Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn.:sukls17388/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

MEDOCLAV 1000 mg/200 mg

prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amoxicillinum 1000 mg (jako amoxicillinum natrium) a acidum clavulanicum 200 mg (jako kalii clavulanas) v 1 injekční lahvičce.

Přípravek obsahuje sodík a draslík.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 1.13.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku Popis přípravku: bílý až téměř bílý prášek

KLINICKÉ ÚDAJE

1.1 Terapeutické indikace

MEDOCLAV je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých a dětí (viz body 4.2, 4.4 a 5.1):

• Závažné infekce ušní, nosní nebo krční (jako je mastoiditida, tonzilární a peritonzilární infekce, epiglotitida a sinusitida doprovázené těžkými systémovými znaky a příznaky)

• Akutní exacerbace chronické bronchitidy (která je vhodným způsobem diagnostikovaná)

•    Komunitní pneumonie

•    Cystitida

•    Pyelonefritida

•    Infekce kůže a měkkých tkání, zejména celulitida, pokousání zvířaty, závažný zubní absces se šířící se celulitidou

•    Kostní a kloubní infekce, zejména osteomyelitida

•    Nitrobřišní infekce

•    Infekce ženských pohlavních orgánů

Profylaxe infekcí spojených s rozsáhlými chirurgickými zákroky u dospělých pacientů, jako jsou chirurgické zákroky v oblasti:

•    Gastrointestinálního traktu

•    Pánve

•    Hlavy a krku

• Žlučových cest

Je třeba vzít v úvahu oficiální směrnice pro vhodné používání antibiotik.

1.2 Dávkování a způsob podání

Dávky jsou vyjádřeny poměrem obsahu amoxicilinu/kyseliny klavulanové, s výjimkou případů, kdy jsou dávky uváděny na základě obsahu individuální složky.

Při určování dávky MEDOCLAVU k léčbě příslušné infekce je třeba vzít v úvahu:

•    předpokládané patogeny a jejich pravděpodobnou citlivost k antibiotiku (viz bod 4.4)

•    závažnost a místo infekce

•    věk, tělesnou hmotnost a renální funkce pacienta tak, jak je uvedeno níže.

Podle potřeby je možno zvážit použití alternativních typů přípravku (např. přípravků s vyšším obsahem amoxicilinu a/nebo s rozdílným poměrem amoxicilinu a kyseliny klavulanové). Viz body 4.4 a 5.1.

Při doporučeném dávkování uvedeném níže poskytuje tento přípravek celkovou denní dávku 3000 mg amoxicilinu a 600 mg kyseliny klavulanové. Pokud je třeba podat vyšší denní dávku amoxicilinu, doporučuje se použít jiný přípravek a vyhnout se tak podání zbytečně vysokých denních dávek kyseliny klavulanové.

Délka léčby závisí na odpovědi pacienta. Některé infekce (např. osteomyelitida) vyžadují delší dobu léčby.

Léčba by neměla trvat déle než 14 dní bez dalšího přehodnocení. (Viz též bod 4.4 zmiňující prodlouženou léčbu).

Při léčbě je třeba zvážit místní doporučení frekvence podávání amoxicilinu/kyseliny klavulanové.

Dospělí a děti vážící > 40 kg

K léčbě infekcí uvedených v bodě 4.1: 1000 mg/ 200 mg po 8 hodinách

Děti vážící < 40 kg

Doporučené dávkování:

• Děti ve věku 3 měsíců a starší: 25 mg/5 mg na kg podávané po 8 hodinách

• Děti mladší než 3 měsíce a vážící méně než 4 kg: 25 mg/5 mg na kg podávané po 12 hodinách

Starší pacienti

Není nutná žádná úprava dávkování.

Poruchy funkce ledvin

Úprava dávkování je založena na maximální doporučené dávce amoxicilinu.

