PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

^ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lojuxta 5 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje lomitapidum 5 mg ve formě lomitapidum mesilas Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 70,12 mg laktózy (ve formě monohydrátu) (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdá tobolka s oranžovou svrchní částí / oranžovou spodní částí o délce 19,4 mm, potištěná černým inkoustem s textem „5 mg“ na spodní části a „A733“ na svrchní části tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Lojuxta je indikován jako podpůrný přípravek užívaný spolu s dietou s nízkým obsahem tuků a dalšími léčivými přípravky na snížení hladiny lipidů spolu s aferézou lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) či bez ní u dospělých pacientů s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie (HoFH).

Tam, kde je to možné, by měla být homozygotní forma familiární hypercholesterolémie potvrzena geneticky. Je nutné vyloučit jiné formy primární hyperlipoproteinémie a sekundární příčiny hypercholesterolémie (např. nefrotický syndrom, hypotyreózu).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Lojuxta by měl zahajovat a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou poruch lipidů.

Dávkování

Doporučená zahajovací dávka přípravku je 5 mg jednou denně. Po 2 týdnech může být dávka na základě přijatelné bezpečnosti a snášenlivosti zvýšena na 10 mg a poté v minimálně čtyřtýdenních intervalech na 20 mg, 40 mg a maximální doporučenou dávku 60 mg (viz bod 4.8).

Dávka by měla být zvyšována postupně, aby se minimalizovala incidence a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení aminotransferáz.

Podávání se stravou může u přípravku Lojuxta zvyšovat expozici. Přípravek Lojuxta by se měl užívat nalačno, minimálně dvě hodiny po večeři, protože tuk obsažený v nedávno požitém jídle může mít negativní vliv na gastrointestinální snášenlivost.

Výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků souvisejících s užíváním přípravku Lojuxta se snižují při dodržování diety s nízkým obsahem tuků. Pacienti by před zahájením léčby přípravkem Lojuxta měli držet dietu, ve které je méně než 20 % energie dodáváno z tuků, a během léčby by v této dietě měli pokračovat. Mělo by být zajištěno nutriční poradenství.

Pacienti by se měli vyvarovat konzumace grapefruitového džusu (viz body 4.4 a 4.5).

U pacientů užívajících stabilní udržovací dávku přípravku Lojuxta v kombinaci s atorvastatinem použijte jednu z těchto variant:

•    Oddělte podání obou přípravků intervalem 12 hodin NEBO

•    Snižte dávku přípravku Lojuxta o polovinu.

Pacienti užívající 5 mg by měli zůstat na této dávce.

Následně lze provést opatrnou titraci podle hladiny LDL-C a bezpečnosti /snášenlivosti.

Po ukončení léčby atorvastatinem zvyšte dávku přípravku Lojuxta titrací podle hladiny LDL-C a bezpečnosti/snášenlivosti.

U pacientů užívajících stabilní udržovací dávku přípravku Lojuxta v kombinaci s jakýmkoliv dalším slabým inhibitorem CYP3A4 oddělte podání obou přípravků intervalem 12 hodin.

Omezení maximální dávky přípravku Lojuxta zvažte podle požadované odpovědi LDL-C.

Opatrnost je dále nutná při podávání více než jednoho slabého inhibitoru CYP3A4 s přípravkem Lojuxta.

Na základě pozorování snížených hladin esenciálních mastných kyselin a vitamínu E v klinických studiích by pacienti po dobu léčby přípravkem Lojuxta měli také užívat denně nutriční doplňky zajišťující příjem 400 IU vitamínu E a přibližně 200 mg kyseliny linolové, 110 mg kyseliny eikosapentaenové (EPA), 210 mg kyseliny alfa-linolenové (ALA) a 80 mg kyseliny dokosahexaenové (DHA).

Starší populace

Zkušenosti s přípravkem Lojuxta jsou u pacientů ve věku 65 let a starších omezené. Proto je u těchto pacientů zapotřebí zvláštní obezřetnosti.

Protože doporučený režim dávkování zahrnuje zahájení na spodní hranici dávkovacího rozmezí a opatrné navyšování dávky podle individuální snášenlivosti pacienta, nedoporučuje se ve starším věku žádná úprava dávkovacího schématu.

Porucha jater

Přípravek Lojuxta je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater včetně pacientů s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí (viz bod 5.2).

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A dle Child-Pugha) by neměla být překračována dávka 40 mg denně.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin léčených dialýzou by neměla být překračována dávka 40 mg denně (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Lojuxta u dětí mladších 18 let nebyla stanovena, a použití tohoto léčivého přípravku u dětí se proto nedoporučuje. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacienti s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí.

•    Pacienti se známým významným nebo chronickým střevním onemocněním, např. zánětlivým onemocněním střeva nebo malabsorpcí.

•    Souběžné podávání více než 40 mg simvastatinu (viz bod 4.5).

•    Souběžné použití přípravku Lojuxta se silnými nebo středně silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (např. antimykotiky azoly, jako např. intrakonazolem, flukonazolem, ketokonazolem, vorikonazolem a posakonazolem, makrolidovými antibiotiky, jako např.erytromycinem nebo klaritromycinem, ketolidovými antibiotiky, jako např. telitromycinem, inhibitory HIV proteáz, blokátory vápníkových kanálů diltiazemem a verapamilem a antiarytmikem dronedaronem [viz bod 4.5]).

•    Těhotenství (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Abnormality jaterních enzymů a sledování jater

Lomitapid může způsobit zvýšení hladiny alaninaminotransferázy [ALT] a aspartátaminotransferázy [AST] a jaterní steatózu. V jakém rozsahu jaterní steatóza související s lomitapidem podporuje zvýšení aminotransferáz, není známo. Ačkoli nebyly hlášeny případy jaterní dysfunkce (zvýšení aminotransferáz se zvýšením bilirubinu nebo mezinárodního normalizovaného poměru [INR] nebo jaterního selhání), existuje obava, že lomitapid může indukovat steatohepatitidu, která může za několik let progredovat do cirhózy. Není pravděpodobné, že by klinické studie na podporu bezpečnosti a účinnosti lomitapidu u HoFH byly schopné vzhledem k jejich rozsahu a době trvání tyto nežádoucí účinky detekovat.

S lomitapidem je spojeno zvýšení hladin aminotransferáz (ALT a/nebo AST) (viz bod 5.1). Nedocházelo k souběžnému nebo následnému klinicky významnému zvýšení sérového bilirubinu, INR nebo alkalické fosfatázy. Změny jaterních enzymů se nejčastěji vyskytují během navyšování dávky, ale mohou nastat kdykoli během léčby.

Sledování testů jaterních funkcí

Před zahájením léčby přípravkem Lojuxta změřte ALT, AST, alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin, gama-glutamyltransferázu (gama-GT) a sérový albumin. Léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacientů s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí. Jestliže jsou základní vyšetření jaterních testů abnormální, zvažte zahájení léčby léčivým přípravkem až poté, co hepatolog provede vhodná vyšetření a abnormality základních testů budou vysvětleny či vyřešeny.

V prvním roce měřte jatemí testy (minimálně ALT a AST) před každým zvýšením dávky nebo jednou měsíčně podle toho, co nastane dříve. Po prvním roce provádějte tyto testy nejméně jednou za 3 měsíce a před každým zvýšením dávky. Jestliže pozorujete zvýšení hladiny aminotransferáz, dávku přípravku Lojuxta snižte, a při přetrvávajícím nebo klinicky významném zvýšení ukončete léčbu (konkrétní doporučení uvádí Tabulka 1).

Modifikace dávky na základě zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz

Tabulka 1 je shrnutím doporučení pro úpravu dávky a sledování pacientů, u kterých dojde během léčby přípravkem Lojuxta ke zvýšení hladiny aminotransferáz.

Tabulka 1:    Úprava dávky a sledování pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz

ALT nebo AST	Doporučení týkající se léčby a sledování*
>3x a <5x horní mez normálního rozsahu (ULN)	•    Zvýšení potvrďte opakovaným měřením v rámci jednoho týdne. •    Jestliže se zvýšení potvrdí, snižte dávku a proveďte další jaterní testy, pokud již tyto nebyly provedeny (např. na alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin a INR). •    Testy opakujte každý týden, a jestliže budou přítomny známky abnormálních jaterních funkcí (zvýšení bilirubinu či INR), jestliže aminotransferázy stoupnou nad 5x ULN nebo jestliže hladiny aminotransferáz během přibližně 4 týdnů neklesnou pod 3x ULN, přerušte léčbu. Pacienty s přetrvávajícím zvýšením hladin aminotransferáz >3x ULN odešlete k hepatologovi na další vyšetření. •    Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin aminotransferáz pod <3x ULN znovu zahájena, zvažte snížení dávky a častější sledování jaterních testů.
>5x ULN	•    Přerušte léčbu a proveďte další jaterní testy, pokud již tyto nebyly provedeny (např. na alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin a INR). Jestliže během přibližně 4 týdnů hladiny aminotransferáz neklesnou pod 3x ULN, odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření. •    Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin aminotransferáz pod <3x ULN znovu zahájena, snižte dávku a častěji sledujte jaterní testy.

*Doporučení založené na ULNpřibližně 30-40 mezinárodních jednotek/l.

Jestliže je zvýšení aminotransferáz provázeno klinickými symptomy poškození jater (např. nevolností, zvracením, bolestí břicha, horečkou, žloutenkou, letargií, příznaky podobnými chřipce), vzestupem hladin bilirubinu na >2x ULN nebo aktivním onemocněním jater, přerušte léčbu přípravkem Lojuxta a odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření.

Opětovné nasazení léčby lze zvážit tehdy, pokud přínosy převyšují rizika související s potenciálním onemocněním jater.

Jaterní steatóza a riziko progresivního onemocnění jater

Většina léčených pacientů vykazuje vzestup obsahu tuku v játrech, což je ve shodě s mechanismem působení lomitapidu. V otevřené studii fáze 3 došlo u 18 z 23 pacientů s HoFH k vývoji jaterní steatózy (obsah tuku v játrech > 5,56 %) dle měření nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií (MRS) (viz bod 5.1). Medián absolutního vzestupu jaterního tuku byl dle měření pomocí MRS jak po 26 týdnech, tak po 78 týdnech léčby 6 % oproti 1 % při zahájení studie. Jaterní steatóza je rizikový faktor progresivního onemocnění jater včetně steatohepatitidy a cirhózy. Dlouhodobé následky jaterní steatózy související s léčbou přípravkem Lojuxta nejsou známy. Klinické údaje naznačují, že nahromadění tuku v játrech je po ukončení léčby přípravkem Lojuxta reverzibilní, ale není známo, zda přetrvávají histologické změny, zejména po dlouhodobém užívání.

Sledování důkazů přítomnosti progresivního onemocnění jater

Při zahájení léčby a dále každý rok by se měl provádět pravidelný screening steatohepatitidy/fibrózy s použitím následujících zobrazovacích metod a hodnocení biomarkerů:

•    Zobrazení elasticity tkáně, např. fibrosken, ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) nebo elastografie s použitím magnetické rezonance (MR)

•    Gama-GT a sérový albumin pro detekci možného poškození jater

•    Minimálně jeden marker z každé z následujících kategorií:

•    Vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hs-CRP), rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), CK-18 fragment, NashTest (zánět jater)

•    Rozšířený panel pro detekci jaterní fibrózy (ELF), fibrometr, poměr AST/ALT, skóre fib-4, fibrotest (jaterní fibróza)

Provedení těchto testů a jejich interpretace by měly zahrnovat spolupráci ošetřujícího lékaře s hepatologem. U pacientů s výsledky naznačujícími přítomnost steatohepatitidy nebo fibrózy by měla být zvážena biopsie jater.

Jestliže má pacient biopticky potvrzenou steatohepatitidu nebo fibrózu, měl by být znovu zhodnocen poměr přínosů a rizik a léčba by měla být ukončena, je-li to nutné.

Souběžné užívání inhibitorů CYP3A4

Zdá se, že lomitapid je citlivým substrátem pro metabolismus cestou CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zvyšují expozici lomitapidu, přičemž silné inhibitory zvyšují expozici přibližně 27-krát. Souběžné užití středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 a přípravku Lojuxta je kontraindikováno (viz bod 4.3). V klinických studiích s lomitapidem se u jednoho pacienta s HoFH během několika dní po zahájení užívání silného inhibitoru CYP3A4 klaritromycinu vyvinuly výrazně zvýšené hladiny aminotransferáz (ALT 24x ULN, AST 13x ULN). Jestliže se nelze vyvarovat léčby středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4, mělo by být užívání přípravku Lojuxta v průběhu léčby ukončeno.

Slabé inhibitory CYP3A4 při současném podávání budou patrně zvyšovat expozici lomitapidu. Při současném podávání s atorvastatinem má být interval mezi oběma přípravky 12 hodin nebo se má snížit dávka přípravku Lojuxta o polovinu (viz bod 4.2). Lojuxta má být podávána 12 hodin po jakémkoliv dalším slabém inhibitoru CYP3A4.

