší kontroly glykémie mohou být metformin-hydrochlorid a inzulín používány v kombinaci. Obvyklá počáteční dávka metformin-hydrochloridu je 500 mg nebo 850 mg, 2 až 3 krát denně, zatímco dávkování inzulínu se upraví podle měřené hladiny glykémie.

Starší pacienti

Vzhledem k možnosti snížení renálních funkcí u pacientů vyššího věku by mělo být dávkování metformin-hydrochloridu upraveno podle renálních funkcí. Je nutné provádět pravidelné hodnocení renálních funkcí (viz bod 4.4).

Děti a dospívající

Monoterapie a kombinace s inzulínem

•    Metformin Vitabalans mohou užívat děti od 10 let věku a dospívající.

•    Obvyklá počáteční dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu jednou denně podávaná během j ídla nebo po jídle.

Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena podle měřené hladiny glykémie. Pomalé zvyšování dávky se může zlepšit snášenlivost v gastrointestinálním traktu. Maximální doporučovaná dávka metformin-hydrochloridu je 2 g denně, rozdělena do dvou nebo tří dávek.

4.3    Kontraindikace

Metformin Vitabalans je kontaindikován při:

•    hypersenzitivitě na metformin-hydrochlorid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    diabetické ketoacidóze, diabetickém prekómatu.

•    renálním selhání nebo renální dysfunkci (clearence kreatininu < 60 ml/min).

•    akutních stavech s rizikem poruchy renálních funkcí jako je:

-    dehydratace

-    těžká infekce

-    šok

-    intravaskulární podání jódových kontrastních látek (viz bod 4.4).

•    akutním nebo chronickém onemocnění, které může vyvolat tkáňovou hypoxii jako je:

-    srdeční nebo dechové selhání

-    nedávno prodělaný infarkt myokardu

-    šok

•    porucha funkce jater, akutní otravě alkoholem a alkoholismu

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Renální funkce

Jelikož je metformin vylučován ledvinami, měly by být před zahájením léčby a pravidelně v průběhu léčby stanoveny hodnoty clearance kreatininu (lze stanovit odhadem z hladin kreatininu v séru pomocí vzorce Cockcroft-Gault).

•    minimálně jednou za rok u pacientů s normální funkcí ledvin

•    minimálně dva až čtyřikrát ročně u pacientů s clearance kreatininu při horní hranici normálních hodnot a u pacientů vyššího věku.

Snížení funkce ledvin u pacientů vyššího věku je časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost by měla být věnována stavům s možností poškození funkce ledvin, například při zahájení antihypertenzívní léčby, diuretické léčby nebo při zahájení léčby pomocí nesteroidních antiflogistik (NSAID).

Podávání jódových kontrastních látek

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek u radiologických vyšetření může vést k selhání ledvin. To může vést k akumulaci metformin-hydrochloridu a vystavit pacienta zvýšenému riziku laktátové acidózy. Podávání metformin-hydrochloridu se musí přerušit před nebo v době vyšetření a nesmí se zahájit dříve než 48 hodin po ukončení vyšetření a to pouze po vyšetření renálních funkcí a ověření jejich normální funkce (viz bod 4.5).

Chirurgický výkon

Užívání metformin-hydrochloridu je třeba přerušit 48 hodin před chirurgickým výkonem prováděným v celkové, spinální nebo epidurální anestézii. Terapie může být zahájena nejdříve za 48 hodin po výkonu nebo po obnovení orální výživy a jedině v případě, že byla ověřena normální funkce ledvin.

Další upozornění

Všichni pacienti by měli pokračovat v dietních opatřeních s pravidelným rozložením příjmu cukru v průběhu dne. Pacienti s nadváhou by měli pokračovat v dietě omezující příjem energie.

Pravidelně by mělo být prováděno laboratorní sledování parametrů diabetu mellitu.

Samotný metformin nikdy nevyvolává hypoglykémii, je však doporučována opatrnost při používání v kombinaci s inzulínem nebo s ostatními perorálními antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey nebo meglitinidy).

Děti a dospívající

Před zahájením léčby metformin-hydrochloridem by měla být potvrzena diagnóza diabetu mellitu 2. typm

V kontrolovaných klinických studiích trvajících jeden rok nebyl prokázán žádný vliv metformin-hydrochloridu na růst a pubertu, avšak nejsou k dispozici dlouhodobější údaje týkající se těchto konkrétních bodů. Proto je tedy doporučováno pečlivé sledování vlivu metformin-hydrochloridu na tyto parametry u dětí léčených metforminem, zvláště u dětí v prepubertě.

Děti ve věku 10 až 12 let

Do kontrolovaných klinických studií provedených u dětí a dospívajících bylo zařazeno pouze 15 jedinců ve věku 10 až 12 let. Ačkoli účinnost a bezpečnost metforminu u dětí do 12 let se neliší od účinnosti a bezpečnosti metforminu u starších dětí, je doporučována zvláštní opatrnost při předepisování metforminu dětem ve věku 10 až 12 let.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace, které se nedoporučují

Alkohol

Akutní intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvlášť v případě: hladovění nebo podvýživy, poruchy funkce jater.

