PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mekinist 0,5 mg potahované tablety Mekinist 2 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Mekinist 0,5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím trametinibum 0,5 mg.

Mekinist 2 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím trametinibum 2 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Mekinist 0,5 mg potahované tablety

Žluté, téměř oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech přibližně 4,8 x 8,9 mm, s vyraženým ‘GS’ na jedné straně a ‘TFC’ na druhé straně.

Mekinist 2 mg potahované tablety

Růžové, okrouhlé, bikonvexní potahované tablety o rozměrech přibližně 7,5 mm, s vyraženým ‘GS’ na jedné straně a ‘HMJ’ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Trametinib je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF (viz body 4.4 a 5.1).

Klinická účinnost trametinibu užívaného v monoterapii nebyla prokázána u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba trametinibem má být zahájena a vedena pouze kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorové léčby.

Pacient musí mít před zahájením léčby trametinibem potvrzenou mutaci V600 genu BRAF pomocí validovaného testu.

Dávkování

Doporučená dávka trametinibu, užívaného buď v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem, je 2 mg jednou denně. Doporučena dávka dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem je 150 mg dvakrát denně.

Vynechání dávky

Pokud dojde k vynechání dávky, má být tato dávka užita pouze, pokud do další dávky zbývá více než 12 hodin.

Pokud dojde k vynechání dávky dabrafenibu, podávaného v kombinaci s trametinibem, má být tato dávka dabrafenibu užita jenom tehdy, pokud do další dávky zbývá více než 6 hodin.

Trvání léčby

V léčbě trametinibem je doporučeno pokračovat, dokud z ní má pacient prospěch nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Úprava dávkování

Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, přerušení léčby nebo trvalé ukončení léčby (viz tabulky 1 a 2).

Vyskytne-li se u pacienta spinocelulární karcinom (cuSCC) nebo nový primární melanom, úprava dávky se nedoporučuje (pro další informace viz SmPC dabrafenibu).

Tabulka 1 Doporučené snižování dávek

Dávkovači hladina	Dávka trametinibu Užíván v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem	Dávka dabrafenibu* Pouze je-li užíván v kombinaci s trametinibem
Zahajovací dávka	2 mg jednou denně	150 mg dvakrát denně
První snížení	1,5 mg jednou denně	100 mg dvakrát denně
Druhé snížení	1 mg jednou denně	75 mg dvakrát denně
Třetí snížení (jenom v kombinaci)	1 mg jednou denně	50 mg dvakrát denně
Snížení dávek trametini nebo v kombinaci s dab doporučeno, pokud se u	bu pod 1 mg jednou denně není doporučeno, pokud se užívá v monoterapii rafenibem. Snížení dávek dabrafenibu pod 50 mg dvakrát denně není žívá v kombinaci s trametinibem.
* Na pokyny k dávkování v případě léčby dabrafenibem v monoterapii se, prosím, podívejte do SmPC dabrafenibu.

Tabulka 2 Schéma úpravy dávkování na základě stupně nežádoucí příhody

Stupeň (CTC-AE)*	Doporučená úprava dávky trametinibu Užívaného v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem
Stupeň 1 nebo 2 (tolerovatelný)	Pokračujte v léčbě a sledujte klinický stav pacienta.
Stupeň 2 (netolerovatelný) nebo stupeň 3	Přerušte léčbu, dokud toxicita neustoupí na stupeň 0 až 1, při opětovném zahájení léčby snižte dávku o jednu dávkovací hladinu níže.
Stupeň 4	Trvale přerušte léčbu, nebo přerušte léčbu, dokud toxicita neustoupí na stupeň 0 až 1, při opětovném zahájení léčby snižte dávku o jednu dávkovací hladinu níže.
* Intenzita klinických nežádoucích účinků je stanovena na základě CTC-AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) verze 4.0.

Tam, kde jsou nežádoucí účinky u pacienta úspěšně zvládány, lze zvážit opětovné postupné zvyšování dávky ve stejných krocích, jako probíhalo její snižování. Dávka nemá přesáhnout 2 mg jednou denně.

V případě toxicity spojené s užíváním trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se musí dávka obou látek snížit, přerušit nebo ukončit současně. Výjimky, kde jsou úpravy dávkování nezbytné jenom pro jednu z těchto dvou látek, jsou popsány níže pro horečku, uveitidu, malignity s RAS pozitivní mutací vyskytující se v jiné lokalitě než kožní a prodloužení QT intervalu (primárně spojené s dabrafenibem), snížení ejekční frakce levé komory (LVEF), okluze retinální žíly (RVO), odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED) a intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida (primárně spojené s trametinibem).

Výjimky ve změně dávkování (kde je snížena dávka jenom jedné ze dvou látek) u vybraných nežádoucích účinků

Horečka

Pokud se užívá trametinib v kombinaci s dabrafenibem a teplota pacienta je > 38.5^oC, prostudujte si, prosím SmPC dabrafenibu (viz bod 4.2), které uvádí informace o změně dávkování dabrafenibu. Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, pokud je užíván v kombinaci s dabrafenibem.

Uveitida

V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud je léčba uveitidy lokálně aplikovanámi léky úspěšná. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního zánětu a poté byste měli opětovně zahájit podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu. Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, když je užíván v kombinaci s dabrafenibem. (viz bod 4.4).

Malignity mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS

U pacientů s malignitou mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS zvažte přínosy a rizika před pokračováním léčby dabrafenibem. Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, když je užíván v kombinaci s dabrafenibem.

Prodloužení QT intervalu

Pokud v průběhu léčby přesáhne QTc interval 500 ms, informace o změně dávkování dabrafenibu naleznete v SmPC dabrafenibu (viz bod 4.2). Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, když je užíván v kombinaci s dabrafenibem.

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory

Léčba trametinibem má být přerušena u pacientů s asymptomatickým, > 10 % absolutním poklesem LVEF proti výchozímu stavu a s ejekční frakcí pod stanoveným dolním limitem normálních hodnot (LLN, Lower limit of normal), (viz bod 4.4). Při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se nevyžaduje změna dávky dabrafenibu. Pokud dojde k úpravě LVEF, může být léčba trametinibem obnovena, ale dávka má být snížena o jednu dávkovací hladinu a pacient má být pečlivě monitorován (viz bod 4.4).

V případě dysfunkce levé komory stupně 3 nebo 4, nebo pokud nedojde k úpravě LVEF, má být léčba trametinibem trvale ukončena (viz bod 4.4).

Okluze retinální žíly (RVO) a odchlípenípigmentového epitelu sítnice (RPED)

Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, je doporučeno okamžité provedení oftalmologického vyšetření. U pacientů, u nichž je diagnostikována okluze retinální žíly, má být léčba trametinibem podávaným jak v monoterapii, tak v kombinaci s dabrafenibem, trvale ukončena. Při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se nevyžaduje změna dávky dabrafenibu. V případě diagnózy odchlípení sítnice je třeba upravit dávkování trametinibu podle tabulky 3 (viz bod 4.4).

Tabulka 3 Doporučená úprava dávkování trametinibu při odchlípení sítnice

Odchlípení sítnice stupně 1	Pokračujte v léčbě, provádějte vyšetření sítnice každý měsíc až do zahojení. Pokud se odchlípení sítnice zhoršuje, postupujte podle pokynů uvedených níže a přerušte léčbu trametinibem až na 3 týdny.
Odchlípení sítnice stupně 2-3	Přerušte léčbu trametinibem až na 3 týdny.
Odchlípení sítnice stupně 2-3, které se během 3 týdnů zlepší na stupeň 0-1	Zahajte léčbu nižší dávkou trametinibu (sníženou o 0,5 mg), nebo ukončete léčbu u pacientů užívajících 1 mg trametinibu denně.
Odchlípení sítnice stupně 2-3, které se během 3 týdnů nezlepší alespoň na stupeň 1	Trvale ukončete léčbu trametinibem.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

Léčbu trametinibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém sledování u pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně pacientů s novými nebo progredujícími plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou. Při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se v případě výskytu ILD či pneumonitidy změna dávky dabrafenibu nevyžaduje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nejsou pro trametinib k dispozici žádné klinické údaje, a proto potenciální nutnost úpravy úvodní dávky nelze stanovit. Trametinib je třeba u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii tak v kombinaci s dabrafenibem.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce j ater není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). U j edinců se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici klinické údaje a potenciální nutnost úpravy úvodní dávky nelze stanovit. Trametinib je třeba u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii tak v kombinaci s dabrafenibem.

Bezpečnost a účinnost trametinibu u pacientů jiné než bělošské rasy nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší _ pacienti

U pacientů > 65 let není nutná úprava úvodní dávky. U pacientů > 65 let může být častější potřeba úpravy dávkování (viz tabulky 1 a 2 výše), (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost trametinibu nebyly u dětí a dospívajících (< 18 let) stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Studie u zvířecích mláďat prokázaly nežádoucí účinky trametinibu, které nebyly u dospělých zvířat pozorovány (viz bod 5.3).

Způsob podání

Trametinib se užívá perorálně a zapijí se sklenicí vody. Tablety trametinibu se nesmí žvýkat ani drtit. Trametinib se užívá bez jídla, nejméně 1 hodinu před jídlem nebo nejméně 2 hodiny po jídle.

Je doporučeno užívat dávku trametinibu každý den přibližně ve stejnou dobu. Jakmile se užívá trametinib a dabrafenib v kombinaci, trametinib se podává jednou denně ve stejnou dobu každý den buď s ranní dávkou, nebo s večerní dávkou dabrafenibu.

Pokud pacient po užití trametinibu zvrací, nemá užít dávku přípravku znovu, ale má užít až další plánovanou dávku.

Informace o způsobu podání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem naleznete v SmPC dabrafenibu.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem je nutné před zahájením léčby prostudovat SmPC dabrafenibu. V SmPC dabrafenibu naleznete další informace týkající se upozornění a opatření spojených s léčbou dabrafenibem.

Testování na přítomnost mutace V600 genu BRAF

Bezpečnost a účinnost trametinibu nebyly stanoveny u pacientů s melanomem s negativním výsledkem testu na přítomnost mutace V600 genu BRAF.

Monoterapie trametinibem ve srovnání s inhibitory BRAF

Monoterapie trametinibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF nebyla v klinické studii srovnávána s terapií BRAF inhibitorem. Na základě porovnání mezi studiemi se jeví celkové přežití a přežití bez progrese srovnatelné u trametinibu a BRAF inhibitoru, avšak celkový podíl odpovědí na léčbu byl nižší u pacientů léčených trametinibem než u pacientů léčených BRAF inhibitory.

Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů po progresi onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF

Údaje u pacientů, kteří užívali trametinib v kombinaci s dabrafenibem po předchozí progresi onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené. Tyto údaje ukazují, že u těchto pacientů bude účinnost kombinace nižší (viz bod 5.1). Z toho důvodu by před léčbou touto kombinací měly být zváženy u pacientů po předchozí léčbě BRAF inhibitory jiné léčebné možnosti. Pořadí různých typů léčby u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění na předcházející léčbě inhibitorem BRAF, nebyla dosud stanovena.

Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s metastázami v mozku

Bezpečnost a účinnost kombinace trametinibu a dabrafenibu nebyla hodnocena u pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, u kterých došlo k rozšíření nádorového onemocnění do mozku.

Nové malignity

Nové malignity, kožní a mimo kožní lokalizaci, se můžou vyskytovat, když je trametinib podáván v kombinaci s dabrafenibem.

Spinocelulární karcinom (cuSCC)

Případy cuSCC (včetně keratoakantomu) byly hlášeny u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem. Spinocelulární karcinom je možné řešit excizí, změna léčby není vyžadována. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4).

Nový primární melanom

U pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy nově diagnostikovaného primárního melanomu. Případy nového primárního melanomu je možné léčit excizí a nevyžadují změnu léčby. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4).

