SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Losartan Bluefish 50 mg, potahované tablety Losartan Bluefish 100 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 50 mg potahovaná tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum. Jedna 100 mg potahovaná tableta obsahuje 100 mg losartanum kalicum

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Losartan Bluefish 50 mg jsou bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně.

Losartan Bluefish 100 mg jsou bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety.

50 mg tableta se může rozdělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

-    Léčba esenciální hypertenze u dospělých a dětí a dospívajících ve věku 6-18 let.

-    Léčba renálního onemocnění u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinúrií > 0,5 g/den jako součást antihypertenzní léčby (viz bod 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

-    Léčba chronického srdečního selhání u dospělých pacientů, kde léčba ACE inhibitory již dále není vhodná z důvodu inkompatibility, zejména kašle, či kontraindikace. Převádění pacientů se srdečním selháním, kteří jsou stabilní na ACE inhibitoru, na losartan se nedoporučuje. Pacienti by měli mít ejekční frakci levé komory < 40% a měli by být klinicky stabilní na léčbě chronického srdečního selhání.

-    Snížení rizika cévní mozkové příhody u dospělých hypertoniků s hypertrofií levé komory dokumentované na EKG (viz bod 5.1 Studie LIFE, Rasa).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypertenze:

Obvyklá úvodní i udržovací dávka je u většiny pacientů 50 mg jednou denně. Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 3-6 týdnů po zahájení léčby. U některých pacientů může být přínosné dávkování zvýšit na 100 mg jednou denně (ráno). Losartan může být podáván současně s jinými antihypertenzivy, zejména diuretiky (např. s hydrochlorothiazidem) (viz bod 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Pediatrická populace:

K dispozici jsou pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti losartanu u dětí a dospívajících ve věku 6 - 18 let při léčbě hypertenze (viz bod 5.1). Omezené farmakokinetické údaje jsou k dispozici od dětí s hypertenzí ve věku od jednoho měsíce (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety, je doporučená dávka 25 mg jednou denně u pacientů s hmotností > 20 kg až < 50 kg. Ve výjimečných případech může být dávka zvýšena na maximálně 50 mg jednou denně. Dávkování by mělo být upraveno na základě odpovědi krevního tlaku.

U pacientů > 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech může být dávka upravena na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (či nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Losartan Bluefish se nedoporučuje u dětí do 6 let z důvodu nedostatečných údajů, které jsou k dispozici.

Losartan se nedoporučuje u dětí s rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m² vzhledem k nedostatku údajů (viz bod 4.4).

Losartan Bluefish se dále nedoporučuje u dětí s poškozením jater (viz bod 4.4).

Pacienti s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinúrií > 0,5 g/den:

Obvyklá úvodní dávka je 50 mg jednou denně. Dávka může být zvýšena na 100 mg jednou denně na základě odpovědi krevního tlaku po uplynutí 1 měsíce od zahájení léčby. Přípravek Losartan Bluefish může být podáván současně s jinými antihypertenzivy (např. diuretika, blokátory kalciových kanálů, alfa- nebo beta-blokátory a přípravky ovlivňující CNS) a inzulínem a jinými běžně používanými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukosidázy) (viz bod 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Srdeční selhání:

Obvyklá úvodní dávka losartanu u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Dávka by měla být obecně titrována v týdenních intervalech (tj. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně, 100 mg denně, až do maximální dávky 150 mg jednou denně) podle snášenlivosti pacienta.

Přípravek Losartan Bluefish 12,5 mg není dostupný, v případě potřeby dávkování 12,5 mg je nutné použít přípravky jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertoniků s hypertrofií levé komory dokumentované na EKG:

Obvyklá úvodní dávka losartanu je 50 mg jednou denně. Podle odpovědi krevního tlaku by měla být přidána nízká dávka hydrochlorothiazidu a/nebo by dávka losartanu měla být zvýšena na 100 mg jednou denně.

Zvláštní populace

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu:

U pacientů, kteří vykazují ztrátu intravaskulárního objemu (např. u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik), se doporučuje počáteční dávka 25 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Použití u pacientů s renálním poškozením a u hemodialyzovaných pacientů:

U pacientů s postižením ledvin, včetně hemodialyzovaných pacientů, není nutná úprava počátečního dávkování.

