Metformin Mylan 500 Mg
sp.zn.sukls136040/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Metformin Mylan 500 mg Metformin Mylan 850 mg Metformin Mylan 1000 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Metformin Mylan 500 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 500 mg, což odpovídá metforminum 390 mg.
Metformin Mylan 850 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 850 mg, což odpovídá metformmum 662,9 mg.
Metformin Mylan 1000 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 1000 mg, což odpovídá metforminum 780 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Metformin Mylan 500 mg:
Bílé, kulaté, běžně konvexní, neoznačené potahované tablety. Průměr tablety přibližně 12,0 mm. Metformin Mylan 850 mg:
Bílé, kulaté, běžně konvexní, neoznačené potahované tablety. Průměr tablety přibližně 13,50 mm. Metformin Mylan 1000 mg:
Bílé, oválné, potahované tablety s vyraženým značením „MF“ a 3 po stranách půlicí rýhy na jedné straně a značením “G“ na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba diabetu mellitus 2. typu, zvláště u pacientů s nadváhou, u nichž samotná dietní opatření a cvičení nevedou k adekvátní kontrole glykemie.
• U dospělých se mohou potahované tablety přípravku Metformin Mylan užívat samotné
v rámci monoterapie nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem.
• U dětí starších 10 let a u dospívajících se mohou potahované tablety přípravku Metformin Mylan používat v monoterapii nebo v kombinaci s inzulínem.
U diabetiků 2. typu s nadváhou léčených po selhání dietních opatření v první linii metforminem bylo prokázáno snížení diabetických komplikací (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí:
Monoterapie a kombinace s jinými perorálními antidiabetiky:
Obvyklá zahajovací dávka je 500 mg nebo 850 mg metforminu 2krát až 3krát denně při jídle nebo po něm.
Po 10 až 15 dnech se dávka upravuje podle výsledků naměřené glykemie. Pomalé navyšování dávky vede k lepší toleranci ze strany zažívacího traktu.
U pacientů užívajících vysoké dávky metforminu (2 až 3 g denně) je možné nahradit dvě tablety přípravku Metformin Mylan 500 mg jednou tabletou přípravku Metformin Mylan 1000 mg.
Maximální doporučovaná dávka metforminu je 3 g denně, které se užívají rozděleně ve třech 3 dílčích dávkách.
Při zamýšleném přechodu z jiného antidiabetika se postupuje následovně: Původní léčivý přípravek vysadíme a zahájíme podávání metforminu ve výše uvedeném dávkování.
Kombinace s inzulínem:
Pro dosažení lepší kontroly hladiny krevního cukru se může metformin a inzulín podávat v kombinační terapii. Metformin se podává v obvyklé zahajovací dávce 500 mg nebo 850 mg metforminu 2krát nebo 3krát denně, zatímco dávkování inzulínu se upravuje podle výsledků měření hladin krevního cukru.
Starší pacienti:
Vzhledem k možnému zhoršení funkcí ledvin u starších osob se dávkování metforminu odpovídajícím způsobem upravuje. Proto je nutné pravidelné sledování ledvinových funkcí (viz bod 4.4).
Pediatrická populace:
Monoterapie a kombinace s inzulínem
• Metformin Mylan potahované tablety se může užívat u dětí od 10 let věku a u dospívajících.
• Obvyklá počáteční dávka je jedna tableta 500 mg nebo 850 mg metforminu jednou denně při jídle či po něm.
Po 10 až 15 dnech se dávka upravuje na základě výsledků měření hladin glukózy v krvi. Pomalé navyšování dávky může vést ke zlepšení tolerance ze strany zažívacího traktu. Maximální doporučovaná dávka metforminu je 2 g denně, které se užívají rozděleně ve dvou nebo třech dílčích dávkách.