Souběžné užívání induktorů CYP3A4

Dá se očekávat, že léčivé přípravky indukující CYP3A4 mohou zvyšovat rychlost a rozsah metabolismu lomitapidu. Induktory CYP3A4 vykazují svůj účinek v závislosti na čase a dosažení maximálního účinku může trvat minimálně 2 týdny od zahájení léčby. Naopak při ukončení léčby může trvat minimálně 2 týdny, než indukce CYP3A4 odezní.

Očekává se, že souběžné podávání induktoru CYP3A4 snižuje účinek přípravku Lojuxta. Jakýkoli vliv na účinnost je pravděpodobně proměnlivý. Při souběžném podávání induktorů CYP3A4 (tj. aminoglutetimidu, nafcilinu, non-nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, fenobarbitalu, rifampicinu, karbamazepinu, pioglitazonu, glukokortikoidů, modafinilu a fenytoinu) a přípravku Lojuxta je nutné zvážit možnost vzájemné interakce mezi léčivy s vlivem na účinnost. Použití třezalky tečkované současně s přípravkem Lojuxta je nutné se vyvarovat.

Jestliže je induktor CYP3A4 určen k chronickému použití, doporučuje se zvýšit frekvenci hodnocení LDL-C během souběžného použití a zvážit zvýšení dávky přípravku Lojuxta, aby bylo zajištěno udržení požadované úrovně účinnosti. Při vysazení induktoru CYP3A4 je nutné zvážit možnost zvýšené expozice a může být nutné snížit dávku přípravku Lojuxta.

Souběžné použití s inhibitory HMG-CoA reduktázy (..statiny")

Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace statinů. U pacientů, kteří dostávají přípravek Lojuxta jako přídatnou terapii vedle statinů, by měly být sledovány nežádoucí účinky spojené s použitím vysokých dávek statinů. Statiny příležitostně mohou vyvolat myopatii. Ve vzácných případech může mít myopatie formu rhabdomyolýzy s akutním renálním selháním sekundárně způsobeným myoglobinurií nebo bez renálního selhání a může mít fatální následky. Všichni pacienti užívající přípravek Lojuxta vedle statinů by měli být informování o možném riziku myopatie a měli by být informováni, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů. S přípravkem Lojuxta by se neměly používat dávky simvastatinu > 40 mg (viz bod 4.3).

Grapefruitový džus

Ze stravy pacientů je při léčbě přípravkem Lojuxta nutno vyloučit grapefruitový džus.

Riziko supraterapeutické nebo subterapeutické antikoagulace u antikoagulačních přípravků na bázi kumarinu

Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace warfarinu. Zvýšení dávky přípravku Lojuxta může vést k supraterapeutické antikoagulaci a snížení dávky může vést k subterapeutické antikoagulaci.

U jednoho z pěti pacientů užívajících souběžně warfarin přispěla obtížná kontrola INR k předčasnému ukončení studie fáze 3. Pacienti užívající warfarin by měli podstupovat pravidelné sledování INR, zejména po jakýchkoli změnách dávkování přípravku Lojuxta. Dávka warfarinu by měla být upravena dle klinické indikace.

Požívání alkoholu

Alkohol může zvyšovat hladinu tuku v játrech a může vést k indukci nebo exacerbaci poškození jater. Ve studii fáze 3 udávali 3 ze 4 pacientů se zvýšením ALT >5x ULN konzumaci alkoholu překračující limit doporučený v protokolu. Požívání alkoholu během léčby přípravkem Lojuxta se nedoporučuje.

Hepatotoxické přípravky

Opatrnosti je třeba při použití přípravku Lojuxta s dalšími léčivými přípravky se známým hepatotoxickým potenciálem, např. izotretinoinem, amiodaronem, acetaminofenem (>4 g/den po >3 dny/týden), metotrexátem, tetracyklinem a tamoxifenem. Účinek souběžného podávání přípravku Lojuxta s dalšími hepatotoxickými léčivými přípravky není znám. Může být nutné častější sledování jaterních testů.

Snížená absorpce vitamínů rozpustných v tucích a mastných kyselin v séru

Vzhledem k mechanismu působení lomitapidu v tenkém střevě může lomitapid snižovat absorpci živin rozpustných v tucích. Ve studii fáze 3 byly pacientům denně poskytovány nutriční doplňky s vitamínem E, kyselinou linolovou, ALA, EPA a DHA. V této studii se úroveň mediánu sérového vitamínu E, ALA, kyseliny linolové, EPA, DHA a kyseliny arachidonové mezi výchozím bodem studie a týdnem 26 snížila, ale zůstala nad spodním limitem referenčního rozmezí. Nežádoucí klinické důsledky tohoto snížení při léčbě lomitapidem nebyly pozorovány po dobu až 78 týdnů. Pacienti léčení přípravkem Lojuxta by měli denně užívat doplňky, které obsahují 400 mezinárodních jednotek vitamínu E a přibližně 200 mg kyseliny linolové, 210 mg ALA, 110 mg EPA a 80 mg DHA.

Antikoncepční opatření u žen ve fertilním věku

Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku by mělo být poskytnuto vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce a mělo by být zahájeno podávání účinné antikoncepce. Pacientky užívající

perorální antikoncepci na bázi estrogenů by měly být informovány o případné ztrátě účinnosti z důvodu průjmu a/nebo zvracení (viz bod 4.5). Perorální antikoncepční přípravky na bázi estrogenů jsou slabými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.2).

Pacientky by měly být informovány, že v případě otěhotnění musejí neprodleně informovat svého lékaře a ukončit užívání přípravku Lojuxta (viz bod 4.6).

Laktóza

Přípravek Lojuxta obsahuje laktózu, pacienti se vzácnými hereditárními problémy jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózová-galaktózová malabsorpce by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce přípravku Lojuxta s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 2:    Interakce přípravku Lojuxta s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky	Účinek na hladinu lomitapidu	Doporučení týkající se souběžného podávání s přípravkem Lojuxta
Inhibitory CYP3A4	Při současném podávání lomitapidu v dávce 60 mg s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, v dávce 200 mg dvakrát denně se zvýšila AUC lomitapidu přibližně 27krát a Cmax přibližně 15krát. Interakce mezi středně silnými inhibitory CYP3A4 a lomitapidem nebyly studovány. Předpokládá se, že středně silné inhibitory CYP3A4 mají významný vliv na farmakokinetiku lomitapidu. Očekává se, že souběžné použití středně silných inhibitorů CYP3A4 zvyšuje expozici lomitapidu 4-10krát podle výsledků studie se silným inhibitorem CYP3A4 podle historických údajů pro zkušební model CYP3A4 midazolam. Slabé inhibitory CYP3A4 při současném podávání budou patrně zvyšovat expozici lomitapidu. Při podávání lomitapidu 20 mg současně s atorvastatinem (tj. slabým inhibitorem CYP3A4) se AUC a Cmax lomitapidu zvýšily přibližně 2x. Pokud byl lomitapid podáván 12 hodin po	Použití silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 spolu s přípravkem Lojuxta je kontraindikováno. Jestliže se nelze vyvarovat léčby antimykotiky azoly (např. itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, vorikonazolem, posakonazolem), antiarytmikem dronedaronem, makrolidovými antibiotiky (např. erytromycinem, klaritromcinem), ketolidovými antibiotiky (např. telitromycinem), inhibitory HIV proteáz, blokátory vápníkových kanálů diltiazemem a verapamilem, měla by být během této léčby léčba přípravkem Lojuxta pozastavena (viz body 4.3 a 4.4). Grapefruitový džus je středně silným inhibitorem CYP3A4 a má se za to, že podstatně zvyšuje expozici lomitapidu. Pacienti užívající přípravek Lojuxta by se měli vyvarovat konzumace grapefruitového džusu. Při současném podávání s atorvastatinem má být interval mezi oběma přípravky 12 hodin nebo se má snížit dávka přípravku Lojuxta o polovinu (viz bod 4.2). Lojuxta musí být užívána 12 hodin po jakémkoliv dalším slabém inhibitoru CYP3A4. Příklady slabých inhibitorů CYP3A4 zahrnují: alprazolam, amiodaron, amlodipin, atorvastatin, azitromycin, bikalutamid, cilostazol, cimetidin, cyklosporin, klotrimazol, fluoxetin, fluvoxamin, fosaprepitant,

Léčivé přípravky	Účinek na hladinu lomitapidu	Doporučení týkající se souběžného podávání s přípravkem Lojuxta
	atorvastatinu, žádné klinicky významné zvýšení expozice lomitapidu nebylo pozorováno. Při podávání lomitapidu 20 mg s ethinyl estradiolem/norgestimátem (tj. slabým inhibitorem CYP3A4) žádné klinicky významné zvýšení expozice lomitapidu nebylo pozorováno, a to při užívání současném ani s intervalem 12 hodin.	ginkgo, vodilku kanadskou, izoniazid, ivakaftor, lacidipin, lapatinib, linagliptin, nilotinib, perorální antikoncepční přípravky obsahující estrogeny, pazopanib, mátový olej, propiverin, ranitidin, ranolazin, roxithromycin, hořké pomeranče, takrolimus, tikagrelor a tolvaptan. Tento seznam není úplný a předepisující lékaři by měli zkontrolovat preskripční informace o léčivech, která mají být podávána spolu s přípravkem Lojuxta s ohledem na možné interakce zprostředkované CYP3A4. Účinek podávání více než jednoho slabého inhibitoru CYP3A4 nebyl testován, ale očekává se, že účinek na expozici lomitapidu je větší než při současném podávání jednotlivých inhibitorů s lomitapidem. Opatrnost je dále nutná při podávání více než jednoho slabého inhibitoru CYP3A4 s přípravkem Lojuxta.
Induktory CYP3A4	Dá se očekávat, že léčivé přípravky indukující CYP3A4 mohou zvyšovat rychlost a rozsah metabolismu lomitapidu. To by mohlo následně snížit účinek lomitapidu. Jakýkoli vliv na účinnost je pravděpodobně proměnlivý.	Při souběžném podávání induktorů CYP3A4 (tj. aminoglutetimidu, nafcilinu, non-nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, fenobarbitalu, rifampicinu, karbamazepinnu, pioglitazonu, třezalky tečkované, glukokortikoidů, modafinilu a fenytoinu) a přípravku Lojuxta je nutné zvážit možnost vzájemné interakce mezi léčivy s vlivem na účinnost. Jestliže je induktor CYP3A4 určen k chronickému použití, doporučuje se zvýšit frekvenci hodnocení LDL-C během souběžného použití a zvážit zvýšení dávky přípravku Lojuxta, aby bylo zajištěno udržení požadované úrovně účinnosti.
Sekvestranty žlučových kyselin	Interakce lomitapidu se sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřicemi, např. kolesevelamem a cholestyraminem) nebyly testovány.	Protože sekvestranty žlučových kyselin mohou interferovat s absorpcí perorálních léčivých přípravků, měly by se užívat minimálně 4 hodiny před přípravkem Lojuxta nebo minimálně 4 hodiny po něm.

Účinky lomitapidu na jiné léčivé přípravky

Inhibitory HMG-CoA reduktázy („statiny“): Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace statinů. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním simvastatinu 40 mg se zvýšily u kyseliny simvastatinu hodnoty AUC o 68 % a C_max o 57 %. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním atorvastatinu 20 mg se zvýšily u kyseliny atorvastatinu hodnoty AUC o 52 % a C_max o 63 %. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním rosuvastatinu 20 mg se zvýšila hodnota T_max rosuvastatinu z 1 na 4 hodiny, hodnota AUC se zvýšila o 32 % a hodnota C_max zůstala nezměněná. Riziko myopatie u simvastatinu je závislé na dávce. Použití přípravku Lojuxta je u pacientů léčených vysokými dávkami statinů (> 40 mg) kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Kumarinové antikoagulační přípravky: Podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu a po dobu 6 dní po warfarinu 10 mg zvýšilo hodnotu INR 1,26krát. Hodnota AUC pro R(+)-warfarin se zvýšila o 25 % a pro S(-)-warfarin o 30 %. Hodnota C_max pro R(+)-warfarin se zvýšila o 14 % a pro S(-)-warfarin o 15 %. U pacientů užívajících souběžně kumariny (např. warfarin) a přípravek Lojuxta by měla být před zahájením užívání přípravku Lojuxta stanovena hodnota INR a tato hodnota by měla být pravidelně kontrolována, přičemž dávkování kumarinů by mělo být upraveno dle klinické potřeby (viz bod 4.4).

Fenofibrát, niacin a ezetimib: Při podávání lomitapidu do dosažení ustáleného stavu před podáním mikronizovaného fenofibrátu 145 mg, niacinu s prodlouženým uvolňováním 1000 mg nebo ezetimibu 10 mg nebyly pozorovány klinicky významné účinky působení kteréhokoli z těchto léčivých přípravků. Při souběžném podávání s přípravkem Lojuxta není nutná úprava dávky.