Použití u pacientů s jatemím poškozením:

Nižší dávka by se měla zvážit u pacientů s anamnézou jatemího postižení. Neexistují zkušenosti s léčbou pacientů se závažným jatemím poškozením. Losartan je tudíž kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením jater (viz body 4.3 a 4.4).

Použití u starších pacientů:

Ačkoli se u pacientů ve věku nad 75 let doporučuje zahájení léčby dávkou 25 mg, obvykle není nutná žádná úprava dávkování u starších osob.

Způsob podání

Losartan Bluefish, potahovaná tableta se polkne a zapije sklenicí vody.

Losartan Bluefish, potahovaná tableta může být užíván nezávisle na jídle.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz body 4.4 a 6.1).

•    2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

•    Závažné poškození jater

•    Současné užívání přípravku Losartan Bluefish s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita:

Angioedém. Pacienti s angioedémem (otok obličeje, rtů, krku a/nebo jazyka) v anamnéze by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/tekutin:

U pacientů s deplecí objemu a/nebo solí v důsledku diuretické terapie, diety omezující sůl, průjmu nebo zvracení se může vyskytnout symptomatická hypotenze, obvykle po první dávce nebo po zvýšení dávky. Tyto stavy by se měly upravit před podáváním přípravku Losartan Bluefish nebo by měla být použita nižší úvodní dávka (viz bod 4.2). Toto platí i u dětí od 6 do 18 let věku.

Nerovnováhy elektrolytů:

Nerovnováha elektrolytů je častá u pacientů s renálním poškozením s diabetem nebo bez něj, a je tedy třeba s touto skutečností počítat. V klinické studii u pacientů trpících diabetem 2. typu s nefropatií byl výskyt hyperkalémie vyšší ve skupině léčené losartanem než ve skupině, které podávali placebo (viz bod 4.8). Proto je třeba též pečlivě monitorovat hladiny koncentrace draslíku a kreatininu v plazmě, zejména u pacientů se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 - 50 ml/min.

Souběžné podávání kalium - šetřících diuretik, doplňků draslíku a doplňků solí obsahujících draslík losartanu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Jaterní dysfunkce:

Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují výrazně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u pacientů s cirhózou, by se u pacientů s anamnézou zhoršených jaterních funkcí mělo uvažovat o nižším dávkování. Neexistují terapeutické zkušenosti s léčbou losartanem u pacientů se závažným jaterním poškozením. Z těchto důvodů nesmí být losartan podáván u pacientů s těžkým poškozením jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Losartan se také nedoporučuje u dětí s jaterním postižením (viz bod 4.2)

Renální dysfunkce:

V důsledku inhibice systému renin-angiotensin byly pozorovány změny renálních funkcí včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce je závislá na systému renin-angiotensin, jako jsou pacienti s těžkou srdeční insuficiencí nebo stávající renální dysfunkcí). Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují renin-angiotensin-aldosteronový systém, byly zjištěny zvýšené hodnoty močoviny v krvi a sérového kreatininu u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné artérie nebo stenózou artérie, zásobující solitární ledvinu; tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení terapie reverzibilní. Losartan by měl být s opatrností používán u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné artérie nebo stenózou artérie zásobující solitární ledvinu.

Použití u pediatrických pacientů s renální dysfunkcí

Losartan se nedoporučuje používat u dětí s rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m² vzhledem k nedostatku údajů (viz bod 4.2).

Během léčby losartanem je nutno pravidelně monitorovat funkci ledvin, neboť může dojít k jejímu zhoršení. K tomu může dojít zejména, pokud je losartan podáván v přítomnosti jiných stavů (horečka, dehydratace), u nichž je pravděpodobné zhoršení renální funkce.

Bylo zjištěno, že souběžné podávání losartanu a inhibitorů ACE zhoršuje renální funkci. Proto se souběžné podávání nedoporučuje (viz bod 4.5).

Transplantace ledvin:

Neexistují zkušenosti u pacientů po nedávno prodělané transplantaci ledvin.

Primární hyperaldosteronismus:

Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně odpovídat na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin. Použití losartanu se proto nedoporučuje.

Koronární a cerebrovaskulární onemocnění:

Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu.

Srdeční selhání:

U pacientů se srdečním selháním s renálním poškozením nebo bez renálního poškození existuje -stejně jako u jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotensin - riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutního) renálního poškození.