U pacientů s clearance kreatininu (CrCl) více než 30 ml/min. není úprava dávky nutná. Dospělí a děti vážící > 40 kg

CrCl: 10-30 ml/min	Počáteční dávka 1000 mg/200 mg a dále 500 mg/100 mg podávaných dvakrát denně
CrCl < 10 ml /min	Počáteční dávka 1000 mg/200 mg a dále 500 mg/100 mg podávaných každých 24 hodin
Haemodialýza	Počáteční dávka 1000 mg/200 mg a následně 500 mg/100 mg podávaných každých 24 hodin a další dávka 500 mg/100 mg na konci dialýzy (vzhledem k tomu, že jsou sérové koncentrace amoxicilinu i kyseliny klavulanové sníženy)

Děti vážící < 40 kg

CrCl: 10-30 ml/min	25 mg/5 mg na kg po 12 hodinách
CrCl < 10 ml /min	25 mg/5 mg na kg po 24 hodinách
Haemodialýza	25 mg/5 mg na kg podávaných každých 24 hodin a další dávka 12,5 mg/2,5 mg na kg na konci dialýzy (vzhledem k tomu, že jsou sérové koncentrace amoxicilinu i kyseliny klavulanové sníženy)

Jaterní poškození

Přípravek je třeba podávat s opatrností a sledovat v pravidelných intervalech funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).

Způsob podání

MEDOCLAV je určen pro intravenózní podání.

MEDOCLAV může být podán buď ve formě pomalé intravenózní injekce trvající 3 až 4 minuty přímo do žíly nebo kapací infuzí nebo infuzí trvající 30 až 40 minut. MEDOCLAV není vhodný pro intramuskulární podání.

Dětem mladším než 3 měsíce by měl být přípravek MEDOCLAV podáván pouze ve formě infuze.

Léčba přípravkem MEDOCLAV může být zahájena přípravkem pro intravenózní podání a dokončena podáváním přípravku MEDOCLAV určeného pro perorální podání podle toho, co je vhodné pro daného pacienta.

1.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, na peniciliny nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Závažná okamžitá reakce přecitlivělosti (např. anyfylaxe) na další betalaktamová antibiotika (např. cefalosporin, karbapenem nebo monobaktam) v anamnéze.

Žloutenka/jaterní poškození v anamnéze vzniklé v souvislosti s užitím amoxicilinu/kyseliny klavulanové (viz bod 4.8).

1.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby přípravkem MEDOCLAV je nutné získat podrobnou anamnézu zejména s ohledem na předchozí hypersenzitivní reakce na penicilinová, cefalosporinová antibiotika nebo další betalaktamová antibiotika (viz body 4.3 a 4.8).

U pacientů léčených peniciliny byly hlášeny závažné a v ojedinělých případech fatální hypersenzitivní reakce (anafylaktické). Uvedené reakce se vyskytují spíše u osob, které udávají přecitlivělost na penicilin nebo trpí atopickým ekzémem. Dojde-li k alergické reakci, musí se léčba MEDOCLAVem ihned přerušit a zahájí se vhodná alternativní léčba.

V případě, že je prokázáno, že je infekce způsobena organismy citlivými na amoxicilin, má být v souladu s oficiálními doporučeními zváženo převedení pacienta z léčby amoxicilinem/kyselinou klavulanovou na samotný amoxicilin.

Tuto lékovou formu přípravku MEDOCLAV nemusí být vhodné podávat v případech, kdy existuje vysoké riziko, že předpokládané patogeny jsou rezistentní k betalaktamovým antibiotikům, přičemž snížená citlivost či rezistence není zprostředkována betalaktamázami vnímavými k inhibici kyselinou klavulanovou (Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici údaje pro T>MIC a údaje pro srovnatelné perorální prezentace jsou hraniční, tato prezentace (bez přidání amoxicilinu) nemusí být vhodná k léčbě infekcí způsobených penicilin-rezistentním S. pneumoniae).

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů užívajících vysoké dávky se mohou objevit křeče (viz bod 4.8).

Amoxicilin/kyselina klavulanová nemá být podáván pacientům s podezřením na infekční mononukleózu, neboť po léčbě amoxicilinem byly u těchto pacientů pozorovány morbiliformní vyrážky.

Souběžné užívání allopurinolu při léčbě amoxicilinem může zvýšit pravděpodobnost výskytu alergické reakce.

Dlouhodobé podávání může vést k pomnožení necitlivých mikroorganismů.