Perorální antikoncepce: Při podávání lomitapidu 50 mg do dosažení ustáleného stavu spolu s perorálním antikoncepčním přípravkem na bázi estrogenů nebyl pozorován klinicky ani statisticky významný vliv na farmakokinetiku složek perorální antikoncepce (ethinylestradiolu a 17-deacetylnorgestimátu, metabolitu norgestimátu). Neočekává se, že by lomitapid přímo ovlivňoval účinnost perorální antikoncepce na bázi estrogenů, nicméně průjem a/nebo zvracení mohou snížit absorpci hormonů. U případů prodlouženého nebo závažného průjmu a/nebo zvracení trvajících více než 2 dny by měla být po dobu 7 dnů po ústupu symptomů použita další antikoncepční metoda.

Substráty P-gp: Lomitapid in vitro inhibuje P-gp a může zvyšovat absorpci P-gp substrátů. Souběžné podávání přípravku Lojuxta s P-pg substráty (např. aliskirenem, abrisentanem, kolchicinem, dabigatran etexilátem, dixoginem, everolimem, fexofenadinem, imatinibem, lapatinibem, maravirokem, nilotinibem, posakonazolem, ranolazinem, saxagliptinem, sirolimem, sitagliptinem, talinololem, tolvaptanem, topotekanem) může zvýšit absorpci P-gp substrátů. Při souběžném použití s přípravkem Lojuxta by mělo být zváženo snížení dávky P-gp substrátu.

In vitro hodnocení lékových interakcí: Lomitapid inhibuje CYP3A4. Lomitapide neindukuje CYP 1A2, 3A4 ani 2B6 a neinhibuje CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1. Lomitapid není P-gp substrátem, ale inhibuje P-gp. Lomitapid neinhibuje protein rezistence u karcinomu prsu (BCRP).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Lojuxta je v těhotenství kontraindikován. Neexistují spolehlivé údaje o použití přípravku u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka je neznámé.

Použití u žen ve fertilním věku

Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku by mělo být vyloučeno těhotenství, mělo by být poskytnuto vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce a mělo by být zahájeno podávání účinné antikoncepce. Pacientky užívající perorální antikoncepci na bázi estrogenů by měly být informovány o případné ztrátě účinnosti z důvodu průjmu a/nebo zvracení. Dokud symptomy neustoupí, je nutno používat další antikoncepční metody (viz bod 4.5).

Kojení

Není známo, zda se lomitapid vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků zjištěnému na základě studií s lomitapidem na zvířatech (viz bod 5.3) je nutné rozhodnout, zda ukončit kojení nebo užívání léčivého přípravku, a to při zvážení významu léčivého přípravku pro matku.

Fertilita

U potkaních samců ani samic, kterým byl podáván lomitapid se systémovou expozicí (AUC) ve výši odhadovaného čtyř- až pětinásobku expozice u lidí při maximální doporučené dávce u člověka, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lojuxta může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky během léčby byly abnormality jaterních aminotransferáz (viz bod 4.4).

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální účinky. Nežádoucí gastrointestinální účinky byly hlášeny u 27 (93 %) z 29 pacientů klinické studie fáze 3. Průjem se objevil u 79 %, nevolnost u 65 %, dyspepsie u 38 % a zvracení u 34 % pacientů. Další účinky, které hlásilo minimálně 20 % pacientů, zahrnují bolest břicha, břišní dyskomfort, nadmutí břicha, zácpu a plynatost. Nežádoucí gastrointestinální účinky se častěji objevovaly během fáze navyšování dávky ve studii a poklesly, jakmile pacienti dosáhli maximální tolerované dávky lomitapidu.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se závažnou intenzitou byly hlášeny u 6 (21 %) z 29 pacientů v klinické studii fáze 3, přičemž nejčastějším účinkem byl průjem (4 pacienti, 14 %), zvracení (3 pacienti, 10 %) a bolest břicha, nadmutí a/nebo dyskomfort (2 pacienti, 7 %). Gastrointestinální účinky přispěly k časnému ukončení studie u 4 (14 %) pacientů.

Nejčastěji udávanými nežádoucími účinky se závažnou intenzitou byly průjem (4 subjekty, 14 %), zvracení (3 pacienti, 10 %) a nadmutí břicha a zvýšení ALT (pokaždé 2 subjekty, 7 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Dle frekvence jsou nežádoucí účinky definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), málo časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), s neznámou frekvencí (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3 zahrnuje veškeré nežádoucí účinky hlášené u 35 pacientů léčených ve studii fáze 2 UP1001 a ve studii fáze 3 UP1002/AEGR-733-005 nebo v rozšířené studii AEGR-733-012.

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Časté	Gastroenteritida
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému	Časté	Závratě Bolest hlavy Migréna
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem Nevolnost Zvracení Břišní dyskomfort Dyspepsie Bolest břicha Bolest horní části břicha Plynatost Distenze břicha Zácpa
	Časté	Gastritida Rektální tenesmy Aerofagie Nutkání na stolici Říhání Častá stolice Dilatace žaludku Onemocnění žaludku Gastroezofageální reflux Krvácení z hemoroidů Regurgitace
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Jaterní steatóza Hepatotoxicita Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Ekchymóza Papuly Erytematózní vyrážka Xantomy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Únava
Vyšetření	Velmi časté	Zvýšená alaninaminotransferáza Zvýšená aspartátaminotransferáza Snížení tělesné hmotnosti
	Časté	Zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi Snížení draslíku v krvi Snížený karoten Abnormální mezinárodní normalizovaný poměr Abnormální testy jaterních funkcí Prodloužený protrombinový čas Zvýšené transaminázy Snížený vitamín E Snížený vitamín K

Tabulka 4 uvádí všechny nežádoucí účinky u subjektů, které dostávaly lomitapid v monoterapii (n=291), léčených ve studiích fáze 2 u subjektů se zvýšenou hladinou LDL-C (N=462).

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Méně časté	Gastroenteritida Gastrointestinální infekce Chřipka Nazofaryngitida Sinusitida
Poruchy krve a lymfatického systému	Méně časté	Anémie
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Snížená chuť k jídlu
	Méně časté	Dehydratace Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému	Méně časté	Parestézie Ospalost
Poruchy oka	Méně časté	Otok oka
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Závrať
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Méně časté	Léze hltanu Syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem Nevolnost Plynatost
	Časté	Bolest horní části břicha Distenze břicha Bolest břicha Zvracení Břišní dyskomfort Dyspepsie Říhání Bolest v podbřišku Častá stolice
	Méně časté	Sucho v ústech Tvrdá stolice Gastroezofageální reflux Citlivost břicha Dyskomfort v epigastriu Dilatace žaludku Hemateméza Krvácení v dolní části gastrointestinálního traktu Refluxní ezofagitida
Poruchy jater a žlučových cest	Méně časté	Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Puchýře Suchá kůže Nadměrné pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Svalové spasmy
	Méně časté	Bolest kloubů Bolest svalů Bolest končetin Otok kloubu Svalové záškuby
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Hematurie

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinky
Celkové poruchy a reakce v místě	Časté	Únava
podání		Slabost
	Méně časté	Bolest na hrudi Mrazení Rychlý pocit nasycení Poruchy chůze Malátnost Horečka
Vyšetření	Časté	Zvýšená alaninaminotransferáza Zvýšená aspartátaminotransferáza Zvýšení jaterních enzymů Abnormální testy jaterních funkcí Snížený počet neutrofilů Snížený počet leukocytů
	Méně časté	Snížení tělesné hmotnosti Zvýšený bilirubin v krvi Zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy Zvýšené procento neutrofilů Protein v moči Prodloužený protrombinový čas Abnormální testy plicních funkcí Zvýšený počet leukocytů

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování neexistuje specifická léčba. U hlodavců byla dobře snášena jednorázová perorální dávka lomitapidu >600krát vyšší než maximální doporučená dávka pro člověka (1 mg/kg). Maximální dávkou podanou lidským subjektům v klinických studiích bylo 200 mg ve formě jednorázové dávky, nevyskytly se žádné nežádoucí účinky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů, samotná. ATC kód: C10AX12

Mechanismus účinku

Lomitapid je selektivní inhibitor mikrozomálního transferového proteinu (MTP), intracelulárního proteinu přenášejícího lipidy, který se nachází v lumen endoplazmatického retikula a zodpovídá za vazbu a převod jednotlivých lipidových molekul mezi membránami. MTP hraje klíčovou roli při sestavování lipoproteinů obsahujících apo B v játrech a střevech. Inhibice MTP snižuje sekreci lipoproteinů a cirkulující koncentrace lipidů přenášených v lipoproteinech včetně cholesterolu a triglyceridů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost lomitapidu při současném podávání diety s nízkým obsahem tuků a dalších terapií snižujících lipidy u dospělých pacientů s HoFH hodnotila otevřená studie s jedním ramenem (UP1002/AEGR-733-005). Pacienti byli instruováni, aby dodržovali dietu s nízkým obsahem tuků (< 20 % kalorického příjmu z tuků) i terapii snižující lipidy, kterou měli při vstupu do studie, včetně aferézy, byla-li tato nutná, a to po dobu 6 týdnů předcházejících výchozímu bodu studie minimálně až do týdne 26. Dávka lomitapidu byla navyšována z 5 mg na individuálně stanovenou maximální tolerovanou dávku až 60 mg. Po týdnu 26 byl pacientům lomitapid ponechán za účelem zjištění účinků dlouhodobé léčby a bylo jim umožněno změnit základní terapii snižující lipidy. Studie zahrnovala celkem 78 týdnů léčby.

Do studie bylo zařazeno 29 pacientů, z nichž 23 dokončilo týden 78. Zařazeno bylo 16 mužů (55 %) a 13 žen (45 %) s průměrným věkem 30,7 let a ve věkovém rozmezí 18 až 55 let. Průměrná dávka lomitapidu v týdnu 26 byla 45 mg a v týdnu 78 byla 40 mg. V týdnu 26 byla průměrná procentuální změna hladiny LDL-C u populace „intention-to-treat“ (ITT) oproti výchozímu bodu -40 %

(p < 0,001). Průměrná procentuální změna oproti výchozímu bodu studie v týdnu 26 s použitím metody LOCF (Last Observation Carried Forward) pro každé hodnocení je uvedena na obrázku 1.

Obrázek 1:    Průměrné procentuální změny hladiny LDL-C mezi vstupní hodnotou a týdnem

26 v hlavní studii účinnosti UP1002/AEGR-733-005 (primární cíl) s použitím LOCF pro každé hodnocení (n=29)

Týden studie

Změny lipidů i lipoproteinů v týdnu 26 a 78 při léčbě lomitapidem uvádí Tabulka 5.

Tabulka 5:    Absolutní hodnoty a procentuální změny hladin lipidů a lipoproteinů mezi

výchozí hodnotou a týdny 26 a 78 (hlavní studie účinnosti UP1002/AEGR-733-005).

Parametr (jednotky)	Výchozí bod	Týden 26 / LOCF (n=29)			Týden 78 (n=23)
	Průměr (SD)	Průměr (SD)	% změna	Hodnota p b	Průměr (SD)	% změna	Hodnota p b
LDL-C, přímý (mg/dl)	336 (114)	190 (104)	-40	< 0,001	210 (132)	-38	< 0,001
Celkový cholesterol (TC) (mg/dl)	430 (135)	258 (118)	-36	< 0,001	281 (149)	-35	< 0,001
Apolipoprotein B (apo B) (mg/dl)	259 (80)	148 (74)	-39	< 0,001	151 (89)	-43	< 0,001
Triglyceridy (TG) (mg/dl)a	92	57	-45	0,009	59	-42	0,012
Cholesterol z jiných lipoproteinů než o vysoké hustotě (non-HDL-C) (mg/dl)	386 (132)	217 (113)	-40	< 0,001	239 (146)	-39	< 0,001
Cholesterol z lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL-C) (mg/dl)	21 (10)	13 (9)	-29	0,012	16 (15)	-31	0,013
Lipoprotein (a) (Lp(a)) (nmol/l)a	66	61	-13	0,094	72	-4	< 0,842
Cholesterol z lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL-C) (mg/dl)	44 (11)	41 (13)	-7	0,072	43 (12)	-4,6	0,246

^a Medián uvedený pro TG a Lp(a). Hodnota p je založena na průměrné procentuální změně ^b Hodnota p u střední procentuální změny oproti výchozímu bodu studie na základě párového t-testu

Jak v týdnu 26, tak v týdnu 78 došlo k významnému snížení hladin LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C a VLDL-C a změny u HDL-C vykazovaly v týdnu 26 trend směrem ke snížení a v týdnu 78 se vrátily k výchozím hodnotám.

Účinek přípravku Lojuxta na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl stanoven.

Při zahájení studie užívalo 93 % pacientů statin, 76 % pacientů ezetimib, 10 % niacin, 3 % sekvestrant žlučových kyselin a 62 % pacientů bylo léčeno aferézou. U 15 z 23 (65 %) pacientů byla v týdnu 78 redukována jejich léčba na snížení lipidů, včetně plánovaných a neplánovaných snižování/přerušení. Aferéza byla přerušena u 3 ze 13 pacientů, kteří byli aferézou léčeni v týdnu 26, a u 3 pacientů byla frekvence při současném udržení nízkých hladin LDL-C i po týdnu 78 snížena. Klinický přínos omezení základní terapie snižující lipidy, včetně aferézy, není jistý.

