sp.zn.sukls165982/2014 a k sp.zn.sukls189995/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

MEDORAM plus H 2,5/12,5 mg MEDORAM plus H 5/25 mg Tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

MEDORAM plus H 2,5/12,5 mg: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

MEDORAM plus H 5/25 mg: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy

MEDORAM plus H 2,5/12,5 mg: monohydrát laktózy 64,5 mg

MEDORAM plus H 5/25 mg: monohydrát laktózy 129 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta

MEDORAM plus H 2,5/12,5 mg

Bílé až téměř bílé podlouhlé nepotahované ploché tablety 4 x 8 mm s půlicí rýhou na jedné straně a s vyraženým označením „12.5“na straně druhé.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

MEDORAM plus H 5/25 mg

Bílé až téměř bílé podlouhlé nepotahované ploché tablety 5 x 10 mm s půlicí rýhou na jedné straně a obou hranách a s vyraženým označením „25“na straně druhé.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Fixní kombinace je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak se nedaří dostatečně upravit samotným ramiprilem nebo samotným hydrochlorothiazidem.

4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování

Dospělí

Dávku je třeba individuálně přizpůsobit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a na základě krevního tlaku. Podávání kombinovaných tablet s fixní dávkou ramiprilu a hydrochlorothiazidu se doporučuje obvykle po titraci dávky s jednou ze složek.

Léčba přípravkem MEDORAM plus H má začínat na nejnižší doporučené dávce. V případě potřeby je možné dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadované úrovně krevního tlaku. Maximální povolená denní dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu za den.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti léčení diuretiky

U pacientů současně léčených diuretiky je zapotřebí zvýšená opatrnost, protože se v začátcích léčby může vyskytnout hypotenze (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Před začátkem léčby přípravkem MEDORAM plus H je nutné zvážit snížení dávek diuretik anebo léčbu diuretiky přerušit.

Pokud to není možné, je doporučeno zahájit léčbu s nejnižší možnou dávkou ramiprilu (1,25 mg denně) podanou samostatně a postupně dávku zvýšit maximálně na 2,5 mg ramiprilu / 12,5 mg hydrochlorothiazidu denně.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Při závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je MEDORAM plus H kontraindikován, protože obsahuje hydrochlorothiazid (viz bod 4.3).

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin může být zapotřebí snížit dávku MEDORAM plus H. Pacientům, kteří mají clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, by měla být podávána dávka s nejnižší fixní kombinací ramiprilu a hydrochlorothiazidu po podání samostatné dávky ramiprilu. Maximální povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater mírného až středního stupně je možné léčbu přípravkem MEDORAM plus H zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Při závažném poškození jater je MEDORAM plus H kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Úvodní dávky musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem MEDORAM plus H nedoporučuje z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání

Perorální podání

Doporučuje se užívat MEDORAM plus H jednou denně, každý den ve stejnou denní dobu, nejlépe ráno.

MEDORAM plus H je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).

MEDORAM plus H je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na ramipril nebo na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertuj ící enzym) inhibitor, hydrochlorothiazid a jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)

•    Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5)

•    Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční ledvině

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

•    Kojení (viz bod 4.6)

•    Závažná porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min u nedialyzovaných pacientů.

•    Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které léčba přípravkem MEDORAM plus H může zhoršit (viz bod 4.4)

•    Závažná porucha funkce j ater, hepatická encefalopatie.

•    Současné užívání MEDORAM plus H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní skupiny pacientů Těhotenství

V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AIIR okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

•    Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem

U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nezbytné například u těchto pacientů:

•    Pacienti se závažnou hypertenzí

•    Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce

•    Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)

•    Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční

•    Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů užívajících diuretika)

•    Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem

•    Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.

Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přeplnění).

Operace

Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je např. ramipril, jeden den před operací.

Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

•    Primární hyperaldosteronismus

Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu není lékem volby pro léčbu primárního hyperaldosteronismu. Jestliže ramipril + hydrochlorothiazid užívají pacienti s primárním hyperaldosteronismem, je nutné monitorovat plazmatickou hladinu draslíku.

•    Starší pacienti Viz bod 4.2.

•    Pacienti s poruchou funkce jater

Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou, včetně léčby hydrochlorothiazidem, mohou u pacientů s onemocněním jater navodit jaterní encefalopatii.

Sledování renálních funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce anebo po transplantaci ledviny nebo s renovaskulární chorobou včetně pacientů s hemodynamicky relevantní unilaterální stenózou renální artérie.