Neexistují dostatečná terapeutická zkušenost s použitím losartanu u pacientů se srdečním selháním a souběžným těžkým renálním poškozením, u pacientů s těžkým srdečním selháním (stupně IV dle NYHA) a u pacientů se srdečním selháním a symptomatickými život ohrožujícími srdečními arytmiemi. Losartan by měl být tudíž v této skupině pacientů používán s opatrností. Kombinaci losartan a beta-blokátor je nutno používat s opatrností (viz bod 5.1).

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie:

Stejně jako u jiných vasodilatancií je nutná zvláštní opatrnost u pacientů s aortální nebo mitrální stenózou, nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Těhotenství:

Léčba losartanem by neměla být v těhotenství zahajována. Není-li pokračování stávající léčby losartanem považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba losartanem by měla být okamžitě ukončena a, je-li to nutné, měla by být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Další varování a upozornění

Stejně jako u inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu se zdá, že losartan a další antagonisté angiotensinu jsou méně účinní na snížení krevního tlaku u pacientů černé pleti než u pacientů jiné barvy pleti, možná z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u hypertoniků černé pleti.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antihypertenzivní účinek losartanu se může zvýšit při souběžném podání jiných antihypertenziv. Souběžné použití s jinými látkami, které mohou vyvolat hypotenzi jako nežádoucí účinek (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen a amifostin) mohou zvýšit riziko hypotenze.

Losartan je metabolizován převážně prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 2C9 na aktivní metabolit kyseliny karboxylové. V klinické studii bylo zjištěno, že flukonazol (inhibitor CYP2C9) snižuje hladinu aktivního metabolitu přibližně o 50%. Bylo zjištěno, že souběžná léčba losartanem a rifampicinem (induktor metabolických enzymů) vyvolala 40% snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu. Klinický význam tohoto účinku není znám. Při souběžné léčbě fluvastatinem (slabý inhibitor CYP2C9) nebyly zjištěny rozdíly v hladinách přípravku.

Stejně jako u jiných léčivých přípravků blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může souběžné použití jiných léčivých přípravků šetřících draslík (např. kalium-šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo léků, které mohou zvýšit hladinu draslíku (např. heparin), doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Souběžné použití se nedoporučuje.

Při souběžném podávání lithia a ACE inhibitorů bylo pozorováno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru. Velmi vzácně byly takové případy pozorovány i u antagonistů angiotensinu II. Souběžné podávání lithia a losartanu vyžaduje opatrnost. Je-li tato kombinace nezbytná, během souběžné léčby se doporučuje monitorování sérových hladin lithia.

Pokud jsou antagonisté angiotensinu II podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (tj. selektivní inhibitory COX-2, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách a neselektivní NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku.

Zejména u pacientů s existující renální dysfunkcí může souběžné podávání antagonistů angiotensinu II či diuretik a NSAID vést ke zhoršení renální funkce včetně možnosti akutního renální selhání a ke zvýšení sérové hladiny draslíku. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a mělo by být zváženo monitorování renální funkce po zahájení souběžné léčby, a dále v pravidelných intervalech.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Těhotenství:

Použití losartanu se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Použití losartanu je kontraindikováno během 2. a 3. trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; nelze však vyloučit malé zvýšení rizika. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku u inhibitorů receptoru angiotensinu II (AIIRA), u této skupiny léčiv mohou existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, losartan by měl být ihned vysazen, a je-li to nutné, měla by být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že podávání AIIRA těhotným ženám ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (renální dysfunkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud dojde k expozici losartanem během od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti matek, které užívaly losartan, by měly být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení:

Vzhledem k tomu, že nejsou dostupné informace o užívání losartanu během kojení, Losartan Bluefish se nedoporučuje užívat. Během kojení novorozenců a nedonošenců se doporučuje použít alternativní přípravek s lepším bezpečnostním profilem.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Při řízení vozidel a obsluze strojů je však třeba mít na paměti možný výskyt závratí a ospalosti při antihypertenzivní léčbě, a to zejména na počátku léčby nebo při zvýšení dávky.

