Madopar 250
sp.zn. sukls238937/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Madopar 250 tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Levodopum 200 mg, Benserazidi hydrochloridum 57 mg (= Benserazidum 50 mg) v l tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Popis přípravku: kulaté bikonvexní světle až bledě červené lehce skvrnité tablety se čtvrtící rýhou a vyraženým kódem ROCHE a logem na jedné straně.
Tablety přípravku Madopar 250 lze dělit na dvě stejné poloviny nebo čtyři stejné čtvrtiny.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Parkinsonova nemoc
Madopar 250 je indikován k léčbě (zmírnění symptomů) parkinsonismu u idiopatické Parkinsonovy nemoci, sekundárního parkinsonského syndromu po encefalitidách, intoxikacích (např. po otravě CO) a dále u parkinsonismu v důsledku mozkové arteriosklerózy.
Syndrom neklidných nohou (RLS)
Madopar 250 je dále určen k symptomatické léčbě syndromu neklidných nohou (RLS) včetně idiopatického RLS a k terapii RLS u dialyzovaných pacientů s renálním selháním.
4.2 Dávkování a způsob podání
Parkinsonova nemoc
Dávkování přípravku Madopar 250 má být zvyšováno postupně a je nutné ho stanovit individuálně pro všechna stádia onemocnění a dávku titrovat až do optimálního účinku. Madopar 250 by měl být podáván pokud možno alespoň 30 minut před jídlem nebo 1 hodinu po jídle, protože absorpce může být ovlivněna příjmem potravy (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Nicméně někteří pacienti mohou zjistit, že Madopar 250 lépe snášejí, pokud ho berou s jídlem.
Zahájení terapie:
V počátečních stadiích Parkinsonovy nemoci se doporučuje užít 1/4 tablety Madoparu 250 (50 mg levodopy + 12,5 mg benserazidu) 3 až 4krát denně. Po zjištění snášenlivosti počátečního léčebného schématu se dávka pomalu zvyšuje v závislosti na reakci pacienta.
U některých starších pacientů postačí 1/4 tablety Madoparu 250 1 - 2krát denně, dávka se zvyšuje o 1/4 tablety Madoparu 250 podanou každý 3. - 4. den. Je-li zajištěna kontrola stavu pacienta, je možno dávku upravovat každý 2. až 3. den.
Optimálního účinku je obvykle dosaženo při denní dávce 500 - 1000 mg Madoparu 250, rozdělené do 3 či více dávek.
K dosažení optimálního účinku je zapotřebí obvykle 4 - 6 týdnů. Je-li nezbytné dále zvyšovat denní dávku Madoparu 250, děje se tak v měsíčních intervalech.
Udržovací terapie:
Průměrná udržovací dávka je 500 - 750 mg Madoparu 250 denně, rozdělená do 3 - 6 dávek. Počet jednotlivých dávek (ne méně než tři) a jejich rozložení v průběhu dne je nutné titrovat až k optimálnímu účinku.
Zvláštní instrukce pro dávkování:
Madopar 250 lze užít v kombinaci s jinými antiparkinsoniky. V průběhu terapie přípravkem Madopar 250, když se dosáhne zlepšení stavu, lze redukovat dávku ostatních antiparkinsonik anebo jejich aplikaci postupně vysazovat.
U pacientů s velkými fluktuacemi během dne ("on-off phenomena“) se upřednostňuje podávání častějších a menších jednotlivých dávek anebo použití Madoparu HBS.
Převedení z léčby Madoparem 250 na Madopar HBS je nejlepší provádět ze dne na den, počínaje ranní dávkou. Denní dávka a interval mezi dávkami by na počátku měl být stejný jako v případě standardní terapie Madoparem.
Syndrom neklidných nohou (RLS)
Maximální denní dávka přípravku Madopar by neměla přesáhnout 500 mg.
Idiopatický RLS
Dávka by měla být brána 1 hodinu před ulehnutím. Aby se předešlo nežádoucím gastrointestinálním účinkům, může být dávka podána s malou dávkou jídla.
RLS s insomniíprojevující se obtížným usínáním
Doporučuje se, aby pacienti s insomnií projevující se obtížným usínáním byli léčeni formami Madoparu o síle, která odpovídá doporučenému dávkování.
Doporučená iniciální dávka je 62,5-125 mg Madoparu. Při přetrvávání příznaků RLS je doporučeno zvýšit dávku Madoparu až na 250 mg.