Amoxicilin/kyselina klavulanová mají být podávány s opatrností pacientům s prokázaným jaterním poškozením (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Jaterní příhody byly hlášeny zejména u mužů a starších pacientů a mohou být spojeny s prodlouženou léčbou. U dětí byly tyto příhody hlášeny velmi vzácně. V celé populaci pacientů se známky a příznaky obvykle objevují v průběhu léčby nebo krátce po skončení léčby, ale v některých případech se mohou objevit až za několik týdnů po skončení léčby. Obvykle bývají reverzibilní. Jaterní příznaky mohou být závažné a ve velmi vzácných případech byla hlášena i úmrtí. K tomu docházelo téměř vždy u pacientů se současným závažným onemocněním nebo při současném užívání léčiv se známými potenciálními nežádoucími účinky na jaterní funkce (viz bod 4.8).

Kolitida vznikající v souvislosti s léčbou antibiotiky byla hlášena téměř u všech antibiotik a může být lehká až život ohrožující (viz bod 4.8). Tuto diagnózu je tedy třeba mít na paměti u pacientů, u kterých se v průběhu léčby nebo po léčbě antibiotiky objeví průjem. Pokud se objeví kolitida vznikající v souvislosti s léčbou antibiotiky, léčba amoxicilinem/kyselinou klavulanovou musí být okamžitě přerušena, je nutno vyhledat lékaře a musí být zahájena vhodná léčba. Podávání léčiv snižujících peristaltiku je v této situaci kontraindikováno.

Během dlouhodobé léčby se doporučuje sledovat pravidelně funkci jednotlivých orgánů a systémů, včetně ledvin, jater a krvetvorby.

U pacientů léčených MEDOCLAVem bylo ojediněle zjištěno prodloužení protrombinového času. Užívá-li pacient současně antikoagulancia, je třeba jej pečlivě sledovat. Úprava dávkování perorálních antikoagulancií může být nezbytná k udržení požadované úrovně antikoagulačního účinku (viz bod 4.5 a 4.8).

U pacientů s renální insuficiencí je nutné upravit dávku podle stupně insuficience (viz bod 4.2).

U pacientů se sníženou diurézou byla velmi vzácně zaznamenána krystalurie, a to zejména při parenterální léčbě. Při podávání vysokých dávek amoxicilinu je vhodné udržovat dostatečný příjem a výdej tekutin, aby se předešlo možné amoxicilinové krystalurii.

U pacientů se zavedeným močovým katétrem je třeba pravidelně kontrolovat jeho průchodnost (viz bod 4.9).

Při určování přítomnosti glukózy v moči v průběhu léčby amoxicilinem mají být používány enzymatické metody stanovení glukózové oxidázy, protože při použití jiných než enzymatických metod může dojít k falešně pozitivním výsledkům.

Přítomnost kyseliny klavulanové v tomto přípravku může vést k nespecifické vazbě IgG a albuminu na membránu červených krvinek vedoucí k falešné pozitivitě Coombsova testu.

Byly hlášeny případy pozitivních výsledků testu za použití EIA testu na stanovení infekce vyvolané kmeny Aspergillus společnosti Bio-Rad Laboratories Platelia u pacientů užívajících amoxicilin/kyselinu klavulanovou, u kterých bylo následně zjištěno, že nemají infekci způsobenou kmenem Aspergillus. Z tohoto důvodu mají být pozitivní výsledky u pacientů užívajících amoxicilin/kyselinu klavulanovou hodnoceny s obezřetností a potvrzeny další diagnostickou metodou.

Tento léčivý přípravek obsahuje 62,9 mg (2,7 mmol) sodíku v jedné lahvičce. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u pacientů dodržujících dietu s omezeným příjmem sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje 39,3 mg (1,0 mmol) draslíku v jedné lahvičce. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů dodržujících dietu s omezeným příjmem draslíku.).

1.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia

Perorální antikoagulancia a penicilinová antibiotika jsou široce užívána v klinické praxi, aniž by byly hlášeny interakce. V odborné literatuře však nicméně byly popsány případy zvýšeného mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů dlouhodobě užívajících acenokumarol nebo warfarin a zároveň užívajících amoxicilin. Pokud je současné užívání nezbytné, musí být při současném podávání nebo po ukončení léčby amoxicilinem pečlivě monitorován protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Dále může být nezbytná úprava dávek perorálních antikoagulancií (viz body 4.4 a 4.8).

