SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Lucentis 10 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje ranibizumabum 10 mg*. Jedna injekční lahvička obsahuje ranibizumabum 2,3 mg v 0,23 ml roztoku.

*Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý, bezbarvý až světle žlutý vodný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Lucentis je indikován u dospělých:

•    k léčbě neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (AMD)

•    k léčbě poškození zraku způsobeného diabetickým makulárním edémem (DME)

•    k léčbě poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku okluze retinální vény [uzávěr větve centrální retinální vény (BRVO) a uzávěr centrální retinální vény (CRVO)]

•    k léčbě poškození zraku způsobeného choroidální neovaskularizací (CNV) sekundární k patologické myopii (PM)

4.2    Dávkování a způsob podání

Lucentis musí být aplikován kvalifikovaným oftalmologem zkušeným v podání do sklivce.

Doporučená dávka Lucentisu je 0,5 mg podávaných jako jednorázová injekce do sklivce. To odpovídá injekci o objemu 0,05 ml. Interval mezi dvěma dávkami podávanými do stejného oka má být alespoň čtyři týdny.

Léčba se zahajuje jednou injekcí za měsíc do dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo do vymizení příznaků aktivity onemocnění, tj. žádná změna zrakové ostrosti a ostatních příznaků a projevů onemocnění při probíhající léčbě. U pacientů s vlhkou formou AMD, DME a RVO mohou být zpočátku potřeba tři nebo více po sobě jdoucí injekce podávané jednou za měsíc.

Následně mají být lékařem určeny intervaly sledování a léčby a mají být stanoveny na základě aktivity onemocnění vyhodnocené podle zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů.

Pokud zrakové a anatomické parametry ukazují na základě vyjádření lékaře, že pokračující léčba pacienta není přínosná, je třeba léčbu přípravkem Lucentis ukončit.

Sledování aktivity onemocnění může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherenční tomografii nebo fluorescenční angiografii).

Pokud j sou pacienti léčeni podle režimu „treat-and-extend“, pak po dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivity onemocnění, mohou být léčebné intervaly postupně prodlouženy až do opětovného objevení se příznaků aktivity onemocnění nebo zhoršení zraku. Léčebný interval nemá být prodloužen o více než dva týdny najednou u vlhké formy AMD a může být prodloužen až o jeden měsíc najednou u DME. Při uzávěru retinální vény mohou být léčebné intervaly také postupně prodlužovány, ale nejsou dostupná dostatečná data dokládající délku těchto intervalů. Pokud se aktivita onemocnění znovu objeví, léčebný interval má být příslušně zkrácen.

V léčbě poškození zraku způsobeném CNV sekundární k PM může mnoho pacientů potřebovat pouze jednu nebo dvě injekce během prvního roku, zatímco někteří pacienti mohou potřebovat častější léčbu (viz bod 5.1).

Lucentis a laserová fotokoagulace u DME a makulárního edému v důsledku BRVO Existuje určitá zkušenost s podáním přípravku Lucentis společně s laserovou fotokoagulací (viz bod 5.1). Při podání ve stejný den by měl být Lucentis podán alespoň 30 minut po laserové fotokoagulaci. Lucentis může být podán pacientům, kteří byli léčeni předchozí laserovou fotokoagulací.

Lucentis a fotodynamická léčba Visudynem u CNV sekundární k PM Se souběžným podáváním přípravků Lucentis a Visudyne nejsou žádné zkušenosti.

Zvláštní populace

Zhoršená funkce jater

Účinky přípravku Lucentis u pacientů se zhoršenou funkcí jater nebyly hodnoceny. Pro tuto populaci však nejsou nutná žádná zvláštní opatření.

Zhoršená funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutné upravovat dávku (viz bod 5.2).

Starší jedinci

U starších jedinců není nutná úprava dávky. U pacientů s DME starších 75 let jsou omezené zkušenosti.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Lucentisu u dětí a dospívajících pod 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Injekční lahvička na jedno použití, pouze pro podání do sklivce.

Před aplikací je nutno Lucentis vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice nebo není změněna jeho barva.

Lucentis musí být aplikován za aseptických podmínek, což zahrnuje použití chirurgické desinfekce rukou, sterilních rukavic, sterilního oděvu, sterilního spekula (nebo ekvivalentní náhrady) a dostupnost sterilní paracentézy (je-li potřeba). Před aplikací injekce do sklivce je nutný pečlivý odběr anamnézy z hlediska hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.4). Před aplikací injekce musí být podána adekvátní anestezie a použit širokospektrý lokální antimikrobiální přípravek k dezinfekci pokožky kolem očí, očního víčka a povrchu oka, v souladu s lokální praxí.

Pro informace o přípravě Lucentisu viz bod 6.6.

Injekční jehla se zasune 3,5-4,0 mm posteriomě od limbu do prostoru sklivce tak, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje objem injekce 0,05 ml. Následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s aktivní nebo suspektní oční nebo periokulární infekcí.

Pacienti s aktivním těžkým nitroočním zánětem.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Reakce po podání injekce do sklivce

Podání do sklivce, včetně těch s Lucentisem, byly spojovány s endoftalmitidou, intraokulárním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinami sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci Lucentisu musí být vždy dodržena přísná pravidla asepse. V následujícím týdnu po aplikaci injekce musejí být pacienti sledováni z hlediska případného výskytu infekce, aby bylo možné zahájit včas adekvátní léčbu. Pacienty je nutno upozornit, že musejí ihned hlásit všechny příznaky možné endoftalmitidy nebo jiných výše popsaných komplikací.

Zvýšení nitroočního tlaku

Během 60 minut po injekci Lucentisu bylo pozorováno přechodné zvýšení nitroočního tlaku (IOP). Trvalá zvýšení IOP byla také zjištěna (viz bod 4.8). Je nutné monitorovat a náležitě ošetřit jak nitrooční tlak, tak i perfuzi papily očního nervu.

Léčba obou očí současně

Omezená data k léčbě obou očí přípravkem Lucentis současně (včetně podání ve stejný den) nenaznačují zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků v porovnání s léčbou jednoho oka.

Imunogenicita

U Lucentisu existuje možnost vzniku imunogenicity. Protože existuje potenciál pro zvýšenou systémovou expozici u pacientů s DME, zvýšené riziko pro vznik hypersenzitivity u této pacientské populace nelze vyloučit. Pacienti musejí být také poučeni, aby hlásili zhoršení závažnosti nitroočního zánětu, protože se může jednat o klinický příznak charakteristický pro tvorbu nitroočních protilátek.

Současné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) léčivých přípravků Lucentis se nesmí podávat zároveň s jinými anti-VEGF léčivými přípravky (systémovými nebo očními).

Vynechání dávky Lucentisu

Dávku je nutno vynechat a v léčbě se nesmí pokračovat dříve, než je plánována další dávka v následujících případech:

•    snížení nejlépe upravené ostrosti zraku (best-corrected visual acuity BCVA) o > 30 písmen ve srovnání s předchozím měřením ostrosti zraku;

•    nitrooční tlak > 30 mmHg;

•    poškození sítnice;

•    subretinální krvácení zahrnující střed fovey, plochy léze;

•    provedený nebo plánovaný oční chirurgický 28 dnů.

Trhlina pigmentového epitelu sítnice

Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby u vlhké formy AMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice.

U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba dbát opatrnosti při zahajování léčby Lucentisem.

Rhegmatogenní odchlípení sítnice nebo makulární díry

Léčbu je nutno přerušit u subjektů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo u makulárních děr stupně 3 nebo 4.

Populace s omezenými daty

Existují pouze omezené zkušenosti s léčbou u pacientů s DME způsobeným diabetem I. typu. Lucentis nebyl studován u pacientů, kterým byla dříve podána injekce do sklivce, u pacientů s aktivními systémovými infekcemi, proliferativní diabetickou retinopatií nebo u pacientů se současnými očními onemocněními jako například odchlípení sítnice nebo makulární díra. Také nejsou zkušenosti s léčbou Lucentisem u diabetických pacientů s HbA1c nad 12 % a nekontrolovanou hypertenzí. Chybění těchto informací má být lékařem zváženo při léčbě takových pacientů.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje k posouzení účinnosti Lucentisu u pacientů s RVO projevujícím se ireverzibilní ztrátou zraku v důsledku ischemie.

U pacientů s PM, kteří v minulosti podstoupili neúspěšnou fotodynamickou léčbu verteporfinem (vPDT) jsou k dispozici limitovaná data o účinku přípravku Lucentis. Rovněž zatímco byl pozorován odpovídající účinek u subjektů se subfoveálními a juxtafoveálními lézemi, jsou data k vyvození závěru o účinku přípravku Lucentis u subjektů s patologickou myopií s extrafoveálními lézemi nedostatečná.

Systémové účinky po podání do sklivce

Po injekční aplikaci VEGF inhibitorů do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí příhody včetně mimoočních krvácení a arteriálních tromboembolických příhod.

Data o bezpečnosti při léčbě pacientů s DME, makulárním edémem způsobeným RVO a CNV sekundární k patologické myopii (PM) u pacientů s mrtvicí nebo přechodnými ischemickými příhodami v anamnéze jsou omezená. U těchto pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí.

Současné použití Lucentisu s fotodynamickou léčbou (PDT) verteporfinem u vlhké formy AMD a PM, viz bod 5.1.

Současné použití Lucentisu s laserovou fotokoagulací u DME a BRVO, viz body 4.2 a 5.1.

V klinických studiích zaměřených na léčbu poškození zraku způsobeného DME nebyl výsledek s ohledem na zrakovou ostrost nebo tloušťku centrální části sítnice (CSFT) u pacientů léčených přípravkem Lucentis ovlivněn současnou léčbou thiazolidindiony.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Žádné údaje o podávání ranibizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie u makaků rodu Cynomolgus nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství nebo embryonální/fetální vývoj (viz bod 5.3). Po očním podání je nízká systémová expozice ranibizumabu, ale vzhledem k jeho mechanismu účinku je nutno ranibizumab považovat za potenciálně teratogenní a embryo-/fetotoxický. Z tohoto důvodu nesmí být ranibizumab užíván během těhotenství, aniž by očekávaný přínos převážil možné riziko pro plod. Ženám, které chtějí otěhotnět, a které byly léčeny ranibizumabem, je doporučeno vyčkat nejméně 3 měsíce po poslední dávce ranibizumabu před početím dítěte.

Kojení

Není známo, zda se Lucentis vylučuje do lidského mateřského mléka. Během léčby přípravkem Lucentis se kojení nedoporučuje.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje vztahující se k fertilitě.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Léčba Lucentisem může vyvolat dočasné zhoršení zraku, což může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se tyto příznaky vyskytnou, nesmějí řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku neustoupí.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Většina nežádoucích účinků hlášených po podání Lucentisu se týká postupu podání injekce do sklivce.

Nejčastěji hlášené oční nežádoucí účinky po podání injekce Lucentisu jsou: bolest oka, oční hyperemie, zvýšený nitrooční tlak, vitritida, odloučení sklivce, hemoragie sítnice, poruchy zraku, sklivcové vločky, hemoragie spojivky, podráždění oka, pocit cizího tělesa, zvýšené slzení, zánět očního víčka, suchost oka a svědění oka.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky mimo oko jsou: bolest hlavy, nazofaryngitida a artralgie.

Méně často hlášené, ale závažnější nežádoucí účinky zahrnují: endoftalmitidu, slepotu, odchlípení sítnice, trhlinu sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktu (viz bod 4.4).

Pacienti mají být informováni o příznacích těchto potenciálních nežádoucích účinků a poučeni informovat svého lékaře, pokud se u nich objeví příznaky, jako je bolest oka nebo zvýšený oční diskomfort, zhoršující se zarudnutí oka, rozmazané nebo snížené vidění, zvýšený počet malých částic v zorném poli nebo zvýšená citlivost na světlo.