Malignita mimo kožní lokalizaci

U pacientů s mutacemi v RAS může dabrafenib na základě mechanismu účinku zvyšovat riziko vzniku malignit mimo kožní lokalizaci. V případě užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem prostudujte SmPC dabrafenibu (bod 4.4). V případě malignit s mutacemi v RAS se nevyžaduje změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem.

Hemoragie

U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8) se vyskytly hemoragické příhody, včetně závažných hemoragických příhod a fatální hemoragie. Většinou šlo o mírné krvácení. Fatální intrakraniální hemoragie se objevily u kombinace trametinibu s dabrafenibem u 1 % (3/209) pacientů ve studii MEK115306 a u <1 % (3/350) pacientů ve studii MEK116513. Medián doby do výskytu prvních hemoragických příhod byl 94 dní v obou studiích pro kombinaci trametinibu a dabrafenibu. Pravděpodobnost vzniku těchto příhod u pacientů s nestabilními a/nebo symptomatickými metastázami v mozku nebo s nízkým počtem trombocytů (< 75 000) nebyla stanovena, protože tito pacienti byli z klinických studií vyloučeni. Riziko hemoragie může být zvýšené při současné antiagregační nebo antikoagulační léčbě. Pokud se hemoragie vyskytne, má být pacient léčen tak, jak je klinicky indikováno (viz bod 4.8).

Při léčbě trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno snížení (viz bod 4.8). V klinických studiích byl medián doby do výskytu dysfunkce levé komory, srdečního selhání a snížení LVEF 2 až 5 měsíců.

Trametinib má být u pacientů s poruchou funkce levé komory užíván s opatrností. Pacienti s dysfunkcí levé komory, se srdečním selháním třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association, akutním koronárním syndromem v průběhu posledních 6 měsíců, klinicky významnými nezvládnutými arytmiemi a nezvládnutou hypertenzí byli vyloučeni z klinických studií, bezpečnost použití trametinibu u této populace proto není známa. LVEF má být posouzena u všech pacientů před zahájením léčby trametinibem, jeden měsíc po zahájení léčby a poté po celou dobu léčby v přibližně 3měsíčních intervalech (úprava dávkování viz bod 4.2).

U pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem se ojediněle objevila akutní, závažná dysfunkce levé komory srdeční, způsobená myokarditidou. Po ukončení léčby bylo pozorováno úplné odeznění obtíží. Při zhoršujících se známkách nebo příznacích srdeční dysfunkce mají mít lékaři na paměti možnost myokarditidy.

Horečka

Horečka byla hlášena v klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8). Výskyt a závažnost horečky jsou zvýšeny v případě kombinační terapie (viz SmPC dabrafenibu bod 4.4). U pacientů, kteří užívají trametinib v kombinaci s dabrafenibem, může být horečka doprovázena těžkou třesavkou, dehydratací a hypotenzí, která může v některých případech vést k akutní renální insuficienci.

Pokud je trametinib užíván v kombinaci s dabrafenibem a teplota pacienta je > 38.5^oC, informace o změně dávkování dabrafenibu naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.2). Změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem není vyžadována.

Hypertenze

V    souvislosti s trametinibem užívaným v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní (viz bod 4.8). Krevní tlak má být měřen před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající standardní terapií.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

V    klinické studii fáze III se u 2,4 % (5/211) pacientů léčených trametinibem v monoterapii rozvinulo intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida, všech pět pacientů muselo být hospitalizováno. Medián doby do prvního výskytu intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy byl 160 dní (rozmezí 60 až 172 dní). Ve studiích MEK115306 a MEK116513 se u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem u < 1 % (2/209), respektive 1 % (4/350), objevila pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.8).

Léčbu trametinibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém sledování u pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně pacientů s novými nebo progresivními plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou (viz bod 4.2). V případě užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se může pokračovat v podávání dabrafenibu ve stejné dávce.

U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se můžou objevit poruchy spojené s narušeným viděním, včetně odchlípení pigmentového epitelu sítnice a okluze retinální žíly. V klinických studiích s trametinibem byly hlášeny příznaky jako rozmazané vidění, snížená ostrost a další projevy spojené s viděním (viz bod 4.8). V klinických studiích byly také u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem hlášeny případy uveitidy a iridocyklitidy.

Trametinib se nedoporučuje podávat pacientům s okluzí retinální žíly v anamnéze. Bezpečnost trametinibu nebyla stanovena u jedinců s predispozičními faktory pro okluzi retinální žíly, včetně nezaléčeného glaukomu nebo okulární hypertenze, nezaléčené hypertenze, nezaléčeného diabetu nebo hyperviskózního nebo hyperkoagulačního syndromu v anamnéze.

Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, je doporučeno okamžité provedení oftalmologického vyšetření. V případě diagnózy odchlípení pigmentového epitelu sítnice je třeba upravit dávkování trametinibu podle tabulky 3 (viz bod 4.2); v případě diagnostikované uveitidy prostudujte SmPC dabrafenibu, bod 4.4. U pacientů, u nichž je diagnostikována okluze retinální žíly, má být léčba trametinibem trvale ukončena. Změna dávky dabrafenibu se, je-li užíván v kombinaci s trametinibem, po stanovení diagnózy okluze retinální žíly nebo odchlípení retinálního pigmentového epitelu, nevyžaduje. Změna dávky trametinibu se, je-li užíván v kombinaci s dabrafenibem, po stanovení diagnózy uveitidy nevyžaduje.

Vyrážka

Vyrážka byla pozorována u přibližně 60 % pacientů ve studiích s trametinibem v monoterapii a u přibližně 25 % pacientů ve studiích s kombinací trametinibu s dabrafenibem (studie MEK115306 a MEK116513) (viz bod 4.8). Většina těchto případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení podávání trametinibu nebo snížení dávky.

Rhabdomyolýza

Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívajících trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8). V některých případech byli pacienti schopni pokračovat v léčbě trametinibem. V závažnějších případech byla nutná hospitalizace, přerušení nebo úplné ukončení podávání tramatenibu nebo kombinace tramatenibu a dabrafenibu. Známky či příznaky rhabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické zhodnocení a indikovanou léčbu.

Selhání ledvin

V klinických studiích bylo u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem zjištěno selhání ledvin. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4).

Pankreatitida

V klinických studiích byla u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem hlášena pankreatitida. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4).

Prodloužení QT intervalu

Dojde-li v průběhu léčby k prodloužení QTc intervalu nad 500 ms, prostudujte SmPC dabrafenibu, bod 4.4.

V klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8) byly hlášeny jaterní nežádoucí účinky. Doporučuje se, aby u pacientů léčených trametinibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců po zahájení léčby trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem. V monitorování jaterních funkcí je možno následně pokračovat podle klinické potřeby.

Porucha funkce jater

Protože metabolismus a vylučování žlučí jsou primárními cestami vylučování trametinibu, je při podávání trametinibu pacientům se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater zapotřebí opatrnost (viz body 4.2 a 5.2).

Hluboká žilní trombóza (DVT)/Plicní embolie (PE)

Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza se můžou vyskytnout v průběhu užívání trametinibu buď v monoterapii, nebo v kombinaci s dabrafenibem. Pokud se u pacientů objeví symptomy plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy, jako jsou dušnost, bolest na hrudi nebo otok rukou či nohou, musí ihned vyhledat lékařskou pomoc. V případě život ohrožující plicní embolie léčbu trametinibem a dabrafenibem trvale ukončete.

Gastrointestinální poruchy

U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a nebo v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8) byly hlášeny kolitidy a perforace gastrointestinálního traktu, a to včetně případů s fatálnímí následky. Při léčbě trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem je zapotřebí zvýšené opatrnosti u pacientů s rizikovými faktory pro perforaci gastrointestinálního traktu, včetně divertikulitidy v anamnéze, metastáz v gastrointestinálním traktu a současného užívání léků se známým rizikem perforace gastrointestinálního traktu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na trametinib

Vzhledem k tomu, že trametinib je metabolizován především deacetylací za pomoci hydrolytických enzymů (např. karboxylesterázy), je nepravděpodobné, že by jeho farmakokinetika byla ovlivněna jinými látkami přes metabolické interakce (viz bod 5.2). Lékové interakce prostřednictvím těchto hydrolytických enzymů nelze vyloučit a mohou mít vliv na expozici trametinibu.

Trametinib je in-vitro substrátem efluxního transportéru P-gp. Protože nelze vyloučit, že silná inhibice jaterního P-gp může vést ke zvýšení hladin trametinibu, doporučuje se obezřetnost při současném podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory P-gp (např. verapamil, cyklosporin, ritonavir, chinidin, itrakonazol).

Účinky trametinibu na jiné léčivé přípravky

Jak vyplývá z in vitro a in vivo údajů, není pravděpodobné, že by trametinib významně ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků prostřednictvím interakce s CYP enzymy nebo s transportéry (viz bod 5.2). Trametinib může způsobit přechodnou inhibici BCRP substrátů (např. pitavastatinu) ve střevě, která může být minimalizována odděleným podáním (s minimálně 2hodinovým odstupem) těchto léků a trametinibu.

Léčba v kombinaci s dabrafenibem

Informace o interakcích při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem naleznete v bodech 4.4 a

4.5 v SmPC dabrafenibu.

Pacienti by měli užívat trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem alespoň jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, vzhledem k vlivu jídla na absorpci trametinibu (viz body 4.2 a 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Pacientky ve fertilním věku je třeba informovat, že mají v průběhu léčby trametinibem a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.

V současné době není známo, zda trametinib ovlivňuje účinnost hormonální antikoncepce. Aby se zabránilo otěhotnění, je třeba pacientky užívající hormonální antikoncepci informovat, že mají v průběhu léčby trametinibem a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby používat alternativní metodu antikoncepce.

Užívání s dabrafenibem může snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto se má při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem použít alternativní metoda antikoncepce (např.bariérová metoda antikoncepce). Další informace naleznete v SmPC dabrafenibu.

Těhotenství

Odpovídající kontrolované studie s trametinibem u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Trametinib se nemá podávat těhotným ženám nebo kojícím matkám. Pokud je trametinib užíván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby trametinibem, musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se trametinib vylučuje do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka vylučuje mnoho léčivých přípravků, nelze riziko pro kojené dítě vyloučit. Rozhodnutí, zda kojení přerušit, nebo zda přerušit léčbu trametinibem, je třeba učinit s přihlédnutím k prospěchu kojení pro dítě a prospěchu z léčby pro ženu.

Fertilita

Údaje pro trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem týkající se člověka nejsou k dispozici. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny, ale byly pozorovány nežádoucí účinky na ženské pohlavní orgány (viz bod 5.3). Trametinib může narušit fertilitu u člověka.

Muži užívající trametinib v kombinaci s dabrafenibem

Účinky dabrafenibu na spermatogenezi byly pozorovány u zvířat, kterým byl podáván dabrafenib. Pacienti (muži), užívající trametinib v kombinaci s dabrafenibem, musí být informováni o možném riziku narušení spermatogeneze, které může být ireversibilní. Další informace jsou uvedeny v SmPC dabrafenibu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Trametinib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při zvažování, zda je pacient schopen provádět činnosti, které vyžadují úsudek a motorické nebo kognitivní schopnosti, je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků trametinibu. Pacienti by měli být poučeni o možné únavě, závratích a potížích se zrakem, které mohou tyto činnosti ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost trametinibu v monoterapii byla hodnocena u integrované bezpečnostní populace 329 pacientů s metastatickým melanomem léčených trametinibem v dávce 2 mg jednou denně.