Methotrexát

Peniciliny mohou snižovat vylučování metothrexátu, což může vest k potenciálnímu zvýšení jeho toxicity.

Probenecid

Současné podávání probenecidu se nedoporučuje. Probenecid snižuje renální tubulární sekreci amoxicilinu. Současné užití probenecidu může vést ke zvýšeným a přetrvávajícím krevním hladinám amoxicilinu, nikoliv kyseliny klavulanové.

1.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Omezené údaje týkající se použití amoxicilinu/kyseliny klavulanové v době těhotenství nenaznačují zvýšené riziko vrozených malformací. Studie u žen s předčasnou rupturou vaku blan plodu ukázala, že může být souvislost mezi profylaktickým podáváním amoxicilinu/klavulanátu a zvýšeným rizikem nekrotizující enterokolitidy novorozenců.

Přípravek by neměl být podáván v těhotenství, pokud to lékař nepovažuje za naprosto nezbytné.

Kojení

Obě léčivé látky jsou vylučovány do mateřského mléka (není známo, zda má kyselina klavulanová nějaké účinky na kojence). Důsledkem může být výskyt průjmu a mykotických infekcí sliznic u kojenců, což někdy může vest k nutnosti přerušení kojení. V úvahu je třeba vzít možnost rizika senzibilizace. Amoxicilin/kyselina klavulanová mohou být užívány v době kojení pouze po zvážení poměru rizika a prospěchu ošetřujícím lékařem.

1.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Mohou se však objevit nežádoucí účinky (např. alergické reakce, závratě, křeče), které mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

1.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou průjem, nauzea a zvracení.

Nežádoucí účinky přípravku zaznamenané v průběhu klinických studií a po uvedení přípravku na trh seřazené podle MedDRA systémově-orgánové klasifikace jsou uvedeny níže.

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Neznámá četnost (na základě dostupných údajů nelze odhadnout)

Infekce a infestace
Kožní a slizniční kandidóza	Časté
Přerůstání necitlivých organismů	Neznámá četnost
Poruchy krve a lymfatického systému
Reverzibilní leukopenie (včetně neutropenie)	Vzácné
Trombocytopenie	Vzácné
Reverzibilní agranulocytóza	Neznámá četnost
Hemolytická anémie	Neznámá četnost
Prodloužení krvácivosti a protrombinového času1	Neznámá četnost
Poruchy imunitního systému10
Angioneurotický edém	Neznámá četnost
Anafylaxe	Neznámá četnost
Syndrom podobný sérové nemoci	Neznámá četnost
Hypersenzitivní vaskulitida	Neznámá četnost
Poruchy nervového systému
Závratě	Méně časté

Bolest hlavy	Méně časté
Křeče2	Neznámá četnost
Cévní poruchy
Tromboflebitida3	Vzácné
Gastrointestinální poruchy
Průjem	Velmi časté
Nauzea	Časté
Zvracení	Časté
Poruchy trávení	Méně časté
Kolitida spojená s léčbou antibiotiky	Neznámá četnost
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení AST a/nebo ALT5	Méně časté
Hepatitidaó	Neznámá četnost
Cholestatická žloutenkaó	Neznámá četnost
Poruchy kůže a podkožní tkáně 7
Kožní vyrážka	Méně časté
Svědění	Méně časté
Kopřivka	Méně časté
Erytema multiforme	Vzácné
Stevens-Johnsonův syndrom	Neznámá četnost
Toxická epidermální nekrolýza	Neznámá četnost
Bulózní exfoliativní dermatitida	Neznámá četnost
Akutní generalizovaná exantematózní	Neznámá četnost
pustulóza (AGEP)
Poruchy ledvin a močových cest
Intersticiální nefritida	Neznámá četnost
Krystalurie8	Neznámá četnost
1 Viz bod 4.4
2 Viz bod 4.4
3 V místě injekce.
4 Včetně pseudomembranózní kolitidy a hemoragické kolitidy (viz bod 4.4)
5 U pacientů léčených betalaktamovými antibiotiky bylo zaznamenáno mírné zvýšení AST
a/nebo ALT, význam tohoto nálezu však není znám.
6 Tyto nežádoucí účinky byly zaznamenány u dalších penicilinů a cefalosporinů (viz bod
4.4).
7 Dojde-li k výskytu hypersenzitivní kožní reakce, musí se léčba přerušit.
8 Viz bod 4.9
8 Viz bod 4.4
8 Viz body 4.3 a 4.4