Poruchy ledvin

U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy urychlit urémii. U pacientů s poruchou funkce ledvin se mohou rozvinout kumulativní účinky léčivého přípravku. Jestliže se prokáže progredující zhoršení funkce ledvin, které je indikované zvýšením hladiny neproteinového dusíku, je nutné důkladně přehodnotit léčbu a uvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).

Elektrolytová nerovnováha

Podobně jako u ostatních pacientů, kteří jsou léčeni diuretiky, je zapotřebí provádět v příslušných intervalech pravidelné stanovení elektrolytů v séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit nerovnováhu tekutin a elektrolytů (hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). I když může při užívání thiazidových diuretik vzniknout hypokalémie, souběžná léčba ramiprilem může hypokalémii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokalémie je největší u pacientů s cirhózou jater, u pacientů s velkou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a u pacientů současně léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření plazmatické hladiny draslíku je třeba provést v prvním týdnu po zahájení léčby. Jestliže se zjistí nízká hladina draslíku, je vyžadována její úprava.

Může se vyskytnout diluční hyponatrémie. Snížení hladiny sodíku může být na začátku asymptomatické, a proto je nezbytně nutné pravidelně kontrolovat hladinu sodíku. U starších pacientů a pacientů s cirhózou mají být kontroly častější.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezémii. Hyperkalémie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně MEDORAM plus H byla pozorována hyperkalémie. K pacientům s rizikem hyperkalémie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (více než 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem nebo pacienti užívající draselné soli, kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě a také onemocnění jako např. dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Jestliže je považováno současné užívání výše uvedených přípravků za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5).

Hepatická encefalopatie

Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou včetně léčby hydrochlorothiazidem mohou u pacientů s onemocněním jater navodit hepatickou encefalopatii. V případě hepatické encefalopatie musí být léčba okamžitě ukončena.

Hyperkalcémie

Hydrochlorothiazid stimuluje renální reabsorpci kalcia a může způsobit hyperkalcémii. Rovněž může interferovat při testování funkce příštítných tělísek.

Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8). V případě angioedému musí být léčba přípravkem MEDORAM plus H ukončena.

Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně MEDORAM plus H (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).

Příznaky střevního angioedému vymizely po vysazení ACE inhibitoru.

AnafVlaktické reakce po dobu desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby přípravkem MEDORAM plus H.

Neutropénie / agranulocytóza

Vzácně se vyskytla neutropénie/agranulocytóza a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopénii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem

Hydrochlorothiazid - sulfonamid, může způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Symptomy zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti nebo bolest oka a obvykle se objeví během několika hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit okamžitou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Mezi rizikové faktory vzniku akutního glaukomu s uzavřeným úhlem může patřit alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Rozdíly mezi etniky

ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními. Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Sportovci

Hydrochlorothiazid může způsobit pozitivní výsledek dopingového testu.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidy může snížit glukózovou toleranci. U diabetických pacientů může být nutné upravit dávku inzulínu nebo perorálních hypoglykemik. V průběhu léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

Léčba thiazidy byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů může léčba thiazidy vyvolat hyperurikémii nebo dnu.

Kašel

Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy kašle.

Jiné

U pacientů s alergií v anamnéze nebo s astmatem bronchiale v anamnéze, ale i bez těchto anamnéz, se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Byla popsána možnost exacerbace nebo aktivace systémového lupusu erythematodes.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

U citlivých jedinců byla hlášena hypotenze, synkopa, hyperkalémie a změny renálních funkcí (včetně akutního selhání ledvin) zejména při kombinaci přípravků, které ovlivňují tento systém. Dvojitá blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. při podávání ramiprilu s ostatními blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron) se proto nedoporučuje. Pokud je současné podávání považováno za nezbytné, doporučuje se pečlivé sledování renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými vrozenými poruchami intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce, nesmí tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Upozornění pro použití

Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporinu)

Může se vyskytnout hyperkalémie, proto se vyžaduje sledování hladiny draslíku v séru.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu: Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vasopresorická sympatomimetika a další léky (epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu

Doporučuje se sledovat krevní tlak.

Účinek vazopresorických sympatomimetik může být při současném podávání hydrochlorothiazidu snížen.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek

Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia

ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je třeba sledovat hladinu lithia. Souběžné používání thiazidových diuretik může zvýšit už zvýšené riziko toxicity lithia při léčbě ACE inhibitory. Proto se kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem nedoporučuje.

