Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 100 Mg/12,5 Mg
Sp.zn.sukls233903/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 100 mg/12,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 100 mg, což odpovídá losartanum 91,52 mg, a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
- laktosa 83,98 mg/tableta.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Tablety jsou bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8 mm x 13 mm a tloušťky 4,4 -
5.1 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je určen k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není řádně zvládán losartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Hypertenze
Kombinace losartan a hydrochlorothiazid (HCTZ) není určena k zahajovací léčbě, ale k léčbě pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně zvládán podáváním draselné soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu v monoterapii.
Doporučuje se titrace dávky jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorothiazidu).
Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci zvážit u pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven.
Obvyklá udržovací dávka fixní kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu je jedna tableta losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg jednou denně.
U pacientů, kteří odpovídajícím způsobem na léčbu losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg nereagují, lze dávku zvýšit na jednu tabletu losartan 100 mg/HCTZ 25 mg jednou denně. Maximální dávka je jedna tableta přípravku losartan 100 mg/HCTZ 25 mg jednou denně.
Obecně platí, že antihypertenzního účinku se dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby.
Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/HCTZ 12,5 mg) je k dispozici pro ty pacienty, kteří byli titrováni na dávku 100 mg losartanu a kteří vyžadují další úpravu krevního tlaku.
Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu 30-50 ml/min) není žádná úprava zahajovací dávky potřebná.
Tablety losartanu s hydrochlorothiazidem se u pacientů na hemodialýze nedoporučují.
Tablety losartan/HCTZ se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) nesmějí používat (viz bod 4.3).
Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu
Před podáním tablet losartan/HCTZ je nutno upravit depleci objemu a/nebo sodíku.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Losartan/HCTZ je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3).
Starší osoby
U starších osob není obvykle úprava dávky potřebná.
Pediatrická populace
U dětí a dospívajících (< 18 let)_nejsou k dispozici žádné zkušenosti z klinických hodnocení. Dětem a dospívajícím tudíž nemá být kombinace losartan/hydrochlorothiazid podávána.
Způsob podání
Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka lze podávat spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je nutno zapíjet sklenicí vody.
Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na losartan, deriváty sulfonamidu (jako je hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Hypokalemie nebo hyperkalcemie odolné vůči léčbě.
- Těžká porucha funkce jater; cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest.
- Refrakterní hyponatrémie.
- Symptomatická hyperurikémie/dna.
- 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min).
- Anurie.
- Současné užívání přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Losartan
Angioedém
Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).
Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku silné diuretické léčby, omezení příjmu solí v potravě, průjmu nebo zvracení se zvláště po první dávce může vyskytnout symptomatická hypotenze. Tyto stavy je nutno před podáním tablet přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka napravit (viz body 4.2 a 4.3).
Poruchy rovnováhy elektrolytů
Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. Plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty clearance kreatininu musí tedy být pečlivě sledovány; zvláště musí být pečlivě sledováni pacienti se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min.
Současné používání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku a substitutů solí obsahujících draslík s kombinací losartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u cirhotických pacientů, má být pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater v anamnéze přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka podáván opatrně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s losartanem žádné terapeutické zkušenosti. Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
V důsledku inhibice renin-angiotenzinového systému byly hlášeny změny renálních funkcí, včetně selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se stávající dysfunkcí ledvin).
Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, bylo rovněž u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou této arterie vedoucí k jediné ledvině hlášeno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto změny renálních funkcí mohou být po ukončení léčby reverzibilní. Losartan má být u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie vedoucí k jediné ledvině používán opatrně.
Transplantace ledvin
U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice renin-angiotensinového systému reagovat. Používání tablet přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka se tedy nedoporučuje.
Ischemická choroba srdeční a cerebrovaskulární choroba
Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.
Srdeční selhání
U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje - jako u jiných léčiv ovlivňujících renin-angiotensinový systém - riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy funkce ledvin.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů stižených stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Etnické rozdíly
Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté angiotenzinu jsou zjevně méně účinní při snižování krevního tlaku u černošské populace než u populace jiného původu, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u černošské hypertenzní populace.
Léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II nemá být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II by měla být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Hydrochlorothiazid
Hypotenze a poruchy rovnováhy elektrolytů/tekutin
Stejně jako při jakékoli jiné antihypertenzní léčbě se u některých pacientů může objevit symptomatická hypotenze. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na klinické projevy nerovnováhy tekutin a elektrolytů, např. depleci objemu, hyponatrémii, hypochloremickou alkalózu, hypomagnesémii nebo hypokalemii, které se mohou objevit při přidruženém průjmu nebo zvracení. U takových pacientů je nutno v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovování sérových elektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatrémie.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik, včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tak způsobit přechodné a mírné zvýšení sérového vápníku. Výrazná hyperkalcemie může být projevem skryté hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před prováděním testů funkce příštítné žlázy vysadit.
Léčbu thiazidovými diuretiky mohou provázet zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů.
Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan hladiny kyseliny močové snižuje, kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou hyperurikémii oslabuje.
Porucha funkce jater
Thiazidy je třeba u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivní chorobou jater používat opatrně, protože mohou vyvolat intrahepatickou cholestázu, a protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat hepatické kóma.
Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).
Jiné
U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce, a to bez ohledu na to, zda mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při používání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktosy, s vrozeným deficitem laktasy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat (viz bod 6.1).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Losartan
Bylo hlášeno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky těchto interakcí nebyly hodnoceny.
Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotenzin II nebo jeho účinky, současné podávání kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementace draslíkem nebo podávání substitutů solí obsahujících draslík, může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Komedikace se nedoporučuje.
Jako u jiných léčiv ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování lithia. Pokud se mají soli lithia podávat spolu s antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být sérové hladiny lithia pečlivě sledovány.
Pokud se antagonisté angiotenzinu II podávají současně s nesteroidními protizánětlivými látkami (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách) a neselektivními nesteroidními protizánětlivými látkami, může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a nesteroidních protizánětlivých látek může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště u pacientů se stávající sníženou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.
U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními protizánětlivými látkami, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, může současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: současné podávání s těmito léčivy, která snižují krevní tlak, jako hlavní nebo vedlejší účinek, mohou riziko hypotenze zesílit.
Hydrochlorothiazid
Při současném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva:
Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze.
Antidiabetika (perorální a inzulin)
Léčba thiazidy může ovlivnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná. Metformin je třeba používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem.
Jiná antihypertenziva Aditivní účinek.
Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena. Jednotlivé dávky buď cholestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85, respektive 43 procent.
Kortikosteroidy, ACTH
Zesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalemie.
Presorické aminy (např. adrenalin)
Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich použití.
Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin)
Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia.
Lithium
Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání se nedoporučuje.
Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)
Úprava dávky urikosurik může být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné. Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na allopurinol.
Anticholinergika (např. atropin, biperiden)
Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a potencovat jejich myelosupresivní účinky.
Salicyláty
V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém.
Methyldopa
Existují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podávání hydrochlorothiazidu a methyldopy.
Cyklosporin
Současná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikémie a komplikací dnavého typu.
Digitalisové glykosidy
Thiazidy navozená hypokalemie nebo hypomagnesémie může usnadnit nástup digitalisem navozených srdečních arytmií.
Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace losartan/hydrochlorothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsade de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), hypokalemie je predisponujícím faktorem torsade de pointes (komorové tachykardie):
- Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
- Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, i.v. vinkamin).
Vápníkové soli
Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování. Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny vápníku v séru monitorovány a podle toho musí být dávkování vápníku upraveno.
Interakce s laboratorními testy
Kvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy (viz bod 4.4).
Karbamazepin
Riziko symptomatické hyponatrémie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování.
Jodované kontrastní látky
V případě diuretiky navozené dehydratace je zde zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaného přípravku.
Pacienti mají být před podáním rehydratováni.
Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo glycyrrhizin (obsažený v lékořici)
Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalemii.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):
Podávání AIIRA během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání AIIRA v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě AIIRA není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRA má být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je třeba zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice AIIRA během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, opožděná osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly AIIRA, mají být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid:
O použití hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména v prvním trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Podle farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit fetoplacentární perfuzi a může způsobit fetální a neonatální žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopenii.
Hydrochlorothiazid by neměl být použit při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii vzhledem k riziku poklesu plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez prospěšného efektu na průběh nemoci.
Hydrochlorothiazid by neměl být použit při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nemůže být použita jiná alternativní léčba.