Nežádoucí účinky, které se objevily po podání Lucentisu v klinických studiích jsou uvedeny v tabulce níže.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků#

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle systémově-orgánových skupin a frekvence za použití následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace Velmi časté Časté

Nazofaryngitida Infekce močových cest*

Poruchy krve a lymfatického systému Časté    Anemie

Poruchy imunitního systému Časté	Hypersenzitivita
Psychiatrické poruchy Časté	Úzkost
Poruchy nervového systému Velmi časté	Bolest hlavy
Poruchy oka Velmi časté	Vitritida, odloučení sklivce, hemoragie sítnice, poruchy zraku, bolest oka, sklivcové vločky, hemoragie spojivky, podráždění oka, pocit cizího tělesa, zvýšené slzení, zánět očního víčka, suchost oka, oční hyperemie, svědění oka.
Časté	Degenerace sítnice, poškození sítnice, odloučení sítnice, trhlina sítnice, odloučení pigmentového epitelu sítnice, trhlina v pigmentovém epitelu sítnice, snížení ostrosti zraku, hemoragie sklivce, poškození sklivce, uveitida, zánět duhovky, iridocyklitida, katarakta, subkapsulární katarakta, opacifikace zadního pouzdra, keratitis punctata, abraze rohovky, zarudnutí v přední části komory, rozmazané vidění, hemoragie v místě injekce, oční hemoragie, zánět spojivky, alergický zánět spojivky, výtok z oka, fotopsie, fotofobie, oční dyskomfort, otok víčka, bolestivost víčka, překrvení spojivek.
Méně časté	Slepota, endoftalmitida, hypopyon, krvácení do přední komory oka, keratopatie, adheze duhovky, korneální deposita, edém rohovky, strie rohovky, bolestivost v místě injekce, podráždění v místě injekce, abnormální pocit v oku, podráždění očního víčka.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté    Kašel

Gastrointestinální poruchy Časté	Nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté	Alergické reakce (vyrážka, kopřivka, pruritus, erytém)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté    Artralgie

Vyšetření

Velmi časté    Zvýšení nitroočního tlaku

#    Nežádoucí účinky byly definovány jako nežádoucí příhody (u nejméně 0,5 procentních bodů pacientů), které se objevily ve vyšší míře (alespoň 2 procentní body) u pacientů léčených Lucentisem 0,5 mg než u těch, kteří byli léčeni v kontrolním rameni (simulovanou léčbou nebo fotodynamickou léčbou verteporfinem).

*    pozorované pouze u populace s DME

Nežádoucí účinky související s třídou přípravku

Ve studiích fáze III s vlhkou formou AMD se mírně zvýšil celkový výskyt mimoočních krvácení u pacientů léčených ranibizumabem, což je nežádoucí účinek, který potenciálně souvisí se systémovou inhibicí VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor). Nicméně, jednotlivá krvácení neměla shodný charakter. Po intravitreálním podání VEGF inhibitorů existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně mrtvice a infarktu myokardu. V klinických studiích s Lucentisem byla u pacientů s AMD, DME, RVO a PM pozorována nízká incidence arteriálních tromboembolických příhod a mezi skupinami léčenými ranibizumabem nebyly ve srovnání s kontrolou významné rozdíly.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Případy předávkování byly hlášeny z klinických studií s vlhkou formou AMD a postmarketingového sledování. Nejčastěji hlášené případy nežádoucích účinků byly zvýšení nitroočního tlaku, přechodná slepota, snížená zraková ostrost, otok rohovky, bolest rohovky a bolest oka. Dojde-li k předávkování, je nutno monitorovat nitrooční tlak a v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře případně nasadit odpovídající terapii k normalizaci nitroočního tlaku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, látky určené k léčbě neovaskularizace, ATC kód: S01LA04

Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky proti lidskému cévnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A). Váže se se silnou afinitou na VEGF-A isoformy (např. VEGF_n0, VEGF_m a VEGF_J65) a tím brání vazbě VEGF-A na receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Vazba VEGF-A na jeho receptory vede k proliferaci endoteliálních buněk a neovaskularizaci, jakož i k propustnosti cév. O všech těchto účincích se uvažuje jako o faktorech přispívajících k progresi neovaskulárních forem věkem podmíněné makulární degenerace, patologické myopie nebo k poškození zraku způsobeného buď diabetickým makulárním edémem, anebo makulárním edémem v důsledku RVO.

Léčba, vlhké formy AMD

Klinická bezpečnost a účinnost Lucentisu byla u vlhké formy AMD stanovena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích po dobu 24 měsíců se simulovanou injekcí nebo aktivním komparátorem u pacientů s neovaskulární AMD. Do dvou studií bylo zařazeno celkem 1 323 pacientů (879 na aktivní léčbě, 444 v kontrolní skupině).

Ve studii FVF2598g (MARINA) bylo 716 pacientů s minimálně klasickými nebo okultními lézemi randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali měsíčně injekce Lucentisu v dávkách 0,3 mg, injekce Lucentisu v dávkách 0,5 mg nebo simulovanou léčbu.

Ve studii FVF2587g (ANCHOR) bylo 423 pacientů s převážně klasickou CNV lézí randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali Lucentis 0,3 mg měsíčně, Lucentis 0,5 mg měsíčně nebo PDT s verteporfinem (při zahájení léčby a potom každé 3 měsíce, pokud fluoresceinová angiografie prokázala přetrvávání nebo rekurenci cévního prosakování).

Nejdůležitější výsledky měření jsou shrnuty v Tabulce 1 a na Obrázku 1.

Tabulka 1 Výsledky ve 12. a 24. měsíci studie FVF2598g (MARINA) a FVF2587g (ANCHOR)

		FVF2598g (	MARINA)	FVF2587g	ANCHOR)
Měřený parametr	Měsíc	Simulovaná léčba (n = 238)	Lucentis 0,5 mg (n = 240)	Verteporfin PDT (n = 143)	Lucentis 0,5 mg (n = 140)
Ztráta <15 písmen ostrosti zraku (%)a (zachování zraku, primární cíl)	12. měsíc	62 %	95 %	64 %	96 %
	24. měsíc	53 %	90 %	66 %	90 %
Nárůst >15 písmen ostrosti zraku (%)a	12. měsíc	5 %	34 %	6 %	40 %
	24. měsíc	4 %	33 %	6 %	41 %
Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti (písmena) (SD)a	12. měsíc	-10,5 (16,6)	+ 7,2 (14,4)	-9,5 (16,4)	+11,3 (14,6)
	24. měsíc	-14,9 (18,7)	+6,6 (16,5)	-9,8 (17,6)	+10,7 (16,5)

^a p<0.01

Obrázek 1 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od výchozího stavu do 24. měsíce ve studii FVF2598g (MARINA) a ve studii FVF2587g (ANCHOR)

Výsledky obou studií naznačují, že kontinuální léčba ranibizumabem může být také přínosem u pacientů, kteří v prvním roce léčby ztratili >15 písmen z nejlépe korigované ostrosti zraku (BCVA).

Statisticky významná zlepšení zrakových funkcí, hlášená pacienty, byla pozorována v obou studiích MARINA i ANCHOR při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině měřeno pomocí NEI VFQ-25.

Ve studii FVF192g (PIER) bylo 184 pacientů se všemi formami neovaskulární AMD randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg nebo simulovanou léčbu v injekci jednou měsíčně po první 3 měsíce a dále dávku podávanou každý 3. měsíc. Od 14. měsíce této studie bylo pacientům se simulovanou léčbou povoleno používat ranibizumab a od 19. měsíce byla možná častější aplikace. V průměru obdrželi pacienti léčení Lucentisem ve studii PIER 10 aplikací.

Po počátečním nárůstu zrakové ostrosti (při dávkování jednou měsíčně) poklesla zraková ostrost u pacientů kteří dostávali Lucentis jednou za tři měsíce a vracela se ve 12. měsíci v průměru k počátečnímu stavu; tento účinek byl udržován ve 24. měsíci u většiny pacientů léčených ranibizumabem (82 %). Omezené údaje od osob se simulovanou léčbou, které později dostávaly ranibizumab naznačují, že předčasné zahájení léčby může být spojováno s lepším zachováním ostrosti zraku.

Data ze dvou studií (MONT BLANC, BPD952A2308 a DENALI, BPD952A2309) provedených po registraci přípravku Lucentis potvrdila jeho účinnost, ale neprokázala dodatečný účinek kombinovaného podávání verteporfinu (Visudyne PDT) a Lucentisu v porovnání s monoterapií Lucentisem.

Léčba poškození zraku způsobeného DME

Bezpečnost a účinnost Lucentisu byly hodnoceny ve třech randomizovanných kontrolovaných studiích po dobu alespoň 12 měsíců. Celkem 868 pacientů (708 aktivních a 160 kontrol) bylo zařazeno v těchto studiích.

Ve studii 2. fáze D2201 (RESOLVE) bylo léčeno 151 pacientů ranibizumabem (6 mg/ml, n = 51,

10 mg/ml, n = 51) nebo simulovanou léčbou (n = 49) intravitreální injekcí jednou měsíčně. Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce byl v porovnání se stavem na počátku léčby +7,8 (±7,72) písmen u shromážděných pacientů léčených ranibizumabem (n = 102), v porovnání s -0,1 (±9,77) písmen u pacientů se simulovanou léčbou a průměrná hodnota změny BCVA ve 12. měsíci od počátečního stavu byla 10,3 (±9,1) písmen v porovnání s -1,4 (±14,2) písmen, v tomto pořadí (p<0,0001 pro léčebný rozdíl).

Ve fázi III studie D2301 (RESTORE) bylo 345 pacientů randomizováno v poměru 1:1:1 do skupiny užívající ranibizumab 0,5 mg v monoterapii a simulovanou laserovou fotokoagulaci, kombinaci ranibizumabu 0,5 mg a laserové fotokoagulace nebo simulovanou injekci a laserovou fotokoagulaci. 240 pacientů, kteří předtím dokončili 12měsíční studii RESTORE, bylo zařazeno do otevřené, multicentrické 24měsíční extenze studie (extenze studie RESTORE). Pacienti byli léčeni podáním ranibizumabu 0,5 mg pro re nata (PRN) do stejného oka jako v základní studii (D2301 RESTORE).

Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od začátku léčby v průběhu času ve studii D2301 (RESTORE)

Léčebná skupina

BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

* Rozdíl v průměrech nejmenších čtverců, p<0,0001/0,0004 na základě dvoustranného stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelova testu

Účinek po 12 měsících byl konzistentní ve většině podskupin. Avšak u subjektů s hodnotou BCVA >73 písmen na počátku léčby a makulárním edémem s centrální retinální tloušťkou <300 pm na počátku léčby se nezdálo, že by profitovaly z léčby ranibizumabem v porovnání s laserovou fotokoagulací.

Tabulka 2 Výsledky ve 12. měsíci ve studii D2301 (RESTORE) a ve 36. měsíci ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE)

Výsledky měření ve 12. měsíci v porovnání se stavem na počátku léčby ve studii D2301 (RESTORE)	Ranibizumab 0,5 mg n = 115	Ranibizumab 0,5 mg + laser n = 118	laser n = 110
Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. měsíce do 12. měsíce3 (+SD)	6,1 (6,4)a	5,9 (7,9)a	0,8 (8,6)
Průměrná hodnota změny BCVA ve 12. měsíci (+SD)	6,8 (8,3)a	6,4 (11,8)a	0,9 (11,4)
Nárůst o >15 písmen nebo BCVA >84 písmen ve 12. měsíci (%)	22,6	22,9	8,2
Průměrný počet injekcí (0.-11. měsíc)	7,0	6,8	7,3 (simulovaný)
Výsledky měření ve 36. měsíci ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE) v porovnání se stavem na počátku léčby ve studii D2301 (RESTORE)	Před ranibizumabem 0,5 mg n = 83	Před ranibizumabem 0,5 mg + laser n = 83	Před laserem n = 74*
Průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci (SD)	7,9 (9,0)	6,7 (7,9)	5,4 (9,0)
Průměrná hodnota změny BCVA ve 36. měsíci (SD)	8,0 (10,1)	6,7 (9,6)	6,0 (9,4)
Nárůst o >15 písmen nebo BCVA >84 písmen ve 36. měsíci (%)	27,7	30,1	21,6
Průměrný počet injekcí (12.-35. měsíc)*	6,8	6,0	6,5

^ap<0,0001 pro porovnání ramen s ranibizumabem vs. rameno s laserem. n je ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE) počet pacientů s hodnotou ve studii D2301 (RESTORE) na počátku léčby (měsíc 0) a při návštěvě ve 36. měsíci.

•    Podíl pacientů, kteří nevyžadovali léčbu ranibizumabem během fáze prodloužení studie byl 19 % ve skupině před podáním ranibizumabu, 25 % ve skupině před podáním ranibizumabu + laseru a 20 % ve skupině před aplikací laseru.