1.9 Předávkování

Příznaky předávkování

Mohou se objevit gastrointestinální příznaky a poruchy vodní a elektrolytové rovnováhy. Velmi vzácně byla zaznamenána krystalurie amoxicilinu způsobující v některých případech až renální selhání (viz bod 4.4).

U pacientů s poruchou renálních funkcí nebo u pacientů užívajících vysoké dávky se mohou objevit křeče.

Byly hlášeny případy vzniku sraženin v močovém katetru, zejména po intravenózním podání vysokých dávek. U pacientů se zavedeným močovým katétrem je třeba pravidelně kontrolovat jeho průchodnost (viz bod 4.4).

Léčba intoxikace

Gastrointestinální příznaky se léčí symptomaticky s důrazem na vodní a elektrolytovou rovnováhu. Amoxicilin/kyselina klavulanová mohou být odstraněny z oběhu hemodialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1.10 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kombinace penicilinů, včetně inhibitorů betalaktamáz; ATC kód: J01CR02

Mechanismus účinku

Amoxicilin je polosyntetický penicilin (betalaktamové antibiotikum) inhibující jeden nebo více enzymů (často označovaných jako proteiny vážící penicilin, PBPs) účastnících se biosyntetické tvorby bakteriálního peptidoglykanu, který je nedílnou strukturální součástí bakteriální buněčné stěny. Inhibice syntézy peptidoglykanu vede k oslabení buněčné stěny, obvykle následované buněčným rozpadem a bakteriální smrtí.

Amoxicilin je náchylný k degradaci pomocí betalaktamáz produkovanými rezistentními bakteriemi a z tohoto důvodu spektrum aktivity samotného amoxicilinu neobsahuje organismy produkující tyto enzymy.

Kyselina klavulanová má betalaktamovou strukturu podobnou penicilinům. Inaktivuje některé betalaktamázy a tím zabraňuje inaktivaci amoxicilinu. Samotná kyselina klavulanová nevykazuje klinický využitelný antibakteriální účinek.

Vztah FK/FD

Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T>MIC) je považován za nejdůležitější parametr účinnosti amoxicilinu.

Mechanismy rezistence

Dvěma hlavními mechanismy rezistence betalaktamových antibiotik jsou:

•    inaktivace bakteriálními betalaktamázami

•    změny v proteinech vážících penicilin vedoucí ke snížení afinity antibiotika k cílové buňce

Méně častými mechanismy přispívajícími k bakteriální rezistenci mohou být neprůchodnost bakteriální stěnou nebo mechanismus efluxní pumpy.

Hraniční koncentrace

Hraniční koncentrace MIC pro amoxicilin/kyselinu klavulanovou je určena Evropským výborem pro stanovení antimikrobiální účinnosti (EUCAST).

Patogen	Hraniční hodnoty citlivosti (^g/ml)
	Citlivé	Středně citlivé	Rezistentní
Haemophilus influenzaei	< 1	-	> 1
Moraxella catharrhalisi	< 1	-	> 1
Staphylococcus aureus 2	< 2	-	> 2
Koaguláza-negativní stafylokoky 2	< 0,25		> 0,25
Enterococcusi	< 4	8	> 8
Streptococcus A, B, C, Gs	< 0,25	-	> 0,25
Streptococcus pneumoniae3	< 0,5	1-2	> 2
Enterobacteriaceaei,4	-	-	> 8
Gram-negativní anaerobyi	< 4	8	> 8
Gram-positivní anaerobyi	< 4	8	> 8
Hraniční hodnoty vztahující se ki	< 2	4-8	> 8
1    Uváděné hladiny se týkají koncentrací amoxicilinu. Pro účely testování citlivosti se používají fixní hladiny kyseliny klavulanové 2 mg/l. 2    Uváděné hladiny jsou hladiny pro oxacilin. 3    Hraniční hodnoty uvedené v tabulce vycházejí z hraničních hodnot pro ampicilin. 4    Hraniční hodnota rezistentních kmenů R>8 mg/L zaručuje, že všechny izoláty s mechanismem rezistence jsou hlášeny jako rezistentní. 5    Hraniční hodnoty uvedené v tabulce vycházejí z hraničních hodnot pro benzylpenicilin.