Antidiabetika včetně inzulínu

Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid může zeslabit účinek antidiabetik. Proto se v úvodní fázi kombinované léčby doporučuje pozorně sledovat hladinu glukózy v krvi.

Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetvlsalicvlová

Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku MEDORAM plus H. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Perorální antikoagulancia

Současné užívání hydrochlorothiazidu může účinek antikoagulancií snížit.

Kortikosteroidv. ACTH, amfotericin B, karbenoxolon. velké množství lékořice, laxativa (v případě dlouhodobého užívání) a jiné kaliuretické látky nebo látky snižující plazmatickou hladinu draslíku

Zvýšené riziko hypokalémie.

Digitalisové přípravky, přípravky prodlužující QT interval a antiarvtmika

Při poruchách elektrolytů (např. hypokalémie. hypomagnezémie) může být zvýšena jejich proarytmická toxicita anebo sníženy antiarytmické účinky.

Metyldopa

Možná hemolýza.

Kolestyramin a jiné enterálně podávané iontoměniče

Snížené vstřebávání hydrochlorothiazidu. Sulfonamidová diuretika by měla být užívána alespoň jednu hodinu před těmito přípravky nebo čtyři až šest hodin po jejich užití.

Svalová relaxancia typu kurare

Možnost zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.

Kalciové soli a léčivé přípravky zvyšující plazmatickou hladinu kalcia

V    případě souběžného podávání hydrochlorothiazidu je možné očekávat zvýšení sérové hladiny kalcia. proto je vyžadováno pozorné sledování koncentrace kalcia v séru.

Karbamazepin

Riziko hyponatrémie v důsledku znásobení účinku hydrochlorothiazidu.

Kontrastní média obsahující jód

V    případě dehydratace zapříčiněné užíváním diuretik včetně hydrochlorothiazidu existuje zvýšené riziko akutní poruchy ledvin. zejména při užívání vysokých dávek kontrastních médií obsahujících jód.

Penicilín

Hydrochlorothiazid je vylučován v distálním tubulu a redukuje vylučování penicilinu.

Chinin

Hydrochlorothiazid snižuje vylučování chininu.

Heparin

Může zvýšit koncentraci draslíku v séru.

Vildagliptin

U pacientů užívajících ACE inhibitory a vildagliptin byl zjištěn častější výskyt angioedému.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nedoporučuje se užívat MEDORAM plus H v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pokud jde o riziko teratogenity. epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý. přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné. musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí. že je pacientka těhotná. musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a pokud je to vhodné. musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem / antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRA) v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalémie (viz také body 4.3 a 4.4).

V    případě dlouhodobého užívání během třetího trimestru těhotenství může hydrochlorothiazid způsobit fetoplacentární ischemii a zpomalení růstu. Navíc byly popsány vzácné případy hypoglykémie a trombocytopénie u novorozenců při expozici blízko termínu porodu. Hydrochlorothiazid může snížit plazmatický objem a uteroplacentární průtok krve.

Hydrochlorothiazid by neměl být používán k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie kvůli riziku snížení plazmatického objemu a placentární hypoperfUse, bez příznivého účinku na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazid by neměl být používán k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen, kromě vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu.

Kojení

MEDORAM plus H je kontraindikován při kojení.

Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že účinky u kojených dětí jsou pravděpodobné, když se terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu podává kojícím matkám. Nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se užívání ramiprilu během kojení a je preferována alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Thiazidy mohou u kojících žen způsobit pokles až potlačení tvorby mléka. Mohou se vyskytnout případy hypersenzitivity na sulfonamidové deriváty, hypokalémie a jádrového ikteru. Protože u obou léčivých látek existuje možnost závažných reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost léčby pro matku.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na ramipril. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil ramiprilu a hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může zhoršit metabolismus glukózy, lipidů a kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají inverzní vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropénie/agranulocytóza.