Kojení
Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AURA):
Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně použití přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka během kojení, použití přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka se nedoporučuje a je vhodnější alternativní léčba s lépe ověřeným bezpečnostním profilem během kojení, zejména při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobují masivní diurézu a mohou zabránit produkci mléka. Užívání přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka se během kojení nedoporučuje. Pokud je přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka během kojení užíván, dávkování má být co nejnižší.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno mít na mysli, že během antihypertenzní léčby, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky, se může příležitostně vyskytnout závrať nebo ospalost.
4.8 Nežádoucí účinky
V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle četnosti (počet pacientů, kteří prodělali reakci) za použití následující konvence:
- Velmi časté (> 1/10)
- Časté (> 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.
V klinických hodnoceních provedených s kombinací draselná sůl losartanu a hydrochlorothiazid nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto kombinaci. Nežádoucí účinky byly
8
omezeny na nežádoucí účinky dosud hlášené u draselné soli losartanu a/nebo hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických hodnoceních při esenciální hypertenzi byla závrať jediným nežádoucím účinkem hlášeným jako související s léčivými látkami, který se vyskytl s incidencí vyšší než u placeba u 1 % nebo více pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem.
Kromě těchto účinků jsou zde další následující nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh:
|
Třída orgánového systému |
Nežádoucí účinek |
Četnost |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
hepatitida |
vzácné |
|
Vyšetření |
hyperkalémie, zvýšení ALT |
vzácné |
Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek a které mohou být potenciálními nežádoucími účinky losartan/hydrochlorothiazidu jsou následující:
Losartan
|
Třída orgánového systému |
Nežádoucí účinek |
Četnost |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
anémie, Henoch-Schonleinova purpura, ekchymóza, hemolýza |
méně časté |
|
trombocytopenie |
není známo | |
|
Srdeční poruchy |
hypotenze, ortostatická hypotenze, sternalgie, angina pectoris, AV blokáda stupně II, cerebrovaskulární příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (fibrilace síní, sinusová bradykardie, tachykardie, komorová tachykardie, fibrilace komor) |
méně časté |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
vertigo, tinitus |
méně časté |
|
Poruchy oka |
rozmazané vidění, pálení/bodání v oku, konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti |
méně časté |
|
Gastrointestinální poruchy |
časté | |
|
zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence, gastritida, zvracení, obstipace |
méně časté | |
|
pankreatitida |
není známo | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
astenie, únava, bolest na hrudi |
časté |
|
edém obličeje, edém, horečka |
méně časté | |
|
příznaky podobné chřipce, nevolnost |
není známo | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
abnormality jaterních funkcí |
není známo |
|
Poruchy imunitního systému |
hypersenzitivita: anafylaktické reakce, angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivkové štěrbiny způsobující obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka; u některých pacientů byl angioedém v minulosti hlášen ve spojení s užíváním dalších léků, včetně AcE inhibitorů |
vzácné |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
anorexie, dna |
méně časté |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
svalové křeče, bolest zad, bolest dolních končetin, myalgie |
časté |
|
bolest paží, otok kloubů, bolest kolenou, muskuloskeletální bolest, bolest ramenou, ztuhlost, artralgie, artritida, koxalgie, fibromyalgie, svalová slabost |
méně časté | |
|
rhabdomyolýza |
není známo | |
|
Poruchy nervového systému |
bolest hlavy, závrať |
časté |
|
nervozita, parestézie, periferní neuropatie, tremor, migréna, synkopa |
méně časté | |
|
dysgeusie |
není známo | |
|
Psychiatrické poruchy |
časté | |
|
úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, abnormální sny, poruchy spánku, somnolence, poruchy paměti |
méně časté | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
zhoršená funkce ledvin, selhání ledvin |
časté |
|
nokturie, časté močení, infekce močových cest |
méně časté | |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
snížené libido, erektilní dysfunkce/impotence |
méně časté |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
kašel, infekce horních cest dýchacích, překrvení nosní sliznice, sinusitida, poruchy vedlej ších nosních dutin |
časté |
|
faryngeální diskomfort, faryngitida, laryngitida, dyspnoe, bronchitida, epistaxe, rýma, respirační kongesce |
méně časté | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
alopecie, dermatitida, suchá kůže, erytém, zrudnutí, fotosenzitivita, pruritus, vyrážka, kopřivka, pocení |
méně časté |
|
Cévní poruchy |
vaskulitida |
méně časté |
|
na dávce závislé ortostatické účinky |
není známo | |
|
Vyšetření |
hyperkalémie, mírné snížení hematokritu a hemoglobinu, hypoglykémie |
časté |
|
mírné zvýšení sérových hladin močoviny a kreatininu |
méně časté | |
|
zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu |
velmi vzácné | |
|
hyponatrémie |
není známo |
Hvdrochlorothiazid
|
Třída orgánového systému |
Nežádoucí účinek |
Četnost |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie, leukopenie, purpura, trombocytopenie |