Prevalence rezistence se může u jednotlivých druhů lišit místně i časově. Informace o lokální rezistenci je proto žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí. Podle potřeby může být nutné vyžádat si doporučení experta v případech, kdy místní prevalence rezistence je taková, že použití léčiva je při nejmenším u některých typů infekcí sporné.

1.11 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Níže jsou uvedeny výsledky farmakokinetických studií, ve kterých byl zdravým dobrovolníkům podáván amoxicilin/kyselina klavulanová v dávce buď 500 mg/100 mg nebo 1000 mg/200 mg.

Průměrné hodnoty (±SD) farmakokinetických parametrů Bolusová intravenózní injekce
Podaná dávka	Amoxicilin
	Dávka	Průměrné vrcholové sérové koncentrace (pg/ml	T 1/2 (h)	AUC (h.mg/l)	Množství nalezené v moči (%, 0 až 6 h)
	Amoxicilin
AMX/CA 500 mg/100 mg	500 mg	32,2	1,07	25,5	66,5
AMX/CA 1000 mg/200 mg	1000 mg	105,4	0,9	76,3	77,4
	Kyselina klavulanová
AMX/CA 500 mg/100 mg	100 mg	10,5	1,12	9,2	46,0
AMX/CA 1000 mg/200 mg	200 mg	28,5	0,9	27,9	63,8
AMX - amoxici	in, CA - kyselina klavulanová

Distribuce

Asi 25 % celkového plazmatického množství kyseliny klavulanové a 18 % celkového plazmatického množství amoxicilinu se váže na bílkoviny. Zjevný distribuční objem je přibližně 0,3 - 0,4 l/kg pro amoxicilin a přibližně 0,2 l/kg pro kyselinu klavulanovou.

Po intravenózním podání byly amoxicilin i kyselina klavulanová nalezeny ve žlučníku, abdominální tkáni, kůži, tuku, svalovině, synoviální a peritoneální tekutině, žluči a hnisu. Amoxicilin není dostatečně distribuován do cerebrospinální tekutiny.

Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána významná tkáňová retence metabolitů žádné z léčivých látek. Amoxicilin, podobně jako další peniciliny, může být detekován v mateřském mléce. Stopová množství kyseliny klavulanové mohou být též nalezena v mateřském mléce (viz bod 4.6).

Biotransformace

Amoxicilin je částečně vylučován močí ve formě neaktivní kyseliny penicilinové a to v množství odpovídajícím 10-25 % podané počáteční dávky. Kyselina klavulanová se u člověka intenzivně metabolizuje a vylučuje se močí, stolicí a ve formě kysličníku uhličitého vylučovaného plicní ventilací.

Vylučování

Amoxicilin se vylučuje převážně ledvinami, zatímco kyselina klavulanová se vylučuje ledvinami i mimoledvinnou cestou.

Amoxicilin/kyselina klavulanová má u zdravých osob průměrný eliminační poločas přibližně 1 hodinu a průměrnou celkovou clearance přibližně 25 l/hodinu. Asi 60-70 % amoxicilinu a asi 40-65 % kyseliny klavulanové se vyloučí v nezměněné formě močí během prvních 6 hodin po podání jedné tablety 250 mg/125 mg nebo 500 mg/125 mg. Na základě různých studií činilo ledvinné vylučování v průběhu 24 hodin 50-85 % pro amoxicilin a 27-60 % pro kyselinu klavulanovou. V případě kyseliny klavulanové je největší podíl léčiva vyloučen v průběhu prvních 2 hodin po podání.