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:

Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), neznámé (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

	Časté	Méně časté	Velmi vzácné	Neznámé
Poruchy krve a lymfatického systému		Snížený počet bílých krvinek, snížený počet červených krvinek, pokles hemoglobinu, hemolytická anémie, snížený počet krevních destiček		Selhání kostní dřeně, neutropénie včetně agranulocytózy, pancytopénie, eozinofilie Hemokoncentrace ve smyslu deplece tekutin
Poruchy imunitního systému				Anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce na ramipril nebo anafylaktické reakce na hydrochloro-thiazid, zvýšené antinukleární protilátky
Poruchy metabolismu a výživy	Nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus, snížená glukózová tolerance, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšená kyselina močová v krvi, zhoršení dny, zvýšené hladiny cholesterolu a/nebo triglyceridů v krvi způsobené hydrochloro- thiazidem	Anorexie, snížená chuť k jídlu Snížená hladina draslíku v krvi, žízeň způsobená hydrochlorothiazidem	Zvýšená hladina draslíku v krvi způsobená ramiprilem	Snížená hladina sodíku v krvi Glykosurie, metabolická alkalóza, hypochlorémie, hypomagnezémie, hyperkalcémie, dehydratace způsobená hydrochloro- thiazidem
Psychiatrické poruchy		Zhoršená nálada, apatie, úzkost, nervozita, poruchy spánku včetně somnolence		Zmatenost, neklid, poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy, závrať	Vertigo, parestézie, tremor, poruchy rovnováhy, pocit pálení, dysgeuzie, ageuzie		Mozková ischémie včetně mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky,

	Časté	Méně časté	Velmi vzácné	Neznámé
				zhoršené psychomotorické schopnosti, parosmie
Poruchy oka		Poruchy zraku včetně rozmazaného vidění, konjunktivitida		Xanthopsie, zvýšené slzení způsobené hydrochloro-thiazidem, akutní glaukom s uzavřeným úhlem způsobený hydrochlorothia-zidem
Poruchy ucha a labyrintu		Tinnitus		Poruchy sluchu
Srdeční poruchy		Ischémie myokardu včetně anginy pectoris, tachykardie, arytmie, palpitace, periferní edém		Infarkt myokardu
Cévní poruchy		Hypotenze, snížený ortostatický krevní tlak, synkopa, zrudnutí		Trombóza při závažné depleci tekutin, vaskulární stenóza, hypoperfúze, Raynaudův fenomén, vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida,	Sinusitida, dyspnoe, neprůchodný nos		Bronchospasmus včetně zhoršení astmatu Alveolitida alergická, nekardiogenní plicní edém způsobený hydrochloro- thiazidem
Gastro- intestinální poruchy		Zánět gastrointestinálního traktu, poruchy trávení, břišní diskomfort, dyspepsie, gastritida, nausea, zácpa Gingivitida způsobená hydrochlorothiazidem	Zvracení, aftózní stomatitida, glositida, průjem, bolest v horní části břicha, sucho v ústech	Pankreatitida (při užívání ACE inhibitorů byly velmi výjimečně hlášeny případy s fatálním průběhem), zvýšené pankreatické enzymy, angioedém

	Časté	Méně časté	Velmi vzácné	Neznámé
				tenkého střeva
				Sialoadenitida způsobená hydrochloro- thiazidem
Poruchy jater		Cholestatická nebo		Akutní selhání
a žlučových cest		cytolytická hepatitida		jater,
		(velmi výjimečně		cholestatická
		s fatálním průběhem),		žloutenka,
		zvýšené hladiny		hepatocelulární
		jaterních enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu		poškození
		Kalkulózní cholecystitida způsobená hydrochlorothiazidem
Poruchy kůže		Angioedém; velmi		Toxická
a podkožní		výjimečně může být		epidermální
tkáně		obstrukce dýchacích		nekrolýza,
		cest v důsledku		Stevens-
		angioedému fatální;		Johnsonův
		psoriatiformní		syndrom,
		dermatitida,		multiformní
		hyperhidróza, vyrážka,		erytém, pemfigus,
		zejména		zhoršená
		makulopapulární,		psoriáza,
		pruritus, alopecie		exfoliativní dermatitida, fotosenzitivní reakce, onycholýza, pemfigoidní nebo lichenoidní exantém nebo enantém, kopřivka
				Systémový lupus erythematodes způsobený hydrochloro- thiazidem
Poruchy svalové		Myalgie		Artralgie, svalový
a kosterní				spasmus
soustavy a pojivové tkáně				Svalová slabost, muskuloskeletální strnulost, tetanus způsobený

	Časté	Méně časté	Velmi vzácné	Neznámé
				hydrochloro thiazidem
Poruchy ledvin a močových cest		Porucha funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, zvýšené vylučování moči, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatininu v krvi		Zhoršení preexistující proteinurie Intersticiální nefritida způsobená hydrochloro- thiazidem
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Přechodná erektilní impotence		Snížené libido, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava, asténie	Bolest na hrudi, pyrexie

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie, porucha vědomí včetně komatu, cerebrální křeče, paréza a paralytický ileus.