4.3 Kontraindikace
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• diabetická ketoacidóza, počínající diabetické koma;
• ledvinové selhání nebo ledvinová dysfunkce (clearance kreatininu < 60 ml/min);
• akutní stavy vyvolávající potenciálně změnu ledvinových funkcí jako:
- dehydratace,
- závažná infekce,
- šok,
• akutní nebo chronická onemocnění, která mohou vyvolávat hypoxii tkání jako:
- srdeční nebo respirační selhání,
- prodělaný infarkt myokardu,
- šok;
• porucha funkce jater, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Laktátová acidóza:
Laktátová acidóza je vzácná nicméně závažná metabolická komplikace (s vysokou úmrtností, pokud není okamžitě zahájena příslušná léčba), která se může objevit v důsledku kumulace metforminu. Případy laktátové acidózy hlášené u pacientů léčených pomocí metforminu se vyskytovaly především u diabetiků se signifikantním ledvinovým selháváním. Výskyt laktátové acidózy je možné, ale i nutné, snižovat posouzením ještě dalších souvisejících rizikových faktorů jako nedostatečná kontrola diabetu, ketóza, dlouhodobější hladovění, nadměrná konzumace alkoholu, jaterní nedostatečnost a jakýkoliv stav související s hypoxií.
Diagnóza:
Riziko laktátové acidózy je nutné zvažovat v případě výskytu nespecifických příznaků, jako jsou svalové křeče se zažívacími poruchami, jako jsou bolesti břicha a těžká astenie.
Následovat může acidotická dušnost, bolest břicha, hypotermie a kóma. Laboratorní nálezy při diagnóze zahrnují sníženou hodnotu pH krve, plazmatické hodnoty laktátu nad 5 mmol/l a zvýšený aniontový deficit a zvýšený poměr laktát / pyruvát. V případě podezření na metabolickou acidózu se má metformin vysadit a pacienta je nutné neprodleně hospitalizovat (viz bod 4.9).
Funkce ledvin:
Metformin se vylučuje ledvinami, a proto má být před zahájením léčby a v dále uvedených v pravidelných intervalech prováděno stanovení clearance kreatininu (tu lze odhadnout na základě
sérových hladin kreatininu za použití Cockroft-Gault výpočtu), a to:
• alespoň jednou ročně u pacientů s normální ledvinovou funkcí,
• alespoň dvakrát až čtyřikrát ročně u pacientů s clearance kreatininu na dolní hranici normálního rozpětí hodnot a u starších subjektů.
Zhoršená funkce ledvin je častá u starších osob a bývá u nich bez příznaků. Zvláštní pozornost se musí věnovat situacím, kdy může ke zhoršení ledvinové funkce docházet - např. při zahajování antihypertenzivní léčby nebo diuretické léčby a při zahájení léčby nesteroidními protizánětlivými přípravky (NSAID).
Podávání jodovaných kontrastních látek:
Intravaskulární podávání jodovaných kontrastních látek při radiologických vyšetřeních může vést k selhání ledvin. To může vést k akumulaci metforminu a rozvoji laktátové acidózy. Metformin je nutné před uvedeným vyšetřením nebo v jeho průběhu vysadit a další léčba se nesmí zahájit 48 hodin po takovém vyšetření a teprve až po opětovném posouzení ledvinových funkcí a po potvrzení jejich normálních hodnot (viz bod 4.5).
Chirurgický zákrok:
Metformin se musí vysadit 48 hodin před plánovanou operací, která se bude provádět pod celkovou, míšní nebo peridurální anestézií. Léčbu lze opětovně zahájit až 48 hodin po operaci, nebo po zahájení perorální výživy a pouze tehdy, když byly ledvinové funkce stabilizovány.
Děti a dospívající:
Před zahájením léčby pomocí metforminu musí být potvrzena diagnóza diabetes mellitus typu II.
V jednoletých kontrolovaných klinických studiích nebyly zjištěny žádné účinky metforminu na růst
a dospívání, dlouhodobější údaje týkající se těchto ukazatelů však nejsou k dispozici. Proto se v této souvislosti doporučuje pečlivé monitorování léčby metforminem hydrochloridem u dětí, a to zvláště v jejich předpubertálním věku.
Děti ve věku od 10 do 12 let:
V kontrolovaných klinických studiích u dětí a dospívajících bylo zahrnuto pouze 15 subjektů ve věku mezi 10 a 12 lety. Účinnost a bezpečnost metforminu u těchto dětí se sice nelišily od účinnosti a bezpečnosti u starších dětí a dospívajících, avšak při předepisování daného přípravku dětem ve věku mezi 10 až 12 lety se doporučuje zvláštní opatrnost.