Z těchto pacientů jich bylo 211 léčeno trametinibem pro melanom s mutací V600 genu BRAF v randomizované otevřené studii fáze III (viz bod 5.1). Nejčastější nežádoucí účinky trametinibu (> 20 %) zahrnovaly vyrážku, průjem, únavu, periferní edém, nauseu a akneiformní dermatitidu.

Bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se hodnotila ve dvou studiích fáze III (MEK115306 a MEK116513, kde byly provedeny analýzy bezpečnosti trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u 209, respektive 350 pacientů, kteří měli neresektovatelný nebo metastatický melanom pozitivní na mutaci V600 genu BRAF a užívali trametinib (2 mg jednou denně) a dabrafenib (150 mg dvakrát denně) v kombinované terapii (viz bod 5.1 kombinovaná terapie). Nejčastější nežádoucí účinky (> 20 %) trametinibu a dabrafenibu v kombinaci zahrnují horečku, únavu, bolest hlavy, zimnici, průjem, vyrážku, bolest kloubů, hypertenzi, zvracení a kašel.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou shrnuty níže podle tříd orgánových systémů MedDRA.

Ke klasifikaci četnosti byla použita následující konvence:

Velmi časté    > 1/10

Časté    > 1/100 až < 1/10

Méně časté    > 1/1 000 až < 1/100

Vzácné    > 1/10 000 až < 1/1 000

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Zařazení do jednotlivých kategorií bylo provedeno na základě absolutních četností v klinických studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uváděny sestupně dle závažnosti.

Monoterapie trametinibem

Tabulka 4 Nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů léčených trametinibem v integrované bezpečnostní populaci (n = 329)

Třída orgánových systémů	Četnost (všechny stupně)	Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Anémie
Poruchy imunitního systému	Časté	Hypersenzitivitaa
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Dehydratace
Poruchy oka	Časté	Rozmazané vidění
		Periorbitální edém
		Poruchy vidění
	Méně časté	Chorioretinopatie
		Edém papily
		Odchlípení sítnice
		Okluze retinální žíly
Srdeční poruchy	Časté	Dysfunkce levé komory
		Snížení ejekční frakce
		Bradykardie
	Méně časté	Srdeční selhání
Cévní poruchy	Velmi časté	Hypertenze
		Hemoragieb
	Časté	Lymfedém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	Kašel
		Dušnost
	Časté	Pneumonitida
	Méně časté	Intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem
		Nauzea
		Zvracení
		Zácpa
		Bolest břicha
		Sucho v ústech
	Časté	Stomatitida
	Méně časté	Perforace gastrointestinálního traktu
		Kolitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Vyrážka
		Akneiformní dermatitida
		Suchá kůže
		Pruritus
		Alopecie
	Časté	Erytém
		Syndrom palmo-plantární erythrodysestezie
		Kožní fisury
		Popraskaná kůže
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Méně časté	Rhabdomyolýza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Únava
		Periferní edém
		Pyrexie
	Časté	Edém obličeje
		Zánět sliznic
		Astenie
Infekce a infestace	Časté	Folikulitida
		Paronychium
		Celulitida
		Pustulózní vyrážka
Vyšetření	Velmi časté	Zvýšení AST
	Časté	Zvýšení ALT
		Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
		Zvýšení kreatinkinázy v krvi
		Snížená tepová frekvence
a Může se projevit symptomy, jako je horečka, vyrážka, vzestup jaterních transamináz a poruchy zraku b Nežádoucí účinky zahrnují, ale nejen: epistaxi, hematochezii, krvácení z dásní, hematurii a krvácení z rekta, krvácení z hemoroidů, krvácení ze žaludku, vaginální krvácení, krvácení ze spojivek, intrakraniální a postprocedurální krvácení

Tabulka 5 Nežádoucí účinky, které se vyskytly ve dvou randomizovaných studiích fáze III

(kombinace trametinibu s dabrafenibem) - MEK115306 (n = 209) a MEK116513 ^a (n = 350)

Třída orgánových systémů	Četnost (všechny stupně)	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Velmi časté	Infekce močových cest
		Nazofaryngitida
	Časté	Celulitida
		Folikulitida
		Paronychium
		Pustulámí vyrážka
Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)	Časté	Spinocelulární karcinomb
		Papilomc
		Seboroická keratóza
		Akrochordon (kožní přívěsky)
	Méně časté	Nový primární melanom
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Neutropenie
	Časté	Anemia
		T rombocytopenie
		Leukopenie
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Hypersenzitivita na přípravek
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížena chuť k jídlu
	Časté	Dehydratace
		Hyponatremie
		Hypofosfatemie
		Hyperglykémie
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
		Závratě
Poruchy oka	Časté	Rozmazané vidění
		Poruchy vidění
	Méně časté	Chorioretinopatie
		Uveitida
		Odchlípení sítnice
		Periorbitální edém
Srdeční poruchy	Časté	Snížení ejekční frakce
		Bradykardie
	Není známo	Myokarditida
Cévní poruchy	Velmi časté	Hypertenze
		Hemoragied
	v Časté	Hypotenze
	Méně časté	Lymfedéma
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	Kašel
	Časté	Dušnost
	Méně časté	Pneumonitida

Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Abdominální bolest
		Zácpa
		Průjem
		Nauzea
		Zvracení
	Časté	Sucho v ústech
		Stomatitida
	Méně časté	Pankreatitida
		Perforace gastrointestinálního traktu
		Kolitida
Hepatobiliární poruchy	Velmi časté	Zvýšení ALT
		Zvýšení AST
	Časté	Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
		Zvýšení gama-glutamyltransferázy v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Suchá kůže
		Pruritus
		Vyrážka
		Akneiformní dermatitida
	Časté	Erytém
		Aktinická keratóza
		Noční pocení
		Hyperkeratóza
		Alopecie
		Syndrom palmo-plantární erythrodysestezie
		Kožní léze
		Hyperhidróza
		Panikulitida
		Kožní fisury
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Artralgie
		Myalgie
		Bolest končetin
	Časté	Svalové spazmya
		Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Renální selhání3
		Nefritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Únava
		Zimnice
		Astenie
		Periferní otok
		Horečka
	Časté	Zánět sliznice
		Onemocnění podobné chřipce
		Otok obličeje
Vyšetření	Časté	Snížená tepová frekvence
a Bezpečnostní profil ze studie MEK116513 je obecně podobný profilu ze studie MEK115306 s následujícími výjimkami:1) následující nežádoucí účinky mají vyšší stupeň četnosti v porovnání se studii MEK115306: svalový spasmus (velmi časté), renální selhání a lymfedém (časté), akutní renální selhání (méně časté); 2) následující nežádoucí účinky se vyskytly v MEK116513 studii, nikoliv v studii MEK115306: srdeční selhání, dysfunkce levé srdeční komory, intersticiální plicní onemocnění, rhabdomyolýza (méně časté). bcuSCC: SCC kůže, SCC in situ (Bowenova nemoc) a keratoakantom c Papilom, kožní papilom d Krvácení z různých míst, včetně intrakraniálního krvácení a fatálního krvácení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nové malignity

Nové malignity, kožní i mimo kožní lokalizaci, se můžou objevit, když je trametinib užíván v kombinaci s dabrafenibem. Více podrobností naleznete v SmPC dabrafenibu.

Hemoragie

U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se vykytly hemoragické příhody, včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií. Většina krvácivých příhod byla mírná. Fatální intrakraniální hemoragie se objevily při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u 1 % (3/209) pacientů v studii MEK115306 a u < 1 % (3/350) pacientů v studii MEK116513. Riziko hemoragie může být zvýšené při současné antiagregační a antikoagulační léčbě. Pokud se hemoragie vyskytne, pacient má být léčen tak, jak je klinicky indikováno (viz bod 4.4).

Snížení LVEF/dysfunkce levé komory

Při léčbě trametinibem v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno snížení LVEF.

V klinických studiích byl medián doby do prvního výskytu dysfunkce levé komory, srdečního selhání a snížení LVEF 2 až 5 měsíců. Ve dvou klinických studiích fáze III byly hlášeny případy snížení výskytu LVEF u 6 až 8 % pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem, většina případů byla asymptomatická a reverzibilní. Pacienti s LVEF nižším než místní dolní hranice normy nebyli do klinické studie s trametinibem zařazováni. U pacientů se stavy, které mohou ovlivnit funkci levé komory, má být trametinib používán s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).

Horečka

Při léčbě trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem v klinických studiích byla hlášena horečka, nicméně výskyt a závažnost horečky byly vyšší v kombinované terapii. Více viz body 4.4 a

4.8 SmPC dabrafenibu.

V    klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinované léčbě s dabrafenibem byly hlášeny nežádoucí účinky na játra - nejčastěji zvýšení ALT a AST, většinou stupně závažnosti 1 nebo 2. Více než 90 % těchto nežádoucích účinků na játra se vyskytlo během prvních 6 měsíců léčby trametinibem v monoterapii. Nežádoucí účinky na játra byly zjištěny v klinických studiích, ve kterých byli pacienti monitorováni každé čtyři týdny. Doporučuje se, aby u pacientů léčených trametinibem

v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců. V monitorování jaterních funkcí je možno dále pokračovat podle klinické potřeby (viz bod 4.4).

Hypertenze

V    souvislosti s trametinibem užívaným v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní. Krevní tlak má být měřen před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající standardní terapií (viz bod 4.4).

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

Léčbu trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém sledování u pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně pacientů s novými nebo progresivními plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou (viz body 4.2 a 4.4).

Poruchy vidění

U pacientů užívajících trametinib byly pozorovány poruchy spojené s narušeným viděním, včetně odchlípení pigmentového epitelu sítnice a okluze retinální žíly. V klinických studiích s trametinibem byly hlášeny příznaky jako rozmazané vidění, snížená ostrost a další projevy spojené s viděním (viz body 4.2 a 4.4).

Vyrážka

Vyrážka byla pozorována u přibližně 60 % pacientů užívajících trametinib v monoterapii a u přibližně 25 % pacientů užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem ve studiích MEK115306 a MEK116513. Většina těchto případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení podávání trametinibu nebo snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících trametinib samotný nebo v kombinaci s dabrafenibem byla hlášena rhabdomyolýza. Známky a příznaky rhabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické vyšetření a indikovanou léčbu (viz bod 4.4).

Pankreatitida

U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byla hlášena pankreatitida. Více viz SmPC dabrafenibu.

Renální selhání

U pacientů užívaj ících dabrafenib v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno renální selhání. Více viz SmPC dabrafenibu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

V    klinické studii fáze III s trametinibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem (n = 211) bylo 49 pacientů (23 %) ve věku > 65 let a 9 pacientů (4 %) ve věku > 75 let. Podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky, byl podobný u jedinců ve věku < 65 let jako u jedinců ve věku > 65 let. U pacientů ve věku > 65 let byla větší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků, které vedly k trvalému ukončení léčby, snížení dávky a přerušení léčby, než u pacientů ve věku < 65 let.

V    klinických studiích fáze III MEK115306 (n = 209) a MEK116513 (n = 350) s trametinibem v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s neresektovatelným nebo metastatickým melanomem

56 pacientů (27 %) (studie MEK115306), respektive 77 pacientů (22 %) (studie MEK116513) bylo > 65 let, 11 pacientů (5 %), respektive 21 pacientů (6 %), bylo > 75 let. Podíl pacientů, u kterých se objevily nežádoucí účinky, byl podobný u skupiny pacientů ve věku < 65 let a u skupiny pacientů ve věku > 65 let v obou studiích. U pacientů > 65 let vedly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky s větší četností k trvalému vysazení léčivého přípravku, snížení dávky a přerušení léčby, než u pacientů < 65 let.

Porucha _ funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Trametinib je třeba u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin používat s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Trametinib je třeba u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater používat s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).

4.9 Předávkování

V    klinických studiích s trametinibem v monoterapii byl hlášen jeden případ náhodného předávkování, a to jednotlivou dávkou 4 mg. Po tomto předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.