Z 23 pacientů, kteří dokončili týden 26 studie, došlo u 19 (83 %) ke snížení LDL-C o > 25 %, přičemž 8 (35 %) z nich mělo v tomto časovém bodě LDL-C < 100 mg/dl a 1 pacient měl LDL-C < 70 mg/dl.

V této studii došlo u 10 pacientů ke zvýšení AST a/nebo ALT >3x ULN (viz Tabulka 6).

Nejvyšší výsledky testů jaterních funkcí po první dávce (hlavní studie účinnosti UP1002/AEGR-733-005)

Parametr/abnormalita	N (%)
ALT
Počet vyšetřených pacientů	29
>3 až < 5 x ULN	6 (20,7)
>5 až < 10 x ULN	3 (10,3)
>10 až < 20 x ULN	1 (3,4)
> 20 x ULN	0
AST
Počet vyšetřených pacientů	29
>3 až < 5 x ULN	5 (17,2)
>5 až < 10 x ULN	1 (3,4)
>10 až < 20 x ULN	0
> 20 x ULN	0

Zvýšení ALT a/nebo AST > 5x ULN bylo zvládnuto snížením dávky nebo dočasným pozastavením podávání lomitapidu a všichni pacienti byli schopni v léčbě studovaným léčivem pokračovat. Nebylo pozorováno klinicky významné zvýšení celkového bilirubinu ani alkalické fosfatázy. Jaterní tuk byl během klinické studie u všech dostupných pacientů prospektivně měřen s použitím MRS (Tabulka 7). Údaje od jedinců, u kterých byla po ukončení lomitapidu prováděna opakovaná měření, ukázaly, že nahromadění tuku v játrech je reverzibilní, ale není známo, zda nepřetrvávají histologické změny.

Tabulka 7:    Maximální kategorické změny v % jaterního tuku (hlavní studie účinnosti

UP1002/AEGR-733-005)

Maximální absolutní nárůst % jaterního tuku	Fáze účinnosti Týdny 0-26 N (%)	Fáze bezpečnosti Týdny 26-78 N (%)	Celá studie týdny 0-78 N (%)
Počet hodnotitelných pacientů	22	22	23
< 5%	9 (41)	6 (27)	5 (22)
> 5 % až < 10 %	6 (27)	8 (36)	8 (35)
> 10 % až < 15 %	4 (18)	3 (14)	4 (17)
> 15 % až < 20 %	1 (5)	4 (18)	3 (13)
> 20 % až < 25 %	1 (5)	0	1 (4)
> 25 %	1 (5)	1 (5)	2 (9)

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lojuxta u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HoFH (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní perorální biologická dostupnost lomitapidu je 7 %. Absorpce není omezena prostupem léčiva přes střevní bariéru, ale je převážně ovlivněna extenzivním efektem prvního průchodu. Vrcholná plazmatická koncentrace lomitapidu byla dosažena za 4 až 8 hodin po podání perorální dávky. Farmakokinetika lomitapidu je přibližně proporcionální k dávce perorálních jednorázových dávek v terapeutickém rozmezí. U dávek vyšších než 60 mg je naznačena tendence k nelineární závislosti a tyto dávky nejsou doporučeny.

Při podání více dávek se hodnoty C_max a AUC zvýšily přibližně proporcionálně k dávce lomitapidu. Hodnoty C_max a AUC se zvýšily jak po vysoce tučném jídle (77 %, respektive 58 %), tak po nízkotučném jídle (70 %, respektive 28 %). Akumulace lomitapidu v plazmě byla konzistentní s hodnotou předpokládanou na základě jedné dávky po podávání jedné perorální dávky denně nad 25 mg po dobu až 4 týdnů. Interindividuální variabilita hodnoty AUC lomitapidu byla přibližně 50 %.

V ustáleném stavu byla akumulace lomitapidu 2,7 při 25 mg a 3,9 při 50 mg.

Distribuce

Po intravenózním podání byl distribuční objem lomitapidu velký (průměr = 1 200 litrů) i přes vysoký stupeň (> 99,8 %) vazby na plazmatické proteiny. Ve studiích na zvířatech se lomitapid vysoce (200-násobně) koncentroval v játrech.

Biotransformace

Lomitapid se extenzivně metabolizuje, převážně cestou CYP3A4. Izoformy CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 a 2C19 se účastní méně a izoformy 2D6 a 2C9 se metabolismu lomitapidu neúčastní.

Eliminace

Po podání dávky radioaktivně značeného perorálního roztoku zdravým subjektům bylo 93 % podané dávky vyloučeno močí a stolicí. Přibližně 33 % radioaktivity bylo vyloučeno do moči jako metabolity. Zbytek byl vyloučen stolicí, primárně jako oxidované metabolity. Eliminační poločas lomitapidu byl přibližně 29 hodin.

Zvláštní populace

Údaje ze stěžejní klinické studie byly analyzovány s ohledem na vliv možných souvisejících proměnných na expozici lomitapidu. Z vyšetřovaných parametrů (rasa, index tělesné hmotnosti (BMI), hmotnost, věk) může být jako možná související proměnná klasifikován pouze BMI.

Věk a pohlaví

Věk (18-64 let) ani pohlaví nemají na farmakokinetiku lomitapidu klinicky významný vliv.

Rasa

U bělochů nebo latinskoamerické populace není nutná úprava dávky. K dispozici není dostatek informací pro stanovení, zda přípravek Lojuxta vyžaduje úpravu dávky u dalších ras. Protože se ale léčivý přípravek podává způsobem postupného zvyšování dávky podle individuální bezpečnosti a snášenlivosti pacienta, úprava dávkovacího režimu na základě rasy není doporučena.

V    populaci s poškozením funkce ledvin byl lomitapid studován pouze u pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESRD). Farmakokinetická studie u pacientů s ESRD podstupujících dialýzu ukázala 36% vzestup průměrné koncentrace lomitapidu v plazmě ve srovnání s párovanými zdravými kontrolami. Koncový poločas lomitapidu nebyl ovlivněn.

Jaterní insuficience

Pro hodnocení farmakokinetiky 60 mg lomitapidu u zdravých dobrovolníků s normálními jaterními funkcemi ve srovnání s pacienty s mírným postižením funkce jater (třída A dle Child-Pugha) a středně těžkým postižením funkce jater (třída B dle Child-Pugha) byla provedena otevřená studie s jednou dávkou. Hodnoty AUC a C_max lomitapidu u pacientů se středně těžkým postižením funkce jater byly o 164 %, respektive 361 % vyšší než u zdravých dobrovolníků. Hodnoty AUC a C_max lomitapidu u pacientů s mírným postižením funkce jater byly o 47 %, respektive 4 % vyšší než u zdravých dobrovolníků. U pacientů s těžkým postižením funkce jater (skóre dle Child-Pugha 10-15) nebyl přípravek Lojuxta studován.

Pediatrická populace

U dětí mladších 18 let nebyl přípravek Lojuxta studován.

Starší populace

U pacientů starších 65 let nebyl přípravek Lojuxta studován.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Základním zjištěním toxikologických studií léčiva s opakovanou perorální dávkou u hlodavců a psů byla akumulace lipidů v tenkém střevě a/nebo v játrech spojená s poklesem sérových hladin cholesterolu a/nebo triglyceridů. Tyto změny jsou vzhledem k mechanismu působení lomitapidu sekundární. Další změny související s játry ve studiích toxicity s opakovanou dávkou u potkanů a psů zahrnovaly zvýšené hladiny sérové aminotransferázy, subakutní zánět (pouze u potkanů) a nekrózu jednotlivých buněk. V jednoleté studii s opakovanou dávkou u psů se v játrech nevyskytovaly mikroskopické změny, ačkoli u fen byla minimálně zvýšená sérová hladina AST.

U hlodavců byla pozorována plicní histiocytóza. U psů byl pozorován pokles parametrů erytrocytů i poikilocytóza a/nebo anizocytóza. U psů byla v šestiměsíční studii při 205násobku lidské expozice (AUC) 60 mg pozorována testikulární toxicita. V roční studii u psů nebyly při 64násobku lidské expozice 60 mg pozorovány nežádoucí účinky na varlata.

Ve studii nutriční karcinogenity u myší byl lomitapid podáván po dobu až 104 týdnů v dávkách v rozmezí 0,3 až 45 mg/kg/den. Při dávkách > 1,5 mg/kg/den u samců (> 2násobek lidské expozice při 60 mg denně na základě AUC) a > 7,5 mg/kg/den u samic (> 9násobek lidské expozice při 60 mg na základě AUC) došlo ke statisticky významnému vzestupu incidence adenomu i karcinomu jater. Incidence karcinomu tenkého střeva a/nebo kombinovaného adenomu a karcinomu (u myší vzácné nádory) byla významně zvýšena při dávkách > 15 mg/kg/den u samců (> 26násobek lidské expozice při 60 mg na základě AUC) a 15 mg/kg/den u samic (22násobek lidské expozice při 60 mg na základě AUC).

Ve studii perorální kancerogenity u potkanů byl lomitapid podáván po dobu až 99 týdnů v dávkách až 7,5 mg/kg/den u samců a 2,0 mg/kg/den u samic. U samců i samic byla pozorována fokální jaterní fibróza a pouze u samců byla pozorována cystická degenerace jater. U samců s vysokou dávkou byla pozorována zvýšená incidence pankreatického acinárního adenomu při expozici 6krát vyšší než u lidí při 60 mg na základě AUC.

V    panelu studií in vitro a in vivo nebyl lomitapid mutagenní ani genotoxický.

Lomitapid neměl účinek na reprodukční funkce u samic potkanů v dávkách až 1 mg/kg nebo samců potkanů v dávkách až 5 mg/kg. Systémová expozice lomitapidu v těchto dávkách byla odhadována na čtyřnásobek (samice) až pětinásobek (samci) expozice u lidí při 60 mg na základě AUC.

Lomitapid byl u potkanů teratogenní při současné absenci mateřské toxicity při expozici (AUC) odhadované na dvojnásobek lidské expozice při 60 mg. U králíků se nevyskytly známky embryofetální toxicity při trojnásobku maximální doporučené denní dávky u lidí (MRHD) 60 mg na základě plochy tělesného povrchu. Embryofetální toxicita při absenci mateřské toxicity byla pozorována u králíků při > 6,5násobku MRHD. U fretek byl lomitapid toxický pro matku i teratogenní při dávkách < 1x MRHD.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

předbobtnalý škrob (kukuřičný) sodná sůl karboxymethylškrobu mikrokrystalická celulóza monohydrát laktózy koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát

Obal tobolky želatina

oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172)

Tiskařský inkoust šelak

černý oxid železitý (E172) propylenglykol

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyetylenu o vysoké hustotě (HDPE) vybavená vložkou z polyesteru / hliníkové fólie / kartonu a s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem.

Velikost balení:

28 tobolek

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aegerion Pharmaceuticals Ltd Lakeside House 1 Furzeground Way Stockley Park East Uxbridge UB11 1BD Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/851/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. června 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

^ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lojuxta 10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje lomitapidum 10 mg ve formě lomitapidum mesilas Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 140,23 mg laktózy (ve formě monohydrátu) (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdá tobolka s oranžovou svrchní částí / bílou spodní částí o délce 19,4 mm, potištěná černým inkoustem s textem „10 mg“ na spodní části a „A733“ na svrchní části tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Lojuxta je indikován jako podpůrný přípravek užívaný spolu s dietou s nízkým obsahem tuků a dalšími léčivými přípravky na snížení hladiny lipidů spolu s aferézou lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) či bez ní u dospělých pacientů s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie (HoFH).

Tam, kde je to možné, by měla být homozygotní forma familiární hypercholesterolémie potvrzena geneticky. Je nutné vyloučit jiné formy primární hyperlipoproteinémie a sekundární příčiny hypercholesterolémie (např. nefrotický syndrom, hypotyreózu).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Lojuxta by měl zahajovat a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou poruch lipidů.

Dávkování

Doporučená zahajovací dávka přípravku je 5 mg jednou denně. Po 2 týdnech může být dávka na základě přijatelné bezpečnosti a snášenlivosti zvýšena na 10 mg a poté v minimálně čtyřtýdenních intervalech na 20 mg, 40 mg a maximální doporučenou dávku 60 mg (viz bod 4.8).

Dávka by měla být zvyšována postupně, aby se minimalizovala incidence a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení aminotransferáz.

Podávání se stravou může u přípravku Lojuxta zvyšovat expozici. Přípravek Lojuxta by se měl užívat nalačno, minimálně dvě hodiny po večeři, protože tuk obsažený v nedávno požitém jídle může mít negativní vliv na gastrointestinální snášenlivost.

Výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků souvisejících s užíváním přípravku Lojuxta se snižují při dodržování diety s nízkým obsahem tuků. Pacienti by před zahájením léčby přípravkem Lojuxta měli držet dietu, ve které je méně než 20 % energie dodáváno z tuků, a během léčby by v této dietě měli pokračovat. Mělo by být zajištěno nutriční poradenství.

Pacienti by se měli vyvarovat konzumace grapefruitového džusu (viz body 4.4 a 4.5).

U pacientů užívajících stabilní udržovací dávku přípravku Lojuxta v kombinaci s atorvastatinem použijte jednu z těchto variant:

•    Oddělte podání obou přípravků intervalem 12 hodin NEBO

•    Snižte dávku přípravku Lojuxta o polovinu.

