Metformin Actavis Retard 1000 Mg

Sp.zn.sukls262142/2012, sukls262143/2012, sukls262144/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metformin Actavis Retard 500 mg Metformin Actavis Retard 750 mg Metformin Actavis Retard 1000 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje metformini hydrochloridum 500 mg, což odpovídá metforminum 390 mg.

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje metformini hydrochloridum 750 mg,
což odpovídá metforminum 585 mg.
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje metformini hydrochloridum 1000 mg,
což odpovídá metforminum 780 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Tablety přípravku Metformin Actavis Retard 500 mg s prodlouženým uvolňováním jsou bílé až téměř bílé nepotahované podlouhlé tablety o rozměrech 16,5 mm délky, 8,2 mm šířky a 6,7 mm tloušťky s vyraženým „XR 500“ na jedné straně a bez označení na straně druhé.

Tablety přípravku Metformin Actavis Retard 750 mg s prodlouženým uvolňováním jsou bílé až téměř bílé nepotahované podlouhlé tablety o rozměrech 19,6 mm délky, 9,3 mm šířky a 7,4 mm tloušťky s vyraženým „XR 750“ na jedné straně a bez označení na straně druhé.

Tablety přípravku Metformin Actavis Retard 1000 mg s prodlouženým uvolňováním jsou bílé až téměř bílé nepotahované podlouhlé tablety o rozměrech 21,1 mm délky, 10,1 mm šířky a 8,9 mm tloušťky s vyraženým „XR 1000“ na jedné straně a bez označení na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba diabetu mellitu 2. typu u dospělých, zvláště u pacientů s nadváhou, u nichž samotná dietní opatření a cvičení nestačí udržet přiměřenou glykemii. Přípravek Metformin Actavis Retard lze užívat samostatně nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie a kombinace s _jinými _perorálními antidiabetiky

Obvyklá úvodní dávka je jedna tableta přípravku Metformin Actavis Retard 500 mg jednou denně.

Po 10 až 15 dnech má být dávka upravena podle glykemie. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost. Maximální doporučená dávka je 4 tablety přípravku Metformin Actavis Retard 500 mg denně.

Zvyšování dávky by mělo být prováděno v dávkových přírůstcích 500 mg každých 10-15 dní, až do maximální dávky 2000 mg jednou denně večer s jídlem. V případě, že kontrola glykemie není dosažena při podání dávky 2000 mg jednou denně, je třeba zvážit podání dávky 1000 mg dvakrát denně, přičemž dávky mají být podány s ranním a večerním jídlem. Pokud není ani po tomto opatření dosaženo správné kontroly glykemie, pacienti mohou být převedeni na standardní tablety metforminu s maximální dávkou 3000 mg denně.

U pacientů, kteří j sou j iž léčeni tabletami metforminu, má úvodní dávka přípravku Metformin Actavis Retard odpovídat denní dávce metforminu s okamžitým uvolňováním. U pacientů léčených metforminem v dávce vyšší než 2000 mg denně se převedení na přípravek Metformin Actavis Retard nedoporučuje.

Přípravek Metformin Actavis Retard 750 mg a 1000 mg je určen k udržovací terapii u pacientů, kteří jsou již léčeni tabletami metforminu (s prodlouženým nebo okamžitým uvolňováním).

Dávka přípravku Metformin Actavis Retard 750 mg a 1000 mg má odpovídat denní dávce tablet metforminu (s prodlouženým nebo okamžitým uvolňováním) do maximální dávky 1500 mg respektive 2000 mg podávaných večer s jídlem. Po 10 až 15 dnech je doporučeno zkontrolovat, zda je dávka přípravku Metformin Actavis Retard 750 mg nebo 1000 mg dostatečná, na základě měření hladiny glukózy v krvi.

V případě převedení z jiného perorálního antidiabetika: Před převedením z jiného perorálního antidiabetika se má jeho užívání přerušit a zahájit titrace přípravku Metformin Actavis Retard 500 mg, jak je uvedeno výše dříve, než je pacient převeden na přípravek Metformin Actavis Retard 750 mg nebo 1000 mg.

Kombinace s inzulínem

Pro dosažení lepší kontroly glykemie mohou být metformin a inzulín používány v kombinaci. Obvyklá počáteční dávka metforminu je jedna 500mg tableta s prodlouženým uvolňováním jednou denně, zatímco dávkování inzulínu se upravuje podle glykemie.

U pacientů již léčených metforminem a inzulínem v kombinované terapii, by dávka přípravku Metformin Actavis Retard 750 mg a 1000 mg měla odpovídat denní dávce tablet metforminu do maximální dávky 1500 mg nebo respektive 2000 mg podávaných s večerním jídlem, zatímco dávkování inzulínu je upraveno na základě měření hladiny glukózy v krvi.