V    klinických studiích s kombinací trametinibu a dabrafenibu bylo hlášeno 11 případů předávkování trametinibem (4 mg); žádné závažné nežádoucí účinky nebyly hlášeny. Pro předávkování trametinibem není k dispozici žádná specifická léčba. V případě předávkování je třeba zahájit podpůrnou léčbu a odpovídající monitoraci pacienta.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE25 Mechanismus účinku

Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor mitogenem aktivované, mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 (MEK1) a aktivace MEK2 a kinázové aktivity.

Proteiny MEK jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem (ERK). U melanomu a dalších nádorů je tato kaskáda často aktivována zmutovanými formami BRAF, který aktivuje MEK. Trametinib inhibuje aktivaci MEK vyvolanou BRAF a inhibuje aktivitu MEK kinázy. Trametinib inhibuje růst buněčných linií melanomu s V600 mutací genu BRAF a na zvířecích modelech vykazuje protinádorový účinek u melanomu s mutací V600 genu BRAF.

Kombinace s dabrafenibem

Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace v genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK a RAF, a kombinace těchto inhibitorů tedy poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz.

Kombinace trametinibu s dabrafenibem ukázala protinádorovou aktivitu v buněčných liniích in vitro pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF a oddaluje vznik rezistence in vivo v buňkách melanomu xenograftů pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF.

Stanovení mutace genu BRAF

Před zahájením léčby trametinibem nebo kombinace s dabrafenibem, musí být u pacientů potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF pomocí validovaného testu.

V klinických studiích bylo testování mutace V600 genu BRAF za použití testu mutace BRAF prováděno centrálně na co nejčerstvějších dostupných vzorcích tumoru. Primární tumor nebo tumor z metastatického ložiska byl testován metodou validované polymerázové řetězové reakce (PCR) vyvinuté společností Response Genetics Inc. Test byl specificky navržen k odlišení mezi mutacemi V600E a V600K. K zařazení do studie byli vhodní pouze pacienti s pozitivní mutací V600E nebo V600K genu BRAF.

Všechny vzorky od pacientů byly následně znovu testovány za použití validovaného testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, který má certifikaci CE. Test bMx THxID BRAF je PCR specifická pro určitou alelu provedená na DNA extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité v parafinu (FFPE). Tento test byl navržen ke stanovení mutací V600E a V600K genu BRAF s vysokou senzitivitou (méně než 5 % sekvence V600E a V600K na pozadí sekvence z divokých typů s použitím DNA extrahované z FFPE tkáňových bloků). Neklinické a klinické studie s retrospektivní dvousměrnou sekvenční analýzou dle Sangera prokázaly, že tento test rovněž detekoval méně častou mutaci V600D a V600E/K601E genu BRAF s nižší senzitivitou. U vzorků z neklinických i klinických studií (n = 876), ve kterých byla prokázána pozitivní mutace pomocí testu THxID BRAF a které byly následně sekvenovány s použitím referenční metody, byla specifita této zkoušky 94 %.

Trametinib snižuje množství fosforylovaných ERK v melanomových buněčných liniích s mutací genu BRAF a v melanomových xenograftových modelech.

U pacientů s melanomem s pozitivní mutací genů BRAF a NRAS vedlo podávání trametinibu ke změnám v nádorových biomarkerech včetně inhibice fosforylovaných ERK, inhibice Ki67 (marker buněčné proliferace) a zvýšení p27 (marker apoptózy). Tyto změny byly závislé na dávce. Průměrné koncentrace trametinibu pozorované po podání opakované dávky 2 mg jednou denně překračují v 24hodinovém dávkovacím intervalu cílovou preklinickou koncentraci, čímž je zajištěna trvalá inhibice MEK dráhy.

Klinická účinnost a bezpečnost

V klinických studiích byli hodnoceni pouze pacienti s kožním melanomem. Účinnost u pacientů s očním nebo slizničním melanomem nebyla hodnocena.

Trametinib v kombinaci s dabrafenibem

Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky trametinibu (2 mg jednou denně) v kombinaci s dabrafenibem (150 mg dvakrát denně) k léčbě dospělých pacientů s neresktovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 v genu BRAF byla hodnocena ve dvou studiích fáze III a v jedné podpůrné studii fáze I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibem a placebem v první linii terapie u pacientů s neresektovatelným (stupeň III) nebo metastatickým (stupeň IV) kožním melanomem s pozitivní mutací V600E/K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), s klíčovým sekundárním cílovým parametrem celkového přežití (overall survival, OS). Subjekty byly stratifikovány podle hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus < ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K).

Všech 423 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to na léčbu kombinovanou terapií (N = 211), nebo dabrafenibem (N = 212). Většina subjektů byla bělošské rasy (> 99 %) a mužského pohlaví (53 %), medián věku činil 56 let (28 % pacientů bylo > 65 let). Většina subjektů (67 %) měla stupeň nemoci IVM1c. Většina subjektů měla LDH < ULN (65 %), ECOG výkonnostní status 0 (72 %) a viscerální postižení (73 %) ve výchozím stavu. Většina subjektů měla mutaci V600E v genu BRAF (85 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Finlání analýza celkového přežití (12. leden 2015) prokázala statisticky významné zlepšení celkového přežití v kombinované terapii ve srovnání s monoterapií dabrafenibem (obrázek 1). Výskyt celkového přežití v 1 roce po zahájení léčby (74 %) a 2 roky po zahájení léčby (51 %) v rameni kombinované terapie byl vyšší v porovnání s monoterapií dabrafenibem (68 %, respektive 42 %).

0.9

0.8 0.7 0.6 0.5

0.0

Dabrafenib + Trametinib	Number at risk 211 208	200	187	174	159	144	135	124	112	106	103	88	53	21	3
Dabrafenib + Placebo	212 206	191	175	159		138	127	111		95	88	70	42	10	2	1
	0 2	4	6	8	10	12	14	16	i 18	20	22	i 24	26	28	30	32

Time from Randomization (Months)

Vysvětlivky:

Proportion Alive - Poměr přežívajících pacientů Number at risk - Počet v riziku

Time from Randomization (Months) - Doba od randomizace pacientů (měsíce)

Statisticky signifikantní zlepšení bylo pozorováno u primárního cílového parametru PFS a sekundárního cílového parametru ORR. Bylo také pozorováno delší trvání odpovědi (tabulka 6).

Cílový parametr	Dabrafenib + Trametinib (N = 211)	Dabrafenib + Placebo (N = 212)	Dabrafenib + Trametinib (N = 211)	Dabrafenib + Placebo (N = 212)
Ukončení sběru dat k	26. srpnu 2013		12. lednu 2015
PFSa
Progrese onemocnění nebo úmrtí, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)
Medián PFS (měsíce) (95 % CI)	9,3 (7,7; 11,1)	8,8 (5,9; 10,9)	11,0 (8,0; 13,9)	8,8 (5,9; 9,3)
Poměr rizika (95 % CI)	0,75 (0,57; 0,99)		0,67 (0,53; 0,84)
P hodnota	0,035		< 0,001
ORR (95 % CI)	67 (59,9; 73,0)	51 (44,5; 58,4)	69 (61,8;74,8)	53 (46,3; 60,2)
ORR rozdíl (95 % CI)	15e (5,9; 24,5)		15e (6,0; 24,5)
P hodnota	0,0015		0,0014
DoRc (měsíce) Medián (95 % CI)	9,2d (7,4; NR)	10,2d (7,5; NR)	12,9 (9,4; 19,5)	10,6 (9,1; 13,8)
a - Přežití bez progrese (hodnoceno investigátorem) b - Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + Parciální odpověď c - Trvání odpovědi d - V čase hlášení většina (> 59%) investigátorem hodnocených odpovědí ještě stále probíhala e - ORR rozdíl počítán na základě nezaokrouhleného ORR výsledku NR = Nedosáhnuto

MEK116513 (COMBI-v):

Studie MEK116513 (COMBI-v) byla 2ramenná, randomizovaná, otevřená, studie fáze III porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s vemurafenibem v monoterapii u melanomu s pozitivní mutací V600 v genu BRAF. Primárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití s klíčovým sekundárním cílovým parametrem PFS. Subjekty byly stratifikovány podle hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus < ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K).

Všech 704 subjektů bylo randomizováno 1:1, a to buď na léčbu kombinovanou terapií, nebo na léčbu vemurafenibem. Většina subjektů byla bělošské rasy (> 96 %) a mužského pohlaví (55 %), medián věku činil 55 let (24 % pacientů bylo > 65 let). Většina subjektů (61 % celkově) měla stupeň nemoci IVM1c. U většiny subjektů bylo LDH < ULN (67 %), ECOG výkonnostní status 0 (70 %) a viscerální postižení (78 %) ve výchozím stavu. Většina subjektů měla mutaci V600E v genu BRAF (89 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Aktualizovaná analýza celkového přežití (13. březen 2015) vykazovala statisticky významné zlepšení celkového přežití pro kombinovanou terapii ve srovnání s vemurafenibem v monoterapii (obrázek 2). Výskyt celkového přežití ve 12 měsících byl 72 % u kombinované terapie a 65 % u vemurafenibu.

Obrázek 2 Kaplan-Meierovy křivky aktualizovaných analýz celkového přežití studie MEK116513

Tabulka 7 Výsledky účinnosti v studii MEK116513 (COMBI-v)

Cílový parametr	Dabrafenib + Trametinib (N = 352)	Vemurafenib (N = 352)
PFS
Progrese onemocnění nebo	166 (47)	217 (62)
úmrtí,
n (%)
Medián PFS (měsíce)	11,4	7,3
(95 % CI)	(9,9; 14,9)	(5,8; 7,8)
Míra rizika	0,56
(95 % CI)	(0,46; 0,69)
P value	< 0,001
ORRb	226 (64)	180 (51)
(95 % CI)	(59,1; 69,4)	(46,1; 56,8)
ORR rozdíl		13
(95 % CI)	(5,7; 20,2)
P hodnota	0,0005
DoR (měsíce)
Medián	13,8	7,5
(95 % CI)	(11,0; NR)	(7,3; 9,3)

Předchozí léčba BRAF inhibitorem

Údaje o pacientech užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem, u nichž došlo k progresi onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené.

Část B studie BRF113220 zahrnovala kohortu 26 pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem. Kombinace trametinibu v dávce 2 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg vykazovala omezenou klinickou aktivitu u pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem (viz bod 4.4). Četnost odpovědi hodnocená zkoušejícími byla 15 % (95 % CI: 4,4; 34,9) a medián PFS byl 3,6 měsíce (95 % CI: 1,9; 5,2). Podobné výsledky byly hlášeny u 45 % pacientů, kteří přestoupili z monoterapie dabrafenibem na léčbu kombinací trametinibu 2 mg jednou denně s dabrafenibem 150 mg dvakrát denně v části C této studie. Výskyt odpovědi u těchto pacientů byl 13 % (95 % CI:

5,0; 27,0), medián PFS byl 3,6 měsíce (95 % CI: 2, 4).

Trametinib v monoterapii

Pacienti dříve neléčení

Účinnost a bezpečnost trametinibu byly hodnoceny u pacientů s melanomem s mutací genu BRAF (V600E a V600K) v randomizované, otevřené studii fáze III (MEK114267). U pacientů bylo nutné ověřit status mutace V600 genu BRAF.