Pacienti užívající 5 mg by měli zůstat na této dávce.

Následně lze provést opatrnou titraci podle reakce hladiny LDL-C a bezpečnosti /snášenlivosti.

Po ukončení léčby atorvastatinem zvyšte dávku přípravku Lojuxta titrací podle hladiny LDL-C a bezpečnosti/snášenlivosti.U pacientů užívajících stabilní udržovací dávku přípravku Lojuxta v kombinaci s jakýmkoliv dalším slabým inhibitorem CYP3A4 oddělte podání obou přípravků intervalem 12 hodin.

Omezení maximální dávky přípravku Lojuxta zvažte podle požadované odpovědi LDL-C.

Opatrnost je dále nutná při podávání více než jednoho slabého inhibitoru CYP3A4 s přípravkem Lojuxta.

Na základě pozorování snížených hladin esenciálních mastných kyselin a vitamínu E v klinických studiích by pacienti po dobu léčby přípravkem Lojuxta měli také užívat denně nutriční doplňky zajišťující příjem 400 IU vitamínu E a přibližně 200 mg kyseliny linolové, 110 mg kyseliny eikosapentaenové (EPA), 210 mg kyseliny alfa-linolenové (ALA) a 80 mg kyseliny dokosahexaenové (DHA).

Starší populace

Zkušenosti s přípravkem Lojuxta jsou u pacientů ve věku 65 let a starších omezené. Proto je u těchto pacientů zapotřebí zvláštní obezřetnosti.

Protože doporučený režim dávkování zahrnuje zahájení na spodní hranici dávkovacího rozmezí a opatrné navyšování dávky podle individuální snášenlivosti pacienta, nedoporučuje se ve starším věku žádná úprava dávkovacího schématu.

Porucha jater

Přípravek Lojuxta je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater včetně pacientů s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí (viz bod 5.2).

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A dle Child-Pugha) by neměla být překračována dávka 40 mg denně.

Porucha ledvin

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin léčených dialýzou by neměla být překračována dávka 40 mg denně (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Lojuxta u dětí mladších 18 let nebyla stanovena, a použití tohoto léčivého přípravku u dětí se proto nedoporučuje. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacienti s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí.

•    Pacienti se známým významným nebo chronickým střevním onemocněním, např. zánětlivým onemocněním střeva nebo malabsorpcí.

•    Souběžné podávání více než 40 mg simvastatinu (viz bod 4.5).

•    Souběžné použití přípravku Lojuxta se silnými nebo středně silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (např. antimykotiky azoly, jako např. intrakonazolem, flukonazolem, ketokonazolem, vorikonazolem a posakonazolem, makrolidovými antibiotiky, jako např. erytromycinem nebo klaritromycinem, ketolidovými antibiotiky, jako např. telitromycinem, inhibitory HIV proteáz, blokátory vápníkových kanálů diltiazemem a verapamilem a antiarytmikem dronedaronem [viz bod 4.5]).

•    Těhotenství (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Abnormality jaterních enzymů a sledování jater

Lomitapid může způsobit zvýšení hladiny alaninaminotransferázy [ALT] a aspartátaminotransferázy [AST] a jaterní steatózu. V jakém rozsahu jaterní steatóza související s lomitapidem podporuje zvýšení aminotransferáz, není známo. Ačkoli nebyly hlášeny případy jaterní dysfunkce (zvýšení aminotransferáz se zvýšením bilirubinu nebo mezinárodního normalizovaného poměru [INR] nebo jaterního selhání), existuje obava, že lomitapid může indukovat steatohepatitidu, která může za několik let progredovat do cirhózy. Není pravděpodobné, že by klinické studie na podporu bezpečnosti a účinnosti lomitapidu u HoFH byly schopné vzhledem k jejich rozsahu a době trvání tyto nežádoucí účinky detekovat.

S lomitapidem je spojeno zvýšení hladin aminotransferáz (ALT a/nebo AST) (viz bod 5.1). Nedocházelo k souběžnému nebo následnému klinicky významnému zvýšení sérového bilirubinu, INR nebo alkalické fosfatázy. Změny jaterních enzymů se nejčastěji vyskytují během navyšování dávky, ale mohou nastat kdykoli během léčby.

Sledování testů jaterních funkcí

Před zahájením léčby přípravkem Lojuxta změřte ALT, AST, alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin, gama-glutamyltransferázu (gama-GT) a sérový albumin. Léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacientů s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí. Jestliže jsou základní vyšetření jaterních testů abnormální, zvažte zahájení léčby léčivým přípravkem až poté, co hepatolog provede vhodná vyšetření a abnormality základních testů budou vysvětleny či vyřešeny.

V prvním roce měřte jaterní testy (minimálně ALT a AST) před každým zvýšením dávky nebo jednou měsíčně podle toho, co nastane dříve. Po prvním roce provádějte tyto testy nejméně jednou za 3 měsíce a před každým zvýšením dávky. Jestliže pozorujete zvýšení hladiny aminotransferáz, dávku přípravku Lojuxta snižte, a při přetrvávajícím nebo klinicky významném zvýšení ukončete léčbu (konkrétní doporučení uvádí Tabulka 1).

Modifikace dávky na základě zvýšené hladiny jatemích aminotransferáz

Tabulka 1 je shrnutím doporučení pro úpravu dávky a sledování pacientů, u kterých dojde během léčby přípravkem Lojuxta ke zvýšení hladiny aminotransferáz.

Tabulka 1:    Úprava dávky a sledování pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz

ALT nebo AST	Doporučení týkající se léčby a sledování*
>3x a <5x horní mez normálního rozsahu (ULN)	•    Zvýšení potvrďte opakovaným měřením v rámci jednoho týdne. •    Jestliže se zvýšení potvrdí, snižte dávku a proveďte další jaterní testy, pokud již tyto nebyly provedeny (např. na alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin a INR). •    Testy opakujte každý týden, a jestliže budou přítomny známky abnormálních jaterních funkcí (zvýšení bilirubinu či INR), jestliže aminotransferázy stoupnou nad 5x ULN nebo jestliže hladiny aminotransferáz během přibližně 4 týdnů neklesnou pod 3x ULN, přerušte léčbu. Pacienty s přetrvávajícím zvýšením hladin aminotransferáz >3x ULN odešlete k hepatologovi na další vyšetření. •    Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin aminotransferáz pod <3x ULN znovu zahájena, zvažte snížení dávky a častější sledování jaterních testů.
>5x ULN	•    Přerušte léčbu a proveďte další jaterní testy, pokud již tyto nebyly provedeny (např. na alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin a INR). Jestliže během přibližně 4 týdnů hladiny aminotransferáz neklesnou pod 3x ULN, odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření. •    Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin aminotransferáz pod <3x ULN znovu zahájena, snižte dávku a častěji sledujte jaterní testy.

*Doporučení založené na ULNpřibližně 30-40 mezinárodních jednotek/l.

Jestliže je zvýšení aminotransferáz provázeno klinickými symptomy poškození jater (např. nevolností, zvracením, bolestí břicha, horečkou, žloutenkou, letargií, příznaky podobnými chřipce), vzestupem hladin bilirubinu na >2x ULN nebo aktivním onemocněním jater, přerušte léčbu přípravkem Lojuxta a odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření.

Opětovné nasazení léčby lze zvážit tehdy, pokud přínosy převyšují rizika související s potenciálním onemocněním jater.

Jaterní steatóza a riziko progresivního onemocnění jater

Většina léčených pacientů vykazuje vzestup obsahu tuku v játrech, což je ve shodě s mechanismem působení lomitapidu. V otevřené studii fáze 3 došlo u 18 z 23 pacientů s HoFH k vývoji jaterní steatózy (obsah tuku v játrech > 5,56 %) dle měření nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií (MRS) (viz bod 5.1). Medián absolutního vzestupu jaterního tuku byl dle měření pomocí MRS jak po 26 týdnech, tak po 78 týdnech léčby 6 % oproti 1 % při zahájení studie. Jaterní steatóza je rizikový faktor progresivního onemocnění jater včetně steatohepatitidy a cirhózy. Dlouhodobé následky jaterní steatózy související s léčbou přípravkem Lojuxta nejsou známy. Klinické údaje naznačují, že nahromadění tuku v játrech je po ukončení léčby přípravkem Lojuxta reverzibilní, ale není známo, zda přetrvávají histologické změny, zejména po dlouhodobém užívání.

Sledování důkazů přítomnosti progresivního onemocnění jater

Při zahájení léčby a dále každý rok by se měl provádět pravidelný screening steatohepatitidy/fibrózy s použitím následujících zobrazovacích metod a hodnocení biomarkerů:

•    Zobrazení elasticity tkáně, např. fibrosken, ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) nebo elastografie s použitím magnetické rezonance (MR)

•    Gama-GT a sérový albumin pro detekci možného poškození jater

•    Minimálně jeden marker z každé z následujících kategorií:

•    Vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hs-CRP), rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), CK-18 fragment, NashTest (zánět jater)

•    Rozšířený panel pro detekci jaterní fibrózy (ELF), fibrometr, poměr AST/ALT, skóre fib-4, fibrotest (jaterní fibróza)

Provedení těchto testů a jejich interpretace by měly zahrnovat spolupráci ošetřujícího lékaře s hepatologem. U pacientů s výsledky naznačujícími přítomnost steatohepatitidy nebo fibrózy by měla být zvážena biopsie jater.

Jestliže má pacient biopticky potvrzenou steatohepatitidu nebo fibrózu, měl by být znovu zhodnocen poměr přínosů a rizik a léčba by měla být ukončena, je-li to nutné.

Souběžné užívání inhibitorů CYP3A4

Zdá se, že lomitapid je citlivým substrátem pro metabolismus cestou CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zvyšují expozici lomitapidu, přičemž silné inhibitory zvyšují expozici přibližně 27krát. Souběžné užití středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 a přípravku Lojuxta je kontraindikováno (viz bod 4.3). V klinických studiích s lomitapidem se u jednoho pacienta s HoFH během několika dní po zahájení užívání silného inhibitoru CYP3A4 klaritromycinu vyvinuly výrazně zvýšené hladiny aminotransferáz (ALT 24x ULN, AST 13x ULN). Jestliže se nelze vyvarovat léčby středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4, mělo by být užívání přípravku Lojuxta v průběhu léčby ukončeno.

Slabé inhibitory CYP3A4 při současném podávání budou patrně zvyšovat expozici lomitapidu. Při současném podávání s atorvastatinem má být interval mezi oběma přípravky 12 hodin nebo se má snížit dávka přípravku Lojuxta o polovinu (viz bod 4.2). Lojuxta má být podávána 12 hodin po jakémkoliv dalším slabém inhibitoru CYP3A4.

Souběžné užívání induktorů CYP3A4

Dá se očekávat, že léčivé přípravky indukující CYP3A4 mohou zvyšovat rychlost a rozsah metabolismu lomitapidu. Induktory CYP3A4 vykazují svůj účinek v závislosti na čase a dosažení maximálního účinku může trvat minimálně 2 týdny od zahájení léčby. Naopak při ukončení léčby může trvat minimálně 2 týdny, než indukce CYP3A4 odezní.

Očekává se, že souběžné podávání induktoru CYP3A4 snižuje účinek přípravku Lojuxta. Jakýkoli vliv na účinnost je pravděpodobně proměnlivý. Při souběžném podávání induktorů CYP3A4 (tj. aminoglutetimidu, nafcilinu, non-nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, fenobarbitalu, rifampicinu, karbamazepinu, pioglitazonu, glukokortikoidů, modafinilu a fenytoinu) a přípravku Lojuxta je nutné zvážit možnost vzájemné interakce mezi léčivy s vlivem na účinnost. Použití třezalky tečkované současně s přípravkem Lojuxta je nutné se vyvarovat.

Jestliže je induktor CYP3A4 určen k chronickému použití, doporučuje se zvýšit frekvenci hodnocení LDL-C během souběžného použití a zvážit zvýšení dávky přípravku Lojuxta, aby bylo zajištěno udržení požadované úrovně účinnosti. Při vysazení induktoru CYP3A4 je nutné zvážit možnost zvýšené expozice a může být nutné snížit dávku přípravku Lojuxta.

Souběžné použití s inhibitory HMG-CoA reduktázv (..statinv")

Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace statinů. U pacientů, kteří dostávají přípravek Lojuxta jako přídatnou terapii vedle statinů, by měly být sledovány nežádoucí účinky spojené s použitím vysokých dávek statinů. Statiny příležitostně mohou vyvolat myopatii. Ve vzácných případech může mít myopatie formu rhabdomyolýzy s akutním renálním selháním sekundárně způsobeným myoglobinurií nebo bez renálního selhání a může mít fatální následky. Všichni pacienti užívající přípravek Lojuxta vedle statinů by měli být informování o možném riziku myopatie a měli by být informováni, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů. S přípravkem Lojuxta by se neměly používat dávky simvastatinu > 40 mg (viz bod 4.3).

Grapefruitový džus

Ze stravy pacientů je při léčbě přípravkem Lojuxta nutno vyloučit grapefruitový džus.