RLS s insomnií projevující se obtížným usínáním a přerušovaným spánkem během noci Pacientům s RLS a insomnií projevující se jak obtížným usínáním, tak přerušovaným spánkem během noci, je doporučena léčba jednou tobolkou Madoparu HBS dohromady s polovinou tablety Madoparu 250 (125 mg) hodinu před ulehnutím. Pokud dávka nepřináší žádoucí efekt stran symptomů RLS v druhé polovině noci, je doporučeno zvýšit dávku Madoparu HBS na 2 tobolky.
RLS s insomnií projevující se obtížným usínáním a přerušovaným spánkem během noci a se symptomy RLS během dne
Těmto pacientům je doporučováno přidat Madopar 62,5 nebo Madopar 250 tak, aby celková dávka Madoparu během 24 hodin nebyla vyšší než 500 mg.
RLS u dialyzovaných pacientů s renálním selháním
Dialyzovaným pacientům s renálním selháním a RLS je doporučována dávka 125 mg Madoparu 62,5 (2 tablety) nebo Madopar 250 (1/2 tablety) 30 minut před dialýzou.
Zvláštní instrukce _pro dávkování u RLS
K předejití augmentace (tj. časný nástup symptomů RLS během dne, zvýšení intenzity obtíží a rozšíření příznaků do jiných částí těla) by denní dávka Madoparu neměla přesáhnout maximální doporučenou dávku. Pokud se příznaky augmentace vyskytnou, je důležité, aby nebyla překročena maximální denní dávka. Když je přítomna augmentace nebo se rozvíjí rebound efekt, měla by být zvážena přídatná terapie s redukcí dávky levodopy nebo pozvolné vysazení levodopy a substituce jinou látkou.
Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin
Obě léčivé látky levodopa i benserazid jsou z velké míry metabolizovány a méně než 10 % levodopy je nezměněno vyloučeno ledvinami. Z tohoto důvodu není nutné snížení dávky v případě mírné až středně závažné renální nedostatečnosti.
U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici farmakokinetické údaje pro levodopu. Přípravek Madopar je dobře tolerován uremickými pacienty podstupujícími dialýzu.
Pacienti s poruchou funkce jater
Levodopa je zejména metabolizována prostřednictvím dekarboxylázy aromatických aminokyselin, která je vedle jater přítomna především v trávicím traktu, ledvinách a srdci.
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici farmakokinetické údaje pro levodopu.
4.3 Kontraindikace
Levodopa-benserazid se nesmí podávat pacientům se známou hypersenzitivitou na levodopu, benserazid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Levodopa-benserazid se nesmí podávat spolu s neselektivními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO). Selektivní inhibitory monoaminooxidázy subtypu B, jako je selegilin a rasagilin a selektivní reverzibilní inhibitory monoaminooxidázy subtypu A (RIMA), jako je moklobemid, kontraindikovány nejsou a jejich podávání spolu s levodopou-benserazidem je možné. Kombinace selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B je však ekvivalentní neselektivní inhibicí, a proto nesmí být tato kombinace podávána zároveň s levodopou-benserazidem (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
Levodopa-benserazid se nesmí podávat pacientům s dekompenzací endokrinních (např. feochromocytom, hyperthyroidismus, Cushingův syndrom), renálních (s výjimkou pacientů s RLS na dialýze), jaterních a kardiálních funkcí (např. závažná srdeční arytmie a srdeční selhání), dále u psychických onemocnění s psychotickou komponentou a u glaukomu s uzavřeným úhlem.
Levodopa-benserazid nesmí být podávána pacientům do 25 let věku (musí být ukončen vývoj kostry).
Levodopa-benserazid se nesmí podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, pokud není zajištěna účinná antikoncepce. V případě otěhotnění ženy užívající levodopu-benserazid musí být lék vysazen (podle doporučení předepisujícího lékaře, viz bod 4.6 Těhotenství a kojení).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
U některých vnímavých pacientů se mohou objevit reakce z přecitlivělosti.
U pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem se doporučuje pravidelné měření nitroočního tlaku, který může být zvýšen v důsledku užívání levodopy.