Pacienti (N = 322), kteří nebyli dříve léčeni nebo absolvovali jednu předchozí chemoterapii pro metastatické onemocnění [populace podle léčebného záměru, Intent to Treat (ITT) population], byli randomizováni 2:1 buď do ramene s trametinibem v dávce 2 mg jednou denně nebo do ramene s chemoterapií (dakarbazin 1 000 mg/m² každé 3 týdny nebo paklitaxel 175 mg/m² každé 3 týdny). Léčba u všech pacientů pokračovala do progrese onemocnění, úmrtí nebo vysazení léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo hodnocení účinnosti trametinibu v porovnání s chemoterapií se zaměřením na přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) u pacientů s pokročilým/metastatickým melanomem s pozitivní mutací V600E genu BRAF bez anamnézy mozkových metastáz (N = 273), kteří byli považováni za primární populaci k hodnocení účinnosti. Sekundární cílové parametry byly přežití bez progrese u ITT populace a celkové přežití (overall survival, OS), celkový podíl odpovědí na léčbu (overall response rate, ORR) a trvání odpovědi u primární populace k hodnocení účinnosti a ITT populace. Pacientům v rameni s chemoterapií bylo po nezávislém potvrzení progrese onemocnění umožněno přejít do ramene s trametinibem. Z pacientů v rameni s chemoterapií, u kterých byla potvrzena progrese onemocnění, přešlo celkem 51 (47 %) na léčbu trametinibem.

Výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami v primární populaci k hodnocení účinnosti a v ITT populaci vyrovnané. V ITT populaci bylo 54 % mužů a všichni byli běloši. Medián věku činil 54 let (22 % bylo ve věku > 65 let); všichni pacienti měli ECOG status 0 nebo 1; a 3 % pacientů měla mozkové metastázy v anamnéze. Většina pacientů (87 %) v ITT populaci měla mutaci V600E genu BRAF a 12 % pacientů mělo mutaci V600K genu BRAF. Většina pacientů (66 %) neabsolvovala žádnou předchozí chemoterapii pro pokročilé nebo metastatické onemocnění.

Výsledky účinnosti v primární populaci k hodnocení účinnosti byly shodné s výsledky v ITT populaci, z tohoto důvodu jsou v tabulce 8 uvedeny pouze výsledky účinnosti pro ITT populaci. Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití hodnoceného investigátory (post-hoc analýza z 20. května 2013) jsou zobrazeny na obrázku 3.

Tabulka 8 Výsledky účinnosti hodnocené investigátory (ITT populace)

Cílový parametr	Trametinib	Chemoterapiea
Přežití bez progrese (PFS)	(N = 214)	(N = 108)
Medián PFS (měsíce)	4,8	1,5
(95 % IS)	(4,3; 4,9)	(1,4; 2,7)
Poměr rizik	0,45
(95 % IS)	(0,33; 0,63)
P hodnota	< 0,0001
Celkový podíl odpovědí na léčbu (%)	22	8
ITT = Populace podle léčebného záměru (Intent to Treat); PFS = Přežití bez progrese (Progression-free survival); IS = interval spolehlivosti.
a Chemoterapie - skupina zahrnovala pacienty léčené dakarbazinem (DTIC) v dávce 1000 mg/m2 každé 3 týdny nebo paklitaxelem v dávce 175 mg/m2 každé 3 týdny.

V podskupině pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600K byly výsledky PFS shodné (HR = 0,50; [95 % IS: 0,18, 1,35], p = 0,0788).

Dodatečná analýza celkového přežití byla provedena na základě údajů, které byly k dispozici k 20. květnu 2013, viz tabulka 9. V říjnu 2011 přešlo 47 % pacientů z původní léčby na léčbu trametinibem, zatímco v květnu 2013 to bylo 65 % pacientů.

Tabulka 9 Údaje o přežití pacientů z primární a post-hoc analýzy

Ukončení sběru dat k	Léčba	Počet úmrtí (%)	Medián měsíců OS (95 % IS)	Poměr rizik (95 % IS)	Procento přežití po 12 měsících (95 % IS)
26. říjnu 2011	Chemoterapie (n = 108)	29 (27)	NR	0,54 (0,32; 0,92)	NR
	Trametinib (n=214)	35 (16)	NR		NR
20. květnu 2013	Chemoterapie (n = 108)	67 (62)	11,3 (7,2; 14,8)	0,78 (0,57; 1,06)	50 (39; 59)
	Trametinib (n=214)	137 (64)	15,6 (14,0; 17,4)		61(54; 67)
NR = nebylo dosaženo

Obrázek 3 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití (OS - ad hoc analýza 20. května 2013)

randomizace pacientů (měsíce)

Předchozí léčba BRAF inhibitory

Do klinické studie fáze II s jedním ramenem, která byla navržena k hodnocení objektivního podílu odpovědí na léčbu, bezpečnosti a farmakokinetiky po podání trametinibu v dávce 2 mg jednou denně u pacientů s metastatickým melanomem s pozitivními mutacemi V600E, V600K nebo V600D genu BRAF byly zařazeny dvě oddělené kohorty pacientů: kohorta A: pacienti po předchozí léčbě BRAF inhibitorem s předchozí léčbou nebo bez další předchozí léčby, kohorta B: pacienti po alespoň jedné předchozí chemoterapii nebo imunoterapii, bez předchozí léčby BRAF inhibitorem.

V kohortě A v této studii nebyla prokázána klinická účinnost trametinibu u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě BRAF inhibitorem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s trametinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Trametinib je po perorálním podání absorbován s mediánem doby do dosažení maximálních plazmatických koncentrací 1,5 hodiny po podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost trametinibu po podání jedné 2mg tablety je 72 % v porovnání s mikrodávkou podanou intravenózně. Expozice trametinibu (C_max a AUC) se po opakovaném podání zvyšovala úměrně podané dávce. Po podání dávky 2 mg denně byl geometrický průměr C_max a AUC(_0-X) v ustáleném stavu 22,2 ng/ml a 370 ng*h/ml a koncentrace před podáním dávky byla 12,1 ng/ml s nízkým poměrem maximální a minimální hladiny (1,8). Variabilita mezi jedinci v ustáleném stavu byla nízká (< 28 %).

Trametinib je po opakované denní dávce akumulován s poměrem průměrné akumulace 6,0 při dávce 2 mg jednou denně. Rovnovážného stavu bylo dosaženo do 15. dne.

Podání jednorázové dávky trametinibu s vysoce tučným, vysoce kalorickým jídlem vedlo k 70 % snížení C_max a 10 % snížení AUC ve srovnání s podáním nalačno (viz body 4.2 a 4.5).

Distribuce

Trametinib je z 97,4 % navázán na lidské plazmatické proteiny. Distribuční objem trametinibu stanovený po intravenózním podání mikrodávky 5 pg je přibližně 1 200 l.

Biotransformace

In vitro studie prokázaly, že hlavním způsobem metabolizace trametinibu je deacetylace, a to buď samotná nebo s monooxygenací nebo v kombinaci s glukuronidací. Oxidace prostřednictvím CYP3A4 je považována za minoritní metabolickou dráhu. Deacetylace je zprostředkována karboxylesterázami (to je karboxylesteráza 1b/c a 2) a může být také zprostředkována jinými hydrolytickými enzymy.

Po jednorázovém i opakovaném podání dávek trametinibu je nemetabolizovaný trametinib hlavní cirkulující složkou v plazmě.

Průměrný terminální poločas po podání jednorázové dávky je 127 hodin (5,3 dne). Plazmatická clearance intravenózně podaného trametinibu je 3,2 l/h.

Celková vyloučená dávka radionuklidem značeného trametinibu je po 10denní době odběru po podání jednorázové perorální dávky radioaktivně značeného trametinibu ve formě roztoku nízká (< 50 %) z důvodu dlouhého eliminačního poločasu. Po podání perorální dávky [14C]-trametinibu je > 80 % radioaktivity vyloučeno stolicí, zatímco < 19 % je vyloučeno močí. Z močí vyloučené dávky radioaktivity připadalo na původní léčivo méně než 0,1 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že mírné zvýšení hladin bilirubinu a/nebo AST (na základě NCI [National Cancer Institute] klasifikace) signifikantně neovlivňuje perorální clearance trametinibu. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje. Protože jaterní metabolismus a biliární sekrece jsou primárními cestami eliminace trametinibu, má podávání trametinibu pacientům se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater probíhat s opatrností (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k nízké renální exkreci nemá porucha funkce ledvin pravděpodobně klinicky významný vliv na farmakokinetiku trametinibu. Farmakokinetika trametinibu byla hodnocena za použití populační farmakokinetické analýzy u 223 pacientů zařazených do klinických studií s trametinibem, kteří měli mírnou poruchu funkce ledvin, a u 35 pacientů, kteří měli středně závažnou poruchu funkce ledvin. Mírná a středně závažná porucha funkce ledvin neměly žádný vliv na expozici trametinibu (< 6 % v obou skupinách). Od pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).

Starší _ pacienti

Na základě populační farmakokinetické analýzy (věkové rozmezí 19 až 92 let) neměl věk klinicky významný vliv na farmakokinetiku trametinibu. Bezpečnostní údaje u pacientů ve věku > 75 let jsou omezené (viz bod 4.8).

Rasa

Ke stanovení vlivu rasy na farmakokinetiku trametinibu není k dispozici dostatek údajů, protože klinická zkušenost je omezená na pacienty bělošské rasy.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily farmakokinetiku trametinibu u pediatrických pacientů.

Pohlaví / tělesná hmotnost

Na základě populační farmakokinetické analýzy mají pohlaví i tělesná hmotnost vliv na perorální clearance trametinibu. Ačkoliv se dá předpokládat, že u žen s nižší tělesnou hmotností bude vyšší expozice trametinibu než u mužů s vyšší tělesnou hmotností, nejsou tyto farmakokinetické rozdíly považovány za klinicky významné a úprava dávkování není zapotřebí.

Účinky trametinibu na enzymy metabolizující léčiva a na přenašeče: In vitro a in vivo údaje naznačují, že trametinib pravděpodobně nemá vliv na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků. Na základě in vitro studií trametinib neinhibuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 a CYP3A4. Bylo zjištěno, že trametinib in vitro inhibuje CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 a indukuje CYP3A4 a inhibuje přenašeče OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp a BCRP. Vzhledem k nízké dávce a nízké klinické systémové expozici oproti in vitro hodnotám pro sílu inhibice nebo indukce se nepředpokládá, že by trametinib in vivo inhiboval nebo indukoval tyto enzymy nebo transportéry, ačkoli přechodná inhibice substrátu BCRP ve střevě může nastat (viz bod 4.5).

Účinky jiných léčiv na trametinib: In vivo a in vitro údaje naznačují, že farmakokinetika trametinibu pravděpodobně není ovlivněna jinými léčivými přípravky. Trametinib není substrátem enzymů CYP ani transportérů BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 a MATE1. Trametinib je in vitro substrátem BSEP a efluxního transportéru P-gp. Ačkoli je nepravděpodobné, že expozice trametinibu je ovlivněna inhibicí BSEP, zvýšené hladiny trametinibu po silné inhibici hepatického P-gp nemůžou být vyloučeny (viz bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie kancerogenity nebyly s trametinibem provedeny. Trametinib nebyl genotoxický ve studiích hodnotících reverzní mutace u bakterií, chromozomální aberace v savčích buňkách a tvorbu mikrojader v kostní dřeni laboratorních potkanů.

Trametinib může narušovat fertilitu u žen, protože ve studiích s opakovanou dávkou u samic laboratorních potkanů bylo při expozicích nižších, než je klinická expozice u člověka podle AUC, pozorováno zvýšení počtu folikulárních cyst a snížení počtu žlutých tělísek.

Dodatečně, u mláďat potkanů, kterým byl podáván trametinib, bylo pozorováno snížení hmotnosti ovárií, mírné zpoždění charakteristických znaků pohlavního dospívání samic (vaginální otvírání a zvýšený výskyt prominentních terminálních koncových pupenů uvnitř mléčné žlázy) a lehká hypertrofie povrchového epitelu dělohy. Všechny tyto účinky byly reverzibilní po vysazení léčby a přisuzované farmakologii. Ve studiích toxicity u laboratorních potkanů a u psů v trvání až 13 týdnů však nebyly pozorovány žádné účinky na samčí reprodukční tkáně.