Starší pacienti

Vzhledem k možnosti snížení renálních funkcí u starších pacientů musí být dávkování metforminu upraveno podle renálních funkcí. Je nutné provádět pravidelné hodnocení renálních funkcí (viz bod 4.4.).

Pediatrická populace

Vzhledem k absenci dostupných údajů se nemá přípravek Metformin Actavis Retard u dětí používat. Způsob podání

Přípravek Metformin Actavis Retard se má podávat s jídlem a tablety je třeba spolknout celé a zapít sklenicí vody. Jestliže je přípravek Metformin Actavis Retard užíván jednou denně, má se podávat s večerním jídlem. Tablety se nesmí kousat, dělit ani drtit.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- Diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma.

- Selhání nebo dysfunkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min).

- Akutní stav s možností narušení renálních funkcí, jako je:

- dehydratace,

- těžká infekce,

- šok.

- Akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobit tkáňovou hypoxii, jako je:

- srdeční nebo respirační selhání,

- nedávný infarkt myokardu,

- šok.

- Nedostatečnost jater, akutní intoxikace alkoholem, alkoholizmus.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je vzácná, ale závažná metabolická komplikace (vysoká mortalita, pokud není rychle léčena), ke které může dojít v důsledku kumulace metforminu. Hlášené případy laktátové acidózy u pacientů léčených metforminem se vyskytly hlavně u diabetických pacientů s významnou poruchou renálních funkcí. Incidence laktátové acidózy může být a má být snížena hodnocením dalších souvisejících rizikových faktorů, jako je nedostatečná kontrola diabetu, ketóza, prodloužené hladovění, nadměrný příjem alkoholu, jaterní nedostatečnost a jakékoliv stavy spojené s hypoxií.

Diagnóza

Riziko laktátové acidózy musí být zváženo v případě nespecifických příznaků, jako jsou svalové křeče s trávicími poruchami jako bolest břicha a těžká astenie.

Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dyspnoí, bolestmi břicha a hypotermií, po kterých následuje koma. Mezi laboratorní diagnostické nálezy patří snížení pH krve, plazmatická hladina laktátu nad 5 mmol/l a zvýšený aniontový gap a poměr laktát/pyruvát. Jestliže existuje podezření na metabolickou acidózu, musí být podávání metforminu přerušeno a pacient neprodleně hospitalizován (viz bod 4.9).

Lékaři by měli pacienty upozornit na riziko a příznaky laktátové acidózy.

Renální funkce

Jelikož je metformin vylučován ledvinami, má být stanovena clearance kreatininu (může být vypočtena z hladiny sérového kreatininu pomocí Cockroft-Gaultova vzorce) před zahájením léčby a dále během pravidelných kontrol:

- minimálně jednou ročně u pacientů s normální funkcí ledvin,

- nejméně dva až čtyřikrát ročně u pacientů, u kterých dosahuje clearance kreatininu dolního limitu normálních hodnot a u pacientů vyššího věku.

Snížení funkce ledvin u starších osob je časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost má být věnována stavům s možností poruchy funkce ledvin, například při zahájení antihypertenzivní nebo diuretické léčby a při zahájení léčby nesteroidními antirevmatiky (NSAID).

Podání jódové kontrastní látky

Intravenózní podání jódové kontrastní látky u radiologických vyšetření může vést k selhání ledvin. To může vyvolat akumulaci metforminu a může zvýšit riziko laktátové acidózy. Užívání metforminu musí být před vyšetřením nebo v době vyšetření přerušeno a nesmí být znovu obnoveno do 48 hodin po ukončení vyšetření, a to pouze po vyšetření renálních funkcí a ověření jejich normální funkce (viz bod 4.5).

Chirurgický výkon

Podávání metforminu musí být přerušeno 48 hodin před elektivním chirurgickým zákrokem v celkové anestezii, spinální nebo peridurální anestezii. Léčba metforminem může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po chirurgickém zákroku nebo obnovení perorální výživy, a to pouze v případě obnovení normální funkce ledvin.

Jiná opatření

Všichni pacienti musí pokračovat v dietě s pravidelným rozložením příjmu sacharidů v průběhu dne. Pacienti s nadváhou musí pokračovat v dietě s omezeným příjmem energie.

Pravidelně musí být prováděno laboratorní sledování parametrů diabetu.

Samotný metformin nikdy nevyvolává hypoglykemii, je však doporučována opatrnost při používání v kombinaci s inzulínem nebo jinými perorálními antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey nebo meglitinidy).

Zbytky tablety se mohou objevit ve stolici. Pacienti by měli být informováni, že je tonormální.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace, které se nedoporučují

Alkohol

Akutní intoxikace alkoholem je spojena se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zejména v případě:

- hladovění nebo podvýživy

- jaterní insuficience.

Musí být vyloučena konzumace alkoholu a podávání léčivých přípravků s obsahem alkoholu.