Riziko supraterapeutické nebo subterapeutické antikoagulace u antikoagulačních přípravků na bázi kumarinu

Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace warfarinu. Zvýšení dávky přípravku Lojuxta může vést k supraterapeutické antikoagulaci a snížení dávky může vést k subterapeutické antikoagulaci.

U jednoho z pěti pacientů užívajících souběžně warfarin přispěla obtížná kontrola INR k předčasnému ukončení studie fáze 3. Pacienti užívající warfarin by měli podstupovat pravidelné sledování INR, zejména po jakýchkoli změnách dávkování přípravku Lojuxta. Dávka warfarinu by měla být upravena dle klinické indikace.

Požívání alkoholu

Alkohol může zvyšovat hladinu tuku v játrech a může vést k indukci nebo exacerbaci poškození jater. Ve studii fáze 3 udávali 3 ze 4 pacientů se zvýšením ALT >5x ULN konzumaci alkoholu překračující limit doporučený v protokolu. Požívání alkoholu během léčby přípravkem Lojuxta se nedoporučuje.

Hepatotoxické přípravky

Opatrnosti je třeba při použití přípravku Lojuxta s dalšími léčivými přípravky se známým hepatotoxickým potenciálem, např. izotretinoinem, amiodaronem, acetaminofenem (>4 g/den po >3 dny/týden), metotrexátem, tetracyklinem a tamoxifenem. Účinek souběžného podávání přípravku Lojuxta s dalšími hepatotoxickými léčivými přípravky není znám. Může být nutné častější sledování jaterních testů.

Snížená absorpce vitamínů rozpustných v tucích a mastných kyselin v séru

Vzhledem k mechanismu působení lomitapidu v tenkém střevě může lomitapid snižovat absorpci živin rozpustných v tucích. Ve studii fáze 3 byly pacientům denně poskytovány nutriční doplňky s vitamínem E, kyselinou linolovou, ALA, EPA a DHA. V této studii se úroveň mediánu sérového vitamínu E, ALA, kyseliny linolové, EPA, DHA a kyseliny arachidonové mezi výchozím bodem studie a týdnem 26 snížila, ale zůstala nad spodním limitem referenčního rozmezí. Nežádoucí klinické důsledky tohoto snížení při léčbě lomitapidem nebyly pozorovány po dobu až 78 týdnů. Pacienti léčení přípravkem Lojuxta by měli denně užívat doplňky, které obsahují 400 mezinárodních jednotek vitamínu E a přibližně 200 mg kyseliny linolové, 210 mg ALA, 110 mg EPA a 80 mg DHA.

Antikoncepční opatření u žen ve fertilním věku.

Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku by mělo být poskytnuto vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce a mělo by být zahájeno podávání účinné antikoncepce. Pacientky užívající perorální antikoncepci na bázi estrogenů by měly být informovány o případné ztrátě účinnosti z důvodu průjmu a/nebo zvracení (viz bod 4.5). Perorální antikoncepční přípravky na bázi estrogenů jsou slabými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.2).

Pacientky by měly být informovány, že v případě otěhotnění musejí neprodleně informovat svého lékaře a ukončit užívání přípravku Lojuxta (viz bod 4.6).

Laktóza

Přípravek Lojuxta obsahuje laktózu, pacienti se vzácnými hereditárními problémy jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózová-galaktózová malabsorpce by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce přípravku Lojuxta s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 2:    Interakce přípravku Lojuxta s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky	Účinek na hladinu lomitapidu	Doporučení týkající se souběžného podávání s přípravkem Lojuxta
Inhibitory CYP3A4	Při současném podávání lomitapidu v dávce 60 mg s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, v dávce 200 mg dvakrát denně se zvýšila AUC lomitapidu přibližně 27krát a Cmax přibližně 15krát. Interakce mezi středně silnými inhibitory CYP3A4 a lomitapidem nebyly studovány. Předpokládá se, že středně silné inhibitory CYP3A4 mají významný vliv na farmakokinetiku lomitapidu. Očekává se, že souběžné použití středně silných inhibitorů CYP3A4 zvyšuje expozici lomitapidu 4-10krát podle výsledků studie se silným inhibitorem CYP3A4 podle historických údajů pro zkušební model CYP3A4 midazolam. Slabé inhibitory CYP3A4 při současném podávání budou patrně zvyšovat expozici lomitapidu. Při podávání lomitapidu 20 mg současně s atorvastatinem (tj.	Použití silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 spolu s přípravkem Lojuxta je kontraindikováno. Jestliže se nelze vyvarovat léčby antimykotiky azoly (např. itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, vorikonazolem, posakonazolem), antiarytmikem dronedaronem, makrolidovými antibiotiky (např. erytromycinem, klaritromcinem), ketolidovými antibiotiky (např. telitromycinem), inhibitory HIV proteáz, blokátory vápníkových kanálů diltiazemem a verapamilem, měla by být během této léčby léčba přípravkem Lojuxta pozastavena (viz body 4.3 a 4.4). Grapefruitový džus je středně silným inhibitorem CYP3A4 a má se za to, že podstatně zvyšuje expozici lomitapidu. Pacienti užívající přípravek Lojuxta by se měli vyvarovat konzumace grapefruitového džusu. Při současném podávání s atorvastatinem má být interval mezi oběma přípravky 12 hodin nebo se má snížit dávka přípravku Lojuxta o polovinu (viz bod 4.2). Lojuxta musí být užívána 12 hodin po jakémkoliv dalším slabém inhibitoru CYP3A4. Příklady slabých inhibitorů CYP3A4 zahrnují: alprazolam,

Léčivé přípravky	Účinek na hladinu lomitapidu	Doporučení týkající se souběžného podávání s přípravkem Lojuxta
	slabým inhibitorem CYP3A4) se AUC a Cmax lomitapidu zvýšily přibližně 2x. Pokud byl lomitapid podáván 12 hodin po atorvastatinu, žádné klinicky významné zvýšení expozice lomitapidu nebylo pozorováno. Při podávání lomitapidu 20 mg s ethinyl estradiolem/norgestimátem (tj. slabým inhibitorem CYP3A4), žádné klinicky významné zvýšení expozice lomitapidu nebylo pozorováno při užívání současném ani s intervalem 12 hodin.	amiodaron, amlodipin, atorvastatin, azitromycin, bikalutamid, cilostazol, cimetidin, cyklosporin, klotrimazol, fluoxetin, fluvoxamin, fosaprepitant, ginkgo, vodilku kanadskou, izoniazid, ivakaftor, lacidipin, lapatinib, linagliptin, nilotinib, perorální antikoncepční přípravky obsahující estrogeny, pazopanib, mátový olej, propiverin, ranitidin, ranolazin, roxithromycin, hořké pomeranče, takrolimus, tikagrelor a tolvaptan. Tento seznam není úplný a předepisující lékaři by měli zkontrolovat preskripční informace o léčivech, která mají být podávána spolu s přípravkem Lojuxta s ohledem na možné interakce zprostředkované CYP3A4. Účinek podávání více než jednoho slabého inhibitoru CYP3A4 nebyl testován, ale očekává se, že účinek na expozici lomitapidu je větší než při současném podávání jednotlivých inhibitorů s lomitapidem. Opatrnost je dále nutná při podávání více než jednoho slabého inhibitoru CYP3A4 s přípravkem Lojuxta.
Induktory CYP3A4	Dá se očekávat, že léčivé přípravky indukující CYP3A4 mohou zvyšovat rychlost a rozsah metabolismu lomitapidu. To by mohlo následně snížit účinek lomitapidu. Jakýkoli vliv na účinnost je pravděpodobně proměnlivý.	Při souběžném podávání induktorů CYP3A4 (tj. aminoglutetimidu, nafcilinu, non-nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, fenobarbitalu, rifampicinu, karbamazepinnu, pioglitazonu, třezalky tečkované, glukokortikoidů, modafinilu a fenytoinu) a přípravku Lojuxta je nutné zvážit možnost vzájemné interakce mezi léčivy s vlivem na účinnost. Jestliže je induktor CYP3A4 určen k chronickému použití, doporučuje se zvýšit frekvenci hodnocení LDL-C během souběžného použití a zvážit zvýšení dávky přípravku Lojuxta, aby bylo zajištěno udržení požadované úrovně účinnosti.
Sekvestranty žlučových kyselin	Interakce lomitapidu se sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřicemi, např. kolesevelamem a cholestyraminem) nebyly testovány.	Protože sekvestranty žlučových kyselin mohou interferovat s absorpcí perorálních léčivých přípravků, měly by se užívat minimálně 4 hodiny před přípravkem Lojuxta nebo minimálně 4 hodiny po něm.

Účinky lomitapidu na jiné léčivé přípravky

Inhibitory HMG-CoA reduktázy („statiny“): Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace statinů. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním simvastatinu 40 mg se zvýšily u kyseliny simvastatinu hodnoty AUC o 68 % a C_max o 57 %. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním atorvastatinu 20 mg se zvýšily u kyseliny atorvastatinu hodnoty AUC o 52 % a C_max o 63 %. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním rosuvastatinu 20 mg se zvýšila hodnota T_max rosuvastatinu z 1 na 4 hodiny, hodnota AUC se zvýšila o 32 % a hodnota C_max zůstala nezměněná. Riziko myopatie u simvastatinu je závislé na dávce. Použití přípravku Lojuxta je u pacientů léčených vysokými dávkami statinů (> 40 mg) kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Kumarinové antikoagulační přípravky: Podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu a po dobu 6 dní po warfarinu 10 mg zvýšilo hodnotu INR 1,26krát. Hodnota AUC pro R(+)-warfarin se zvýšila o 25 % a pro S(-)-warfarin o 30 %. Hodnota C_max pro R(+)-warfarin se zvýšila o 14 % a pro S(-)-warfarin o 15 %. U pacientů užívajících souběžně kumariny (např. warfarin) a přípravek Lojuxta by měla být před zahájením užívání přípravku Lojuxta stanovena hodnota INR a tato hodnota by měla být pravidelně kontrolována, přičemž dávkování kumarinů by mělo být upraveno dle klinické potřeby (viz bod 4.4).

Fenofibrát, niacin a ezetimib: Při podávání lomitapidu do dosažení ustáleného stavu před podáním mikronizovaného fenofibrátu 145 mg, niacinu s prodlouženým uvolňováním 1000 mg nebo ezetimibu 10 mg nebyly pozorovány klinicky významné účinky působení kteréhokoli z těchto léčivých přípravků. Při souběžném podávání s přípravkem Lojuxta není nutná úprava dávky.

Perorální antikoncepce: Při podávání lomitapidu 50 mg do dosažení ustáleného stavu spolu s perorálním antikoncepčním přípravkem na bázi estrogenů nebyl pozorován klinicky ani statisticky významný vliv na farmakokinetiku složek perorální antikoncepce (ethinylestradiolu a 17-deacetylnorgestimátu, metabolitu norgestimátu). Neočekává se, že by lomitapid přímo ovlivňoval účinnost perorální antikoncepce na bázi estrogenů, nicméně průjem a/nebo zvracení mohou snížit absorpci hormonů. U případů prodlouženého nebo závažného průjmu a/nebo zvracení trvajících více než 2 dny by měla být po dobu 7 dnů po ústupu symptomů použita další antikoncepční metoda.

Substráty P-gp: Lomitapid in vitro inhibuje P-gp a může zvyšovat absorpci P-gp substrátů. Souběžné podávání přípravku Lojuxta s P-pg substráty (např. aliskirenem, abrisentanem, kolchicinem, dabigatran etexilátem, dixoginem, everolimem, fexofenadinem, imatinibem, lapatinibem, maravirokem, nilotinibem, posakonazolem, ranolazinem, saxagliptinem, sirolimem, sitagliptinem, talinololem, tolvaptanem, topotekanem) může zvýšit absorpci P-gp substrátů. Při souběžném použití s přípravkem Lojuxta by mělo být zváženo snížení dávky P-gp substrátu.

In vitro hodnocení lékových interakcí: Lomitapid inhibuje CYP3A4. Lomitapide neindukuje CYP 1A2, 3A4 ani 2B6 a neinhibuje CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1. Lomitapid není P-gp substrátem, ale inhibuje P-gp. Lomitapid neinhibuje protein rezistence u karcinomu prsu (BCRP).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Lojuxta je v těhotenství kontraindikován. Neexistují spolehlivé údaje o použití přípravku u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka je neznámé.

Použití u žen ve fertilním věku.

Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku by mělo být vyloučeno těhotenství, mělo by být poskytnuto vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce a mělo by být zahájeno podávání účinné antikoncepce. Pacientky užívající perorální antikoncepci na bázi estrogenů by měly být informovány o případné ztrátě účinnosti z důvodu průjmu a/nebo zvracení. Dokud symptomy neustoupí, je nutno používat další antikoncepční metody (viz bod 4.5).

Kojení

Není známo, zda se lomitapid vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků zjištěnému na základě studií s lomitapidem na zvířatech (viz bod 5.3) je nutné rozhodnout, zda ukončit kojení nebo užívání léčivého přípravku, a to při zvážení významu léčivého přípravku pro matku.