Ve studiích reprodukční toxicity u laboratorních potkanů a králíků trametinib způsoboval maternální a vývojovou toxicitu. U laboratorních potkanů byly při expozicích nižších nebo mírně vyšších, než jsou klinické expozice u člověka podle AUC, pozorovány snížená fetální hmotnost a zvýšené postimplantační ztráty. U březích králíků byly při subklinických expozicích podle AUC pozorovány snížená fetální hmotnost, zvýšený počet potratů, zvýšená incidence nekompletní osifikace a skeletálních malformací.

Ve studiích s opakovanou dávkou byl vliv expozice trametinibu pozorován převážně na kůži, gastrointestinální trakt, kosti a játra. Většina nálezů byla po vysazení léčiva reverzibilní.

U laboratorních potkanů byly po 8 týdnech podávání dávky > 0,062 mg/kg/den (přibližně 0,8násobek klinické expozice u člověka podle AUC) pozorovány hepatocelulární nekróza a zvýšení transamináz.

U myší byly po 3 týdnech podávání dávky > 0,25 mg/kg/den (přibližně 3násobek klinické expozice u člověka) pozorovány nižší srdeční frekvence, snížení hmotnosti srdce a snížení funkce levé komory bez kardiální histopatologie. U dospělých laboratorních potkanů byla při expozicích srovnatelných s klinickou expozicí u člověka pozorována mineralizace více orgánů, která souvisela se zvýšenou sérovou hladinou fosforu a byla úzce spojena s nekrózou srdce, jater a ledvin a krvácením do plic. U laboratorních potkanů byly pozorovány hypertrofie fýzy a zvýšený kostní obrat, ale neočekává se, že by hypertrofie fýzy byla u dospělého člověka klinicky významná. U laboratorních potkanů a u psů byly po podávání trametinibu v dávce odpovídající klinické expozici nebo nižší pozorovány nekróza kostní dřeně, lymfoidní atrofie v thymu a GALT a lymfoidní nekróza v lymfatických uzlinách, slezině a thymu. Tyto účinky mohou potenciálně narušit imunitní systém. U mláďat potkanů byla po podávání dávky 0,35 mg/kg/den (přibližně 2násobek klinické expozice u dospělého člověka podle AUC) pozorována zvýšená hmotnost srdce bez histopatologie.

Trametinib byl fototoxický v in vitro testu fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla (Neutral Red Uptake, NRU) na myších fibroblastech 3T3 ve výrazně vyšších koncentracích, než jsou klinické expozice (IC₅₀ při 2,92 pg/ml, > 130násobek klinické expozice stanovené na základě C_max). Tyto výsledky naznačují, že riziko fototoxicity u pacientů užívajících trametinib je nízké.

Léčba v kombinaci s dabrafenibem

Ve studii na psech, ve které byla podávaná kombinace trametinibu a dabrafenibu po dobu 4 týdnů, byly pozorovány příznaky gastrointestinální toxicity a snížení množství lymfatických buněk v thymu při užití nižších dávek, než u psů, kterým byl podáván trametinib samostatně. Jinak byla pozorována obdobná toxicita jako u srovnatelných studií s monoterapií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mekinist 0,5 mg potahované tablety Jádro tablety Mannitol (E421)

Mikrokrystalická celulosa (E460) Hypromelosa (E464)

Sodná sůl kroskarmelosy (E468) Magnesium-stearát (E470b) Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

Potahová vrstva tablety Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Žlutý oxid železitý (E172)

Mekinist 2 mg potahované tablety Jádro tablety Mannitol (E421)

Mikrokrystalická celulosa (E460) Hypromelosa (E464)

Sodná sůl kroskarmelosy (E468) Magnesium-stearát (E470b) Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

Potahová vrstva tablety Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Polysorbát 80 (E433)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 18 měsíců Lahvička po otevření: 30 dní

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C).

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Lahvičku uchovávejte pevně zavřenou.

Po prvním otevření může být lahvička uchovávána 30 dní při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem zajištěným proti otevření dětmi. Lahvička obsahuje vysoušedlo.

Velikosti balení: Jedna lahvička obsahuje 7 nebo 30 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Mekinist 0,5 mg potahované tablety

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg potahované tablety

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30. června 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Glaxo Wellcome, S.A.

Avda. Extremadura, 3 09400, Aranda de Duero Burgos Španělsko

Novartis Pharmaceuticals UK Limited

Frimley Business Park

Frimley

Camberley, Surrey GU16 7SR Velká Británie

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberk Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Mekinist 0,5 mg potahované tablety Mekinist 2 mg potahované tablety

trametinibum

'VTento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Mekinist a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mekinist užívat

3.    Jak se přípravek Mekinist užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Mekinist uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Mekinist a k čemu se používá

Přípravek Mekinist je lék, který obsahuje léčivou látku trametinib. Používá se buď samostatně, nebo v kombinaci s jiným lékem obsahujícím dabrafenib, k léčbě určitého typu nádorového onemocnění kůže nazývaného melanom,

-    který má určitou změnu (mutaci) v genu nazývaném BRAF,

-    a který se rozšířil do dalších částí těla, nebo jej nelze odstranit chirurgicky.

Tato mutace v genu mohla způsobit, že melanom vznikl. Tento přípravek se zaměřuje na bílkoviny vytvořené tímto pozměněným genem BRAF a zpomaluje nebo zastavuje vývoj nádorového onemocnění.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mekinist užívat

Přípravek Mekinist má být používán pouze k léčbě melanomu, který má BRAF mutaci. Proto Vám lékař před zahájením léčby provede vyšetření ke stanovení této mutace.

Pokud váš lékař rozhodne, že budete užívat přípravek Mekinist v kombinaci s darafebibem, přečtěte si příbalovou informaci dabrafenibu stejně pečlivě jako tuto příbalovou informaci.

Pokud máte další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

Neužívejte přípravek Mekinist:

• jestliže jste alergický(á) na trametinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Pokud si myslíte, že se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření

Před užitím tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem. Váš lékař potřebuje vědět, jestli:

•    máte problémy s játry. Váš lékař Vám může během léčby tímto přípravkem odebírat vzorky krve, aby sledoval činnost jater.

•    máte nebo jste někdy měl(a) problémy s ledvinami.

•    máte nebo jste někdy měl(a) plícní nebo dýchací problémy.

•    máte problémy se srdcem jako srdeční selhání nebo problémy se srdeční činností.

•    máte problémy s očima, včetně ucpání sítnicové žíly nebo otoku v oku,    který může být

způsoben onemocněním sítnice, kdy dochází k hromadění tekutiny pod sítnicí, zvaným chorioretinopatie.

Dříve než začnete užívat přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, Váš lékař potřebujete

vědět:

•    zda jste měl(a) jiný typ nádorového onemocnění než je melanom, neboť u Vás může být při užívání přípravku Mekinist vyšší riziko vzniku nádorového onemocnění mimo kůži.

Pokud si myslíte, že se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem.

Stavy, kterým musíte věnovat pozornost

U některých osob, které užívají přípravek Mekinist, se mohou rozvinout další stavy (onemocnění), které mohou být závažné. Musíte vědět o důležitých příznacích, kterým máte věnovat pozornost.

Krvácení

Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může způsobit vážné krvácení, včetně krvácení do mozku, do zažívacího ústrojí (např. žaludku, střev, konečníku), nebo do plic a dalších orgánů, které může vést k úmrtí. Příznaky mohou zahrnovat:

•    bolest hlavy, závratě,    nebo pocit slabosti

•    krev ve stolici nebo černou stolici

•    krev v moči

•    bolest žaludku

•    vykašlávání / zvracení krve

Pokud se u vás objeví některý z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.

Porucha srdeční činnosti

Přípravek Mekinist může způsobovat problémy se srdcem nebo může zhoršovat již přítomné problémy (viz také odstavec „Srdeční choroby“ v bodě 4).

Pokud máte poruchu srdeční činnosti, sdělte to svému lékaři. Váš lékař bude před zahájením léčby a v průběhu léčby tímto přípravkem provádět vyšetření, aby zkontroloval, zda Vaše srdce pracuje správně. Neprodleně sdělte svému lékaři, pokud máte: pocit bušení srdce, rychlé nebo nepravidelné činnosti srdce, nebo pokud se u Vás vyskytnou závratě, únava, pocit na omdlení, dušnost, nebo otoky nohou. Pokud to bude nutné, Váš lékař může rozhodnout o přerušení léčby nebo o jejím trvalém ukončení.

Horečka (vysoká teplota)

Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může způsobit horečku, přičemž pravděpodobnost vzniku horečky je vyšší u kombinované léčby. V některých případech se u lidí s horečkou může objevit nízký krevní tlak, závratě nebo jiné příznaky.

Pokud máte teplotu nad 38,5 °C v průběhu užívátní tohoto léku, okamžitě informujte svého lékaře.

Změny na kůži, které mohou být příznakem nového nádorového onemocnění kůže Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může způsobit jiný typ nádorového onemocnění kůže zvané spinocelulární karcinom (cuSCC). Obvykle tento kožní nádor zůstane lokalizovaný, může být chirurgicky odstraněn a pacienti mohou pokračovat v léčbě.

Někteří lidé užívající přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem zaznamenali, že se u nich objevily nové melanomy. Obvykle jsou nové melanomy chirurgicky odstraněny a lidé mohou pokračovat v léčbě.

Lékař Vám bude kůži kontrolovat před zahájením léčby a poté v pravidelných intervalech. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud si všimnete jakékoli změny na kůži během užívání tohoto přípravku nebo po ukončení léčby (viz také bod 4).

Problémy s játry

Přípravek Mekinist, nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem, může způsobit problémy s játry, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů, jako je hepatitida (zánět jater) a jaterní selhání, jenž mohou vést k úmrtí. Lékař Vás bude pravidelně sledovat. Příznaky toho, že Vám játra nepracují správně, mohou zahrnovat:

•    ztrátu chuti k j ídlu

•    nevolnost (pocit na zvracení)

•    zvracení

•    bolest žaludku (břicha)

•    zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka)

•    tmavá moč

•    svědění kůže

Pokud se objeví některé z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.

Problémy s očima

Při užívání tohoto přípravku je nutné podstoupit vyšetření očí. Přípravek Mekinist může způsobovat problémy s očima, včetně slepoty. Užívání přípravku Mekinist se nedoporučuje, pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly, která odvádí krev z oka (okluze retinální žíly). Neprodleně sdělte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby vyskytnou následující příznaky: rozmazané vidění, ztráta vidění nebo jiné změny zraku, barevné body v zorném poli nebo haló (vidění rozostřeného obrysu kolem předmětů). Pokud to bude nutné, Váš lékař může rozhodnout o přerušení léčby nebo o jejím trvalém ukončení.

Plicní nebo dýchací problémy

Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoliv plicní nebo dýchací problémy, včetně potíží s dýcháním, které jsou často doprovázené suchým kašlem, dušností a únavou. Váš lékař může nechat funkci Vašich plic zkontrolovat předtím, než začnete přípravek užívat.

Bolest svalů

Mekinist může vést k rozpadu svalů (rabdomyolýza). Informujte svého lékaře co nejdříve, pokud máte některý z těchto příznaků:

•    bolest svalů

•    tmavou moč v důsledku poškození ledvin

Pokud je to nutné, může lékař rozhodnout o přerušení léčby nebo ji úplně ukončit.

^ Přečtěte si informace v odstavci „Možné závažné nežádoucí účinky“ v bodě 4 této příbalové informace.

Proděravění stěny žaludku nebo střeva (perforace)

Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může zvýšit riziko vzniku proděravění stěny žaludku nebo střeva. Pokud máte silné bolesti břicha, informujte co nejdříve svého lékaře.