4.8    Nežádoucí účinky

Losartan byl hodnocen v následujících klinických studiích:

-    v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 3 000 dospělých pacientů ve věku 18 let a starších s esenciální hypertenzí

-    v kontrolovaném klinickém hodnocení u 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let

-    v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 9 000 hypertenzních pacientů ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory

-    v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 7 700 dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním

-    v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 1 500 pacientů s diabetem typu 2 ve věku 31 let a starších s proteinurií

V těchto klinických studiích byla nejčastějším nežádoucím účinkem závrať.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována za použití následující konvence:

Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); méně časté (> 1/1 000, < 1/100); vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hypertenze

V kontrolovaném klinickém hodnocení u 3 000 dospělých pacientů ve věku 18 let a starších s esenciální hypertenzí byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Třída orgánového systému	Nežádoucí účinek	Četnost
Poruchy nervového systému	závrať, vertigo	Časté
	ospalost, bolest hlavy, porucha spánku	Méně časté
Srdeční poruchy	palpitace, angina pectoris	Méně časté
Cévní poruchy	symptomatická hypotenze (zvláště u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např. u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik), na dávce závislé ortostatické účinky, vyrážka	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	bolesti břicha, zácpa	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	slabost, únava, edém	Méně časté
Vyšetření	hyperkalémie	Časté
	zvýšení alaninaminotransferázy vzácné (ALT)*	Vzácné

* obvykle po vysazení léčby vymizí

Hypertenzní pacienti s hypertrofií levé komory

V kontrolovaném klinickém hodnocení u 9 193 hypertenzních pacientů ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Třída orgánového systému	Nežádoucí účinek	Četnost
Poruchy nervového systému	závrať	Časté
Poruchy ucha a labyrintu	závrať	Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	slabost	Časté

Chronické srdeční selhání

V kontrolovaném klinickém hodnocení u pacientů s chronickým srdečním selháním (viz studie ELITE I, ELITE II a HEAAL, bod 5.1), byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Třída orgánového systému	Nežádoucí účinek	Četnost
Poruchy nervového systému	točení hlavy	Časté
	bolest hlavy	Méně časté
	parestezie	Vzácné
Srdeční poruchy	synkopa, fibrilace síní, cerebrovaskulární příhoda	Vzácné
Cévní poruchy	hypotenze včetně ortostatické hypotenze	Časté
Poruchy krve a lymfatického systému	anémie	Časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	dyspnoe, kašel	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	průjem, nauzea, zvracení	Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně	kopřivka, svědění, vyrážka	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	slabost, únava	Méně časté
Vyšetření	zvýšení hladiny močoviny v krvi a kreatininu a draslíku v séru	Časté
Poruchy metabolismu a výživy	hyperkalémie	Méně časté*
Poruchy ledvin a močových cest	poruchy ledvin, selhání ledvin	Časté

* časté u pacientů, kteří užívali 150 mg losartanu místo 50 mg losartanu Hypertenze a diabetes typu 2 s renální chorobou

V kontrolovaném klinickém hodnocení u 1 513 pacientů s diabetem typu 2 ve věku 31 let a starších s proteinurií (studie RENAAL, viz bod 5.1) byly u losartanu nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s léčivem následující:

Třída orgánového systému	Nežádoucí účinek	Četnost
Poruchy nervového systému	točení hlavy	Časté
Cévní poruchy	hypotenze	Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	slabost, únava	Časté
Vyšetření	Hypoglykémie, hyperkalémie*	Časté

*V klinické studii u pacientů s diabetem typu 2 s nefropatií se u 9,9 % pacientů léčených tabletami losartanu a u 3,4 % pacientů léčených placebem rozvinula hyperkalémie > 5,5 mmol/l.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů léčených losartanem než u pacientů léčených placebem:

Třída orgánového systému	Nežádoucí účinek	Četnost
Poruchy krve a lymfatického systému	anémie	Není známo
Srdeční poruchy	synkopa, palpitace	Není známo
Cévní poruchy	ortostatická hypotenze	Není známo
Gastrointestinální poruchy	průjem	Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy bolesti v zádech není známo a pojivové tkáně	bolesti v zádech	Není známo
Poruchy ledvin a močových cest	infekce močových cest	Není známo
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	příznaky podobné chřipce	Není známo

Zkušenosti po uvedení na trh

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení na trh:

Třída orgánového systému    Nežádoucí účinek    Četnost

Poruchy krve a lymfatického anémie, trombocytopenie    Není známo

tinitus    Není známo

hypersenzitivita: anafylaktické Vzácné

reakce, angioedém včetně otoku

laryngu a glotis způsobujících

obstrukci dýchacích cest a/nebo

otok tváře, rtů, faryngu a/nebo

jazyka, u některých z těchto

pacientů byl angioedém hlášen

v minulosti v souvislosti s

podáváním jiných léčiv, včetně

ACE inhibitorů; vaskulitida,

včetně Henoch-Schonleinovy

purpury

Poruchy ledvin a močových cest:

V důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron byly u ohrožených pacientů hlášeny změny renálních funkcí, včetně selhání ledvin; tyto změny renálních funkcí mohou být po vysazení léčby reverzibilní (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích účinků u pediatrických pacientů se jeví podobný profilu u dospělých pacientů. Údaje získané na pediatrické populaci jsou omezené.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy předávkování:

S předávkováním u člověka jsou omezené údaje. Nejpravděpodobnějším projevem předávkování by byla hypotenze a tachykardie. Bradykardie by se mohla projevit po stimulaci parasympatiku (vagu).

Léčba předávkování:

Jestliže se objeví symptomatická hypotenze, je třeba zahájit podpůrnou léčbu. Opatření závisí na čase požití léčivého přípravku a povaze a závažnosti symptomů. Především je nutno se zaměřit na stabilizaci oběhového systému. Po perorálním příjmu je indikováno podání dostačující dávky aktivního uhlí. Poté je nutno pečlivě sledovat vitální parametry. Vitální parametry je nutno v případě potřeby upravit. Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté receptoru angiotensinu II,

ATC kód: C09CA01

Losartan je syntetickým antagonistou receptoru (typ AT1) angiotensinu II. Angiotensin II, který má silný vasokonstrikční účinek, je primárním aktivním hormonem systému renin-angiotensin a významně se podílí na patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svaly cév, nadledviny, ledviny a srdce) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vasokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva.

Losartan selektivně blokuje AT receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny (E-3174) blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky významné účinky angiotensinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.

Losartan nemá agonistický účinek na ostatní receptory hormonů ani na iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci, ani je neblokuje. Navíc losartan nepotlačuje ACE (kininázu II), což je enzym, který rozkládá bradykinin. Proto nedochází k zesílení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem.

Odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vede ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu II v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotensinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanu a snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což prokazuje účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu hodnoty PRA a angiotensinu II během tří dnů klesnou na původní hodnoty.

Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají vyšší afinitu vůči receptoru ATi než vůči receptoru AT₂. Aktivní metabolit je 10x až 40x účinnější než losartan ve stejném hmotnostním poměru.

Studie hypertenze

V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou až střední esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 - 6 hodin po podání dávky prokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi 70-80 % účinku zjištěného 5-6 hod po podání dávky.

Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku (rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.

Losartan je stejně účinný u mužů i u žen a u mladších (< 65 let) i starších hypertoniků.

Studie LIFE:

Studie LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem 50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (<140/90 mmHg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případně zvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II a beta-blokátorů.

Průměrná délka sledování byla 4,8 roku.

Primárním hodnotícím kritériem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené na základě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčba losartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnání s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího kritéria. Toto snížení bylo přisuzováno zejména snížení výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní mozkové příhody o 25% ve srovnání s atenololem (p=0,001 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Procenta kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišilo v jednotlivých skupinách.

Rasa:

Ve studii LIFE byli pacienti černé pleti léčení losartanem více ohroženi primárním souhrnným cílovým parametrem, tj. kardiovaskulární příhodou (např. infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) a zejména cévní mozkovou příhodou, ve srovnání s pacienty černé pleti léčenými atenololem. Proto výsledky losartanu ve srovnání s atenololem pozorované ve studii LIFE neplatí pro pacienty černé pleti s hypertenzí a hypertrofií levé komory, pokud se týče kardiovaskulární morbidity/mortality.

Studie RENAAL:

Studie RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie prováděná na celém světě na 1513 pacientech s diabetem 2. typu a proteinurií s hypertenzí nebo bez hypertenze. 751 pacientů bylo léčeno losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky losartanu nad rámec samotného snížení krevního tlaku.