Fertilita

U potkaních samců ani samic, kterým byl podáván lomitapid se systémovou expozicí (AUC) ve výši odhadovaného čtyř- až pětinásobku expozice u lidí při maximální doporučené dávce u člověka, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lojuxta může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky během léčby byly abnormality jaterních aminotransferáz (viz bod 4.4).

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální účinky. Nežádoucí gastrointestinální účinky byly hlášeny u 27 (93 %) z 29 pacientů klinické studie fáze 3. Průjem se objevil u 79 %, nevolnost u 65 %, dyspepsie u 38 % a zvracení u 34 % pacientů. Další účinky, které hlásilo minimálně 20 % pacientů, zahrnují bolest břicha, břišní dyskomfort, nadmutí břicha, zácpu a plynatost.

Nežádoucí gastrointestinální účinky se častěji objevovaly během fáze navyšování dávky ve studii a poklesly, jakmile pacienti dosáhli maximální tolerované dávky lomitapidu.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se závažnou intenzitou byly hlášeny u 6 (21 %) z 29 pacientů v klinické studii fáze 3, přičemž nejčastějším účinkem byl průjem (4 pacienti, 14 %), zvracení (3 pacienti, 10 %) a bolest břicha, nadmutí a/nebo dyskomfort (2 pacienti, 7 %). Gastrointestinální účinky přispěly k časnému ukončení studie u 4 (14 %) pacientů.

Nejčastěji udávanými nežádoucími účinky se závažnou intenzitou byly průjem (4 subjekty, 14 %), zvracení (3 pacienti, 10 %) a nadmutí břicha a zvýšení ALT (pokaždé 2 subjekty, 7 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Dle frekvence jsou nežádoucí účinky definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), málo časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), s neznámou frekvencí (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3 zahrnuje veškeré nežádoucí účinky hlášené u 35 pacientů léčených ve studii fáze 2 UP1001 a ve studii fáze 3 UP1002/AEGR-733-005 nebo v rozšířené studii AEGR-733-012.

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Časté	Gastroenteritida
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému	Časté	Závratě Bolest hlavy Migréna
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem Nevolnost Zvracení Břišní dyskomfort Dyspepsie Bolest břicha Bolest horní části břicha Plynatost Distenze břicha Zácpa
	Časté	Gastritida Rektální tenesmy Aerofagie Nutkání na stolici Říhání Častá stolice Dilatace žaludku Onemocnění žaludku Gastroezofageální reflux Krvácení z hemoroidů Regurgitace
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Jaterní steatóza Hepatotoxicita Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Ekchymóza Papuly Erytematózní vyrážka Xantomy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Únava
Vyšetření	Velmi časté	Zvýšená alaninaminotransferáza Zvýšená aspartátaminotransferáza Snížení tělesné hmotnosti
	Časté	Zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi Snížení draslíku v krvi Snížený karoten Abnormální mezinárodní normalizovaný poměr Abnormální testy jaterních funkcí Prodloužený protrombinový čas Zvýšené transaminázy Snížený vitamín E Snížený vitamín K

Tabulka 4 uvádí všechny nežádoucí účinky u subjektů, které dostávaly lomitapid v monoterapii (n=291), léčených ve studiích fáze 2 u subjektů se zvýšenou hladinou LDL-C (N=462).

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Méně časté	Gastroenteritida Gastrointestinální infekce Chřipka Nazofaryngitida Sinusitida
Poruchy krve a lymfatického systému	Méně časté	Anémie
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Snížená chuť k jídlu
	Méně časté	Dehydratace Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému	Méně časté	Parestézie Ospalost
Poruchy oka	Méně časté	Otok oka
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Závrať
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Méně časté	Léze hltanu Syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem Nevolnost Plynatost
	Časté	Bolest horní části břicha Distenze břicha Bolest břicha Zvracení Břišní dyskomfort Dyspepsie Říhání Bolest v podbřišku Častá stolice
	Méně časté	Sucho v ústech Tvrdá stolice Gastroezofageální reflux Citlivost břicha Dyskomfort v epigastriu Dilatace žaludku Hemateméza Krvácení v dolní části gastrointestinálního traktu Refluxní ezofagitida
Poruchy jater a žlučových cest	Méně časté	Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Puchýře Suchá kůže Nadměrné pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Svalové spasmy
	Méně časté	Bolest kloubů Bolest svalů Bolest končetin Otok kloubu Svalové záškuby
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Hematurie

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinky
Celkové poruchy a reakce v místě	Časté	Únava
podání		Slabost
	Méně časté	Bolest na hrudi Mrazení Rychlý pocit nasycení Poruchy chůze Malátnost Horečka
Vyšetření	Časté	Zvýšená alaninaminotransferáza Zvýšená aspartátaminotransferáza Zvýšení jaterních enzymů Abnormální testy jaterních funkcí Snížený počet neutrofilů Snížený počet leukocytů
	Méně časté	Snížení tělesné hmotnosti Zvýšený bilirubin v krvi Zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy Zvýšené procento neutrofilů Protein v moči Prodloužený protrombinový čas Abnormální testy plicních funkcí Zvýšený počet leukocytů

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování neexistuje specifická léčba. U hlodavců byla dobře snášena jednorázová perorální dávka lomitapidu >600krát vyšší než maximální doporučená dávka pro člověka (1 mg/kg). Maximální dávkou podanou lidským subjektům v klinických studiích bylo 200 mg ve formě jednorázové dávky, nevyskytly se žádné nežádoucí účinky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů, samotná. ATC kód: C10AX12

Mechanismus účinku

Lomitapid je selektivní inhibitor mikrozomálního transferového proteinu (MTP), intracelulárního proteinu přenášejícího lipidy, který se nachází v lumen endoplazmatického retikula a zodpovídá za vazbu a převod jednotlivých lipidových molekul mezi membránami. MTP hraje klíčovou roli při sestavování lipoproteinů obsahujících apo B v játrech a střevech. Inhibice MTP snižuje sekreci lipoproteinů a cirkulující koncentrace lipidů přenášených v lipoproteinech včetně cholesterolu a triglyceridů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost lomitapidu při současném podávání diety s nízkým obsahem tuků a dalších terapií snižujících lipidy u dospělých pacientů s HoFH hodnotila otevřená studie s jedním ramenem (UP1002/AEGR-733-005). Pacienti byli instruováni, aby dodržovali dietu s nízkým obsahem tuků (< 20 % kalorického příjmu z tuků) i terapii snižující lipidy, kterou měli při vstupu do studie, včetně aferézy, byla-li tato nutná, a to po dobu 6 týdnů předcházejících výchozímu bodu studie minimálně až do týdne 26. Dávka lomitapidu byla navyšována z 5 mg na individuálně stanovenou maximální tolerovanou dávku až 60 mg. Po týdnu 26 byl pacientům lomitapid ponechán za účelem zjištění účinků dlouhodobé léčby a bylo jim umožněno změnit základní terapii snižující lipidy. Studie zahrnovala celkem 78 týdnů léčby.

Do studie bylo zařazeno 29 pacientů, z nichž 23 dokončilo týden 78. Zařazeno bylo 16 mužů (55 %) a 13 žen (45 %) s průměrným věkem 30,7 let a ve věkovém rozmezí 18 až 55 let. Průměrná dávka lomitapidu v týdnu 26 byla 45 mg a v týdnu 78 byla 40 mg. V týdnu 26 byla průměrná procentuální změna hladiny LDL-C u populace „intention-to-treat“ (ITT) oproti výchozímu bodu -40 %

(p < 0,001). Průměrná procentuální změna oproti výchozímu bodu studie v týdnu 26 s použitím metody LOCF (Last Observation Carried Forward) pro každé hodnocení je uvedena na obrázku 1.

Obrázek 1:    Průměrné procentuální změny hladiny LDL-C mezi vstupní hodnotou a týdnem

26 v hlavní studii účinnosti UP1002/AEGR-733-005 (primární cíl) s použitím LOCF pro každé hodnocení (n=29)

Týden studie

Změny lipidů i lipoproteinů v týdnu 26 a 78 při léčbě lomitapidem uvádí Tabulka 5.

Tabulka 5:    Absolutní hodnoty a procentuální změny hladin lipidů a lipoproteinů mezi

výchozí hodnotou a týdny 26 a 78 (hlavní studie účinnosti UP1002/AEGR-733-005).

Parametr (jednotky)	Výchozí bod	Týden 26 / LOCF (n=29)			Týden 78 (n=23)
	Průměr (SD)	Průměr (SD)	% změna	Hodnota p b	Průměr (SD)	% změna	Hodnota p b
LDL-C, přímý (mg/dl)	336 (114)	190 (104)	-40	< 0,001	210 (132)	-38	< 0,001
Celkový cholesterol (TC) (mg/dl)	430 (135)	258 (118)	-36	< 0,001	281 (149)	-35	< 0,001
Apolipoprotein B (apo B) (mg/dl)	259 (80)	148 (74)	-39	< 0,001	151 (89)	-43	< 0,001
Triglyceridy (TG) (mg/dl)a	92	57	-45	0,009	59	-42	0,012
Cholesterol z jiných lipoproteinů než o vysoké hustotě (non-HDL-C) (mg/dl)	386 (132)	217 (113)	-40	< 0,001	239 (146)	-39	< 0,001
Cholesterol z lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL-C) (mg/dl)	21 (10)	13 (9)	-29	0,012	16 (15)	-31	0,013
Lipoprotein (a) (Lp(a)) (nmol/l)a	66	61	-13	0,094	72	-4	< 0,842
Cholesterol z lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL-C) (mg/dl)	44 (11)	41 (13)	-7	0,072	43 (12)	-4,6	0,246

^a Medián uvedený pro TG a Lp(a). Hodnota p je založena na průměrné procentuální změně ^b Hodnota p u střední procentuální změny oproti výchozímu bodu studie na základě párového t-testu

Jak v týdnu 26, tak v týdnu 78 došlo k významnému snížení hladin LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C a VLDL-C a změny u HDL-C vykazovaly v týdnu 26 trend směrem ke snížení a v týdnu 78 se vrátily k výchozím hodnotám.

Účinek přípravku Lojuxta na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl stanoven.

Při zahájení studie užívalo 93 % pacientů statin, 76 % pacientů ezetimib, 10 % niacin, 3 % sekvestrant žlučových kyselin a 62 % pacientů bylo léčeno aferézou. U 15 z 23 (65 %) pacientů byla v týdnu 78 redukována jejich léčba na snížení lipidů, včetně plánovaných a neplánovaných snižování/přerušení. Aferéza byla přerušena u 3 ze 13 pacientů, kteří byli aferézou léčeni v týdnu 26, a u 3 pacientů byla frekvence při současném udržení nízkých hladin LDL-C i po týdnu 78 snížena. Klinický přínos omezení základní terapie snižující lipidy, včetně aferézy, není jistý.

Z 23 pacientů, kteří dokončili týden 26 studie, došlo u 19 (83 %) ke snížení LDL-C o > 25 %, přičemž 8 (35 %) z nich mělo v tomto časovém bodě LDL-C < 100 mg/dl a 1 pacient měl LDL-C < 70 mg/dl.

V této studii došlo u 10 pacientů ke zvýšení AST a/nebo ALT >3x ULN (viz Tabulka 6).

Nejvyšší výsledky testů jaterních funkcí po první dávce (hlavní studie účinnosti UP1002/AEGR-733-005)

Parametr/abnormalita	N (%)
ALT
Počet vyšetřených pacientů	29
>3 až < 5 x ULN	6 (20,7)
>5 až < 10 x ULN	3 (10,3)
>10 až < 20 x ULN	1 (3,4)
> 20 x ULN	0
AST
Počet vyšetřených pacientů	29
>3 až < 5 x ULN	5 (17,2)
>5 až < 10 x ULN	1 (3,4)
>10 až < 20 x ULN	0
> 20 x ULN	0

Zvýšení ALT a/nebo AST > 5x ULN bylo zvládnuto snížením dávky nebo dočasným pozastavením podávání lomitapidu a všichni pacienti byli schopni v léčbě studovaným léčivem pokračovat. Nebylo pozorováno klinicky významné zvýšení celkového bilirubinu ani alkalické fosfatázy. Jaterní tuk byl během klinické studie u všech dostupných pacientů prospektivně měřen s použitím MRS (Tabulka 7). Údaje od jedinců, u kterých byla po ukončení lomitapidu prováděna opakovaná měření, ukázaly, že nahromadění tuku v játrech je reverzibilní, ale není známo, zda nepřetrvávají histologické změny.