Zvýšené opatrnosti je zapotřebí, pokud je levodopa-benserazid podávána pacientům s již existujícím onemocněním věnčitých tepen, srdeční arytmií nebo srdečním selháním (viz také bod 4.3). Kardiální funkce mají být u těchto pacientů sledovány se zvláštní pozorností především při zahájení léčby a poté pravidelně v průběhu celé léčby.
Pečlivé sledování pacientů s rizikovými faktory (např. starší pacienti, současné podávání antihypertenziv nebo jiných léků s ortostatickým potenciálem) nebo s předchozí ortostatickou hypotenzí je doporučováno především na počátku léčby nebo při zvyšování dávek.
Při podání levodopy-benserazidu bylo hlášeno možné snížení hodnot krevního obrazu (např. hemolytická anémie, trombocytopenie a leukopenie). V několika málo případech byla hlášena agranulocytóza a pancytopenie, přičemž souvislost s podáním levodopy-benserazidu nemůže být ani stanovena, ani zcela vyloučena. Proto během léčby má být krevní obraz pravidelně vyšetřován.
U pacientů s Parkinsonovou nemocí a RLS může být součástí klinického obrazu deprese, která se může vyskytnout i při léčbě levodopou-benserazidem.
Všichni pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu psychických změn a deprese bez nebo se sebevražednými představami.
Levodopa-benserazid může vyvolat dopaminový dysregulační syndrom (DDS). Malý počet pacientů s Parkinsonovou nemocí trpí kognitivními a behaviorálními poruchami, které mohou být přímo spojeny s užíváním nadměrného množství léku v rozporu s doporučením lékaře a vysoce přesahují dávky nutné k léčbě jejich motorických poruch.
Jestliže je u pacienta nutná celková anestezie, je možné pokračovat v normálním režimu podávání levodopy-benserazidu až do anestezie, s výjimkou případů, kdy se jedná o anestezii halotanem. U pacientů podstupujících celkovou anestezii halotanem má být terapie levodopou-benserazidem přerušena 12 až 48 hodin před chirurgickým výkonem, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů existuje zvýšené riziko vzniku arytmií a kolísání krevního tlaku. Po chirurgickém výkonu lze podávání levodopy-benserazidu obnovit a postupně zvyšovat dávku až na dávku původní.
Terapie levodopou-benserazidem musí být ukončena postupně. Náhlé vysazení léčby by mohlo vyvolat život ohrožující stav - neuroleptický maligní syndrom (provázený hyperpyrexií, svalovou ztuhlostí, případnými psychickými změnami a zvýšenou sérovou kreatinfosfokinázou, další příznaky v závažných případech mohou zahrnovat myoglobinurii, rabdomyolýzu a akutní selhání ledvin). Dojde-li k rozvoji tohoto syndromu či jeho příznaků, je nutné pacienta pečlivě sledovat, eventuálně v případě nutnosti hospitalizovat a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu. Je nutné uvážit i opětovné nasazení léčby levodopou-benserazidem.
Levodopa je spojována s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku. Velmi vzácně byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez předcházejících varovných příznaků. Pacienti musí být na toto riziko upozorněni a poučeni o tom, aby během léčby levodopou při řízení a při obsluze strojů prováděli cvičení posilující pozornost. Pacienti, kteří již mají zkušenosti se somnolencí a/nebo s epizodou náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Kromě toho by měla být zvážena redukce dávkování nebo ukončení terapie (viz bod 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje).
Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu-benserazid se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.
Laboratorní testy
V průběhu léčby má být prováděno pravidelné hodnocení jaterních, renálních a kardiovaskulárních funkcí, vyšetřován má být i krevní obraz.
Pacienti s diabetem mellitus mají absolvovat častější kontroly glykémie, popřípadě je u nich nutné upravit dávku antidiabetik.
Maligní melanom
Epidemiologické studie prokázaly, že u pacientů s Parkinsonovou nemocí je vyšší riziko (přibližně 2-6krát vyšší) rozvoje melanomu než u běžné populace. Není jasné, zda zaznamenané zvýšené riziko bylo z důvodu Parkinsonovy nemoci nebo jiných faktorů, jako je podání levodopy k léčbě Parkinsonovy nemoci. Z tohoto důvodu je pacientům a lékařům doporučeno pravidelně kontrolovat možný vznik melanomu, pokud je levodopa-benserazid užívána v jakékoliv indikaci. V ideálním případě má být příslušným odborníkem (např. dermatologem) prováděno pravidelné vyšetření kůže.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce
Současné podávání anticholinergního přípravku trihexyfenidyl se standardními lékovými formami levodopy-benserazidu snižuje rychlost absorpce levodopy, rozsah absorpce se nemění. Trihexyphenidyl podaný současně s levodopou-benserazidem ve formě HBS neovlivňuje farmakokinetiku levodopy.