Pacienti s proteinurií a sérovou hladinou kreatininu 1,3-3,0 mg/dl byli randomizováni k léčbě losartanem v dávce 50 mg jednou denně, titrované dle odpovědi krevního tlaku, nebo placebem, kde pacienti již dostávali standardní antihypertenzní terapii s výjimkou ACE inhibitorů a antagonistů angiotensinu II. Zkoušející dostali pokyn, aby studijní lék titrovali na dávku 100 mg jednou denně podle potřeby; 72% pacientů většinu času užívalo denní dávku 100 mg denně. Další antihypertenziva (diuretika, blokátory kalciových kanálů, alfa- nebo beta-blokátory a také centrálně působící antihypertenziva) byly povoleny jako přídavná léčba v obou skupinách dle potřeby. Pacienti byli sledování 4,6 roku (průměrně 3,4 roku). Primárním hodnoceným parametrem studie byl souhrnný hodnotící parametr dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu, terminální renální selhání (potřeba dialýzy či transplantace) nebo smrt.

Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla k 16,1% snížení rizika (p=0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného cílového parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního cílového parametru, výsledky také ukázaly signifikantní snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p=0,006); 28,6% snížení rizika terminálního renálního selhání (p=0,002); 19,9% snížení rizika terminálního renálního onemocnění nebo smrti (p=0,009); 21,0% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu nebo terminálního renálního selhání (p=0,01).

Procento celkové mortality se v jednotlivých skupinách signifikantně nelišilo.

V    této studii byl losartan dobře snášen, jak ukazuje procento ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod, které bylo srovnatelné se skupinou dostávající placebo.

Studie HEAAL

Studie HEAAL (The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická mezinárodní studie s 3834 pacienty ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA třída II - IV), kteří nesnášeli léčbu inhibitory ACE. Pacienti byli randomizováni buď k užívání losartanu 50 mg jednou denně nebo losartanu 150 mg, spolu se konvenční terapií, která nesměla obsahovat inhibitory ACE.

Pacienti byli sledováni po dobu více než 4 let (medián 4,7 let). Primárním cílovým parametrem ve studii byla složená proměnná úmrtí z jakékoli příčiny nebo hospitalizace pro srdeční selhání.

Výsledky prokázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 událostí) vedla v porovnání s 50 mg losartanu (889 událostí) k 10,1% snížení rizika (p=0,027, 95% interval spolehlivosti 0,82 - 0,99) ve smyslu snížení počtu pacientů, u kterých byla primární sledovaná proměnná pozitivní. Jednalo se především o snížení incidence hospitalizací pro srdeční selhání. Léčba 150 mg losartanu snížila riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 13,5% v porovnání s 50 mg losartanu (p=0,025, 95% interval spolehlivosti 0,76 -0,98). Mezi léčebnými skupinami nebyl významný rozdíl v počtu úmrtí z jakékoli příčiny. Poruchy ledvin, hypotenze a hyperkalémie byly častější ve skupině léčené 150 mg než v skupině léčené 50 mg, avšak tyto nežádoucí účinky nevedly k významně vyššímu počtu pacientů, kteří ukončili léčbu.

Studie ELITE-I a ELITE-II:

Ve 48 týdenní mezinárodní studii na 722 pacientech se srdečním selháním (třída II-IV podle NYHA) nebyl zjištěn rozdíl v primárním cílovém parametru dlouhodobé změny renální funkce mezi skupinou pacientů léčených losartanem a skupinou pacientů léčených kaptoprilem. Účinek losartanu na snížení rizika mortality v porovnání s kaptoprilem, který byl zjištěn ve studii ELITE I, nebyl potvrzen v následné studii ELITE II, která je popsána dále v textu.

Ve studii ELITE-II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (počáteční dávka 12,5 mg titrovaná na 25 mg, pak na 50 mg jednou denně) srovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně (počáteční dávka 12,5 mg titrována na 25 mg a pak na 50 mg třikrát denně). Primárním cílovým parametrem v této studii byla celková mortalita.

V    této studii bylo 3152 pacientů se srdečním selháním (třídy II-IV podle NYHA) sledováno po dobu přibližně dvou let (průměrná doba sledování 1,5 roku) s cílem určit, zda losartan snižuje celkovou mortalitu účinněji než kaptopril. Primární cílový parametr neprokázal žádný statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem při snižování celkového počtu úmrtí.