Děti a dospívající

Přípravek Mekinist není doporučen pro děti a dospívající, protože účinky přípravku Mekinist na osoby mladší 18 let nejsou známy.

Další léčivé přípravky a přípravek Mekinist

Před započetím léčby informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká i léků dostupných bez lékařského předpisu.

Mějte u sebe seznam léků, které užíváte, abyste ho mohl(a) ukázat svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi, když dostáváte nový lék.

Léčivý přípravek Mekinist s jídlem a pitím

Je důležité, abyste přípravek Mekinist užíval(a) nalačno, protože potrava ovlivňuje způsob, jakým je přípravek vstřebáván (viz bod 3 ).

Těhotenství, kojení a plodnost

Přípravek Mekinist se nedoporučuje užívat v průběhu těhotenství.

•    Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek Mekinist může poškodit nenarozené dítě.

•    Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte v průběhu léčby přípravkem Mekinist a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby používat vhodný způsob antikoncepce.

•    Hormonální antikoncepce (jako jsou tablety, injekce nebo náplasti) nemusí účinkovat správně, pokud zároveň užíváte přípravek Mekinist nebo jej užíváte v kombinované léčbě (Mekinist i dabrafenib). Je nutné, abyste v průběhu léčby timto přípravkem používala další vhodnou metodu antikoncepce, jako je bariérová metoda (např. prezervativ), abyste neotěhotněla.

Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

•    Pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Mekinist, sdělte to neprodleně svému lékaři.

Přípravek Mekinist se nedoporučuje užívat v průběhu kojení.

Není známo, zda složky přípravku Mekinist mohou procházet do mateřského mléka.

Pokud kojíte nebo kojení plánujete, musíte to sdělit svému lékaři. V průběhu léčby přípravkem Mekinist se nedoporučuje kojit. Vy a Váš lékař společně rozhodnete, zda budete užívat přípravek Mekinist, nebo kojit.

Plodnost - muži i ženy

Přípravek Mekinist může narušit plodnost u mužů i u žen.

Užívání přípravku Mekinist s dabrafenibem: Dabrafenib může trvale snížit mužskou plodnost.Muži, kteří užívají dabrafenib, mohou mít navíc snížený počet spermií a jejich počet se po ukončení léčby tímto přípravkem nemusí vrátit na normální hodnoty.

Před zahájením léčby dabrafenibem se poraďte se svým lékařem o možnostech zvýšení Vaší šance mít v budoucnosti děti.

Pokud máte další otázky týkající se vlivu tohoto léčivého přípravku na plodnost, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Mekinist může mít nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vyvarujte se řízení dopravních prostředků a obsluhy strojů, pokud se cítíte unavený(á) nebo slabý(á), pokud máte problémy se zrakem nebo pokud máte pocit, že máte nedostatek energie.

Popis těchto účinků naleznete v dalších bodech (viz body 2 a 4).

Přečtěte si všechny informace uvedené v této příbalové informaci, abyste se seznámil(a) s příslušnými pokyny.

Promluvte si se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud si čímkoli nejste jistý(á). Schopnost řídit nebo obsluhovat stroje může ovlivnit i Vaše onemocnění, příznaky a léčebná situace.

Jak se přípravek Mekinist užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, zdravotní sestrou nebo lékárníkem.

Kolik přípravku se užívá

Obvyklá dávka přípravku Mekinist užívaná buď samostatně nebo v kombinaci s dabrafenibem je jedna 2mg tableta jednou denně. Doporučená dávka dabrafenibu, pokud se užívá v kombinaci s přípravkem Mekinist, je 150 mg dvakrát denně.

Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky, Váš lékař může rozhodnout o snížení dávky.

Neužívejte více přípravku Mekinist, než Vám doporučil Váš lékař.

Jak se přípravek užívá

Tabletu spolkněte celou a zapijte ji sklenicí vody.

Přípravek Mekinist užívejte jednou denně, nalačno (nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle). To znamená:

•    po užití přípravku Mekinist musíte počkat alespoň 1 hodinu, než se můžete najíst,

•    nebo naopak po jídle musíte počkat alespoň 2 hodiny, než můžete užít přípravek Mekinist.

Přípravek Mekinist užívejte každý den přibližně ve stejnou denní dobu.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Mekinist, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) příliš mnoho tablet přípravku Mekinist, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Je-li to možné, ukažte jim balení přípravku Mekinist a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Mekinist

Pokud od vynechané dávky uplynulo méně než 12 hodin, dávku si vezměte, jakmile si vzpomenete. Pokud od vynechané dávky uplynulo více než 12 hodin, dávku vynechejte a vezměte si až následující dávku v obvyklý čas. Poté pokračujte v užívání tablet pravidelně dále jako obvykle.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Mekinist

Užívejte přípravek Mekinist tak dlouho, jak Vám doporučil Váš lékař. Nepřestávejte s léčbou, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Jak byste měl(a) užívat přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem

•    Užívejte přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem přesně dle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Neměňte dávku nebo nepřestávejte užívat přípravek Mekinist nebo dabrafenib, dokud Vám to Váš lékař, zdravotní sestra nebo lékárník neřekne.

•    Užívejte přípravek Mekinist jedenkrát denně a dabrafenib užívejte dvakrát denně. Užívat oba léky ve stejnou dobu může být vhodné k osvojení si návyku na každý den. Přípravek Mekinist by měl být užíván buď společně s ranní dávkou dabrafenibu, nebo s večerní dávkou. Dabrafenib by měl být užíván 12 hodin poté.

•    Užívejte Mekinist a dabrafenib nalačno nejméně hodinu před jídlem, nebo dvě hodiny po jídle. Zapíjejte ho plnou sklenicí vody.

•    Jestliže zapomenete užít dávku přípravku Mekinist nebo dabrafenibu, vezměte si ji, jakmile si vzpomeňte: Tuto zapomenutou dávku si neberte v případě, že:

o Je to méně než 12 hodin do následující dávky přípravku Mekinist, který se užívá jednou denně.

o Jestliže je to méně než 6 hodin do následující dávky dabrafenibu, který se užívá dvakrát denně.

•    Jestliže jste užil(a) více přípravku Mekinist nebo dabrafenibu, okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru. Vezměte si tablety přípravku Mekinist a tobolky dabrafenibu s sebou, pokud to bude možné. Jestliže to bude možné, ukažte jim balení přípravku Mekinist a dabrafenibu s jednotlivými příbalovými informacemi.

•    Jestliže se u vás objeví nežádoucí účinky, lékař se může rozhodnout, že Vám sníží dávky přípravku Mekinist a dabrafenibu. Užívejte dávku přípravku Mekinist a dabrafenib přesně dle toho, jak Vám řekl lékař, zdravotní sestra nebo lékárník.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky

Srdeční choroby

Přípravek Mekinist může ovlivnit schopnost srdce pumpovat krev. To může s větší pravděpodobností nastat u lidí, kteří již mají nějaké srdeční problémy. Během léčby přípravkem Mekinist budete podstupovat vyšetření, aby byly odhaleny jakékoli srdeční problémy. Známky a příznaky srdečních problémů zahrnují:

•    pocit bušení srdce, rychlé nebo nepravidelné činnosti srdce,

•    závratě,

•    únavu,

•    pocit na omdlení,

•    dušnost,

•    otoky nohou.

Neprodleně informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky, ať už poprvé nebo se zhoršují.

Vysoký krevní tlak

Přípravek Mekinist může způsobit vznik nebo zhoršení vysokého krevního tlaku (hypertenze). Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám mají během léčby přípravkem Mekinist kontrolovat krevní tlak. Neprodleně kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás vyskytne vysoký krevní tlak, dojde ke zhoršení, pokud už vysoký tlak máte, nebo máte silné bolesti hlavy, pocit na omdlení nebo závratě.

Problémy s krvácením

Přípravek Mekinist může způsobit závažné problémy s krvácením, zejména v mozku nebo žaludku. Neprodleně kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru a zajistěte si lékařskou pomoc, pokud máte jakékoli neobvyklé příznaky krvácení:

•    bolesti hlavy, závratě nebo slabost,

•    vykašlávání krve nebo krevních sraženin,

•    zvracení krve nebo hmoty, která vypadá jako kávová sedlina,

•    červenou nebo černou stolici, která má dehtovitý vzhled.

Problémy s očima (viděním)

Přípravek Mekinist může způsobit problémy s očima. Užívání přípravku Mekinist se nedoporučuje, pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly, která odvádí krev z oka (okluze retinální žíly). Před zahájením léčby přípravkem Mekinist a v jejím průběhu Vám může lékař doporučit oční vyšetření. Váš lékař Vám může nařídit, abyste přestal(a) užívat přípravek Mekinist nebo Vás poslat ke specializovanému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou známky a příznaky týkající se vidění, které zahrnují:

•    ztrátu zraku,

•    zarudnutí a podráždění očí,

•    barevné body v zorném poli,

•    haló (vidění rozostřeného obrysu kolem předmětů),

•    rozmazané vidění.

Kožní problémy

Pokud zaznamenáte jakékoliv změny na své kůži během užívání tohoto přípravku, prosím, poraďte se co nejdříve se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Až u 3 ze 100 lidí, kteří užívají Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, se může vyskytnout jiný typ rakoviny kůže zvaný spinocelulární karcinom (kožní karcinom skvamózních buněk,cuSCC). U jiných se může rozvinout určitý typ rakoviny kůže zvaný bazaliom (BCC). Obvykle tyto kožní změny zůstanou lokalizované, mohou být chirurgicky odstraněny a léčba přípravkem Mekinist a dabrafenibem může pokračovat bez přerušení.

U některých lidí, kteří užívají přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, se může vyskytnout nový melanom. Tyto melanomy jsou obvykle chirurgicky odstraněny a léčba přípravkem Mekinist a dabrafenibem může pokračovat bez přerušení.

Lékař Vám zkontroluje kůži dříve, než začnete dabrafenib užívat, znovu ji bude kontrolovat každý měsíc během užívání tohoto přípravku a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. To vše proto, aby včas zjistil případné nové nádory kůže.

Lékař Vám bude také kontrolovat hlavu, krk, ústa, lymfatické uzliny a bude Vám také pravidelně vyšetřovat oblast hrudníku a břicha (pomocí tzv. CT). Může také provádět krevní testy. Jedním z účelů těchto kontrol je zjistit, zda se uvnitř Vašeho těla nevyvíjí některý jiný typ nádorového onemocnění, včetně spinocelulárního karcinomu. Vyšetření pánve (u žen) a vyšetření konečníku se rovněž doporučuje před začátkem a na konci léčby.

Kontrolujte svou kůži pravidelně během léčby.

Jestliže zaznamenáte následující:

•    nové bradavice

•    bolest kůže nebo načervenalou ránu, která se nehojí, nebo dokonce krvácí

•    změnu velikosti nebo barvy mateřského znaménka

^ Sdělte to co nejdříve svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře - a to jak při prvních projevech, tak i při zhoršení.

Přípravek Mekinist jak samostatně, tak v kombinaci s dabrefenibem může způsobit vyrážku nebo vyrážku podobnou akné. Řiďte se pokyny svého lékaře, které se týkají předcházení vzniku vyrážky. Co nejdříve sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky poprvé nebo pokud se zhoršují.

Neprodleně kontaktujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne závažná kožní vyrážka s některým z následujících příznaků: puchýře na kůži, puchýře nebo vředy v ústech, odlupování kůže, horečka, zarudnutí nebo otok obličeje nebo chodidel.

Neprodleně informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás vyskytne jakákoli kožní vyrážka, nebo pokud se již přítomná vyrážka zhoršuje.

Bolest svalů

Přípravek Mekinist může způsobit rozpad svalové tkáně (rhabdomyolýzu). Sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře jestliže máte nový nebo se opakující příznak zahrnující:

•    bolest svalů,

•    tmavou moč v důsledku poškození ledvin.