Jódové kontrastní látky

Intravenózní podání kontrastních látek s obsahem jódu může vést k selhání ledvin s následnou kumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.

Užívání metforminu musí být před vyšetřením nebo v době vyšetření přerušeno a nesmí být znovu obnoveno do 48 hodin po ukončení vyšetření, a to pouze po vyšetření renálních funkcí a ověření jejich normální funkce (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvláštní opatření pro použití

Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou (např. glukokortikoidy (systémové a lokální podání) a sympatomimetika). Může být nutné častější sledování glykemie, zvláště v úvodu léčby. V případě nutnosti upravte dávkování metforminu během léčby příslušným léčivým přípravkem.

Diuretika, zejména kličková, mohou zvýšit riziko laktátové acidózy vzhledem k jejich potenciálu snižovat renální funkce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nekontrolovaný diabetes během těhotenství (gestační nebo trvalý) souvisel se zvýšeným rizikem vrozených abnormalit a perinatální mortality.

Omezené množství údajů o použití metforminu u těhotných žen neukazuje na zvýšené riziko vrozených abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Jestliže pacientka plánuje těhotenství nebo v průběhu těhotenství není doporučeno léčit diabetes metforminem, ale k udržování hladiny krevního cukru co nejblíže k normálu se má použít inzulín, aby se minimalizovalo riziko vzniku malformací plodu.

Kojení

Metformin je vylučován do mateřského mléka. U kojených novorozenců/dětí nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Protože však jsou k dispozici pouze omezené údaje, není kojení doporučeno během léčby metforminem. Rozhodnutí, zda přerušit kojení, by mělo být provedeno při zvážení přínosu kojení a možného rizika nežádoucích účinků pro dítě.

Fertilita

Fertilita samců a samic potkanů nebyla ovlivněna metforminem, podávaným v dávkách až 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální doporučené denní dávky pro člověka, vztažené k tělesnému povrchu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Metformin v monoterapii nezpůsobuje hypoglykémii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti však mají být upozorněni na riziko hypoglykemie v případě, že je metformin užíván v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, inzulín nebo meglitinidy).

4.8 Nežádoucí účinky

V postmarketingových datech a v kontrolovaných klinických studiích byly u pacientů užívajících metformin s prodlouženým uvolňováním zaznamenány nežádoucí účinky podobné povahy a závažnosti jako u pacientů léčených metforminem s okamžitým uvolňováním.

Během zahájení léčby jsou nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu, které ve většině případů spontánně vymizí.

Při léčbě metforminem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky.

Frekvence výskytu je definována následovně: velmi časté: : >1/10; časté: >1/100 až <1/10; méně časté: >1/1 000 až <1/100; vzácné: >1/10 000 až <1/1 000; velmi vzácné <1/10 000.

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uspořádány v pořadí podle klesající závažnosti.

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné: laktátová acidóza (viz bod 4.4.).

Snížení absorpce vitamínu B_J2 a snížení jeho hladiny v séru během dlouhodobého užívání metforminu. Zohlednění takové etiologie se doporučuje v případech, kdy pacient trpí megaloblastickou anémií.

Poruchy nervového systému Časté: poruchy chuti.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: gastrointestinální poruchy jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se nejčastěji objevují při zahájení léčby a ve většině případů spontánně

ustoupí. Pomalé zvyšování dávky rovněž může zlepšit gastrointestinální snášenlivost.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné: izolované případy abnormalit jaterních testů nebo hepatitidy, které se upraví po vysazení metforminu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: kožní reakce jako zarudnutí, svědění a kopřivka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hypoglykemie nebyla při dávkách metformin-hydrochloridu do 85 g pozorována, ačkoli laktátová acidóza se za takových okolností vyskytla. Výrazné předávkování metforminem nebo současný výskyt rizikových faktorů mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza vyžaduje rychlou lékařskou pomoc a hospitalizaci. Nejúčinnější metodou k odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; antidiabetika kromě inzulínu.

ATC kód: A10BA02.

Metformin patří mezi biguanidy s antihyperglykemickými účinky, snižuje bazální i postprandiální hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulínu a nedochází tedy k hypoglykémii.

Mechanizmus účinku

Metformin může účinkovat třemi způsoby:

(1) snížením jaterní produkce glukózy inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,

(2) ve svalu zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšením absorpce a utilizace glukózy v periferních tkáních,

(3) a opožděním intestinální absorpce glukózy.

Metformin svým působením na glykogen-syntetázu stimuluje nitrobuněčnou syntézu glykogenu.

Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech známých typů membránových glukózových transportérů (GLUT).

Farmakodynamické účinky

Klinické studie prokázaly, že hlavní neglykemický efekt metforminu spočívá ve váhové stabilitě nebo v mírném váhovém úbytku.