V    obou těchto klinických studiích kontrolovaných srovnávacím přípravkem (nikoli placebem) u pacientů se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než u kaptoprilu na základě významně nižší incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků a významně nižší incidence kašle.

Zvýšená mortalita byla pozorována ve studii ELITE II u malé podskupiny (22% všech pacientů se srdečním selháním) pacientů užívajících na počátku beta-blokátory.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Pediatrická hypertenze:

Antihypertenzivní účinek losartanu byl vyhodnocen v klinické studii na 177 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od 6 do 16 let s tělesnou hmotností > 20 kg a rychlostí glomerulární filtrace > 30 ml/min/1,73 m². Pacienti s hmotností >20 kg až < 50 kg dostávali 2,5, 25 nebo 50 mg losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na konci třetího týdne podávání losartanu jednou denně snížilo nejnižší krevní tlak v závislosti na dávce.

Odpověď byla obecně závislá na dávce. Závislost na dávce byla zjevná ve skupině s nejnižší dávkou ve srovnání se skupinou se střední dávkou (I. období: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale byla slabší při srovnání skupiny se střední dávkou se skupinou s vysokou dávkou (I. období: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, což odpovídá průměrné denní dávce 0,07 mg/kg, zjevně neposkytovaly konzistentní antihypertenzivní účinnost.

Tyto výsledky byly potvrzeny během II. období studie, ve kterém byli pacienti randomizováni k pokračování léčby losartanem nebo placebem po třech týdnech léčby. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku ve srovnání s placebem byl nejvyšší ve skupině se střední dávkou (6,70 mmHg střední dávka vs. 5,38 mmHg vysoká dávka). Zvýšení nejnižšího diastolického krevního tlaku bylo stejné u pacientů dostávajících placebo a u pacientů pokračujících s losartanem v nejnižší dávce v každé skupině, což opět naznačuje, že nejnižší dávka v každé skupině neměla signifikantní antihypertenzivní účinek.

Dlouhodobé účinky losartanu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost antihypertenzivní léčby losartanem v dětském věku ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality také nebyla stanovena. Ve 12-týdenní klinické studii kontrolované placebem a aktivní látkou (amlodipine) byl hodnocen účinek losartanu na proteinurii u hypertenzních (N=60) a normotenzních dětí (N=246) s proteinurií. Proteinurie byla definována jako poměr bílkovin/kreatininu v moči > 0,3.

Hypertenzní pacienti (ve věku 6 až 18 let) byli randomizováni k léčbě buď losartanem (n=30) nebo amlodipinem (n=30). Normotenzní pacienti (ve věku 1 až 18 let) byli randomizováni k léčbě buď losartanem (n=122) nebo placebem (n=124). Losartan byl podán v dávkách 0,7 mg/kg až 1,4 mg/kg (až do maximální dávky 100 mg na den). Amlodipin byl podáván v dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg (až do maximální dávky 5 mg na den).

Po 12 týdnech léčby bylo u pacientů, kterým byl podáván losartan, zjištěno statisticky významné snížení proteinurie o 36 % oproti výchozímu období v porovnání s 1% zvýšením ve skupině s placebem/amlodipinem (p<0,001). U hypertenzních pacientů, kterým byl podáván losartan, došlo oproti výchozímu období ke snížení proteinurie o -41,5% (95% CI -29,9;-51,1) oproti +2,4% (95% CI -22,2;14,1) ve skupině s amlodipinem.

V porovnání se skupinou s amlodipinem (-0.1/+0.8 mmHg) došlo ve skupině s losartanem (-5.5/-3.8 mmHg) k výraznějšímu snížení systolického i diastolického krevního tlaku. U normotenzních dětí bylo zjištěno malé snížení krevního tlaku ve skupině s losartanem (-3.7/-3.4 mmHg) v porovnání s placebem. Mezi snížením proteinurie a krevním tlakem nebyla zjištěna žádná významná korelace. Avšak je možné, že ve skupině léčené losartanem bylo snížení krevního tlaku částečně zodpovědné za snížení proteinurie. Dlouhodobé účinky snížení proteinurie u dětí nebyly studovány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Po perorálním podání se losartan vstřebává dobře a dochází u něj k metabolismu prvního průchodu, čímž vzniká aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost draselné soli losartanu je přibližně 33%. Průměrné maximální koncentrace losartanu jsou dosahovány do jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu do 3-4 hodin.