Současné podávání antacid s levodopou-benserazidem ve formě HBS redukuje absorpci levodopy až o 32 %.
Síran železnatý snižuje maximální koncentraci a AUC levodopy v plazmě o 30-50 %. Farmakokinetické změny pozorované při současné léčbě síranem železnatým a levodopou jsou pravděpodobně klinicky významné u některých (nikoli u všech) pacientů.
Metoklopramid zvyšuje rychlost absorpce levodopy.
Domperidon může zvyšovat biologickou dostupnost levodopy stimulací vyprazdňování žaludku. Farmakodynamické interakce
Neuroleptika, opioidy a antihypertenziva obsahující reserpin inhibují účinek levodopy-benserazidu.
Současné podání antipsychotik schopných blokovat dopaminové receptory, především antagonistů D2-receptoru, může působit proti antiparkinsonským účinkům levodopy-benserazidu, proto má být užíváno s opatrností a pacient má být pečlivě sledován pro ztrátu antiparkinsonského účinku a zhoršení parkinsonských příznaků. Levodopa může snižovat antipsychotické účinky těchto léků. Tyto léky mají být současně podávány s velkou opatrností.
K symptomatické ortostatické hypotenzi došlo, pokud byla kombinace levodopy a inhibitoru dekarboxylázy přidána k léčbě pacientů, kterým již byla podávána antihypertenziva. S opatrností je třeba zahájit podávání levodopy-benserazidu u pacientů s antihypertenzivní medikací. Je nutné sledovat krevní tlak, aby bylo možné v případě potřeby upravit dávku kteréhokoliv z léků.
Současné podávání levodopy-benserazidu se sympatomimetiky (látky jako adrenalin, noradrenalin, isoproterenol nebo amfetamin, které stimulují sympatický nervový systém) může zesílit jejich účinky, a proto nejsou tyto kombinace doporučovány. Je-li nezbytné podávat tyto látky současně, je nutné pečlivé monitorování kardiovaskulárního systému a případně redukce dávek sympatomimetik.
Je-li žádoucí podávat levodopu-benserazid pacientům, kteří užívají ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO, má být podávání levodopy-benserazidu zahájeno alespoň 2 týdny po přerušení podávání inhibitorů MAO. V opačném případě může dojít ke vzniku hypertenzní krize (viz bod 4.3
Kontraindikace). Selektivní inhibitory MAO-B, jako je selegilin a rasagilin a selektivní inhibitory MAO-A, jako je moklobemid, mohou být podávány pacientům užívajícím levodopu-benserazid.
U pacientů užívajících selektivní inhibitor MAO je doporučeno upravit dávku levodopy-benserazidu podle individuální potřeby pacienta jak z hlediska účinnosti, tak snášenlivosti. Kombinace selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B je ekvivalentní neselektivní inhibici MAO, a proto nesmí být tato kombinace podávána zároveň s levodopou-benserazidem (viz bod 4.3 Kontraindikace).
Kombinace s jinými látkami s antiparkinsonským účinkem, např. s anticholinergiky, amantadinem, selegilinem, bromokriptinem a agonisty dopaminu jsou povoleny, i když mohou zintenzivnit jak žádoucí, tak nežádoucí účinky přípravku. V těchto případech může být nezbytné redukovat dávkování levodopy-benserazidu nebo současně podávaného přípravku, obzvláště v případě souběžné léčby inhibitory COMT. Při zahájení terapie levodopou-benserazidem nemají být anticholinergika vysazena náhle, protože levodopa začíná účinkovat až po určité době latence.
Levodopa může ovlivňovat výsledky laboratorních testů u katecholaminů, kreatininu, kyseliny močové a glukózy. Výsledky testů moči na přítomnost ketolátek mohou být falešně pozitivní.
U pacientů užívajících levodopu-benserazid lze pozorovat falešně pozitivní výsledky Coombsova testu.
Potrava bohatá na bílkoviny může snižovat absorpci levodopy z gastrointestinálního traktu.