U lidí, nezávisle na jeho působení na glykémii, má metformin s okamžitým uvolňováním příznivý vliv na látkovou přeměnu lipidů. To bylo u léčebných dávek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin s okamžitým uvolňováním snižuje hladinu

celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů. Podobný účinek nebyl prokázán u lékových

forem s prodlouženým uvolňováním, pravděpodobně z důvodu podávání večer, a může se vyskytnout i zvýšení triglyceridů.

Klinická účinnost a bezpečnost:

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobou výhodu intenzivní kontroly krevního cukru u dospělých pacientů trpících diabetem 2. typu léčených metforminem s okamžitým uvolňováním jako terapií první volby po selhání samotné diety. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou, léčených pomocí metforminu po selhání samotné diety, prokázala:

• výrazné snížení absolutního rizika vzniku jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině s metforminem (29,8 případů/1000 pacientoroků) proti samotné dietě (43,3 případů/1000 pacientoroků), p=0,0023 a proti skupinám léčeným kombinací monoterapií deriváty sulfonylurey a inzulínem (40,1 případů/1000 pacientoroků), p=0,0034;

• výrazné snížení absolutního rizika mortality souvisejícího s diabetem: metformin 7,5 případů/1000 pacientoroků, samotná dieta 12,7 případů/1000 pacientoroků (p=0,017);

• výrazné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 případů/1000 pacientoroků proti samotné dietě 20,6 případů/1000 pacientoroků (p=0,011) a proti skupinám léčeným kombinací monoterapií deriváty sulfonylurey a inzulínem 18,9 případů/1000 pacientoroků (p=0,021);

• výrazné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 případů/1000 pacientů za rok, samotná dieta 18 případů/1000 pacientoroků (p=0,01).

V klinických výsledcích nebyl přínos užívání metforminu jako léčby druhé linie v kombinaci s deriváty sulfonylurey prokázán.

U diabetu 1. typu byl u vybraných pacientů podáván metformin v kombinaci s inzulínem, klinický přínos této kombinace však nebyl oficiálně uznán.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání tablety s prodlouženým uvolňováním se absorpce metforminu významně zpomaluje ve srovnání s tabletami s okamžitým uvolňováním s T_max 7 hodin (T_max u tablety s okamžitým uvolňováním je 2,5 hodiny).

Při ustáleném stavu se stejně jako u tablety s okamžitým uvolňováním Cmax a AUC nezvyšovaly úměrně k podané dávce. AUC po jednorázové perorální dávce 2000 mg metforminu s prodlouženým uvolňováním je podobná jako po podání dávky 1000 mg metforminu s okamžitým uvolňováním dvakrát denně.

Variabilita Cmax a AUC metforminu s prodlouženým uvolňováním u každého subjektu je srovnatelná jako u metforminu s okamžitým uvolňováním.

Při podání tablety s prodlouženým uvolňování nalačno je AUC snížena o 30 % (C_max ani T_max nejsou ovlivněny).

Průměrná absorpce metforminu z tablety s prodlouženým uvolňováním účinné látky téměř není ovlivněna složením potravy.

Po opakovaném podávání dávky až 2000 mg metforminu s prodlouženým uvolňováním nebyla pozorována kumulace.

Po jednorázovém perorálním podání jedné 1000mg tablety metforminu s prodlouženým uvolňováním

po jídle je dosaženo průměrné maximální plasmatické koncentrace 1214 ng/ml s mediánem 5 hodin (v rozmezí od 4 do 10 hodin).

Byla prokázána bioekvivalence 1000mg tablet metforminu s prodlouženým uvolňováním s 500mg tabletami metforminu s prodlouženým uvolňováním podávanými v dávce 1000 mg s ohledem na C_maxa AUC u zdravých jedinců po jídle a nalačno.

Při podání 1000mg tablety metforminu s prodlouženým uvolňováním po jídle se AUC zvýšila asi o 77 % (C_max se zvýšila o 26 % a T_max se mírně prodloužila asi o 1 hodinu).

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin přechází do erytrocytů. Maximální hladiny v krvi jsou nižší než maximální hladiny v plazmě a objevují se přibližně ve stejnou dobu. Erytrocyty představují s největší pravděpodobností sekundární distribuční kompartment. Střední distribuční objem Vd se pohybuje od 63 do 276 l.

Biotransformace

Metformin je vylučován v nezměněné formě do moči. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání je zřejmý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny.

Při poruše funkce ledvin je snížená renální clearance v poměru ke kreatininu, a proto je eliminační poločas prodloužený, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neukazují na žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Povidon K30

Hypromelosa

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 180, 600 tablet v Al/PVC blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjordur Island

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Metformin Actavis Retard 500 mg: 18/309/14-C Metformin Actavis Retard 750 mg: 18/310/14-C Metformin Actavis Retard 1000 mg: 18/311/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Příbalový Leták