Vyhněte se konzumaci alkoholu a léčivých přípravků obsahujících alkohol.

Jódové kontrastní látky

Intravaskulární podání jódové kontrastní látky může vést k renálnímu selhání, které vyvolá akumulaci metforminu a zvýší riziko laktátové acidózy.

Podávání metformin-hydrochloridu se musí přerušit před nebo v době vyšetření a nesmí se zahájit dříve než 48 hodin po ukončení vyšetření a to pouze po vyšetření renálních funkcí a ověření jejich normální funkce (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvýšenou opatrnost

Léčivé přípravky s vlastní hyperglykemickou aktivitou (např. glukokortikoidy (systémové a lokální podání) a sympatomimetika)

Může být nutné častější monitorování glykémie, zvláště při zahájení léčby. Pokud je to nutné, upravte dávkování metformin-hydrochloridu v průběhu kombinované léčby s jiným přípravkem a při jeho vysazení.

Diuretika, zvláště kličková diuretika

Vzhledem k jejich potenciálu ke snížení renálních funkcí se může zvýšit riziko laktátové acidózy.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nedostatečně zvládnutý diabetes během těhotenství (gestační nebo trvalý) je spojený se zvýšeným rizikem vrozených vad a perinatální úmrtnosti.

Omezené údaje o použití metforminu u těhotných žen neukazují na zvýšené riziko vrozených vad. Sledování u zvířat nenasvědčují škodlivým účinkům, které by ovlivňovaly těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod či poporodní vývoj (viz bod 5.3).

Jestliže žena plánuje těhotenství nebo pokud je těhotná, nedoporučuje se léčit diabetes pomocí metformin-hydrochloridu. Jestliže žena plánuje těhotenství nebo pokud je těhotná, nedoporučuje se diabetes pomocí metformin-hydrochloridu léčit. Aby se snížilo riziko malformací plodu, měl by se k udržování co možná nejnormálnější hladiny glukózy v krvi používat inzulín.

Kojení

Metformin se vylučuje do mateřského mléka. U kojených novorozenců/kojenců nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Nicméně vzhledem k omezenému množství dat se kojení během léčby metformin-hydrochloridem nedoporučuje. O přerušení kojení je nutné rozhodnout na základě posouzení přínosů kojení pro dítě a možného rizika rozvoje nežádoucích účinků u dítěte.

Fertilita

Fertilita samců ani samic potkanů nebyla metforminem ovlivněna, pokud byl podáván v dávce až 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální doporučené denní dávky pro člověka vztažené k povrchu lidského těla.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Monoterapie s použitím metformin-hydrochloridu nevyvolává hypoglykémii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Avšak pacienti by měli být upozorněni na nebezpečí hypoglykémie při užívání metformin-hydrochloridu v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, inzulín nebo meglitinidy).

4.8    Nežádoucí účinky

Při léčbě metformin-hydrochloridem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky s následující četností výskytu:

•    Velmi časté (>1/10),

•    Časté (>1/100 až <1/10),

•    Méně časté (>1/1000 až <1/100),

•    Vzácné (>1/10000 až <1/1000),

•    Velmi vzácné (<1/10000),

•    Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné: laktátová acidóza (viz bod 4.4).

Pokles vstřebávání vitaminu B12 s poklesem sérových hladin při dlouhodobém užívání metformin-hydrochloridu. Doporučuje se uvažovat o této etiologii, pokud se u pacienta rozvine megaloblastická anémie.

Poruchy nervového systému Časté: poruchy chuti

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: poruchy gastrointestinálního jako nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují nejčastěji při zahájení léčby a ve většině případů ustupují samovolně. Pro jejich předcházení se doporučuje užívat metformin-hydrochlorid ve dvou až třech dílčích denních dávkách s jídlem nebo po jídle. Snášenlivost v gastrointestinálním traktu se také zlepšuje při pomalém zvyšování dávky.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné: ojedinělá hlášení abnormálních hodnot jaterních testů nebo hepatitida ustupující po vysazení metformin-hydrochloridu

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: kožní reakce jako erytém, svědění a kopřivka Děti a dospívající

V publikovaných údajích z postmarketingových sledování a z kontrolovaných ročních studií na omezené populaci pacientů ve věku 10 až 16 let věku vyplývá, že povaha a závažnost nežádoucích účinků je u dětí a dospělých podobná.

4.9 Předávkování

Ani po požití 85 g metformin-hydrochloridu nebyla popsána hypoglykémie, avšak při takovém předávkování může vzniknout laktátová acidóza. Výrazné předávkování metformin-hydrochloridem nebo současný výskyt rizikových faktorů může vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je naléhavý stav a vyžaduje okamžitou léčbu v nemocnici. Nejúčinnější metodou je odstranění laktátu a metforminu pomocí hemodialýzy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, biguanidy; ATC kód: A10BA02

Metformin-hydrochlorid je biguanid s antihyperglykemickými účinky snižující jak bazální tak postprandiální glykémii. Nepůsobí stimulaci sekrece inzulínu a nevyvolává tudíž hypoglykémii.

Metformin může působit třemi mechanismy:

1)    snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy.