Další opatření:
• Všichni pacienti mají pokračovat v dodržování své diety s pravidelným rozložením příjmu cukrů během dne. Pacienti s nadváhou musejí i nadále dodržovat svou dietu s omezeným obsahem energie.
• Pravidelně se musí provádět obvyklé laboratorní vyšetření zaměřené na monitorování diabetu.
• Samotný metformin hypoglykemii nevyvolává, opatrnost je však nutná při jeho užívání
v kombinaci s inzulínem nebo jinými antidiabetiky (například deriváty sulfonylmočoviny nebo meglitinidu).
Lékaři by měli upozornit pacienty na riziko laktátové acidózy a její příznaky.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Souběžné podávání se nedoporučuje v následujících případech Alkohol:
Akutní intoxikace alkoholem je spojena se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, a to zvláště v případě:
• Hladovění nebo špatné výživy;
• poruchy funkce jater.
Vyhýbejte se konzumaci alkoholu a léčivých přípravků s obsahem alkoholu.
Jodové kontrastní látky:
Intravaskulární podávání jodových kontrastních látek může vést k ledvinovému selhání, což vyvolává akumulaci metforminu a zvýšené riziko laktátové acidózy.
Před takovým vyšetřením anebo nejpozději v okamžiku jeho zahájení se musí metformin vysadit a nesmí se začít podávat znovu dříve než za 48 hodin po vyšetření a teprve poté, kdy se znovu posoudily ledvinové funkce, a bylo potvrzeno, že jsou v normálu (viz bod 4.4).
Kombinace vyžadující při užívání opatrnost:
Léčivé přípravky s vlastním hyperglykemizujícím účinkem (jako jsou například glukokortikoidy (k systémovému a místnímu podání) a sympatomimetika):
Může být nezbytné častější sledování hladiny glukózy v krvi, a to zvláště na počátku léčby. Jestliže to je nutné, upravujeme dávkování metforminu během léčby daným léčivým přípravkem a po jejím ukončení.
Diuretika, zejména pak kličková
Diuretika, zejména pak kličková, mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy, vzhledem k jejich možnému vlivu na snížení funkce ledvin.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nekontrolovaný diabetes během těhotenství (gestační nebo trvalý) je spojený se zvýšeným rizikem vrozených vad a perinatální úmrtnosti.
Omezené množství údajů o použití metforminu u těhotných žen neukazuje na zvýšené riziko vrozených vad a perinatální úmrtnosti. Studie u zvířat nenasvědčují škodlivým účinkům, které by ovlivňovaly těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod či poporodní vývoj (viz bod 5.3).
Jestliže žena plánuje těhotenství nebo v průběhu těhotenství, se nedoporučuje léčit diabetes metforminem. K udržení hladiny glukózy v krvi co možná nejblíže fyziologické úrovni se používá inzulín. Snižuje se tak nebezpečí fetálních malformací.
Kojení
Metformin se vylučuje do lidského mateřského mléka. U kojených novorozenců/kojenců nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Nicméně vzhledem k omezenému množství dat se kojení během léčby metforminem nedoporučuje. O případném přerušení kojení je nutné rozhodnout na základě posouzení přínosů kojení pro dítě a možného rizika rozvoje nežádoucích účinků u dítěte.
Fertilita
Fertilita samců ani samic potkanů nebyla metforminem ovlivněna, pokud byl podáván v dávce až 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální doporučené denní dávky pro člověka vztažené k povrchu lidského těla.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Monoterapie použitím metforminu nevyvolává hypoglykemii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Avšak pacienti by měli být upozorněni na nebezpečí hypoglykemie při užívání metforminu v kombinaci s jinými léčivými přípravky proti diabetu (sulfonylmočoviny, inzulín nebo meglitinidy).
4.8 Nežádoucí účinky
Při zahájení léčby byly nejčastějšími nežádoucími účinky nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu, které ve většině případů spontánně odezněly. Aby se těmto příznakům předešlo, je doporučeno užívat metformin ve 2 až 3 denních dávkách a dávky zvyšovat pomalu.