Při celkové anestezii halotanem je třeba levodopu-benserazid vysadit 12 až 48 hodin před chirurgickým výkonem, neboť může docházet ke kolísání krevního tlaku a/nebo k výskytu srdeční arytmie.
Celková anestezie navozená jinými anestetiky viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Levodopa-benserazid je kontraindikována v těhotenství a u žen ve fertilním věku bez adekvátní antikoncepce vzhledem k možnému poškození vývoje kostry plodu (viz body 4.3 Kontraindikace a
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).
Kojení
Protože není známo, zda benserazid proniká do mateřského mléka, nesmí matky, které jsou léčeny levodopou-benserazidem kojit, protože nemůže být vyloučen výskyt malformací kostry dětí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti léčení levodopou, u nichž se objeví somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být poučeni, že se v tomto případě musí zdržet řízení motorových vozidel nebo činností, při kterých zhoršená pozornost může přivodit jim samým nebo ostatním riziko vážného poranění nebo úmrtí (například obsluha strojů), dokud pacienti tyto opakující se epizody a somnolence nepřekonají (viz také bod 4.4).
4.8 Nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny (frekvence není známa, z dostupných údajů nelze určit) při podání levodopy-benserazidu:
Kategorie frekvence výskytu jsou následující: velmi časté > 1/10;
časté > 1/100 až <1/10;
méně časté >1/1000 až <1/100;
vzácné >1/10000 až <1/1000;
velmi vzácné <1/10000;
není známo (z dostupných údajů nelze určit)
|
Poruchy krve a lymfatického systému | |
|
frekvence není známa |
Hemolytická anémie Leukopenie T rombocytopenie |
|
Poruchy metabolismu a výživy | |
|
frekvence není známa |
Snížená chuť k jídlu |
|
Psychiatrické poruchy | |
|
frekvence není známa |
Syndrom dysregulace dopaminu Stav zmatenosti Deprese Agitovanost * Úzkost* Insomnie* Halucinace* Bludy* Dezorientace* Patologické hráčství Zvýšené libido Hypersexualita Kompulzivní nakupování Záchvatovité přejídání Příznaky poruchy příjmu potravy |
|
Poruchy nervového systému | |
|
frekvence není známa |
Ageuzie Dysgeuzie Dyskineze (choreiformní a atetotická) Kolísání terapeutické odpovědi Akinetický fenomén Zhoršení stavu s nedostatečnou dávkou Fenomén on-off Somnolence Náhlý začátek spánku |
|
Srdeční poruchy | |
|
frekvence není známa | |
|
Cévní poruchy | |
|
frekvence není známa |
Ortostatická hypotenze |
|
Gastrointestinální poruchy | |
|
frekvence není známa |
Změna barvy slin Změna barvy jazyka Změna zbarvení zubů Změna barvy ústní sliznice |
|
Poruchy jater a žlučových cest | |
|
frekvence není známa |
Zvýšené transaminázy Zvýšená alkalická fosfatáza Zvýšená gamaglutamyltransferáza |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
|
frekvence není známa |
Pruritus |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
|
frekvence není známa |
Syndrom neklidných nohou |
|
Poruchy ledvin a močových cest | |
|
frekvence není známa |
Zvýšená močovina v krvi |
|
Pigmenturie | |
* Tyto příhody se mohou vyskytovat především u starších pacientů a u pacientů, kteří mají tyto poruchy v anamnéze.
Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Madopar se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání.
Poruchy nervového systému
V pozdějších stádiích léčby se mohou objevit dyskineze (např. choreiformní a atetoidní). Tyto projevy je obvykle možné odstranit nebo zmírnit na přijatelnou úroveň redukcí dávkování.
Při dlouhodobé léčbě lze rovněž zaznamenat fluktuace v odpovědi na léčbu. Jde např. o epizody náhlé ztuhlosti („freezing“), akineze na konci dávkovacího intervalu („end-of-dose deterioration“) a nepředvídatelné kolísání hybnosti („on-off“ efekt). Tyto projevy je obvykle možné odstranit nebo zmírnit na přijatelnou úroveň úpravou dávkování nebo častějším podáváním nižších jednotlivých dávek. Následně může být znovu proveden pokus o zvýšení dávek, aby mohl být zintenzivněn terapeutický účinek. Levodopa-benserazid je spojována se somnolencí a může být také velmi vzácně spojována s nadměrnou denní spavostí a s výskytem epizod náhlého usnutí.