Statisticky signifikantní přínosy pro většinu funkcí spojených se zrakem, hlášené pacienty, byly pozorovány u léčby ranibizumabem (s nebo bez laseru) oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25. Pro ostatní podškály tohoto dotazníku nemohly být stanoveny žádné léčebné rozdíly.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíční extenzi studie je konzistentní se známým bezpečnostním profilem přípravku Lucentis.

Ve fázi IIIb studie D2304 (RETAIN) bylo 372 pacientů randomizováno v poměru 1:1:1 k podávání:

•    ranibizumabu 0,5 mg se současnou laserovou fotokoagulací    v režimu „treat-and-extend“ (TE),

•    ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu TE,

•    ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu PRN.

Ve všech skupinách byl ranibizumab podáván jednou měsíčně, dokud BCVA nebyla    stabilní

po alespoň tři po sobě jdoucí měsíční vyšetření. V režimu TE byl podán ranibizumab vléčebných intervalech 2-3 měsíce. Ve všech skupinách byla měsíční léčba znovu zahájena na základě snížení BCVA způsobeném progresí DME a pokračovala, dokud nebylo opět dosaženo stabilní BCVA.

Počet plánovaných léčebných návštěv po 3 počátečních injekcích byl 13 v režimu TE a 20 v režimu PRN. V obou TE režimech bylo více než 70 % pacientů schopných zachovat svou BCVA při průměrné četnosti návštěv >2 měsíce.

Nej důležitější výsledky měření jsou uvedeny v Tabulce 3.

Tabulka 3 Výsledky ve studii D2304 (RETAIN)

Výsledek měření porovnaný s výchozím stavem	ranibizumab 0,5 mg + laser v režimu TE n = 117	ranibizumab 0,5 mg samotný v režimu TE n = 125	ranibizumab 0,5 mg v režimu PRN n = 117
Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. měsíce do 12. měsíce (SD)	5,9 (5,5)a	6,1 (5,7)a	6,2 (6,0)
Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. měsíce do 24. měsíce (SD)	6,8 (6,0)	6,6 (7,1)	7,0 (6,4)
Průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci (SD)	8,3 (8,1)	6,5 (10,9)	8,1 (8,5)
Nárůst o >15 písmen nebo BCVA >84 písmen ve 24. měsíci (%)	25,6	28,0	30,8
Průměrný počet injekcí (0.-23. měsíc)	12,4	12,8	10,7

^ap<0,0001 pro hodnocení non-inferiority k PRN

Ve studiích zaměřených na DME bylo zlepšení BCVA doprovázeno redukcí střední CSFT v průběhu času ve všech léčebných skupinách.

Léčba poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku RVO

Klinická bezpečnost a účinnost Lucentisu u pacientů s poškozením zraku způsobeným makulárním

edémem v důsledku RVO byla hodnocena v randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných

studiích BRAVO a CRUISE, ve kterých byly zařazeny subjekty s BRVO (n = 397) a CRVO

(n = 392). V obou studiích dostávaly subjekty buď 0,3 mg nebo 0,5 mg ranibizumabu nebo injekce

simulované léčby. Pacienti v kontrolním rameni se simulovanou léčbou byli po 6 měsících přeřazeni

do ramene s ranibizumabem 0,5 mg.

Tabulka 4 Výsledky v 6. a 12. měsíci (BRAVO a CRUISE)

	BRAVO		CRUISE
	Simulovaná léčba/Lucentis 0,5 mg (n = 132)	Lucentis 0,5 mg (n = 131)	Simulovaná léčba /Lucentis 0,5 mg (n = 130)	Lucentis 0,5 mg (n = 130)
Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti v 6. měsícía (písmena) (SD) (primární cíl)	7,3 (13,0)	18,3 (13,2)	0,8 (16,2)	14,9 (13,2)
Průměrná hodnota změny BCVA ve 12. měsíci (písmena) (SD)	12,1 (14,4)	18,3 (14,6)	7,3 (15,9)	13,9 (14,2)
Nárůst o > 15 písmen u zrakové ostrosti v 6. měsícia (%)	28,8	61,1	16,9	47,7
Nárůst o > 15 písmen u zrakové ostrosti ve 12. měsíci (%)	43,9	60,3	33,1	50,8
Podíl (%) pacientů léčených laserovou záchrannou terapií po 12 měsíců	61,4	34,4	NA	NA

^ap <0,0001 v obou studiích

BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

V obou studiích bylo zlepšení zraku spojeno s kontinuální a významnou redukcí makulámího edému, což bylo posuzováno podle tloušťky středu sítnice.

U pacientů s CRVO (CRUISE a extenze studie HORIZON): Subjekty léčené simulovanou léčbou v prvních 6 měsících, které následně dostávaly ranibizumab, nedosáhly srovnatelných nárůstů zrakové ostrosti (VA) do 24. měsíce (~6 písmen) v porovnání se subjekty léčenými ranibizumabem od začátku studie (~12 písmen).

Statisticky významná zlepšení v subškálách spojená s viděním na blízko a na dálku, hlášená pacienty, byla pozorována při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25.

Dlouhodobá (24měsíční) klinická bezpečnost a účinnost Lucentisu u pacientů s poškozením zraku způsobeného sekundárně makulárním edémem v důsledku RVO byla hodnocena ve studiích BRIGHTER (BRVO) a CRYSTAL (CRVO). V obou studiích bylo subjektům podáváno 0,5 mg ranibizumabu v režimu PRN řízeného individualizovanými kritérii stabilizace zrakové ostrosti. BRIGHTER byla 3ramenná randomizovaná aktivně kontrolovaná studie, která porovnávala 0,5 mg ranibizumabu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s adjuvantní laserovou fotokoagulací oproti samotné laserové fotokoagulaci. Subjektům v laserovém rameni mohl být po 6 měsících podán ranibizumab v dávce 0,5 mg. CRYSTAL byla jednoramenná studie s 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii.

Důležité výstupy ze studií BRIGHTER a CRYSTAL jsou uvedeny v Tabulce 5. Tabulka 5 Výsledky v 6. a 24. měsíci studie (BRIGHTER a CRYSTAL)

	BRIGHTER			CRYSTAL
	Lucentis 0,5 mg n=180	Lucentis 0,5 mg + laser n=178	Laser* n=90	Lucentis 0,5 mg n=356
Průměrná hodnota změny BCVA v 6. měsícia (písmena) (SD)	+14,8 (10,7)	+14,8 (11,13)	+6,0 (14,27)	+12,0 (13,95)
Průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsícib (písmena) (SD)	+15,5 (13,91)	+17,3 (12,61)	+11,6 (16,09)	+12,1 (18,60)
Zisk >15 písmen BCVA ve 24. měsíci (%)	52,8	59,6	43,3	49,2
Průměrný počet injekcí (SD) (měsíc 0-23)	11,4 (5,81)	11,3 (6,02)	NA	13,1 (6,39)
a p<0,0001 pro obě porovnání ve studii BRIGHTER v 6. měsíci: Lucentis 0,5 mg vs laser a Lucentis 0,5 mg + laser vs laser. b p<0,0001 pro nulovou hypotézu ve studii CRYSTAL, že průměrná hodnota změny ve 24. měsíci od výchozího stavu je nula. * Od 6. měsíce byla umožněna léčba 0,5 mg ranibizumabu (24 pacientů bylo léčeno pouze laserem).

Ve studii BRIGHTER byla prokázána non-inferiorita 0,5 mg ranibizumabu s podpůrnou laserovou terapií ve srovnání s ranibizumabem v monoterapii od výchozího stavu do 24. měsíce (95 % CI -2,8; 1,4).

V    obou studiích byla v 1. měsíci pozorována rychlá a statisticky významná redukce tloušťky centrální části sítnice od výchozího stavu. Tento účinek přetrval až do 24. měsíce.

Účinek léčby ranibizumabem byl podobný bez ohledu na přítomnost retinální ischemie. Ve studii BRIGHTER u pacientů s ischemií (n=46) nebo bez ischemie (n=133) léčených ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci od výchozího stavu +15,3; resp. +15,6 písmen. Ve studii CRYSTAL u pacientů s ischemií (n=53) nebo bez ischemie (n=300) léčených ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA od výchozího stavu +15,0; resp. +11,5 písmen.

V    obou studiích BRIGHTER a CRYSTAL byl účinek na zlepšení zraku pozorován u všech pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii bez ohledu na délku trvání onemocnění. U pacientů

s délkou trvání onemocnění <3 měsíce byl pozorován nárůst zrakové ostrosti o 13,3; resp. 10,0 písmen v 1. měsíci a o 17,7; resp. 13,2 písmen ve 24. měsíci ve studiích BRIGHTER a CRYSTAL. Odpovídající zisk zrakové ostrosti u pacientů s délkou trvání onemocnění >12 měsíců byl v těchto studiích 8,6; resp. 8,4 písmen. Je třeba zvážit zahájení léčby v čase stanovení diagnózy.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíčních studiích je konzistentní se známým bezpečnostním profilem přípravku Lucentis.

Léčba poškození zraku způsobeného CNV sekundární k PM

Klinická bezpečnost a účinnost přípravku Lucentis u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV u PM byla hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě zaslepené, kontrolované pivotní studie F2301 (RADIANCE). V této studii bylo 277 pacientů randomizováno v poměru 2:2:1 do následujících ramen:

•    Skupina I (ranibizumab 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „stability“, definovanými jako žádná změna BCVA v porovnání se dvěma předchozími měsíčními vyhodnoceními).

•    Skupina II (ranibizumab 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „aktivity onemocnění“, definovanými jako poškození zraku způsobené intra- nebo subretinální tekutinou nebo aktivním prosakováním v důsledku CNV léze, jak bylo zjištěno při vyšetření OCT a/nebo FA).

•    Skupina III (vPDT - pacientům bylo povoleno užívat léčbu ranibizumabem od

3. měsíce studie).

Ve skupině II, což je doporučené dávkovací schéma (viz bod 4.2), vyžadovalo 50,9 % pacientů 1 nebo 2 injekce, 34,5 % pacientů 3 až 5 injekcí a 14,7 % vyžadovalo 6 až 12 injekcí po dobu 12 měsíců trvání studie. 62,9 % pacientů ze skupiny II nevyžadovalo injekce ve druhé polovině trvání studie.

Důležité výstupy ze studie RADIANCE jsou uvedeny v Tabulce 6 a na Obrázku 5.

Tabulka 6 Výsledky ve 3. a 12. měsíci studie (RADIANCE)

	Skupina I	Skupina II	Skupina
	Ranibizumab	Ranibizumab	III
	0,5 mg	0,5 mg	vPDTb
	„stabilizace	„aktivita
	vidění“	onemocnění“
	(n = 105)	(n = 116)	(n = 55)
3. měsíc Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 3. měsíce studie v porovnání se základním stavema (písmena) Podíl pacientů, kteří dosáhli: >15 písmen, nebo dosáhli >84 písmen	+10,5	+10,6	+2,2
BCVA 12. měsíc	38,1 %	43,1 %	14,5 %
Počet injekcí až do 12. měsíce: Průměrná hodnota	4,6	3,5	N/A
Medián	4,0	2,5	N/A
Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce v porovnání se základním stavem (písmena) Podíl pacientů, kteří dosáhli:	+12,8	+12,5	N/A
>15 písmen, nebo dosáhli >84 písmen BCVA	53,3 %	51,7 %	N/A

^a p <0,00001 porovnání s vPDT kontrolní skupinou

^b Srovnávací kontrola až do 3. měsíce studie. Pacientům randomizovaným do skupiny s vPDT bylo povoleno dostávat léčbu ranibizumabem od 3. měsíce studie (ve skupině III dostávalo ranibizumab 38 pacientů od 3. měsíce studie)

Průměrná hodnota změny BCVA od začátku léčby v průběhu času do 12. měsíce (RADIANCE)

pn stabilizaci (n = 105)

a-a-a PDT verteporfinem Skupina III(n = 55)

Zlepšeni zraku bylo doprovázeno redukci tloušťky centrální části sítnice.