méně časté |
|
Poruchy imunitního systému |
anafylaktické reakce |
vzácné |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalémie, hyponatrémie |
méně časté |
|
Psychiatrické poruchy |
méně časté | |
|
Poruchy nervového systému |
cefalalgie |
časté |
|
Poruchy oka |
přechodné rozmazané vidění, xantopsie |
méně časté |
|
Cévní poruchy |
nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida) |
méně časté |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
respirační poruchy včetně pneumonitidy a plicního edému |
méně časté |
|
Gastrointestinální poruchy |
sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa |
méně časté |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
ikterus (intrahepatální cholestáza), pankreatitida |
méně časté |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální nekrolýza |
méně časté |
|
kožní lupus erythematodes |
není známo |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
svalové křeče |
méně časté |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce, selhání ledvin |
méně časté |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
horečka, závrať |
méně časté |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování
K léčbě předávkování přípravkem Losartan/Hydrochlorothiazid Krka nejsou k dispozici žádné specifické informace. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je třeba vysadit a pacienta pečlivě sledovat. Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a nápravu dehydratace, elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí zavedených postupů.
Losartan
O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodobnějšími projevy předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku parasympatické (vagové) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatická hypotenze, je třeba zahájit podpůrnou léčbu.
Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.
Hydrochlorothiazid
Nejčastějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky a symptomy zapříčiněné deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy. Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalemie zesílit srdeční arytmie.
Míra, do jaké je hydrochlorothiazid odstraňován hemodialýzou, nebyla stanovena.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II a diuretika, ATC kód: C09DA01 Kombinace losartan-hydrochlorothiazid
Prokázalo se, že složky přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka mají na snižování krevního tlaku aditivní účinek, kdy krevní tlak snižují větší měrou, než každá ze složek samostatně. Má se za to, že tento účinek je výsledkem komplementárního působení obou složek. Dále hydrochlorothiazid v důsledku svého diuretického účinku zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje sérový draslík a zvyšuje hladiny angiotenzinu II. Podávání losartanu blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II a prostřednictvím inhibice aldosteronu může mít sklon k oslabení ztrát draslíku doprovázejících podávání diuretika.
Bylo prokázáno, že losartan má mírný a přechodný urikosurický účinek. U hydrochlorothiazidu bylo prokázáno, že způsobuje mírná zvýšení močové kyseliny; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu má sklon oslabovat diuretikem navozenou hyperurikémii.
Antihypertenzní účinek přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je zachován po dobu 24 hodin. V klinických studiích trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při pokračující léčbě zachován. Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka žádný klinicky významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan 50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg minimální diastolický krevní tlak vsedě snížen v průměru až o 13,2 mm Hg.
Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen, černošské i nečernošské populace, a u mladších (< 65 let) i starších (> 65 let) pacientů, přičemž je účinný při všech stupních hypertenze.
Losartan
Losartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru angiotenzinu II (typ AT1). Angiotenzin II, což je účinný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin/angiotenzinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotenzin II se váže na receptor AT1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinách, ledvinách a v srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.
Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní metabolit kyseliny karboxylové E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který degraduje bradykinin. V důsledku toho nezesiluje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na sekreci reninu zprostředkované angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity - PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a angiotensinu II během 3 dnů na výchozí hodnoty.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit, mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10- až 40krát účinnější než losartan.
Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení u 4 131 pacientů byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1 %) incidenci u pacientů léčených placebem (2,6 %) nebo hydrochlorothiazidem (4,1 %), zatímco incidence u ACE inhibitorů byla 8,8 %.
U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle < 0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.
Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický noradrenalin.
U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní hemodynamické a neurohormonální účinky, vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem plicního kapilárního tlaku v zaklínění, systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového arteriálního tlaku a srdečního tepu a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.