U predisponovaných pacientů (např. prostatická hyperplázie) může předávkování hydrochlorothiazidem navodit akutní retenci moče.

Léčba

Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z krevního oběhu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ramipril a diuretika, ATC kód: C09BA05.

Mechanismus účinku

Ramipril

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.

Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti (afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů jiné barvy pleti.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridu v distálním tubulu. Zvýšené renální vylučování těchto iontů provází zvýšený odtok moči (zapříčiněný osmotickými vazbami vody). Zvyšuje se exkrece draslíku a hořčíku, klesá vylučování kyseliny močové.

Možné mechanizmy antihypertenzního účinku hydrochlorothiazidu by mohly být: modifikovaná rovnováha sodíku, snížení objemu extracelulární vody a objemu plazmy, změna renálně-vaskulární rezistence, stejně jako snížená odezva na norepinefrin a angiotenzin II.

Farmakodynamické účinky

Ramipril

Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Hydrochlorothiazid

Vylučování vody a elektrolytů začíná přibližně 2 hodiny po užití, dosahuje maxima za 4 hodiny, a trvá 6-12 hodin.

Nástup antihypertenzního účinku se dostaví za 3 až 4 dny a může trvat ještě jeden týden po přerušení léčby.

Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence a plazmatické reninové aktivity.

Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu

V klinických studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy byla podávána pouze jedna z těchto léčivých látek. Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu má reverzní účinek při ztrátách draslíku, který je spojený s diuretiky, a to pravděpodobně proto, že je zablokován systém renin-angiotenzin-aldosteron. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým diuretikem vytváří synergický efekt a taktéž snižuje riziko hypokalémie, které způsobuje samostatně podávané diuretikum.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a biotransformace

Ramipril

Absorpce

Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce

Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %. Biotransformace

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.

Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.

Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

•    Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

•    Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Hydrochlorothiazid

Absorpce

Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu absorbuje přibližně 70 % hydrochlorothiazidu. Maximální koncentrace hydrochlorothiazidu je dosaženo za 1,5 až 5 hodin.

Distribuce

Přibližně 40 % hydrochlorothiazidu se váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Hydrochlorothiazid je v zanedbatelné míře metabolizován v játrech.

Eliminace

Hydrochlorothiazid se vylučuje téměř úplně (více než 95 %) renální cestou v nezměněné podobě. Po perorálním podání jednorázové dávky se 50 až 70 % vyloučí do 24 hodin. Poločas eliminace je 5 až 6 hodin.

•    Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížené a renální clearance hydrochlorothiazidu proporčně souvisí s clearance kreatininu. Tento fakt způsobuje vysokou koncentraci hydrochlorothiazidu v plasmě, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

•    Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

Při cirhóze jater nebyly zaznamenány žádné relevantní změny ve farmakokinetice hydrochlorothiazidu. Farmakokinetické studie u pacientů se selháním srdce nejsou k dispozici.

Ramipril a hydrochlorothiazid

Současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost jednotlivých složek. Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivalentní lékům obsahujícím každou složku samostatně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při podávání potkanům a myším žádnou akutní toxickou aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Ve studiích na potkanech a opicích byly zjištěny jen změny hodnot elektrolytů po opakovaném podávání.

S kombinací léčivých látek nebyly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenitu, neboť samostatně podávané látky nevykazují žádné riziko.

Reprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu kombinace léčivých látek, než je toxicita obou látek jednotlivě. Studie však neodhalily žádný teratogenní účinek použité kombinace léčivých látek.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Předbobtnalý kukuřičný škrob Natrium-stearyl-fumarát Hydrogenuhličitan sodný Monohydrát laktosy Sodná sůl kroskarmelosy

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

OPA-ALU-PV C/ALU blistr: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet

PP kontejner (Securitainer) s vysoušedlem a LDPE uzávěrem: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

MEDORAM plus H 2,5/12,5 mg: 58/741/07-C MEDORAM plus H 5/25 mg: 58/342/07-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12.12.2007

Datum posledního prodloužení registrace: 30.7.2009

10.    DATUM REVIZE TEXTU

12.2.2015

18