Prospěch hlášený pacientem byl pozorován v léčebných ramenech s ranibizumabem oproti vPDT (hodnota p <0,05) na základě zlepšení kombinovaného skóre a několika subškál (všeobecné vidění, aktivity do blízka, duševní zdraví a závislost) v NEI VFQ-25.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ranibizumabu nebyla u pediatrických pacientů dosud studována.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lucentis u všech podskupin pediatrické populace u neovaskulární formy AMD, u poškození zraku kvůli DME, u poškození zraku kvůli makulárnímu edému v důsledku RVO a u poškození zraku v důsledku CNV sekundární k PM (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po měsíčních aplikacích Lucentisu do sklivce jedincům s neovaskulámí AMD byly koncentrace ranibizumabu v séru obvykle nízké. Maximální koncentrace (C_max) ranibizumabu byly obecně nižší než koncentrace ranibizumabu nutné k inhibici biologické aktivity VEGF o 50 % (11 - 27 ng/ml, stanoveno in vitro titrací buněčné proliferace). C_max byla závislá na dávce v dávkovém rozmezí 0,05 až

1.0    mg/oko. Sérové koncentrace u limitovaného počtu pacientů s DME ukazují, že lehce vyšší systémová expozice nemůže být vyloučena ve srovnání se sérovými koncentracemi zjištěnými

u pacientů s neovaskulámí AMD. Sérové koncentrace ranibizumabu u pacientů s RVO byly podobné nebo lehce vyšší v porovnání s koncentracemi pozorovanými u pacientů s neovaskulámí AMD.

Na základě analýz populační farmakokinetiky a vymizení ranibizumabu ze séra pacientů s neovaskulámí AMD léčených dávkou 0,5 mg byl průměrný poločas eliminace ranibizumabu ze sklivce stanoven na přibližně 9 dnů. Při aplikaci Lucentisu v dávce 0,5 mg/oko jednou měsíčně je dosaženo sérové C_max ranibizumabu, jejíž předpokládané rozmezí je mezi 0,79 a 2,90 ng/ml přibližně za 1 den po aplikaci. C_min se předpokládá v rozmezí mezi 0,07 a 0,49 ng/l. Sérové koncentrace ranibizumabu se předpokládají přibližně 90 000násobně nižší než koncentrace ranibizumabu ve sklivci.

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin: Žádné cílené studie, které by hodnotily farmakokinetiku Lucentisu u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, nebyly provedeny. 68 % (136 ze 200) pacientů s neovaskulámí AMD mělo v populační farmakokinetické analýze zhoršenou funkci ledvin (46,5 % mírně [50 - 80 ml/min], 20 % středně [30 - 50 ml/min] a 1,5 % silně [< 30 ml/min]). 48,2 % (253 z 525) pacientů s RVO mělo zhoršenou funkci ledvin (36,4 % mírně, 9,5 % středně a 2,3 % silně). Systémová clearance byla lehce snížena, ale tento nález byl bez klinického významu.

Zhoršená funkce jater: Žádné cílené studie, které by hodnotily farmakokinetiku u pacientů se zhoršenou funkcí jater léčených Lucentisem, nebyly provedeny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Oboustranná aplikace ranibizumabu do sklivce opicím cynomolgus v dávkách 0,25 mg/oko a

2.0    mg/oko jednou za dva týdny po dobu 26 týdnů vyvolala účinky na očích závislé na dávce.

Nitrooční aplikace vyvolala na dávce závislé zvýšené zarudnutí přední komory a zvýšení počtu buněk, největší za 2 dny po injekci. Závažnost zánětlivé odpovědi se obvykle zmenšila po následujících injekcích nebo během zotavení. V zadním segmentu byla pozorována infiltrace sklivce buňkami a sklivcovými vločkami, u které byla také tendence k závislosti na dávce a obvykle přetrvávala až do konce léčby. Ve 26týdenní studii se intenzita zánětu sklivce zvyšovala s počtem injekcí. Průkaz reverzibility byl však pozorován po zotavení. Povaha a načasování zánětu zadního segmentu naznačují, že se jedná o imunologicky zprostředkovanou protilátkovou odpověď, která by mohla být klinicky irelevantní. U některých zvířat byla po relativně dlouhém období intenzivního zánětu pozorována tvorba katarakty naznačující, že změny čočky byly sekundární, vyvolané silným zánětem. Bylo pozorováno přechodné zvýšení nitroočního tlaku po podání do sklivce bez ohledu na dávku.

Mikroskopické změny pozorované v oční tkáni souvisely se zánětem a nenasvědčovaly degenerativním procesům. U některých očí byly pozorovány granulomatózní zánětlivé změny na očním disku. Tyto změny zadního segmentu slábly, a v některých případech kompletně vymizely, během období zotavení.

Po podání do sklivce nebyly zjištěny žádné známky systémové toxicity. U některých zvířat byly nalezeny protilátky proti ranimizumabu v séru i sklivci.

Nejsou dostupné žádné údaje o karcinogenitě nebo mutagenitě.

U březích opic nevyvolala léčba ranibizumabem aplikovaná do sklivce , mající za následek maximální systémové expozice 0,9-7-krát nejhorší případ klinické expozice, vývojovou toxicitu ani teratogenitu, a neměla žádný vliv na hmotnost nebo strukturu placenty, i když na základě svého farmakologického účinku by měl být ranibizumab považován za potenciálně teratogenní a embryo-/fetotoxický.

Chybění účinků zprostředkovaných ranibizumabem na embryo-fetální vývoj se pravděpodobně týká hlavně neschopnosti Fab-fragmentu procházet placentou. Přesto byl popsán případ s vysokými mateřskými sérovými hladinami ranibizumabu a přítomností ranibizumabu ve fetálním séru, nasvědčující tomu, že protilátky proti ranibizumabu působily jako nosičský protein (obsahující Fc část) pro ranibizumab, a tím snižovaly jeho mateřskou sérovou clearance a umožňovaly prostup placentou. Protože embryo-fetální vývojová vyšetření byla prováděna u zdravých březích zvířat a onemocnění (jako například diabetes) mohou modifikovat prostupnost placenty pro Fab-fragment, měla by být studie interpretována s opatrností.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Dihydrát a,a-trehalosy

Monohydrát histidin-hydrochloridu

Histidin

Polysorbát 20

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před použitím může být neotevřená injekční lahvička ponechána při pokojové teplotě (25 °C) po dobu 24 hodin.

6.5    Druh obalu a obsah balení

0,23 ml sterilního injekčního roztoku v injekční lahvičce (sklo typu I) se zátkou (chlorbutylová pryž),

1 tupou jehlou s filtrem (18G x P/2", 1,2 mm x 40 mm, 5 pm), 1 injekční jehlou (30G x 'A”,

0,3 mm x 13 mm) a 1 stříkačkou (polypropylen) (1 ml). Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvička, injekční jehla, jehla s filtrem a injekční stříkačka jsou pro jednorázové použití.

Opakované použití může vést k infekci nebo jinému onemocnění/poškození. Všechny komponenty

jsou sterilní. Jakákoliv komponenta s obalem vykazující známky poškození nebo manipulace nesmí

být použita. Sterilita nemůže být zaručena, pokud nezůstane uzavření obalu komponenty neporušené.

Při přípravě přípravku Lucentis k podání do sklivce dbejte, prosím, následujících pokynů:

1.    Před nasátím tekutiny do inj ekční stříkačky j e nutno desinfikovat vněj ší část pryžové zátky.

2.    Jehlu s 5 pm filtrem (18G x 1%'', 1,2 mm x 40 mm, přiložena) nasaďte na 1 ml injekční stříkačku (přiložena) za použití aseptického postupu. Zasuňte jehlu s filtrem do středu zátky lahvičky, dokud se jehla nedotkne dna injekční lahvičky.

3.    Nasajte veškerou tekutinu z injekční lahvičky držené ve svislé, lehce nakloněné poloze pro snadnější úplné nasátí.

4.    Ujistěte se, že píst je při vyprazdňování injekční lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby jehla s filtrem byla úplně vyprázdněna.

5.    Jehlu s filtrem ponechte v lahvičce a stříkačku od ní odpojte. Jehla s filtrem by měla být po násátí veškerého obsahu lahvičky zlikvidována a nesmí být použita pro vlastní aplikaci do sklivce.

6.    Asepticky a pevně nasaďte injekční jehlu (30G x ‘A", 0,3 mm x 13 mm, přiložena) na injekční stříkačku.

7.    Opatrně odstraňte kryt z injekční jehly, aniž byste injekční jehlu odpojili od injekční stříkačky. Poznámka: Při odstraňování krytu pevně uchopte žlutou část injekční jehly.

8.    Pečlivě vytlačte vzduch ze stříkačky a upravte dávku ke značce 0,05 ml uvedené na injekční stříkačce. Nyní je injekční stříkačka připravena k aplikaci.

Poznámka: Neotírejte injekční jehlu. Nevytahujte píst zpět.

Po podání injekce nenasazujte zpět kryt jehly ani jehlu neoddělujte od injekční stříkačky. Zlikvidujte použitou injekční stříkačku společně s jehlou vyhozením do nádoby na ostré předměty nebo v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/06/374/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. ledna 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 24. ledna 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lucentis 10 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje ranibizumabum 10 mg*. Jedna injekční lahvička obsahuje ranibizumabum 2,3 mg v 0,23 ml roztoku.

*Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý, bezbarvý až světle žlutý vodný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Lucentis je indikován u dospělých:

•    k léčbě neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (AMD)

•    k léčbě poškození zraku způsobeného diabetickým makulárním edémem (DME)

•    k léčbě poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku okluze retinální vény [uzávěr větve centrální retinální vény (BRVO) a uzávěr centrální retinální vény (CRVO)]

•    k léčbě poškození zraku způsobeného choroidální neovaskularizací (CNV) sekundární k patologické myopii (PM)

4.2    Dávkování a způsob podání

Lucentis musí být aplikován kvalifikovaným oftalmologem zkušeným v podání do sklivce.

Doporučená dávka Lucentisu je 0,5 mg podávaných jako jednorázová injekce do sklivce. To odpovídá injekci o objemu 0,05 ml. Interval mezi dvěma dávkami podávanými do stejného oka má být alespoň čtyři týdny.

Léčba se zahajuje jednou injekcí za měsíc do dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo do vymizení příznaků aktivity onemocnění, tj. žádná změna zrakové ostrosti a ostatních příznaků a projevů onemocnění při probíhající léčbě. U pacientů s vlhkou formou AMD, DME a RVO mohou být zpočátku potřeba tři nebo více po sobě jdoucí injekce podávané jednou za měsíc.

Následně mají být lékařem určeny intervaly sledování a léčby a mají být stanoveny na základě aktivity onemocnění vyhodnocené podle zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů.

Pokud zrakové a anatomické parametry ukazují na základě vyjádření lékaře, že pokračující léčba pacienta není přínosná, je třeba léčbu přípravkem Lucentis ukončit.

Sledování aktivity onemocnění může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherenční tomografii nebo fluorescenční angiografii).

Pokud j sou pacienti léčeni podle režimu „treat-and-extend“, pak po dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivity onemocnění, mohou být léčebné intervaly postupně prodlouženy až do opětovného objevení se příznaků aktivity onemocnění nebo zhoršení zraku. Léčebný interval nemá být prodloužen o více než dva týdny najednou u vlhké formy AMD a může být prodloužen až o jeden měsíc najednou u DME. Při uzávěru retinální vény mohou být léčebné intervaly také postupně prodlužovány, ale nejsou dostupná dostatečná data dokládající délku těchto intervalů. Pokud se aktivita onemocnění znovu objeví, léčebný interval má být příslušně zkrácen.

V léčbě poškození zraku způsobeném CNV sekundární k PM může mnoho pacientů potřebovat pouze jednu nebo dvě injekce během prvního roku, zatímco někteří pacienti mohou potřebovat častější léčbu (viz bod 5.1).

Lucentis a laserová fotokoagulace u DME a makulárního edému v důsledku BRVO Existuje určitá zkušenost s podáním přípravku Lucentis společně s laserovou fotokoagulací (viz bod 5.1). Při podání ve stejný den by měl být Lucentis podán alespoň 30 minut po laserové fotokoagulaci. Lucentis může být podán pacientům, kteří byli léčeni předchozí laserovou fotokoagulací.

Lucentis a fotodynamická léčba Visudynem u CNV sekundární k PM Se souběžným podáváním přípravků Lucentis a Visudyne nejsou žádné zkušenosti.

Zvláštní populace

Zhoršená funkce jater

Účinky přípravku Lucentis u pacientů se zhoršenou funkcí jater nebyly hodnoceny. Pro tuto populaci však nejsou nutná žádná zvláštní opatření.

Zhoršená funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutné upravovat dávku (viz bod 5.2).