Cévní poruchy
Ortostatické potíže běžně zlepší postupné snížení dávky levodopy-benserazidu.
Gastrointestinální poruchy
Nežádoucí gastrointestinální účinky, které se mohou objevit převážně v počátečních stádiích léčby, mohou být zmírněny podáním levodopy-benserazidu spolu s jídlem, pitím, nebo pomalým zvyšováním dávky.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Syndrom neklidných nohou
Rozvoj augmentace (přesun symptomů z večera/noci do časného odpoledne a večera - před braním
následující dávky) je nejčastějším nežádoucím účinkem dlouhodobé dopaminergní terapie.
Vyšetření: Může dojít ke změně barvy moči, obvykle na světle červenou, která stáním tmavne.
Může také dojít ke změně barvy jiných tělních tekutin nebo tkání, včetně slin, jazyka, zubů nebo ústní sliznice.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Známky a příznaky předávkování jsou kvalitativně stejné jako nežádoucí účinky, ale jsou závažnější.
Předávkování může vést ke kardiovaskulárním nežádoucím účinkům (např. srdeční arytmie), psychiatrickým poruchám (např. zmatenost a nespavost), gastrointestinálním potížím (např. nauzea nebo zvracení) a k abnormálním mimovolním pohybům (viz bod 4.8).
Došlo-li k předávkování levodopou-benserazidem ve formě tobolek s řízeným uvolňováním léčivé látky (tobolky Madopar HBS), mohou se příznaky předávkování objevit opožděně, vzhledem k oddálení absorpce léčivé látky ze žaludku.
Terapie předávkování: Monitorování vitálních funkcí a podpůrná opatření podle klinického stavu pacienta. U některých pacientů může být zapotřebí symptomatická léčba kardiovaskulárních účinků (např. léčba antiarytmiky) nebo symptomatická léčba účinků na centrální nervovou soustavu (např. léčba dechovými stimulancii, neuroleptiky).
U předávkování tobolkami s řízeným uvolňováním nastupuje absorpce léčivé látky se zpožděním, proto jí lze vhodným postupem zabránit.
Účinnost dialýzy není známa. Specifické antidotum není známé.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonikum, levodopa a inhibitor dekarboxylázy,
ATC kód: N04BA02
Mechanismus účinku Parkinsonova nemoc
V bazálních gangliích mozku pacienta s Parkinsonovou nemocí je snížená normální koncentrace neurotransmiteru dopaminu. Levodopa nebo L-DOPA (3,4-dihydroxy-L-fenylalanin) je prekurzor v biosyntéze dopaminu. Levodopa (dopaminový prekurzor) je užívána jako prodrug ke zvýšení hladin dopaminu, protože je schopná procházet hematoencefalickou bariérou, což samotný dopamin nedokáže. Jakmile levodopa projde do CNS, je metabolizována pomocí aromatické L-aminoacid dekarboxylázy na dopamin. Po podání je levodopa rychle dekarboxylována na dopamin a to jak v mozku, tak i extracerebrálně. Následkem toho je většina levodopy pro bazální ganglia nepřístupná a extracerebrálně vzniklý dopamin je často příčinou nežádoucích účinků. Dekarboxylaci levodopy lze zabránit současným podáním benserazidu, inhibitoru periferní dekarboxylázy aromatických aminokyselin.
Madopar 250 představuje kombinaci těchto dvou léčivých látek v poměru 4:1. V klinických studiích se prokázalo, že kombinace v tomto poměru je optimální. Tato kombinace má stejný účinek jako podání vyšších dávek samotné levodopy a je dobře tolerována. Levodopa může zlepšit všechny klinické příznaky parkinsonizmu, zvláště pak bradykinezu.
Idiopatický syndrom neklidných nohou
Přesný mechanismus účinku není znám. Je však více než pravděpodobné, že dopaminergní systém hraje hlavní roli v patofyziologii syndromu neklidných nohou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Levodopa je z větší části absorbována z proximálních částí tenkého střeva. Maximální plazmatické hladiny je dosaženo přibližně 1 hodinu po podání Madoparu 250. Tobolky a tablety přípravku
Madopar jsou z hlediska absorpce bioekvivalentní. Maximální plazmatická koncentrace levodopy a rozsah absorpce levodopy (AUC) se proporcionálně zvyšuje v závislosti na dávce (50-200 mg levodopy).