Současné podání probenecidu prodlužuje vylučování amoxicilinu, ale neprodlužuje renální vylučování kyseliny klavulanové (viz bod 4.5).

Věk

Eliminační poločas amoxicilinu je u dětí ve věku od přibližně 3 měsíců do 2 let podobný a srovnatelný s eliminačním poločasem zaznamenaným u starších dětí a dospělých. U velmi malých dětí (včetně nedonošených novorozenců) by v prvním měsíci života neměl interval podávání překročit dvě dávky denně vzhledem k nezralosti renální cesty vylučování. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je větší pravděpodobnost snížené renální funkce, je třeba určovat dávku s opatrností a může být užitečné sledovat renální funkce.

Porucha ledvin

Celková sérová clearance amoxicilinu/kyseliny klavulanové se snižuje proporcionálně se snižující se renální funkcí. Snížení clearance je významnější u amoxicilinu než u kyseliny klavulanové, neboť amoxicilin je vylučován ledvinami ve větší míře. Dávkování při renální insuficienci je tedy třeba upravit tak, aby se zabránilo nepřiměřené akumulaci amoxicilinu a přitom byly udrženy adekvátní hladiny kyseliny klavulanové (viz bod 4.2).

Jaterní poškození

Pacienti s poruchou jaterních funkcí musí být léčeni s opatrností a jaterní funkce by měly být monitorovány v pravidelných intervalech.

1.12 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie toxicity po opakovaném podávání amoxicilinu/kyseliny klavulanové psům prokázala žaludeční podráždění a zvracení a změnu barvy jazyka.

Studie kancerogenity nebyly s přípravkem MEDOCLAV ani s jeho složkami prováděny.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

1.13 Seznam pomocných látek

MEDOCLAV neobsahuje žádné pomocné látky.

1.14 Inkompatibility

MEDOCLAV se nesmí míchat s krví nebo krevními deriváty ani s bílkovinnými roztoky, např. s jejich hydrolyzáty, nebo s intravenózními tukovými emulsemi. Je-li MEDOCLAV předepsán společně s aminoglykosidy, nesmí se obě antibiotika mísit ve stejné stříkačce, v infuzní lahvi ani v infuzním setu, protože by došlo k inaktivaci aminoglykosidového antibiotika.

Roztok MEDOCLAVu se nesmí mísit s infuzemi obsahujícími glukózu, dextran nebo bikarbonát.

1.15    Doba použitelnosti

2 roky

1.16    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C, injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po rekonstituci: Chraňte před světlem.

1.17    Druh obalu a velikost balení

Čirá skleněná injekční lahvička uzavřená pryžovou zátkou, zapertlovaná, krabička.

1, 10, 25, 50 nebo 100 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

1.18    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava intravenózní injekce

Obsah injekční lahvičky se rekonstituuje ve 20 ml vody na injekci.

Připravený roztok by se měl aplikovat do 20 minut od přípravy roztoku. Roztok má být podán jako pomalá intravenózní injekce během tří až čtyř minut. Lze podat přímo do žíly nebo pomocí kanyly.

Nepoužitý zbylý roztok antibiotika se musí znehodnotit.

Příprava intravenózní infuze

Obsah injekční lahvičky se rekonstituuje výše uvedeným způsobem a získaný roztok se naředí 100 ml infuzního roztoku.

Je možno použít různé infuzní roztoky. V následující tabulce je uvedena teplota a doba, po kterou jsou zachovány dostatečné koncentrace antibiotika v roztoku.

Infuzní roztok použitý k rozředění rekonstituovaného přípravku	Stabilita při 25°C
Voda na injekci	2 hod
0,9 % NaCl	2 hod
Ringer-laktát	2 hod

Rekonstituovaný a naředěný roztok chraňte před světlem.

Intravenózní infuze by měla být podána během 30 až 40 minut. Nepoužitý zbylý roztok antibiotika se musí znehodnotit.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI MEDOPHARM s.r.o., Praha, Česká republika

REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/601/10-C

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 18.8. 2010

DATUM REVIZE TEXTU 18.8. 2010

14/14