Starší jedinci

U starších jedinců není nutná úprava dávky. U pacientů s DME starších 75 let jsou omezené zkušenosti.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Lucentisu u dětí a dospívajících pod 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Injekční lahvička na jedno použití, pouze pro podání do sklivce.

Před aplikací je nutno Lucentis vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice nebo není změněna jeho barva.

Lucentis musí být aplikován za aseptických podmínek, což zahrnuje použití chirurgické desinfekce rukou, sterilních rukavic, sterilního oděvu, sterilního spekula (nebo ekvivalentní náhrady) a dostupnost sterilní paracentézy (je-li potřeba). Před aplikací injekce do sklivce je nutný pečlivý odběr anamnézy z hlediska hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.4). Před aplikací injekce musí být podána adekvátní anestezie a použit širokospektrý lokální antimikrobiální přípravek k dezinfekci pokožky kolem očí, očního víčka a povrchu oka, v souladu s lokální praxí.

Pro informace o přípravě Lucentisu viz bod 6.6.

Injekční jehla se zasune 3,5-4,0 mm posteriomě od limbu do prostoru sklivce tak, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje objem injekce 0,05 ml. Následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s aktivní nebo suspektní oční nebo periokulární infekcí.

Pacienti s aktivním těžkým nitroočním zánětem.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Reakce po podání injekce do sklivce

Podání do sklivce, včetně těch s Lucentisem, byly spojovány s endoftalmitidou, intraokulárním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinami sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci Lucentisu musí být vždy dodržena přísná pravidla asepse. V následujícím týdnu po aplikaci injekce musejí být pacienti sledováni z hlediska případného výskytu infekce, aby bylo možné zahájit včas adekvátní léčbu. Pacienty je nutno upozornit, že musejí ihned hlásit všechny příznaky možné endoftalmitidy nebo jiných výše popsaných komplikací.

Zvýšení nitroočního tlaku

Během 60 minut po injekci Lucentisu bylo pozorováno přechodné zvýšení nitroočního tlaku (IOP). Trvalá zvýšení IOP byla také zjištěna (viz bod 4.8). Je nutné monitorovat a náležitě ošetřit jak nitrooční tlak, tak i perfuzi papily očního nervu.

Léčba obou očí současně

Omezená data k léčbě obou očí přípravkem Lucentis současně (včetně podání ve stejný den) nenaznačují zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků v porovnání s léčbou jednoho oka.

Imunogenicita

U Lucentisu existuje možnost vzniku imunogenicity. Protože existuje potenciál pro zvýšenou systémovou expozici u pacientů s DME, zvýšené riziko pro vznik hypersenzitivity u této pacientské populace nelze vyloučit. Pacienti musejí být také poučeni, aby hlásili zhoršení závažnosti nitroočního zánětu, protože se může jednat o klinický příznak charakteristický pro tvorbu nitroočních protilátek.

Současné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) léčivých přípravků Lucentis se nesmí podávat zároveň s jinými anti-VEGF léčivými přípravky (systémovými nebo očními).

Vynechání dávky Lucentisu

Dávku je nutno vynechat a v léčbě se nesmí pokračovat dříve, než je plánována další dávka v následujících případech:

•    snížení nejlépe upravené ostrosti zraku (best-corrected visual acuity BCVA) o > 30 písmen ve srovnání s předchozím měřením ostrosti zraku;

•    nitrooční tlak > 30 mmHg;

•    poškození sítnice;

•    subretinální krvácení zahrnující střed fovey, plochy léze;

•    provedený nebo plánovaný oční chirurgický 28 dnů.

Trhlina pigmentového epitelu sítnice

Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby u vlhké formy AMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice.

U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba dbát opatrnosti při zahajování léčby Lucentisem.

Rhegmatogenní odchlípení sítnice nebo makulární díry

Léčbu je nutno přerušit u subjektů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo u makulárních děr stupně 3 nebo 4.

Populace s omezenými daty

Existují pouze omezené zkušenosti s léčbou u pacientů s DME způsobeným diabetem I. typu. Lucentis nebyl studován u pacientů, kterým byla dříve podána injekce do sklivce, u pacientů s aktivními systémovými infekcemi, proliferativní diabetickou retinopatií nebo u pacientů se současnými očními onemocněními jako například odchlípení sítnice nebo makulární díra. Také nejsou zkušenosti s léčbou Lucentisem u diabetických pacientů s HbA1c nad 12 % a nekontrolovanou hypertenzí. Chybění těchto informací má být lékařem zváženo při léčbě takových pacientů.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje k posouzení účinnosti Lucentisu u pacientů s RVO projevujícím se ireverzibilní ztrátou zraku v důsledku ischemie.

U pacientů s PM, kteří v minulosti podstoupili neúspěšnou fotodynamickou léčbu verteporfinem (vPDT) jsou k dispozici limitovaná data o účinku přípravku Lucentis. Rovněž zatímco byl pozorován odpovídající účinek u subjektů se subfoveálními a juxtafoveálními lézemi, jsou data k vyvození závěru o účinku přípravku Lucentis u subjektů s patologickou myopií s extrafoveálními lézemi nedostatečná.

Systémové účinky po podání do sklivce

Po injekční aplikaci VEGF inhibitorů do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí příhody včetně mimoočních krvácení a arteriálních tromboembolických příhod.

Data o bezpečnosti při léčbě pacientů s DME, makulárním edémem způsobeným RVO a CNV sekundární k patologické myopii (PM) u pacientů s mrtvicí nebo přechodnými ischemickými příhodami v anamnéze jsou omezená. U těchto pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí.

Současné použití Lucentisu s fotodynamickou léčbou (PDT) verteporfinem u vlhké formy AMD a PM, viz bod 5.1.

Současné použití Lucentisu s laserovou fotokoagulací u DME a BRVO, viz body 4.2 a 5.1.

V klinických studiích zaměřených na léčbu poškození zraku způsobeného DME nebyl výsledek s ohledem na zrakovou ostrost nebo tloušťku centrální části sítnice (CSFT) u pacientů léčených přípravkem Lucentis ovlivněn současnou léčbou thiazolidindiony.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Žádné údaje o podávání ranibizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie u makaků rodu Cynomolgus nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství nebo embryonální/fetální vývoj (viz bod 5.3). Po očním podání je nízká systémová expozice ranibizumabu, ale vzhledem k jeho mechanismu účinku je nutno ranibizumab považovat za potenciálně teratogenní a embryo-/fetotoxický. Z tohoto důvodu nesmí být ranibizumab užíván během těhotenství, aniž by očekávaný přínos převážil možné riziko pro plod. Ženám, které chtějí otěhotnět, a které byly léčeny ranibizumabem, je doporučeno vyčkat nejméně 3 měsíce po poslední dávce ranibizumabu před početím dítěte.

Kojení

Není známo, zda se Lucentis vylučuje do lidského mateřského mléka. Během léčby přípravkem Lucentis se kojení nedoporučuje.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje vztahující se k fertilitě.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Léčba Lucentisem může vyvolat dočasné zhoršení zraku, což může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se tyto příznaky vyskytnou, nesmějí řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku neustoupí.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Většina nežádoucích účinků hlášených po podání Lucentisu se týká postupu podání injekce do sklivce.

Nejčastěji hlášené oční nežádoucí účinky po podání injekce Lucentisu jsou: bolest oka, oční hyperemie, zvýšený nitrooční tlak, vitritida, odloučení sklivce, hemoragie sítnice, poruchy zraku, sklivcové vločky, hemoragie spojivky, podráždění oka, pocit cizího tělesa, zvýšené slzení, zánět očního víčka, suchost oka a svědění oka.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky mimo oko jsou: bolest hlavy, nazofaryngitida a artralgie.

Méně často hlášené, ale závažnější nežádoucí účinky zahrnují: endoftalmitidu, slepotu, odchlípení sítnice, trhlinu sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktu (viz bod 4.4).

Pacienti mají být informováni o příznacích těchto potenciálních nežádoucích účinků a poučeni informovat svého lékaře, pokud se u nich objeví příznaky, jako je bolest oka nebo zvýšený oční diskomfort, zhoršující se zarudnutí oka, rozmazané nebo snížené vidění, zvýšený počet malých částic v zorném poli nebo zvýšená citlivost na světlo.

Nežádoucí účinky, které se objevily po podání Lucentisu v klinických studiích jsou uvedeny v tabulce níže.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků#

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle systémově-orgánových skupin a frekvence za použití následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Velmi časté    Nazofaryngitida

Časté    Infekce močových cest*

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté    Anemie

Poruchy imunitního systému

Časté    Hypersenzitivita

Psychiatrické poruchy

Časté    Úzkost

Poruchy nervového systému

Velmi časté    Bolest hlavy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté    Kašel

Gastrointestinální poruchy

Časté    Nauzea

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté    Artralgie

Vyšetření

Velmi časté    Zvýšení nitroočního tlaku

#    Nežádoucí účinky byly definovány jako nežádoucí příhody (u nejméně 0,5 procentních bodů pacientů), které se objevily ve vyšší míře (alespoň 2 procentní body) u pacientů léčených Lucentisem 0,5 mg než u těch, kteří byli léčeni v kontrolním rameni (simulovanou léčbou nebo fotodynamickou léčbou verteporfinem).

*    pozorované pouze u populace s DME

Nežádoucí účinky související s třídou přípravku

Ve studiích fáze III s vlhkou formou AMD se mírně zvýšil celkový výskyt mimoočních krvácení u pacientů léčených ranibizumabem, což je nežádoucí účinek, který potenciálně souvisí se systémovou inhibicí VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor). Nicméně, jednotlivá krvácení neměla shodný charakter. Po intravitreálním podání VEGF inhibitorů existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně mrtvice a infarktu myokardu. V klinických studiích s Lucentisem byla u pacientů s AMD, DME, RVO a PM pozorována nízká incidence arteriálních tromboembolických příhod a mezi skupinami léčenými ranibizumabem nebyly ve srovnání s kontrolou významné rozdíly.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Případy předávkování byly hlášeny z klinických studií s vlhkou formou AMD a postmarketingového sledování. Nejčastěji hlášené případy nežádoucích účinků byly zvýšení nitroočního tlaku, přechodná slepota, snížená zraková ostrost, otok rohovky, bolest rohovky a bolest oka. Dojde-li k předávkování, je nutno monitorovat nitrooční tlak a v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře případně nasadit odpovídající terapii k normalizaci nitroočního tlaku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, látky určené k léčbě neovaskularizace, ATC kód: S01LA04

Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky proti lidskému cévnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A). Váže se se silnou afinitou na VEGF-A isoformy (např. VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ a VEGF₁₆₅) a tím brání vazbě VEGF-A na receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Vazba VEGF-A na jeho receptory vede k proliferaci endoteliálních buněk a neovaskularizaci, jakož i k propustnosti cév. O všech těchto účincích se uvažuje jako o faktorech přispívajících k progresi neovaskulárních forem věkem podmíněné makulární degenerace, patologické myopie nebo k poškození zraku způsobeného buď diabetickým makulárním edémem, anebo makulárním edémem v důsledku RVO.

Léčba vlhké formy AMD

Klinická bezpečnost a účinnost Lucentisu byla u vlhké formy AMD stanovena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích po dobu 24 měsíců se simulovanou injekcí nebo aktivním komparátorem u pacientů s neovaskulární AMD. Do dvou studií bylo zařazeno celkem 1 323 pacientů (879 na aktivní léčbě, 444 v kontrolní skupině).

Ve studii FVF2598g (MARINA) bylo 716 pacientů s minimálně klasickými nebo okultními lézemi randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali měsíčně injekce Lucentisu v dávkách 0,3 mg, injekce Lucentisu v dávkách 0,5 mg nebo simulovanou léčbu.

Ve studii FVF2587g (ANCHOR) bylo 423 pacientů s převážně klasickou CNV lézí randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali Lucentis 0,3 mg měsíčně, Lucentis 0,5 mg měsíčněnebo PDT s verteporfinem (při zahájení léčby a potom každé 3 měsíce, pokud fluoresceinová angiografie prokázala přetrvávání nebo rekurenci cévního prosakování).

Nejdůležitější výsledky měření jsou shrnuty v Tabulce 1 a na Obrázku 1.