Tabulka 7:    Maximální kategorické změny v % jaterního tuku (hlavní studie účinnosti

UP1002/AEGR-733-005)

Maximální absolutní nárůst % jaterního tuku	Fáze účinnosti Týdny 0-26 N (%)	Fáze bezpečnosti Týdny 26-78 N (%)	Celá studie týdny 0-78 N (%)
Počet hodnotitelných pacientů	22	22	23
< 5%	9 (41)	6 (27)	5 (22)
> 5 % až < 10 %	6 (27)	8 (36)	8 (35)
> 10 % až < 15 %	4 (18)	3 (14)	4 (17)
> 15 % až < 20 %	1 (5)	4 (18)	3 (13)
> 20 % až < 25 %	1 (5)	0	1 (4)
> 25 %	1 (5)	1 (5)	2 (9)

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lojuxta u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HoFH (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní perorální biologická dostupnost lomitapidu je 7 %. Absorpce není omezena prostupem léčiva přes střevní bariéru, ale je převážně ovlivněna extenzivním efektem prvního průchodu. Vrcholná plazmatická koncentrace lomitapidu byla dosažena za 4 až 8 hodin po podání perorální dávky. Farmakokinetika lomitapidu je přibližně proporcionální k dávce perorálních jednorázových dávek v terapeutickém rozmezí. U dávek vyšších než 60 mg je naznačena tendence k nelineární závislosti a tyto dávky nejsou doporučeny.

Při podání více dávek se hodnoty C_max a AUC zvýšily přibližně proporcionálně k dávce lomitapidu. Hodnoty C_max a AUC se zvýšily jak po vysoce tučném jídle (77 %, respektive 58 %), tak po nízkotučném jídle (70 %, respektive 28 %). Akumulace lomitapidu v plazmě byla konzistentní s hodnotou předpokládanou na základě jedné dávky po podávání jedné perorální dávky denně nad 25 mg po dobu až 4 týdnů. Interindividuální variabilita hodnoty AUC lomitapidu byla přibližně 50 %.

V ustáleném stavu byla akumulace lomitapidu 2,7 při 25 mg a 3,9 při 50 mg.

Distribuce

Po intravenózním podání byl distribuční objem lomitapidu velký (průměr = 1 200 litrů) i přes vysoký stupeň (> 99,8 %) vazby na plazmatické proteiny. Ve studiích na zvířatech se lomitapid vysoce (200násobně) koncentroval v játrech.

Biotransformace

Lomitapid se extenzivně metabolizuje, převážně cestou CYP3A4. Izoformy CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 a 2C19 se účastní méně a izoformy 2D6 a 2C9 se metabolismu lomitapidu neúčastní.

Eliminace

Po podání dávky radioaktivně značeného perorálního roztoku zdravým subjektům bylo 93 % podané dávky vyloučeno močí a stolicí. Přibližně 33 % radioaktivity bylo vyloučeno do moči jako metabolity. Zbytek byl vyloučen stolicí, primárně jako oxidované metabolity. Eliminační poločas lomitapidu byl přibližně 29 hodin.

Zvláštní populace

Údaje ze stěžejní klinické studie byly analyzovány s ohledem na vliv možných souvisejících proměnných na expozici lomitapidu. Z vyšetřovaných parametrů (rasa, index tělesné hmotnosti (BMI), hmotnost, věk) může být jako možná související proměnná klasifikován pouze BMI.

Věk a pohlaví

Věk (18-64 let) ani pohlaví nemají na farmakokinetiku lomitapidu klinicky významný vliv.

Rasa

U bělochů nebo latinskoamerické populace není nutná úprava dávky. K dispozici není dostatek informací pro stanovení, zda přípravek Lojuxta vyžaduje úpravu dávky u dalších ras. Protože se ale léčivý přípravek podává způsobem postupného zvyšování dávky podle individuální bezpečnosti a snášenlivosti pacienta, úprava dávkovacího režimu na základě rasy není doporučena.

V    populaci s poškozením funkce ledvin byl lomitapid studován pouze u pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESRD). Farmakokinetická studie u pacientů s ESRD podstupujících dialýzu ukázala 36% vzestup průměrné koncentrace lomitapidu v plazmě ve srovnání s párovanými zdravými kontrolami. Koncový poločas lomitapidu nebyl ovlivněn.

Jaterní insuficience

Pro hodnocení farmakokinetiky 60 mg lomitapidu u zdravých dobrovolníků s normálními jaterními funkcemi ve srovnání s pacienty s mírným postižením funkce jater (třída A dle Child-Pugha) a středně těžkým postižením funkce jater (třída B dle Child-Pugha) byla provedena otevřená studie s jednou dávkou. Hodnoty AUC a C_max lomitapidu u pacientů se středně těžkým postižením funkce jater byly o 164 %, respektive 361 % vyšší než u zdravých dobrovolníků. Hodnoty AUC a C_max lomitapidu u pacientů s mírným postižením funkce jater byly o 47 %, respektive 4 % vyšší než u zdravých dobrovolníků. U pacientů s těžkým postižením funkce jater (skóre dle Child-Pugha 10-15) nebyl přípravek Lojuxta studován.

Pediatrická populace

U dětí mladších 18 let nebyl přípravek Lojuxta studován.

Starší populace

U pacientů starších 65 let nebyl přípravek Lojuxta studován.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Základním zjištěním toxikologických studií léčiva s opakovanou perorální dávkou u hlodavců a psů byla akumulace lipidů v tenkém střevě a/nebo v játrech spojená s poklesem sérových hladin cholesterolu a/nebo triglyceridů. Tyto změny jsou vzhledem k mechanismu působení lomitapidu sekundární. Další změny související s játry ve studiích toxicity s opakovanou dávkou u potkanů a psů zahrnovaly zvýšené hladiny sérové aminotransferázy, subakutní zánět (pouze u potkanů) a nekrózu jednotlivých buněk. V jednoleté studii s opakovanou dávkou u psů se v játrech nevyskytovaly mikroskopické změny, ačkoli u fen byla minimálně zvýšená sérová hladina AST.

U hlodavců byla pozorována plicní histiocytóza. U psů byl pozorován pokles parametrů erytrocytů i poikilocytóza a/nebo anizocytóza. U psů byla v šestiměsíční studii při 205násobku lidské expozice (AUC) 60 mg pozorována testikulární toxicita. V roční studii u psů nebyly při 64násobku lidské expozice 60 mg pozorovány nežádoucí účinky na varlata.

Ve studii nutriční karcinogenity u myší byl lomitapid podáván po dobu až 104 týdnů v dávkách v rozmezí 0,3 až 45 mg/kg/den. Při dávkách > 1,5 mg/kg/den u samců (> 2násobek lidské expozice při 60 mg denně na základě AUC) a > 7,5 mg/kg/den u samic (> 9násobek lidské expozice při 60 mg na základě AUC) došlo ke statisticky významnému vzestupu incidence adenomu i karcinomu jater. Incidence karcinomu tenkého střeva a/nebo kombinovaného adenomu a karcinomu (u myší vzácné nádory) byla významně zvýšena při dávkách > 15 mg/kg/den u samců (> 26násobek lidské expozice při 60 mg na základě AUC) a 15 mg/kg/den u samic (22násobek lidské expozice při 60 mg na základě AUC).

Ve studii perorální kancerogenity u potkanů byl lomitapid podáván po dobu až 99 týdnů v dávkách až

7,5 mg/kg/den u samců a 2,0 mg/kg/den u samic. U samců i samic byla pozorována fokální jaterní fibróza a pouze u samců byla pozorována cystická degenerace jater. U samců s vysokou dávkou byla pozorována zvýšená incidence pankreatického acinárního adenomu při expozici 6krát vyšší než u lidí při 60 mg na základě AUC.

V    panelu studií in vitro a in vivo nebyl lomitapid mutagenní ani genotoxický.

Lomitapid neměl účinek na reprodukční funkce u samic potkanů v dávkách až 1 mg/kg nebo samců potkanů v dávkách až 5 mg/kg. Systémová expozice lomitapidu v těchto dávkách byla odhadována na čtyřnásobek (samice) až pětinásobek (samci) expozice u lidí při 60 mg na základě AUC.

Lomitapid byl u potkanů teratogenní při současné absenci mateřské toxicity při expozici (AUC) odhadované na dvojnásobek lidské expozice při 60 mg. U králíků se nevyskytly známky embryofetální toxicity při trojnásobku maximální doporučené denní dávky u lidí (MRHD) 60 mg na základě plochy tělesného povrchu. Embryofetální toxicita při absenci mateřské toxicity byla pozorována u králíků při > 6,5násobku MRHD. U fretek byl lomitapid toxický pro matku i teratogenní při dávkách < 1x MRHD.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

předbobtnalý škrob (kukuřičný) sodná sůl karboxymethylškrobu mikrokrystalická celulóza monohydrát laktózy koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát

Obal tobolky želatina

oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172)

Tiskařský inkoust šelak

černý oxid železitý (E172) propylenglykol

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyetylenu o vysoké hustotě (HDPE) vybavená vložkou z polyesteru / hliníkové fólie / kartonu a s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem.

Velikost balení:

28 tobolek

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aegerion Pharmaceuticals Ltd Lakeside House 1 Furzeground Way Stockley Park East Uxbridge UB11 1BD Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/851/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. června 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

^ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lojuxta 20 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje lomitapidum 20 mg ve formě lomitapidum mesilas. Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 129,89 mg laktózy (ve formě monohydrátu) (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdá tobolka s bílou svrchní částí / bílou spodní částí o délce 19,4 mm, potištěná černým inkoustem s textem „20 mg“ na spodní části a „A733“ na svrchní části tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Lojuxta je indikován jako podpůrný přípravek užívaný spolu s dietou s nízkým obsahem tuků a dalšími léčivými přípravky na snížení hladiny lipidů spolu s aferézou lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) či bez ní u dospělých pacientů s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie (HoFH).

Tam, kde je to možné, by měla být homozygotní forma familiární hypercholesterolémie potvrzena geneticky. Je nutné vyloučit jiné formy primární hyperlipoproteinémie a sekundární příčiny hypercholesterolémie (např. nefrotický syndrom, hypotyreózu).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Lojuxta by měl zahajovat a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou poruch lipidů.

Dávkování

Doporučená zahajovací dávka přípravku je 5 mg jednou denně. Po 2 týdnech může být dávka na základě přijatelné bezpečnosti a snášenlivosti zvýšena na 10 mg a poté v minimálně čtyřtýdenních intervalech na 20 mg, 40 mg a maximální doporučenou dávku 60 mg (viz bod 4.8).

Dávka by měla být zvyšována postupně, aby se minimalizovala incidence a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení aminotransferáz.

Podávání se stravou může u přípravku Lojuxta zvyšovat expozici. Přípravek Lojuxta by se měl užívat nalačno, minimálně dvě hodiny po večeři, protože tuk obsažený v nedávno požitém jídle může mít negativní vliv na gastrointestinální snášenlivost.

Výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků souvisejících s užíváním přípravku Lojuxta se snižují při dodržování diety s nízkým obsahem tuků. Pacienti by před zahájením léčby přípravkem Lojuxta měli držet dietu, ve které je méně než 20 % energie dodáváno z tuků, a během léčby by v této dietě měli pokračovat. Mělo by být zajištěno nutriční poradenství.

Pacienti by se měli vyvarovat konzumace grapefruitového džusu (viz body 4.4 a 4.5).

U pacientů užívajících stabilní udržovací dávku přípravku Lojuxta v kombinaci s atorvastatinem použijte jednu z těchto variant:

•    Oddělte podání obou přípravků intervalem 12 hodin NEBO

•    Snižte dávku přípravku Lojuxta o polovinu.

Pacienti užívající 5 mg by měli zůstat na této dávce.

Následně lze provést opatrnou titraci podle reakce hladiny LDL-C a bezpečnosti /snášenlivosti.

Po ukončení léčby atorvastatinem zvyšte dávku přípravku Lojuxta titrací podle hladiny LDL-C a bezpečnosti/snášenlivosti.

U pacientů užívajících stabilní udržovací dávku přípravku Lojuxta v kombinaci s jakýmkoliv dalším slabým inhibitorem CYP3A4 oddělte podání obou přípravků intervalem 12 hodin.

Omezení maximální dávky přípravku Lojuxta zvažte podle požadované odpovědi LDL-C.

Opatrnost je dále nutná při podávání více než jednoho slabého inhibitoru CYP3A4 s přípravkem Lojuxta.

Na základě pozorování snížených hladin esenciálních mastných kyselin a vitamínu E v klinických studiích by pacienti po dobu léčby přípravkem Lojuxta měli také užívat denně nutriční doplňky zajišťující příjem 400 IU vitamínu E a přibližně 200 mg kyseliny linolové, 110 mg kyseliny eikosapentaenové (EPA), 210 mg kyseliny alfa-linolenové (ALA) a 80 mg kyseliny dokosahexaenové (DHA).

Starší populace

Zkušenosti s přípravkem Lojuxta jsou u pacientů ve věku 65 let a starších omezené. Proto je u těchto pacientů zapotřebí zvláštní obezřetnosti.

Protože doporučený režim dávkování zahrnuje zahájení na spodní hranici dávkovacího rozmezí a opatrné navyšování dávky podle individuální snášenlivosti pacienta, nedoporučuje se ve starším věku žádná úprava dávkovacího schématu.

Porucha jater

Přípravek Lojuxta je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater včetně pacientů s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí (viz bod 5.2).

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A dle Child-Pugha) by neměla být překračována dávka 40 mg denně.

Porucha ledvin

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin léčených dialýzou by neměla být překračována dávka 40 mg denně (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Lojuxta u dětí mladších 18 let nebyla stanovena, a použití tohoto léčivého přípravku u dětí se proto nedoporučuje. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacienti s neobjasněnými&nbs