Při léčbě pomocí metforminu se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Frekvence výskytu je definována následujícím způsobem:
Velmi časté (>1/10)
Časté (>1/100 až <1/10)
Méně časté (>1/1 000 až <1/100)
Vzácné (>1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
|
Poruchy metabolismu a výživy | |
|
Velmi vzácné |
Snížení absorpce vitaminu B12 s poklesem sérových hladin při dlouhodobém užívání metforminu. O dané etiologii se doporučuje uvažovat, pokud se u pacienta rozvine megaloblastická anémie. Laktátová acidóza (viz bod 4.4.). |
|
Poruchy nervového systému | |
|
Časté |
Poruchy chuti |
|
Gastrointestinální poruchy | |
|
Velmi časté |
Poruchy gastrointestinální jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují nejčastěji při zahájení léčby a ve většině případů ustupují samovolně. Pro jejich předcházení se doporučuje užívat metformin ve dvou až třech dílčích denních dávkách s jídlem nebo po jídle. Gastrointestinální toleranci může zlepšit pomalé navyšování dávky. |
|
Poruchy jater a žlučových cest | |
|
Velmi vzácné |
Ojedinělá hlášení abnormálních hodnot jaterních funkčních testů nebo hepatitida ustupující po vysazení metforminu. |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
|
Velmi vzácné |
Kožní reakce jako erytém, pruritus (svědění) a kopřivka |
Pediatrická populace
Publikované výsledky a sledování po zavedení na trh i kontrolovaná klinická sledování u omezeného počtu pediatrických pacientů ve věku 10-16 let léčených po dobu jednoho roku potvrzují nežádoucí účinky, které jsou co do povahy a závažnosti podobné nežádoucím účinkům hlášeným u dospělých pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Hypoglykemie nebyla hlášena, pokud se metformin podával v dávkách do 85 g, a to i přestože laktátová acidóza se za podobných okolností vyskytovala. Výrazné předávkování metforminem nebo současný výskyt rizikových faktorů může vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza vyžaduje naléhavou lékařskou pomoc a musí se léčit formou hospitalizace pacienta. Nejúčinnějším způsobem odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léky snižující hladinu krevního cukru, biguanidy ATC Kód: A10BA02
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky snižující jak bazální, tak postprandiální plazmatickou glukózu. Nestimuluje sekreci inzulínu, a proto nevede ke vzniku hypoglykemie.
Mechanismus účinku:
Metformin může působit třemi mechanizmy účinku, a sice:
(1) snížením produkce glukózy v játrech tím, že inhibuje glukoneogenezi a glykogenolýzu
(2) ve svalu tím, že zvyšuje citlivost k inzulínu, zlepšuje periferní vychytávání a využití glukózy
(3) a zpomalením absorpce glukózy ve střevě.
Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu tím, že působí na glykogensyntázu.
Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů membránových transportérů glukózy (GLUT).
V klinických studiích bylo užívání metforminu spojeno buď se stabilní tělesnou hmotností, nebo mírným úbytkem tělesné hmotnosti.
U lidí má metformin příznivé účinky na metabolizmus lipidů a to nezávisle na účinku na glykemii. Bylo to prokázáno u terapeutických dávek v kontrolovaných střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.
Klinická účinnost a bezpečnost:
Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobý pozitivní vliv na intenzivní kontrolu glukózy v krvi u dospělých pacientů trpících diabetem typu II.
Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených pomocí metforminu po selhání samotné diety prokázala následující skutečnosti:
• Významné snížení absolutního rizika jakýchkoliv komplikací souvisejících s diabetem
u skupiny léčené metforminem (29,8 případů/1000 pacientů ročně) ve srovnání se skupinou se samotnou dietou (43,3 případů/1000 pacientů ročně), p=0,0023, a ve srovnání proti skupinám léčeným sulfonylmočovinou nebo inzulínem v monoterapii (40,1 případů/1000 pacientů ročně), p=0,0034;
• Významné snížení absolutního rizika úmrtnosti související s diabetem: metformin 7,5 případů/1000 pacientů ročně, samotná dieta 12,7 případů/1000 pacientů ročně, p=0,017;
• Významné snížení absolutního rizika celkové úmrtnosti: metformin 13,5 případů/1000 pacientů ročně ve srovnání se skupinou se samotnou dietou 20,6 případů/1000 pacientů ročně (p=0,011) a ve srovnání proti skupinám léčeným sulfonylmočovinou nebo inzulínem
v monoterapii 18,9 případů/1000 pacientů ročně (p=0,021);
• Významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 případů/1000 pacientů ročně, samotná dieta 18 případů/1000 pacientů ročně (p=0,01).