Tabulka 1 Výsledky ve 12. a 24. měsíci studie FVF2598g (MARINA) a FVF2587g (ANCHOR)

		FVF2598g (MAR	ŘINA)	FVF2587g (ANCHOR)
Měřený parametr	Měsíc	Simulovaná léčba (n = 238)	Lucentis 0,5 mg (n = 240)	Verteporfin PDT (n = 143)	Lucentis 0,5 mg (n = 140)
Ztráta <15 písmen ostrosti zraku (%)a (zachování zraku, primární cíl)	12. měsíc	62 %	95 %	64 %	96 %
	24. měsíc	53 %	90 %	66 %	90 %
Nárůst >15 písmen ostrosti zraku (%)a	12. měsíc	5 %	34 %	6 %	40 %
	24. měsíc	4 %	33 %	6 %	41 %
Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti (písmena) (SD)a	12. měsíc	-10,5 (16,6)	+ 7,2 (14,4)	-9,5 (16,4)	+11,3 (14,6)
	24. měsíc	-14,9 (18,7)	+6,6 (16,5)	-9,8 (17,6)	+10,7 (16,5)

p<0.01

Obrázek 1 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od výchozího stavu do 24. měsíce ve studii FVF2598g (MARINA) a ve studii FVF2587g (ANCHOR)

Výsledky obou studií naznačují, že kontinuální léčba ranibizumabem může být také přínosem u pacientů, kteří v prvním roce léčby ztratili >15 písmen z nejlépe korigované ostrosti zraku (BCVA).

Statisticky významná zlepšení zrakových funkcí, hlášená pacienty, byla pozorována v obou studiích MARINA i ANCHOR při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině měřeno pomocí NEI VFQ-25.

Ve studii FVF192g (PIER) bylo 184 pacientů se všemi formami neovaskulámí AMD randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg nebo simulovanou léčbu v injekci jednou měsíčně po první 3 měsíce a dále dávku podávanou každý 3. měsíc. Od 14. měsíce této studie bylo pacientům se simulovanou léčbou povoleno používat ranibizumab a od 19. měsíce byla možná častější aplikace. V průměru obdrželi pacienti léčení Lucentisem ve studii PIER 10 aplikací.

Po počátečním nárůstu zrakové ostrosti (při dávkování jednou měsíčně) poklesla zraková ostrost u pacientů kteří dostávali Lucentis jednou za tři měsíce a vracela se ve 12. měsíci v průměru k počátečnímu stavu; tento účinek byl udržován ve 24. měsíci u většiny pacientů léčených ranibizumabem (82 %). Omezené údaje od osob se simulovanou léčbou, které později dostávaly ranibizumab naznačují, že předčasné zahájení léčby může být spojováno s lepším zachováním ostrosti zraku.

Data ze dvou studií (MONT BLANC, BPD952A2308 a DENALI, BPD952A2309) provedených po registraci přípravku Lucentis potvrdila jeho účinnost, ale neprokázala dodatečný účinek kombinovaného podávání verteporfinu (Visudyne PDT) a Lucentisu v porovnání s monoterapií Lucentisem.

Léčba poškození zraku způsobeného DME

Bezpečnost a účinnost Lucentisu byly hodnoceny ve třech randomizovanných kontrolovaných studiích po dobu alespoň 12 měsíců. Celkem 868 pacientů (708 aktivních a 160 kontrol) bylo zařazeno v těchto studiích.

Ve studii 2. fáze D2201 (RESOLVE) bylo léčeno 151 pacientů ranibizumabem (6 mg/ml, n = 51,

10 mg/ml, n = 51) nebo simulovanou léčbou (n = 49) intravitreální injekcí jednou měsíčně. Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce byl v porovnání se stavem na počátku léčby +7,8 (±7,72) písmen u shromážděných pacientů léčených ranibizumabem (n = 102), v porovnání s -0,1 (±9,77) písmen u pacientů se simulovanou léčbou a průměrná hodnota změny BCVA ve 12. měsíci od počátečního stavu byla 10,3 (±9,1) písmen v porovnání s -1,4 (±14,2) písmen, v tomto pořadí (p<0,0001 pro léčebný rozdíl).

Ve fázi III studie D2301 (RESTORE) bylo 345 pacientů randomizováno v poměru 1:1:1 do skupiny užívající ranibizumab 0,5 mg v monoterapii a simulovanou laserovou fotokoagulaci, kombinaci ranibizumabu 0,5 mg a laserové fotokoagulace nebo simulovanou injekci a laserovou fotokoagulaci. 240 pacientů, kteří předtím dokončili 12měsíční studii RESTORE, bylo zařazeno do otevřené, multicentrické 24měsíční extenze studie (extenze studie RESTORE). Pacienti byli léčeni podáním ranibizumabu 0,5 mg pro re nata (PRN) do stejného oka jako v základní studii (D2301 RESTORE).

Obrázek 2 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od začátku léčby v průběhu času ve studii D2301 (RESTORE)

Léčebná skupina

BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

* Rozdíl v průměrech nejmenších čtverců, p<0,0001/0,0004 na základě dvoustranného stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelova testu

Účinek po 12 měsících byl konzistentní ve většině podskupin. Avšak u subjektů s hodnotou BCVA >73 písmen na počátku léčby a makulárním edémem s centrální retinální tloušťkou <300 pm na počátku léčby se nezdálo, že by profitovaly z léčby ranibizumabem v porovnání s laserovou fotokoagulací.

Tabulka 2 Výsledky ve 12. měsíci ve studii D2301 (RESTORE) a ve 36. měsíci ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE)

Výsledky měření ve 12. měsíci v porovnání se stavem na počátku léčby ve studii D2301 (RESTORE)	Ranibizumab 0,5 mg n = 115	Ranibizumab 0,5 mg + laser n = 118	laser n = 110
Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. měsíce do 12. měsíce3 (+SD)	6,1 (6,4)a	5,9 (7,9)a	0,8 (8,6)
Průměrná hodnota změny BCVA ve 12. měsíci (+SD)	6,8 (8,3)a	6,4 (11,8)a	0,9 (11,4)
Nárůst o >15 písmen nebo BCVA >84 písmen ve 12. měsíci (%)	22,6	22,9	8,2
Průměrný počet injekcí (0.-11. měsíc)	7,0	6,8	7,3 (simulovaný)
Výsledky měření ve 36. měsíci ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE) v porovnání se stavem na počátku léčby ve studii D2301 (RESTORE)	Před ranibizumabem 0,5 mg n = 83	Před ranibizumabem 0,5 mg + laser n = 83	Před laserem n = 74*
Průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci (SD)	7,9 (9,0)	6,7 (7,9)	5,4 (9,0)
Průměrná hodnota změny BCVA ve 36. měsíci (SD)	8,0 (10,1)	6,7 (9,6)	6,0 (9,4)
Nárůst o >15 písmen nebo BCVA >84 písmen ve 36. měsíci (%)	27,7	30,1	21,6
Průměrný počet injekcí (12.-35. měsíc)*	6,8	6,0	6,5

^ap<0,0001 pro porovnání ramen s ranibizumabem vs. rameno s laserem. n je ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE) počet pacientů s hodnotou ve studii D2301 (RESTORE) na počátku léčby (měsíc 0) a při návštěvě ve 36. měsíci.

•    Podíl pacientů, kteří nevyžadovali léčbu ranibizumabem během fáze prodloužení studie byl 19 % ve skupině před podáním ranibizumabu, 25 % ve skupině před podáním ranibizumabu + laseru a 20 % ve skupině před aplikací laseru.

Statisticky signifikantní přínosy pro většinu funkcí spojených se zrakem, hlášené pacienty, byly pozorovány u léčby ranibizumabem (s nebo bez laseru) oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25. Pro ostatní podškály tohoto dotazníku nemohly být stanoveny žádné léčebné rozdíly.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíční extenzi studie je konzistentní se známým bezpečnostním profilem přípravku Lucentis.

Ve fázi IIIb studie D2304 (RETAIN) bylo 372 pacientů randomizováno v poměru 1:1:1 k podávání:

•    ranibizumabu 0,5    mg se současnou laserovou fotokoagulací    v režimu „treat-and-extend“ (TE),

•    ranibizumabu 0,5    mg v monoterapii v režimu TE,

•    ranibizumabu 0,5    mg v monoterapii v režimu PRN.

Ve všech skupinách byl    ranibizumab podáván jednou měsíčně, dokud BCVA nebyla stabilní

po alespoň tři po sobě jdoucí měsíční vyšetření. V režimu TE byl podán ranibizumab v léčebných intervalech 2-3 měsíce. Ve všech skupinách byla měsíční léčba znovu zahájena na základě snížení BCVA způsobeném progresí DME a pokračovala, dokud nebylo opět dosaženo stabilní BCVA.

Počet plánovaných léčebných návštěv po 3 počátečních injekcích byl 13 v režimu TE a 20 v režimu PRN. V obou TE režimech bylo více než 70 % pacientů schopných zachovat svou BCVA při průměrné četnosti návštěv >2 měsíce.

Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v Tabulce 3.

Tabulka 3 Výsledky ve studii D2304 (RETAIN)

Výsledek měření porovnaný s výchozím stavem	ranibizumab 0,5 mg + laser v režimu TE n = 117	ranibizumab 0,5 mg samotný v režimu TE n = 125	ranibizumab 0,5 mg v režimu PRN n = 117
Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. měsíce do 12. měsíce (SD)	5,9 (5,5)a	6,1 (5,7)a	6,2 (6,0)
Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. měsíce do 24. měsíce (SD)	6,8 (6,0)	6,6 (7,1)	7,0 (6,4)
Průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci (SD)	8,3 (8,1)	6,5 (10,9)	8,1 (8,5)
Nárůst o >15 písmen nebo BCVA >84 písmen ve 24. měsíci (%)	25,6	28,0	30,8
Průměrný počet injekcí (0.-23. měsíc)	12,4	12,8	10,7

^ap<0,0001 pro hodnocení non-inferiority k PRN

Ve studiích zaměřených na DME bylo zlepšení BCVA doprovázeno redukcí střední CSFT v průběhu času ve všech léčebných skupinách.

Léčba poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku RVO

Klinická bezpečnost a účinnost Lucentisu u pacientů s poškozením zraku způsobeným makulárním

edémem v důsledku RVO byla hodnocena v randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných

studiích BRAVO a CRUISE, ve kterých byly zařazeny subjekty s BRVO (n = 397) a CRVO

(n = 392). V obou studiích dostávaly subjekty buď 0,3 mg nebo 0,5 mg ranibizumabu nebo injekce

simulované léčby. Pacienti v kontrolním rameni se simulovanou léčbou byli po 6 měsících přeřazeni

do ramene s ranibizumabem 0,5 mg.

Tabulka 4 Výsledky v 6. a 12. měsíci (BRAVO a CRUISE)

	BRAVO		CRUISE
	Simulovaná léčba/Lucentis 0,5 mg (n = 132)	Lucentis 0,5 mg (n = 131)	Simulovaná léčba /Lucentis 0,5 mg (n = 130)	Lucentis 0,5 mg (n = 130)
Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti v 6. měsícía (písmena) (SD) (primární cíl)	7,3 (13,0)	18,3 (13,2)	0,8 (16,2)	14,9 (13,2)
Průměrná hodnota změny BCVA ve 12. měsíci (písmena) (SD)	12,1 (14,4)	18,3 (14,6)	7,3 (15,9)	13,9 (14,2)
Nárůst o > 15 písmen u zrakové ostrosti v 6. měsícia (%)	28,8	61,1	16,9	47,7
Nárůst o > 15 písmen u zrakové ostrosti ve 12. měsíci (%)	43,9	60,3	33,1	50,8
Podíl (%) pacientů léčených laserovou záchrannou terapií po 12 měsíců	61,4	34,4	NA	NA

^ap <0,0001 v obou studiích

BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

V obou studiích bylo zlepšení zraku spojeno s kontinuální a významnou redukcí makulámího edému, což bylo posuzováno podle tloušťky středu sítnice.

U pacientů s CRVO (CRUISE a extenze studie HORIZON): Subjekty léčené simulovanou léčbou v prvních 6 měsících, které následně dostávaly ranibizumab, nedosáhly srovnatelných nárůstů zrakové ostrosti (VA) do 24. měsíce (~6 písmen) v porovnání se subjekty léčenými ranibizumabem od začátku studie (~12 písmen).

Statisticky významná zlepšení v subškálách spojená s viděním na blízko a na dálku, hlášená pacienty, byla pozorována při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25.