Hypertenzní studie
V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného 5 až 6 hodin po dávce.
Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku neměl losartan žádné klinicky významné účinky na srdeční frekvenci.
Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních pacientů.
Studie LIFE
Studie Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9 193 hypertenzních pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku (< 140/90 mm Hg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotenzinu II nebo betablokátorů.
Střední doba délky následného pozorování byla 4,8 roku.
Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením kombinované incidence kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu.
V obou skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria účinnosti, vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem k 13,0 % snížení rizika (p = 0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98). Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95 % interval spolehlivosti 0,63-0,89). Počty kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, přičemž přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridového iontu v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a zvyšuje vylučování aldosteronu s následnými zvýšeními ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí, a snižuje sérové hladiny draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, a proto současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II má sklon tlumit ztráty draslíku spojené s thiazidovými diuretiky.
Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Losartan
Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolismus prvního průchodu játry, přičemž se vytváří aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost losartanu v tabletách je přibližně 33 %. Průměrných maximálních koncentrací losartanu se dosáhne během jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3-4 hodin. Podávání léku se standardizovaným jídlem nemělo na koncentraci losartanu v plazmě žádný klinicky významný vliv.
Distribuce
Losartan
Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z > 99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukazují, že losartan prostupuje hematoencefalickou bariérou velmi špatně, pokud vůbec.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid prostupuje placentární bariérou, ale neprostupuje hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mateřského mléka.
Biotransformace
Losartan
Asi 14 % intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného C14 je oběh radioaktivity v plazmě přisuzován především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1 % sledovaných jedinců byla zjištěna minimální přeměna losartanu na aktivní metabolit.
Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů tvořených hydroxylací butylového postranního řetězce a vedlejšího metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu.
Eliminace
Losartan
Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.
Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6-9 hodin (aktivní metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1x denně se losartan ani jeho aktivní metabolit v plazmě významně nehromadí.
Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí. Po perorální dávce losartanu značeného C14 člověku se okolo 35 % radioaktivity objeví v moči a 58 % ve stolici.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Při sledování plazmatických hladin po dobu alespoň 24 hodin bylo zjištěno, že plazmatický poločas se pohybuje mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Za 24 hodin je nezměněno vyloučeno alespoň 61 procent perorálně podané dávky.
Individuální rozdíly u pacientů
Kombinace losartan - hydrochlorothiazid
Plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu u starších hypertoniků nejsou významně odlišné od plasmatických koncentrací u mladých hypertoniků.
Losartan
U pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než u mladých mužských dobrovolníků.
Farmakokinetické studie prokázaly, že AUC losartanu se u zdravých subjektů-mužů Japonců a ne-Japonců neliší. Avšak AUC metabolitu karboxylové kyseliny (E-3174) je v těchto dvou skupinách odlišná, přibližně 1,5krát vyšší výskyt u Japonců v porovnání s ne-Japonci. Klinický význam těchto výsledků není znám.
Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií obecné farmakologie, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxický potenciál kombinace losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen v chronických studiích toxicity trvajících až šest měsíců na potkanech a psech po perorálním podání, přičemž změny pozorované v těchto studiích kombinace byly hlavně navozeny losartanovou složkou. Podávání kombinace losartan/hydrochlorothiazid navodilo pokles parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru, pokles hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze a hemoragie). U potkanů nebo králíků ošetřovaných kombinací losartan/hydrochlorothiazid nebyl zjištěn žádný důkaz teratogenity. Fetální toxicita u potkanů, jak je doloženo mírným vzestupem nadpočetných žeber u generace F1; byla pozorována, pokud byly samice ošetřeny před zabřeznutím a v průběhu březosti. Jak bylo pozorováno ve studiích s losartanem samotným, nežádoucí fetální a neonatální účinky, včetně renální toxicity a smrti plodu, se objevily, pokud byly březí potkaní samice ošetřovány kombinací losartan/hydrochlorothiazid během pozdní březosti a/nebo laktace.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Předbobtnalý kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Magnesium-stearát
Potahová vrstva:
Hypromelosa Makrogol 4000 Mastek
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení Al/PVC/PVDC blistr, krabička.
Velikosti balení: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 a 98 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 100 m/12,5 mg: 58/143/11 -C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23.2.2011
Datum posledního prodloužení registrace: 4.10.2013 10. DATUM REVIZE TEXTU
25.7.2016
17