Problémy s plícemi nebo dýcháním

Přípravek Mekinist může způsobit zánět plic (pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění). Sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud u Vás nově vzniknou, nebo se zhoršují příznaky problémů s plícemi nebo dýcháním, které zahrnují:

•    dušnost,

•    kašel

•    únava.

Další nežádoucí účinky, které se mohou objevit, když budete užívat přípravek Mekinist samostatně, jsou:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):

•    kožní vyrážka, kožní vyrážka podobná akné, zčervenání obličeje, suchá nebo svědivá kůže (viz také odstavec „Kožní problémy“ v předchozím textu bodu 4),

•    průjem,

•    pocit na zvracení (nevolnost), zvracení,

•    zácpa,

•    bolest břicha,

•    sucho v ústech,

•    nedostatek energie, pocit slabosti nebo únavy,

•    otoky rukou nebo nohou,

•    neobvyklá ztráta vlasů nebo j ej ich řídnutí,

•    vysoký krevní tlak (hypertenze),

•    krvácení na různých místech těla, které může být mírné nebo závažné,

•    horečka (vysoká tělesná teplota),

•    kašel,

•    dušnost.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

•    zánět vlasových váčků v kůži,

•    kožní vyrážka s hnisavými puchýři (viz také odstavec „Kožní problémy“ v předchozím textu bodu 4),

•    zčervenání, rozpraskání kůže,

•    infekce kůže (celulitida),

•    poruchy nehtů, jako jsou změny nehtového    lůžka,    bolest nehtu, infekce a otok kutikuly (kůžičky

kryjící okraj nehtu),

•    červené, bolestivé ruce a nohy,

•    krvácení z nosu,

•    dehydratace (nízká hladina vody nebo tělesných tekutin),

•    bolest úst nebo vředy v ústech, zánět sliznic,

•    zánět plic (pneumonitida nebo intersticiální    plicní    onemocnění),

•    otok obličeje, lokalizovaný tkáňový otok,

•    otok kolem očí,

•    rozmazané vidění,

•    problémy se zrakem (viz také odstavec „Problémy s očima (viděním)“ v předchozím textu bodu 4),

•    změny ve způsobu, jakým srdce pumpuje krev (porucha funkce levé komory srdeční), (viz také odstavec „Srdeční choroby“ v předchozím textu bodu 4),

•    nižší tepová frekvence než je normální rozmezí a/nebo pokles tepové frekvence,

•    abnormální výsledky krevních jatemích testů, snížení počtu červených krvinek (anémie), abnormální výsledky testů ke stanovení kreatinkinázy, enzymu, který se nachází zejména v srdci, mozku a kosterních svalech,

•    alergická reakce (přecitlivělost).

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

•    ucpání žíly, která odvádí krev z oka (okluze retinální žíly), (viz také odstavec „Problémy s očima (viděním)“ v předchozím textu bodu 4),

•    otok oka způsobený pronikáním tekutiny (chorioretinopatie), (viz také odstavec „Problémy s očima (viděním)“ v předchozím textu bodu 4),

•    rozpad svalů, který může způsobovat bolest svalů a poškození ledvin (rhabdomyolýza),

•    otok nervů na zadní straně oka (edém papily zrakového nervu), (viz také odstavec „Problémy s očima (viděním)“ v předchozím textu bodu 4),

•    oddělení zadní vrstvy oka citlivé na světlo (sítnice) od podpůrné vrstvy (odchlípení sítnice), (viz také odstavec „Problémy s očima (viděním)“ v předchozím textu bodu 4),

•    méně účinné pumpování krve srdcem, což způsobuje dušnost, extrémní únavu a otoky kotníků a nohou (srdeční selhání),

•    proděravění (perforace) stěny žaludku nebo střeva,

•    zánět střev (kolitida).

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Nežádoucí účinky při užívání přípravku Mekinist společně s dabrafenibem

Budete-li užívat Mekinist společně s dabrafenibem, může u Vás dojít k některému z nežádoucích účinků uvedených v seznamu výše, i když frekvence se může lišit (může být zvýšena nebo snížena).

Může u Vás dojít také k dalším nežádoucím účinkům v důsledku současného užívání dabrafenibu,

které jsou zmíněny v níže uvedeném seznamu.

Jestliže se u Vás objeví některý z těchto příznaků, sdělte to co nejdříve svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře, a to jak při prvních projevech, tak při jejich zhoršení.

Pro získání detailní informace o nežádoucích účincích dabrafenibu si, prosím, přečtěte jeho příbalovou informaci.

Nežádoucí účinky, které se u Vás mohou objevit při užívání přípravku Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, jsou následující:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):

•    závratě

•    zimnice

•    vysoká teplota

•    vyrážka, suchá kůže, svědění, kožní problémy podobné akné

•    snížená chuť k j ídlu

•    bolest hlavy

•    vysoký krevní tlak

•    kašel

•    bolest břicha

•    nevolnost (pocit na zvracení), zvracení

•    průjem

•    zácpa

•    bolest kloubů, bolest svalů, nebo bolest v rukou nebo nohou

•    nedostatek energie, pocit slabosti

otoky rukou nebo nohou

•    nosní a krční zánět

•    krvácení (hemoragie)

•    infekce močového ústrojí

Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech

•    nízká hladina bílých krvinek

•    abnormální výsledky krevních testů vztahujících se k játrům

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

•    nízký krevní tlak

•    nadměrné pocení

•    kožní nežádoucí účinky včetně hrubých šupinatých skvrn na kůži, kožní vyrážka s puchýřky naplněnými hnisem, hnědé nebo nažloutlé zesílení kůže, hrbolky na kůži, praskání kůže, výrůstky na kůži podobné bradavicím nebo zarudnutí a otok dlaní, prstů a chodidel, spinocelulární karcinom (typ rakoviny kůže), zánět tukové vrstvy pod kůží, papilom (typ nádoru kůže, který není obvykle škodlivý), infekce kůže (celulitida), zánět vlasových váčků v kůži

•    poruchy nehtů, jako jsou změny nehtového lůžka, bolest nehtů, infekce a otok okolní kůže

•    neobvyklá ztráta vlasů nebo řídnutí

•    dehydratace (nízká hladina vody    nebo tekutiny)

•    rozmazané vidění, problémy se zrakem

•    dušnost

•    bolest v ústech nebo vředy v ústech, zánět sliznice

•    sucho v ústech

•    onemocnění podobné chřipce

•    svalové křeče

•    otok obličeje

•    noční pocení

•    méně výkonná činnost srdce

•    nižší tepová frekvence než je normální rozmezí a/nebo pokles tepové frekvence

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech

•    snížení počtu krevních destiček (buňky, které pomáhají srážení krve)

•    snížení počtu červených krvinek (anémie) a určitého typu bílých krvinek (leukopenie)

•    nízká hladina sodíku v krvi

•    zvýšení některých látek    (enzymů), produkovaných játry

•    zvýšení kreatinfosfokinázy, enzymu, který se vyskytuje převážně v srdci, mozku a kosterním svalstvu

•    zvýšení hladiny cukru v krvi

•    nízká hladina fosfátů v krvi

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

•    alergické reakce

•    oční změny včetně otoku v oku způsobeného změnami na sítnici (chorioretinopatie), zánět oka (uveitida), oddělení sítnice (vrstvy citlivé na světlo v zadní části oka) z její podpůrné vrstvy (odchlípení sítnice) a otok kolem očí

•    otok obličeje, lokalizovaný otok tkání

•    zánět slinivky břišní

•    selhání ledvin, zánět ledvin

•    zánět plic (pneumonie)

•    nový primární melanom

•    proděravění (perforace) stěny žaludku nebo střeva

•    zánět střev (kolitida)

Četnost není známá (z dostupných údajů nelze určit):

• zánět srdečního svalu (myokarditida), který se může projevit jako dušnost, horečka, bušení srdce a bolest na hrudi.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Mekinist uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (při 2 °C až 8 °C).

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Lahvičku uchovávejte pevně zavřenou. Lahvička obsahuje vysoušedlo v malém obalu tvaru válce. Vysoušedlo neodstraňujte ani nejezte.

Lahvička nemá být uchovávána mimo chladničku po dobu delší než 30 dní.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Mekinist obsahuje

-    Léčivou látkou je trametinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinibum et dimethylis sulfoxidum v množství odpovídajícím trametinibum 0,5 mg nebo 2 mg.

-    Dalšími složkami jsou

-    Tableta: mannitol (E421), mikrokrystalická celulosa (E460), hypromelosa (E464), sodná sůl kroskarmelosy (E468), magnesium-stearát (E470b), natrium-lauryl-sulfát a koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551).

-    Potahová vrstva: hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol, žlutý oxid železitý (E172) (v 0,5mg tabletách), polysorbát 80 (E433) (v 2mg tabletách) a červený oxid železitý (E172) (v 2mg tabletách).

Jak přípravek Mekinist vypadá a co obsahuje toto balení

Mekinist 0,5 mg potahované tablety jsou žluté, téměř oválné, bikonvexní tablety s potiskem „GS“ na jedné straně a „TFC“ na druhé straně.

Mekinist 2 mg potahované tablety jsou růžové, kulaté, bikonvexní tablety s potiskem „GS“ na jedné straně a „HMJ“ na druhé straně.

Potahované tablety jsou dodávány v neprůhledných bílých plastových lahvičkách s plastovým šroubovacím uzávěrem.

Lahvička rovněž obsahuje jako vysoušedlo silikagel v malém obalu tvaru válce. Toto vysoušedlo musíte ponechat uvnitř láhve a nesmíte ho sníst.

Lahvička obsahuje 7 nebo 30 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

Výrobce

Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura, 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Španělsko Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, Velká Británie

Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D 90429 Norimberk, Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien    Lietuva

Novartis Pharma N.V.    Novartis Pharma Services Inc.

Malta

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810	Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
EkXáSa Novartis (Hellas) A.E.B.E. Tn^: +30 210 281 17 12	Osterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Espaňa Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00	Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00	Portugal Novartis Farma - Produtos Farmaceuticos, S.A Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220	Románia Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55	Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1	Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Kónpoq Novartis Pharma Services Inc. Tn^: +357 22 690 690	Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 67 887 070	United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

PŘÍLOHA IV

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI

Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) trametinibu dospěl výbor CHMP k těmto vědeckým závěrům:

Byly zaznamenány celkem tři případy myokarditidy u pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem. Všechny tři případy byly hlášeny v souvislosti s léčbou kombinací trametinib / dabrafenib a byly klasifikovány jako závažné. Jeden případ byl fatální, ve dvou případech došlo k úpravě stavu pacientů po vysazení kombinace trametinib / dabrafenib. Pro časovou souvislost, pro souvislost s úpravou stavu po vysazení léků a pro nepřítomnost přesvědčivých alternativních příčin zhodnotil PRAC na základě předložených důkazů kauzální vztah mezi myokarditidou a užíváním kombinace trametinib / dabrafenib jako pravděpodobný v obou případech, kdy nedošlo k úmrtí.

Navíc v kontextu myokarditidy jako potenciálně život ohrožující příhody, která nemusí být správně diagnostikována, doporučil výbor PRAC aktualizovat stávající upozornění na možné snížení ejekční frakce lévé komory srdeční / dysfunkci levé komory srdeční tak, aby zahrnovalo referenci na výše popsané případy myokarditidy pro zvýšení pozornosti lékařů vůči možnému riziku tohoto nežádoucího účinku a upozornilo na to, že po vysazení léčby myokarditida odezněla.

S ohledem na dostupné údaje, uváděné v posuzovaném PSUR, považuje výbor PRAC změny v údajích o léčivém přípravku za oprávněné.

Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se trametinibu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího trametinib zůstává nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.

Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.

60