Dlouhodobá (24měsíční) klinická bezpečnost a účinnost Lucentisu u pacientů s poškozením zraku způsobeného sekundárně makulárním edémem v důsledku RVO byla hodnocena ve studiích BRIGHTER (BRVO) a CRYSTAL (CRVO). V obou studiích bylo subjektům podáváno 0,5 mg ranibizumabu v režimu PRN řízeného individualizovanými kritérii stabilizace zrakové ostrosti. BRIGHTER byla 3ramenná randomizovaná aktivně kontrolovaná studie, která porovnávala 0,5 mg ranibizumabu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s adjuvantní laserovou fotokoagulací oproti samotné laserové fotokoagulaci. Subjektům v laserovém rameni mohl být po 6 měsících podán ranibizumab v dávce 0,5 mg. CRYSTAL byla jednoramenná studie s 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii.

Důležité výstupy ze studií BRIGHTER a CRYSTAL jsou uvedeny v Tabulce 5. Tabulka 5 Výsledky v 6. a 24. měsíci studie (BRIGHTER a CRYSTAL)

	BRIGHTER			CRYSTAL
	Lucentis 0,5 mg n=180	Lucentis 0,5 mg + laser n=178	Laser* n=90	Lucentis 0,5 mg n=356
Průměrná hodnota změny BCVA v 6. měsícia (písmena) (SD)	+14,8 (10,7)	+14,8 (11,13)	+6,0 (14,27)	+12,0 (13,95)
Průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsícib (písmena) (SD)	+15,5 (13,91)	+17,3 (12,61)	+11,6 (16,09)	+12,1 (18,60)
Zisk >15 písmen BCVA ve 24. měsíci (%)	52,8	59,6	43,3	49,2
Průměrný počet injekcí (SD) (měsíc 0-23)	11,4 (5,81)	11,3 (6,02)	NA	13,1 (6,39)
a p<0,0001 pro obě porovnání ve studii BRIGHTER v 6. měsíci: Lucentis 0,5 mg vs laser a Lucentis 0,5 mg + laser vs laser. b p<0,0001 pro nulovou hypotézu ve studii CRYSTAL, že průměrná hodnota změny ve 24. měsíci od výchozího stavu je nula. * Od 6. měsíce byla umožněna léčba 0,5 mg ranibizumabu (24 pacientů bylo léčeno pouze laserem).

Ve studii BRIGHTER byla prokázána non-inferiorita 0,5 mg ranibizumabu s podpůrnou laserovou terapií ve srovnání s ranibizumabem v monoterapii od výchozího stavu do 24. měsíce (95 % CI -2,8; 1,4).

V    obou studiích byla v 1. měsíci pozorována rychlá a statisticky významná redukce tloušťky centrální části sítnice od výchozího stavu. Tento účinek přetrval až do 24. měsíce.

Účinek léčby ranibizumabem byl podobný bez ohledu na přítomnost retinální ischemie. Ve studii BRIGHTER u pacientů s ischemií (n=46) nebo bez ischemie (n=133) léčených ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci od výchozího stavu +15,3; resp. +15,6 písmen. Ve studii CRYSTAL u pacientů s ischemií (n=53) nebo bez ischemie (n=300) léčených ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA od výchozího stavu +15,0; resp. +11,5 písmen.

V    obou studiích BRIGHTER a CRYSTAL byl účinek na zlepšení zraku pozorován u všech pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii bez ohledu na délku trvání onemocnění. U pacientů

s délkou trvání onemocnění <3 měsíce byl pozorován nárůst zrakové ostrosti o 13,3; resp. 10,0 písmen v 1. měsíci a o 17,7; resp. 13,2 písmen ve 24. měsíci ve studiích BRIGHTER a CRYSTAL. Odpovídající zisk zrakové ostrosti u pacientů s délkou trvání onemocnění >12 měsíců byl v těchto studiích 8,6; resp. 8,4 písmen. Je třeba zvážit zahájení léčby v čase stanovení diagnózy.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíčních studiích je konzistentní se známým bezpečnostním profilem přípravku Lucentis.

Léčba poškození zraku způsobeného CNV sekundární k PM

Klinická bezpečnost a účinnost přípravku Lucentis u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV u PM byla hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě zaslepené, kontrolované pivotní studie F2301 (RADIANCE). V této studii bylo 277 pacientů randomizováno v poměru 2:2:1 do následujících ramen:

•    Skupina I (ranibizumab 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „stability“, definovanými jako žádná změna BCVA v porovnání se dvěma předchozími měsíčními vyhodnoceními).

•    Skupina II (ranibizumab 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „aktivity onemocnění“, definovanými jako poškození zraku způsobené intra- nebo subretinální tekutinou nebo aktivním prosakováním v důsledku CNV léze, jak bylo zjištěno při vyšetření OCT a/nebo FA).

•    Skupina III (vPDT - pacientům bylo povoleno užívat léčbu ranibizumabem od 3. měsíce studie).

Ve skupině II, což je doporučené dávkovací schéma (viz bod 4.2), vyžadovalo 50,9 % pacientů 1 nebo 2 injekce, 34,5 % pacientů 3 až 5 injekcí a 14,7 % vyžadovalo 6 až 12 injekcí po dobu 12 měsíců trvání studie. 62,9 % pacientů ze skupiny II nevyžadovalo injekce ve druhé polovině trvání studie.

Důležité výstupy ze studie RADIANCE jsou uvedeny v Tabulce 6 a na Obrázku 5.

Tabulka 6 Výsledky ve 3. a 12. měsíci studie (RADIANCE)

	Skupina I	Skupina II	Skupina
	Ranibizumab	Ranibizumab	III
	0,5 mg	0,5 mg	vPDTb
	„stabilizace	„aktivita
	vidění“	onemocnění“
	(n = 105)	(n = 116)	(n = 55)
3. měsíc Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 3. měsíce studie v porovnání se základním stavema (písmena) Podíl pacientů, kteří dosáhli: >15 písmen, nebo dosáhli >84 písmen	+10,5	+10,6	+2,2
BCVA 12. měsíc	38,1 %	43,1 %	14,5 %
Počet injekcí až do 12. měsíce: Průměrná hodnota	4,6	3,5	N/A
Medián	4,0	2,5	N/A
Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce v porovnání se základním stavem (písmena) Podíl pacientů, kteří dosáhli:	+12,8	+12,5	N/A
>15 písmen, nebo dosáhli >84 písmen BCVA	53,3 %	51,7 %	N/A

^a p <0,00001 porovnání s vPDT kontrolní skupinou

^b Srovnávací kontrola až do 3. měsíce studie. Pacientům randomizovaným do skupiny s vPDT bylo povoleno dostávat léčbu ranibizumabem od 3. měsíce studie (ve skupině III dostávalo ranibizumab 38 pacientů od 3. měsíce studie)

Průměrná hodnota změny BCVA od začátku léčby v průběhu času do 12. měsíce (RADIANCE)

pn stabilizaci (n = 105)

a-a-a PDT verteporfinem Skupina III(n = 55)

Zlepšeni zraku bylo doprovázeno redukci tloušťky centrální části sítnice.

Prospěch hlášený pacientem byl pozorován v léčebných ramenech s ranibizumabem oproti vPDT (hodnota p <0,05) na základě zlepšení kombinovaného skóre a několika subškál (všeobecné vidění, aktivity do blízka, duševní zdraví a závislost) v NEI VFQ-25.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ranibizumabu nebyla u pediatrických pacientů dosud studována.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lucentis u všech podskupin pediatrické populace u neovaskulární formy AMD, u poškození zraku kvůli DME, u poškození zraku kvůli makulárnímu edému v důsledku RVO a u poškození zraku v důsledku CNV sekundární k PM (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po měsíčních aplikacích Lucentisu do sklivce jedincům s neovaskulámí AMD byly koncentrace ranibizumabu v séru obvykle nízké. Maximální koncentrace (C_max) ranibizumabu byly obecně nižší než koncentrace ranibizumabu nutné k inhibici biologické aktivity VEGF o 50 % (11 - 27 ng/ml, stanoveno in vitro titrací buněčné proliferace). C_max byla závislá na dávce v dávkovém rozmezí 0,05 až

1.0    mg/oko. Sérové koncentrace u limitovaného počtu pacientů s DME ukazují, že lehce vyšší systémová expozice nemůže být vyloučena ve srovnání se sérovými koncentracemi zjištěnými

u pacientů s neovaskulámí AMD. Sérové koncentrace ranibizumabu u pacientů s RVO byly podobné nebo lehce vyšší v porovnání s koncentracemi pozorovanými u pacientů s neovaskulámí AMD.

Na základě analýz populační farmakokinetiky a vymizení ranibizumabu ze séra pacientů s neovaskulámí AMD léčených dávkou 0,5 mg byl průměrný poločas eliminace ranibizumabu ze sklivce stanoven na přibližně 9 dnů. Při aplikaci Lucentisu v dávce 0,5 mg/oko jednou měsíčně je dosaženo sérové C_max ranibizumabu, jejíž předpokládané rozmezí je mezi 0,79 a 2,90 ng/ml přibližně za 1 den po aplikaci. C_min se předpokládá v rozmezí mezi 0,07 a 0,49 ng/l. Sérové koncentrace ranibizumabu se předpokládají přibližně 90 000násobně nižší než koncentrace ranibizumabu ve sklivci.

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin: Žádné cílené studie, které by hodnotily farmakokinetiku Lucentisu u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, nebyly provedeny. 68 % (136 ze 200) pacientů s neovaskulámí AMD mělo v populační farmakokinetické analýze zhoršenou funkci ledvin (46,5 % mírně [50 - 80 ml/min], 20 % středně [30 - 50 ml/min] a 1,5 % silně [< 30 ml/min]). 48,2 % (253 z 525) pacientů s RVO mělo zhoršenou funkci ledvin (36,4 % mírně, 9,5 % středně a 2,3 % silně). Systémová clearance byla lehce snížena, ale tento nález byl bez klinického významu.

Zhoršená funkce jater: Žádné cílené studie, které by hodnotily farmakokinetiku u pacientů se zhoršenou funkcí jater léčených Lucentisem, nebyly provedeny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Oboustranná aplikace ranibizumabu do sklivce opicím cynomolgus v dávkách 0,25 mg/oko a

2.0    mg/oko jednou za dva týdny po dobu 26 týdnů vyvolala účinky na očích závislé na dávce.

Nitrooční aplikace vyvolala na dávce závislé zvýšené zarudnutí přední komory a zvýšení počtu buněk, největší za 2 dny po injekci. Závažnost zánětlivé odpovědi se obvykle zmenšila po následujících injekcích nebo během zotavení. V zadním segmentu byla pozorována infiltrace sklivce buňkami a sklivcovými vločkami, u které byla také tendence k závislosti na dávce a obvykle přetrvávala až do konce léčby. Ve 26týdenní studii se intenzita zánětu sklivce zvyšovala s počtem injekcí. Průkaz reverzibility byl však pozorován po zotavení. Povaha a načasování zánětu zadního segmentu naznačují, že se jedná o imunologicky zprostředkovanou protilátkovou odpověď, která by mohla být klinicky irelevantní. U některých zvířat byla po relativně dlouhém období intenzivního zánětu pozorována tvorba katarakty naznačující, že změny čočky byly sekundární, vyvolané silným zánětem. Bylo pozorováno přechodné zvýšení nitroočního tlaku po podání do sklivce bez ohledu na dávku.

Mikroskopické změny pozorované v oční tkáni souvisely se zánětem a nenasvědčovaly degenerativním procesům. U některých očí byly pozorovány granulomatózní zánětlivé změny na očním disku. Tyto změny zadního segmentu slábly, a v některých případech kompletně vymizely, během období zotavení.

Po podání do sklivce nebyly zjištěny žádné známky systémové toxicity. U některých zvířat byly nalezeny protilátky proti ranimizumabu v séru i sklivci.

Nejsou dostupné žádné údaje o karcinogenitě nebo mutagenitě.

U březích opic nevyvolala léčba ranibizumabem aplikovaná do sklivce , mající za následek maximální systémové expozice 0,9-7-krát nejhorší případ klinické expozice, vývojovou toxicitu ani teratogenitu, a neměla žádný vliv na hmotnost nebo strukturu placenty, i když na základě svého farmakologického účinku by měl být ranibizumab považován za potenciálně teratogenní a embryo-/fetotoxický.