Klinická prospěšnost nebyla prokázána u metforminu, který byl užit v rámci léčby druhé linie v kombinaci se sulfonylmočovinou.
U diabetů 1. typu se kombinace metforminu a inzulínu užívala u vybraných pacientů, ale klinická prospěšnost této kombinace nebyla formálně určena.
Pediatrická populace
Kontrolované klinické studie u omezené pediatrické populace ve věku 10-16 let léčené po dobu jednoho roku prokázala podobnou odezvu glykemické kontroly jako u dospělých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce:
Po perorálním podání tablet metforminu je maximální plazmatické koncentrace (Cmax) dosaženo za přibližně 2,5 hodiny (Tmax). Absolutní biologická dostupnost u tablet 500 mg nebo 850 mg metforminu činí u zdravých subjektů přibližně 50 - 60 %. Ve stolici bylo po perorální dávce zjištěno 20 - 30 % nevstřebané frakce.
Po perorálním podání je vstřebávání metforminu saturovatelné a neúplné. Předpokládá se, že farmakokinetika vstřebávání metforminu není lineární.
Při doporučovaných dávkách a doporučeném dávkovacím režimu metforminu se ustálené plazmatické koncentrace dosahují během 24 až 48 hodin a obvykle nedosahují hodnot 1 mikrogramu/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesahovaly maximální plazmatické hladiny metforminu (Cmax) hodnotu 5 mikrogramů/ml, a to ani u nejvyšších dávek.
Jídlem se vstřebávání metforminu co do rozsahu snižuje a mírně zpožďuje. Po perorálním podání 850 mg tablety byla zjištěna o 40 % nižší maximální plazmatická koncentrace, o 25 % nižší AUC (plocha pod křivkou) a 35-minutové prodloužení času do maximální plazmatické koncentrace. Klinický význam těchto zjištění není jasný.
Distribuce:
Vazba na proteiny plazmy je nepatrná. Metformin vstupuje do erytrocytů. Maximum v krvi je menší než maximum v plazmě a dosahuje se přibližně ve stejnou dobu. Červené krvinky představují s velkou pravděpodobností sekundární kompartment distribuce. Průměrný distribuční objem (Vd) se pohyboval mezi 63-276 l.
Biotransformace:
Metformin se vylučuje v nezměněné formě močí. U člověka nebyly zjištěny žádné metabolity. Eliminace:
Renální clearance metforminu ledvinami je >400 ml/min, což svědčí o skutečnosti, že se metformin vylučuje glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky je zdánlivý terminální poločas vylučování přibližně 6,5 hodiny.
Porucha funkce ledvin:
Při poruše funkce ledvin se renální clearance ledvinami snižuje úměrně ke kreatininu, a proto se eliminační poločas prodlužuje. Tato skutečnost vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.
Pediatrická populace:
Studie s jednorázovými dávkami: Po podání jednorázových dávek metforminu 500 mg vykazovali pediatričtí pacienti podobný farmakokinetický profil jako ten, který je zaznamenáván u zdravých dospělých.
Studie s opakovanými dávkami: Údaje jsou omezeny pouze na jednu studii. Po opakovaných dávkách
500 mg podávaných dvakrát denně po dobu 7 dní u pediatrických pacientů se maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a systémová expozice (AUC0-t) ve srovnání s diabetiky léčenými opakovanými dávkami 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dní snižovaly přibližně o 33 % respektive o 40 %. Protože se dávka individuálně titruje podle glykemické kontroly, nemá toto zjištění žádný zásadní klinický význam.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení karcinogenního potenciálu, reprodukční vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Povidon K30 Magnesium-stearát
Potahová vrstva:
Hypromelóza Hyprolóza Makrogol 400 Makrogol 8 000
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistry: 10, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120 a 180 tablet v balení.
HDPE lahvičky s PP uzávěrem: 30, 100, 180, 200, 300, 400, 500 a 1000 tablet v balení.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Generics [UK] Limited
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Metformin Mylan 500 mg : 18/177/10-C Metformin Mylan 850 mg : 18/178/10-C Metformin Mylan 1000 mg : 18/179/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
24.2.2010 / 6.8.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
17.12.2015
11