Současný příjem potravy snižuje rychlost a rozsah absorpce levodopy. Při podání Madoparu 250 po standardní potravě je maximální plazmatická koncentrace o 30 % nižší a dosahuje se později. Rozsah absorpce levodopy je snížen o 15 % v důsledku prodlouženého času vyprázdnění žaludku.
Distribuce
Levodopa prochází hematoencefalickou bariérou saturačním transportním systémem. Není vázána na plazmatické bílkoviny a její distribuční objem je 57 litrů. Hodnota AUC levodopy v mozkomíšním moku je o 12 % vyšší než v plazmě.
Na rozdíl od levodopy benserazid neproniká v terapeutických dávkách hematoencefalickou bariérou. Koncentruje se hlavně v ledvinách, plicích, tenkém střevě a játrech.
Biotransformace
Levodopa je metabolizována několika různými mechanismy. Za hlavní se považují dekarboxylace a O-metylace, za minoritní transaminace a oxidace.
Dekarboxyláza aromatických aminokyselin přeměňuje levodopu na dopamin. Hlavními konečnými produkty této metabolické cesty jsou kyseliny homovanilová a dihydroxyfenyloctová. Katechol-O-metyltransferáza metylací přeměňuje levodopu na 3-O-metyldopu. Tento hlavní metabolit přítomný v plazmě má eliminační poločas 15 - 17 hodin a akumuluje se u pacientů, kteří dostávají terapeutické dávky přípravku Madopar 250.
Výsledkem snížení periferní dekarboxylace levodopy, pokud je podávána s benserazidem, jsou vyšší plazmatické hladiny levodopy a 3-O-metyldopy a nižší plazmatické hladiny katecholaminů (dopaminu, noradrenalinu) a fenolkarboxylových kyselin (homovanilové a dihydroxyfenyloctové). Benserazid je hydroxylován na trihydroxybenzylhydrazin ve střevní sliznici a v játrech. Tento metabolit je silným inhibitorem dekarboxylázy aromatických aminokyselin.
Eliminace
V přítomnosti inhibitoru periferní dekarboxylázy levodopy je eliminační poločas levodopy přibližně 1,5 hodiny. Eliminační poločas je mírně delší (asi o 25 %) u starších pacientů s Parkinsonovou chorobou. Clearance levodopy z plazmy je asi 430 ml/min.
Benserazid je většinou zcela eliminován běžným metabolismem. Metabolity jsou vyloučeny převážně močí (64 %) a v menším množství ve stolici (24 %).
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Farmakokinetické údaje nejsou k dispozici u pacientů s poruchou ledvin a pacientů s onemocněním jater.
U starších pacientů s Parkinsonovou nemocí (věk 65-78 let) je eliminační poločas a AUC levodopy o přibližně 25 % vyšší než u mladších pacientů (věk 34-64 let). Statisticky významný vliv věku je z klinického hlediska zanedbatelný a není důležitý pro stanovení dávkovacího schématu u kterékoliv z indikací.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Mutagenita
U Madoparu a jeho léčivých látek (levodopa a benserazid) nebyl při provedení Amesova testu zaznamenán mutagenní účinek. Žádné další údaje nejsou k dispozici.
Ovlivnění fertility
Žádné studie na zvířatech zkoumající vliv Madoparu na fertilitu nebyly provedeny.
Teratogenita
Studie teratogenity neprokázaly teratogenní vliv na vývoj skeletu u myší (400 mg/kg), potkanů (600 mg/kg, 250 mg/kg) a králíků (120 mg/kg, 150 mg/kg).
Při podávání matemálně toxických dávek vzrostla intrauterinní úmrtnost (u králíků) a/nebo docházelo ke snížení fetální hmotnosti potomstva (u potkanů).
Jiné
Obecné toxikologické studie prováděné u potkanů prokázaly možnost porušení vývoje kostry.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Pomocné látky: mannitol, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, krospovidon, ethylcelulóza, červený oxid železitý, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl dokusátu, magnesium-stearát.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
4 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z hnědého skla, vata, šroubovací bílý bezpečnostní HDPE uzávěr s vysoušedlem, krabička.
Velikost balení: 30 nebo 100 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
27/391/01-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. 12. 2001
Datum posledního prodloužení registrace: 22. 8. 2012
10. DATUM REVIZE TEXTU 2.3.2016
12/12