Distribuce v organismu:

Losartan i jeho aktivní metabolit se z >99 % váže na plazmatické proteiny, především albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů.

Biotransformace:

Asi 14 % intravenózně nebo perorálně podané dávky losartanu se mění na jeho aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného ¹⁴C se oběhová plazmatická radioaktivita přičítá především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u jednoho procenta sledovaných pacientů byla zjištěna minimální transformace losartanu na jeho aktivní metabolit. Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity.

Eliminace z organismu:

Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml /min.

Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Je-li losartan podán perorálně, asi 4 % dávky se vyloučí močí v nezměněné formě a okolo 6 % dávky se vyloučí močí jako aktivní metabolit. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je lineární až do dávky 200 mg podané perorálně.

Po perorálním podání klesají plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s terminálním poločasem asi 2 hodiny, respektive 6 - 9 hodin.

Při dávkování 100 mg jednou denně se losartan ani jeho aktivní metabolit signifikantně nekumulují v plazmě.

K vylučování losartanu a jeho metabolitů přispívá jak vylučování žlučí, tak močí. Po podání perorální dávky/intravenózním podání ¹⁴C-značeného losartanu draselného u člověka je asi 35 %/43 % radioaktivity vylučováno močí, zatímco 58 %/50 % odchází se stolicí.

Charakteristiky u pacientů:

U starších hypertoniků se plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivní metabolit významně neliší od koncentrací zjištěných u mladších hypertoniků.

U žen s hypertenzí byly plazmatické hladiny losartanu až dvojnásobně vyšší než u mužů s hypertenzí, nicméně plazmatické hladiny aktivního metabolitu se nelišily u mužů a žen.

Po perorálním podání u pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholickou cirhózou jater byly plazmatické koncentrace losartanu 5x a jeho aktivního metabolitu 1,7x vyšší než koncentrace zjištěné u mladých dobrovolníků mužského pohlaví (viz body 4.2 a 4.4).

Plazmatické koncentrace losartanu se nemění u pacientů s clearance kreatininu nad 10 ml/min. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je AUC losartanu u hemodialyzovaných pacientů přibližně dvakrát vyšší.

Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu se neliší u pacientů s renálním poškozením nebo u hemodialyzovaných pacientů.

Hemodialýza neodstraňuje losartan ani jeho aktivní metabolit.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů:

Farmakokinetika losartanu byla sledována u 50 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od > 1 měsíce do < 16 let po perorálním podávání asi 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu (průměrná dávka) jednou denně.

Výsledky ukázaly, že aktivní metabolit se tvoří z losartanu ve všech věkových skupinách. Výsledky ukázaly přibližně podobné farmakokinetické parametry losartanu po perorálním podání u kojenců a batolat, předškoláků, školáků a dospívajících. Farmakokinetické parametry metabolitu se v jednotlivých věkových skupinách lišily ve větší míře. Při srovnání předškoláků s dospívajícími začaly být tyto rozdíly statisticky signifikantní. Expozice u kojenců/batolat byla relativně vysoká.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií, studií genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání losartan vyvolal snížení parametrů souvisejících s erytrocyty (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), zvýšení dusíku močoviny v séru, občasné zvýšení sérové hladiny kreatininu, snížení hmotnosti srdce (bez histologické korelace) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze, krvácení). Stejně jako u jiných látek, které přímo ovlivňují systém renin-angiotensin, bylo prokázáno, že losartan vyvolává nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, které vedly k úmrtí plodu a malformacím.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

mikrokrystalická celulosa (E460) natrium-stearyl-fumarát sodná sůl kroskarmelosy (E468) koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety hypromelosa (E464) mikrokrystalická celulosa (E460) makrogol stearát oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné speciální podmínky pro uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Losartan Bluefish 50 mg: blistr PVC/PE/PVDC, 28, 56, 90 a 98 tablet Losartan Bluefish 100 mg: blistr PVC/PE/PVDC, 28, 56, 90 a 98 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Stockholm Švédsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Losartan Bluefish 50 mg: 58/770/09-C Losartan Bluefish 100 mg: 58/771/09-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11.11.2009

Datum posledního prodloužení registrace: 13.9.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

10.4.2015

16/16