Chybění účinků zprostředkovaných ranibizumabem na embryo-fetální vývoj se pravděpodobně týká hlavně neschopnosti Fab-fragmentu procházet placentou. Přesto byl popsán případ s vysokými mateřskými sérovými hladinami ranibizumabu a přítomností ranibizumabu ve fetálním séru, nasvědčující tomu, že protilátky proti ranibizumabu působily jako nosičský protein (obsahující Fc část) pro ranibizumab, a tím snižovaly jeho mateřskou sérovou clearance a umožňovaly prostup placentou. Protože embryo-fetální vývojová vyšetření byla prováděna u zdravých březích zvířat a onemocnění (jako například diabetes) mohou modifikovat prostupnost placenty pro Fab-fragment, měla by být studie interpretována s opatrností.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Dihydrát a,a-trehalosy

Monohydrát histidin-hydrochloridu

Histidin

Polysorbát 20

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před použitím může být neotevřená injekční lahvička ponechána při pokojové teplotě (25 °C) po dobu 24 hodin.

6.5    Druh obalu a obsah balení

0,23 ml sterilního injekčního roztoku v injekční lahvičce (sklo typu I) se zátkou (chlorbutylová pryž). Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvička je pro jednorázové použití. Po podání injekce musí být veškerý nepoužitý léčivý přípravek zlikvidován. Jakákoliv injekční lahvička vykazující známky poškození nebo manipulace nesmí být použita. Sterilita nemůže být zaručena, pokud nezůstane uzávěr obalu neporušený.

Pro přípravu a podání injekce do sklivce jsou potřebné následující zdravotnické pomůcky pro jednorázové použití:

-    jehla s 5 pm filtrem (18G)

-    1 ml sterilní injekční stříkačka

-    injekční jehla (30G x 14").

Tyto zdravotnické pomůcky nejsou obsaženy v balení přípravku Lucentis.

Při přípravě přípravku Lucentis k podání do sklivce dbejte, prosím, následujících pokynů:

1.    Před nasátím tekutiny do injekční stříkačky je nutno desinfikovat vněj ší část pryžové zátky.

2.    Jehlu s 5 pm filtrem (18G) nasaďte na 1 ml injekční stříkačku za použití aseptického postupu. Zasuňte jehlu s filtrem do středu zátky lahvičky, dokud se jehla nedotkne dna injekční lahvičky.

3.    Nasajte veškerou tekutinu z injekční lahvičky držené ve svislé, lehce nakloněné poloze pro snadnější úplné nasátí.

4.    Ujistěte se, že píst je při vyprazdňování injekční lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby jehla s filtrem byla úplně vyprázdněna.

5.    Jehlu s filtrem ponechte v lahvičce a stříkačku od ní odpojte. Jehla s filtrem by měla být po násátí veškerého obsahu lahvičky zlikvidována a nesmí být použita pro vlastní aplikaci do sklivce.

6.    Asepticky a pevně nasaďte injekční jehlu (30G x ‘A”) na injekční stříkačku.

7.    Opatrně odstraňte kryt z injekční jehly, aniž byste injekční jehlu odpojili od injekční stříkačky. Poznámka: Při odstraňování krytu pevně uchopte část injekční jehly.

8.    Pečlivě vytlačte vzduch ze stříkačky a upravte dávku ke značce 0,05 ml uvedené na injekční stříkačce. Nyní je injekční stříkačka připravena k aplikaci.

Poznámka: Neotírejte injekční jehlu. Nevytahujte píst zpět.

Po podání injekce nenasazujte zpět kryt jehly ani jehlu neoddělujte od injekční stříkačky. Zlikvidujte použitou injekční stříkačku společně s jehlou vyhozením do nádoby na ostré předměty nebo v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/06/374/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. ledna 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 24. ledna 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lucentis 10 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje ranibizumabum 10 mg*. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,165 ml, odpovídajících ranibizumabum 1,65 mg. Extrahovatelný objem jedné předplněné injekční stříkačky je 0,1 ml. To zajišťuje použitelné množství k podání jednorázové dávky 0,05 ml, obsahující ranibizumabum 0,5 mg.

*Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý, bezbarvý až světle žlutý vodný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Lucentis je indikován u dospělých:

•    k léčbě neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (AMD)

•    k léčbě poškození zraku způsobeného diabetickým makulárním edémem (DME)

•    k léčbě poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku okluze retinální vény [uzávěr větve centrální retinální vény (BRVO) a uzávěr centrální retinální vény (CRVO)]

•    k léčbě poškození zraku způsobeného choroidální neovaskularizací (CNV) sekundární k patologické myopii (PM)

4.2    Dávkování a způsob podání

Lucentis musí být aplikován kvalifikovaným oftalmologem zkušeným v podání do sklivce.

Doporučená dávka Lucentisu je 0,5 mg podávaných jako jednorázová injekce do sklivce. To odpovídá injekci o objemu 0,05 ml. Interval mezi dvěma dávkami podávanými do stejného oka má být alespoň čtyři týdny.

Léčba se zahajuje jednou injekcí za měsíc do dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo do vymizení příznaků aktivity onemocnění, tj. žádná změna zrakové ostrosti a ostatních příznaků a projevů onemocnění při probíhající léčbě. U pacientů s vlhkou formou AMD, DME a RVO mohou být zpočátku potřeba tři nebo více po sobě jdoucí injekce podávané jednou za měsíc.

Následně mají být lékařem určeny intervaly sledování a léčby a mají být stanoveny na základě aktivity onemocnění vyhodnocené podle zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů.

Pokud zrakové a anatomické parametry ukazují na základě vyjádření lékaře, že pokračující léčba pacienta není přínosná, je třeba léčbu přípravkem Lucentis ukončit.

Sledování aktivity onemocnění může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherenční tomografii nebo fluorescenční angiografii).

Pokud j sou pacienti léčeni podle režimu „treat-and-extend“, pak po dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivity onemocnění, mohou být léčebné intervaly postupně prodlouženy až do opětovného objevení se příznaků aktivity onemocnění nebo zhoršení zraku. Léčebný interval nemá být prodloužen o více než dva týdny najednou u vlhké formy AMD a může být prodloužen až o jeden měsíc najednou u DME. Při uzávěru retinální vény mohou být léčebné intervaly také postupně prodlužovány, ale nejsou dostupná dostatečná data dokládající délku těchto intervalů. Pokud se aktivita onemocnění znovu objeví, léčebný interval má být příslušně zkrácen.

V léčbě poškození zraku způsobeném CNV sekundární k PM může mnoho pacientů potřebovat pouze jednu nebo dvě injekce během prvního roku, zatímco někteří pacienti mohou potřebovat častější léčbu (viz bod 5.1).

Lucentis a laserová fotokoagulace u DME a makulárního edému v důsledku BRVO Existuje určitá zkušenost s podáním přípravku Lucentis společně s laserovou fotokoagulací (viz bod 5.1). Při podání ve stejný den by měl být Lucentis podán alespoň 30 minut po laserové fotokoagulaci. Lucentis může být podán pacientům, kteří byli léčeni předchozí laserovou fotokoagulací.

Lucentis a fotodynamická léčba Visudynem u CNV sekundární k PM Se souběžným podáváním přípravků Lucentis a Visudyne nejsou žádné zkušenosti.

Zvláštní populace

Zhoršená funkce jater

Účinky přípravku Lucentis u pacientů se zhoršenou funkcí jater nebyly hodnoceny. Pro tuto populaci však nejsou nutná žádná zvláštní opatření.

Zhoršená funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutné upravovat dávku (viz bod 5.2).

Starší jedinci

U starších jedinců není nutná úprava dávky. U pacientů s DME starších 75 let jsou omezené zkušenosti.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Lucentisu u dětí a dospívajících pod 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Předplněná injekční stříkačka na jedno použití, pouze pro podání do sklivce. Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 0,5 mg. Extrahovatelný objem předplněné injekční stříkačky (0,1 ml) není určen k celkovému podání. Nadbytečný objem je třeba před podáním injekce vytlačit. Při podání celého objemu předplněné injekční stříkačky by mohlo dojít k předávkování.

K vytlačení vzduchové bubliny spolu s nadbytečným léčivým přípravkem pomalu tlačte píst, dokud okraj pod vyklenutím pryžové zarážky není vyrovnaný s černou dávkovací linkou na injekční stříkačce (ekvivalentní 0,05 ml, tj. 0,5 mg ranibizumabu).

Před aplikací je nutno Lucentis vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice nebo není změněna jeho barva.

Lucentis musí být aplikován za aseptických podmínek, což zahrnuje použití chirurgické desinfekce rukou, sterilních rukavic, sterilního oděvu, sterilního spekula (nebo ekvivalentní náhrady) a dostupnost sterilní paracentézy (je-li potřeba). Před aplikací injekce do sklivce je nutný pečlivý odběr anamnézy z hlediska hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.4). Před aplikací injekce musí být podána adekvátní anestezie a použit širokospektrý lokální antimikrobiální přípravek k dezinfekci pokožky kolem očí, očního víčka a povrchu oka, v souladu s lokální praxí.

Pro informace o přípravě Lucentisu viz bod 6.6.

Injekční jehla se zasune 3,5-4,0 mm posteriorně od limbu do prostoru sklivce tak, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje objem injekce 0,05 ml. Následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry. Každou předplněnou injekční stříkačku je třeba použít k léčbě pouze jednoho oka.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s aktivní nebo suspektní oční nebo periokulární infekcí.

Pacienti s aktivním těžkým nitroočním zánětem.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Reakce po podání injekce do sklivce

Podání do sklivce, včetně těch s Lucentisem, byly spojovány s endoftalmitidou, intraokulárním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinami sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci Lucentisu musí být vždy dodržena přísná pravidla asepse. V následujícím týdnu po aplikaci injekce musejí být pacienti sledováni z hlediska případného výskytu infekce, aby bylo možné zahájit včas adekvátní léčbu. Pacienty je nutno upozornit, že musejí ihned hlásit všechny příznaky možné endoftalmitidy nebo jiných výše popsaných komplikací.

Zvýšení nitroočního tlaku

Během 60 minut po injekci Lucentisu bylo pozorováno přechodné zvýšení nitroočního tlaku (IOP). Trvalá zvýšení IOP byla také zjištěna (viz bod 4.8). Je nutné monitorovat a náležitě ošetřit jak nitrooční tlak, tak i perfuzi papily očního nervu.

Léčba obou očí současně

Omezená data k léčbě obou očí přípravkem Lucentis současně (včetně podání ve stejný den) nenaznačují zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků v porovnání s léčbou jednoho oka.

Imunogenicita

U Lucentisu existuje možnost vzniku imunogenicity. Protože existuje potenciál pro zvýšenou systémovou expozici u pacientů s DME, zvýšené riziko pro vznik hypersenzitivity u této pacientské populace nelze vyloučit. Pacienti musejí být také poučeni, aby hlásili zhoršení závažnosti nitroočního zánětu, protože se může jednat o klinický příznak charakteristický pro tvorbu nitroočních protilátek.

Současné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) léčivých přípravků Lucentis se nesmí podávat zároveň s jinými anti-VEGF léčivými přípravky (systémovými nebo očními).

Vynechání dávky Lucentisu

Dávku je nutno vynechat a v léčbě se nesmí pokračovat dříve, než je plánována další dávka v následujících případech:

•    snížení nejlépe upravené ostrosti zraku (best-corrected visual acuity BCVA) o > 30 písmen ve srovnání s předchozím měřením ostrosti zraku;

•    nitrooční tlak > 30 mmHg;

•    poškození sítnice;

•    subretinální krvácení zahrnující střed fovey, nebo je-li velikost hemoragie > 50 % celkové plochy léze;

•    provedený nebo plánovaný oční chirurgický zákrok během uplynulých nebo následujících 28 dnů.

Trhlina pigmentového epitelu sítnice

Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby u vlhké formy AMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice.

U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba dbát opatrnosti při zahajování léčby Lucentisem.

Rhegmatogenní odchlípení sítnice nebo makulární díry

Léčbu je nutno přerušit u subjektů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo u makulárních děr stupně 3 nebo 4.

Populace s omezenými daty

Existují pouze omezené zkušenosti s léčbou u pacientů s DME způsobeným diabetem I. typu. Lucentis nebyl studován u pacientů, kterým byla dříve podána injekce do sklivce, u pacientů s aktivními systémovými infekcemi, proliferativní diabetickou retinopatií nebo u pacientů se současnými očními onemocnění