2)    ve svalech, zvýšením citlivosti na inzulín a zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v tkáních.

3)    zpomalením absorpce glukózy ze střeva.

Metformin stimuluje tvorbu glykogenu v buňkách působením na glykogensyntházu.

Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů glukózových membránových přenašečů (GLUT).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus a to nezávisle na účinku na glykémii.

Bylo to prokázáno u terapeutických dávek v kontrolovaných střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin hydrochlorid snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.

Klinická účinnost

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobý přínos intenzivní kompenzace glykémie u dospělých pacientů s diabetem typu 2.

Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metformin-hydrochloridem po selhání samotné diety prokázala:

-    významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině užívající metformin-hydrochlorid (29,8 příhod/1000 pacientů a rok) oproti skupině léčené samotnou dietou (43,3 příhod/ 1000 pacientů a rok), p=0,0023, a oproti skupinám léčeným sulfonylureou nebo inzulínem v monoterapii (40,1 příhod/1000 pacientů a rok), p=0,0034;

-    významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin-hydrochlorid 7,5 příhod/ 1000 pacientů a rok, samotná dieta 12,7 příhod/1000 pacientů a rok, p=0,017;

-    významné snížení absolutního rizika celkové mortality: skupina užívající metformin-hydrochlorid 13,5 příhod/1000 pacientů a rok oproti skupině léčené samotnou dietou 20,6 příhod/1000 a rok (p=0,011) a oproti skupinám léčených sulfonylureou nebo inzulínem v monoterapii 18,9 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,021);

-    významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin-hydrochlorid 11 příhod/1000 pacientů a rok , samotná dieta 18 příhod/ 1000 pacientů a rok (p=0,01).

Pro metformin-hydrochlorid užívaný ve druhé linii v kombinaci se sulfonylureou nebyl prospěch týkající se klinického výsledku prokázán.

U vybraných pacientů s diabetem typu 1 byla použita kombinace metformin-hydrochloridu a inzulínu, ale klinický prospěch této kombinace nebyl formálně stanoven.

Pediatrická populace

Kontrolované klinické studie u limitované dětské populace ve věku 10 - 16 let, která byla léčena po dobu 1 roku, prokázaly podobnou odpověď u kontroly glykémie, jaká se vyskytuje u dospělých pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání perorální dávky metformin-hydrochloridu je Tmax dosaženo za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu v tabletách je u zdravých dobrovolníků 50-60%. Po perorálním podání činila neabsorbovaná část vyloučená stolicí 20-30%.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární.

Při doporučených dávkách metformin-hydrochloridu a při doporučeném dávkovacím schématu je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací za 24 až 48 hodin a hodnoty jsou obvykle nižší než 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesahovala maximální plazmatická koncentrace metforminu (Cmax) 4 mikrogramů/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Jídlo snižuje rozsah absorpce metforminu a mírně ji zpomaluje. Po podání dávky 850 mg bylo pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25 % snížení AUC (plocha pod křivkou) a prodloužení času nutného k dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam těchto zjištění není jasný.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Část metforminu vstupuje do erytrocytů. Maximální hladina v krvi je nižší než maximální plazmatická hladina a objevují se přibližně ve stejnou dobu. Červené krvinky představují pravděpodobně sekundární kompartment distribuce. Průměrný distribuční objem (Vd) se obvykle pohybuje v rozmezí 63-276 l.

Metabolismus

Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearence metforminu je > 400 ml/min, z čehož lze usoudit, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tabulární sekrecí. Po podání perorální dávky činí zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny.

Při poškozené funkci ledvin je renální clearence snížena úměrně clearence kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

Pediatrická populace

Studie s jednotlivými dávkami: Po podání jednorázových dávek 500 mg metformin-hydrochloridu vykazovali pediatričtí pacienti podobný farmakokinetický profil jako ten, který je sledován u zdravých dospělých.

Studie s opakovanými dávkami: Údaje jsou omezeny pouze na jednu studii. Po opakovaných dávkách 500 mg podávaných dvakrát denně po dobu 7 dní u pediatrických pacientů se maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a systémová expozice (AUC0-t) ve srovnání s diabetiky léčenými opakovanými dávkami 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dní snižovaly přibližně o 33 % respektive o 40 %. Protože se dávka individuálně titruje podle glykemické kontroly, nemá toto zjištění zásadní klinický význam..

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie bezpečnosti, farmakologie, toxicity opakovaných dávek, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neposkytují předklinické údaje, které by vykazovaly zvláštní riziko pro člověka.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa

Hypromelosa

Makrogol 4000

Magnesium-stearát

Polydextrosa

Povidon K 29-32

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání

6.5    Druh obalu a obsah balení

30, 60, 100 nebo 200 tablet v lahvičce (lahvička z HDPE a uzávěr z LDPE).

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vitabalans Oy Varastokatu 8 13500 Hameenlinna FINSKO

Tel: +358 3 615 600 Fax: +358 3 618 3130

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Metformin Vitabalans 500 mg potahované tablety: 18/163/13-C Metformin Vitabalans 1000 mg potahované tablety: 18/164/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

3.4.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

12.1.2016

9