sp.zn. sukls159922/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU LISINOPRIL-RATIOPHARM 5 mg LISINOPRIL-RATIOPHARM 10 mg LISINOPRIL-RATIOPHARM 20 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 5 mg (jako dihydricum) nebo lisinoprilum 10 mg (jako dihydricum) nebo lisinoprilum 20 mg (jako dihydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Tableta.

Popis přípravku:

Lisinopril-ratiopharm 5 mg:    bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně.

Lisinopril-ratiopharm 10 mg:    světle růžové, mramorované, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí

rýhou na jedné straně.

Lisinopril-ratiopharm 20 mg:    růžové, mramorované, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na

jedné straně.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Hypertenze Léčba hypertenze.

Srdeční selhání

Léčba symptomatického srdečního selhání.

Akutní infarkt myokardu

Krátkodobá (6-ti týdenní) léčba hemodynamicky stabilizovaných pacientů během prvních 24 hodin po akutního infarktu myokardu.

Renální komplikace u diabetes mellitus

Léčba renálních onemocnění u hypertenzních pacientů s diabetes mellitus 2. typu a počínající nefropatií (viz bod 5.1 „ Farmakodynamické vlastnosti“).

4.2.    Dávkování a způsob podání Dávkování

Dávka by měla být upravena individuálně podle stavu pacienta a reakce krevního tlaku (viz bod 4.4 „ Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“).

Hypertenze

Lisinopril-ratiopharm lze užívat v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy (viz. body

4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Počáteční dávka

U pacientů s hypertenzí je obvyklá doporučená počáteční dávka 10 mg. U pacientů se silně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem (zejména v případech renovaskulární hypertenze, solné a/nebo objemové deplece, srdeční dekompenzace nebo vážné hypertenze) může dojít po podání počáteční dávky k nadměrnému poklesu krevního tlaku. U takových pacientů je doporučená počáteční dávka 2,5-5 mg a počátek léčby by měl probíhat pod lékařským dohledem. V případě renální insuficience je třeba počáteční dávku snížit (viz níže tabulka 1).

Udržovací dávka

Obvyklá účinná udržovací dávka je 20 mg a podává se jednou denně. Všeobecně platí, že pokud nelze dosáhnout požadovaného terapeutického účinku v průběhu 2 až 4 týdnů podáváním určité dávky, lze dávku zvýšit. Maximální použitá dávka v dlouhodobých kontrolovaných klinických studiích byla 80 mg denně.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti léčení diuretiky

Po zahájení terapie lisinoprilem se může vyskytnout symptomatická hypotenze. Toto je pravděpodobnější u pacientů, kteří jsou současně léčeni diuretiky. Doporučuje se opatrnost, neboť tito pacienti mohou být v objemové a/nebo v solné depleci. Diuretika by měla být vysazena 2-3 dny před zahájením terapie lisinoprilem. U hypertenzních pacientů, u kterých nemůže být vysazena diuretická terapie, by měla být terapie lisinoprilem zahájena dávkou 5 mg. Měly by být sledovány renální funkce a hodnoty sérového draslíku. Následné dávkování lisinoprilu by mělo být upraveno podle reakce krevního tlaku. Je-li potřeba, může terapie diuretiky pokračovat (viz bod 4.4 „ Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“a bod 4.5 „ Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Dávkování u pacientů s renální insuficiencí by mělo být založeno na hodnotách clearance kreatininu, jak je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1 Úprava dávkování při renální insuficienci

Clearance kreatininu (ml/min)	Počáteční dávka (mg/den)
Méně než 10 ml/min (včetně dialyzovaných pacientů)	2,5 mg*
10-30 ml/min	2,5-5 mg
31-80 ml/min	5-10 mg

* Dávka a/nebo dávkovací intervaly by měly být přizpůsobeny odpovědi krevního tlaku.

Dávka může být titrována výše, dokud není krevní tlak pod kontrolou, avšak do maximální dávky 40 mg denně.

Pacienti se srdečním selháním:

U pacientů se symptomatickým srdečním selháním by měl být lisinopril užíván jako doplněk k léčbě diuretiky, a pokud je třeba tak i s digitalisovými přípravky nebo betablokátory. Počáteční dávka lisinoprilu je 2,5 mg jednou denně a měla by být podávána pod lékařským dohledem, aby se mohl určit počáteční účinek na krevní tlak.

Dávka lisinopirilu by měla být zvyšována:

•    ne o více než 10 mg;

•    v intervalech ne kratších než 2 týdny;

•    až k nejvyšší pacientem tolerované dávce, avšak k maximální dávce 35 mg jednou denně.

Úprava dávky by měla být založena na klinické odpovědi jednotlivých pacientů. U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze, např. u pacientů se solnou deplecí a s hyponatrémií nebo bez ní, u pacientů s hypovolémií nebo pacientů, kteří podstupují intenzivní léčbu diuretiky, by měly být tyto podmínky upraveny pokud možno dříve, než začne léčba lisinoprilem. Měly by být sledovány renální funkce a hodnoty sérového draslíku (viz bod 4.4 „ Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“).

Akutní infarkt myokardu

Podle situace by měli pacienti podstoupit standardní doporučenou léčbu trombolytiky, aspirinem a betablokátory. Souběžně lze podávat intravenózní nebo transdermální glycerol-trinitrát.

Počáteční dávka (první tři dny po infarktu)

Léčba lisinoprilem může být zahájena během 24 hodin od výskytu prvních příznaků. Léčba by neměla začít, pokud je systolický krevní tlak nižší než 100 mm Hg. První dávka lisinoprilu je 5 mg perorálně, následuje dávka 5 mg po 24 hodinách, 10 mg po 48 hodinách a poté 10 mg jednou denně. U pacientů s nízkým systolickým krevním tlakem (120 mm Hg nebo méně) by měla být při zahájení léčby nebo během prvních 3 dnů po infarktu podána nižší dávka - 2,5 mg perorálně (viz bod 4.4 „ Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“).

V    případě renální insuficience (clearance kreatininu <80 ml/min) by měla být počáteční dávka lisinoprilu upravena podle clearance kreatininu pacienta (viz tabulka 1).

Udržovací dávka

Udržovací dávka je 10 mg jednou denně. Pokud nastane hypotenze (systolický tlak je nižší nebo roven 100 mm Hg), může být denní udržovací dávka 5 mg podle potřeby přechodně snížena na 2,5 mg. Pokud nastane prolongovaná hypotenze (systolický krevní tlak méně než 90 mm Hg déle než l hodinu), měl by být lisinopril vysazen. Podávání lisinoprilu by mělo pokračovat nejméně po dobu 6 týdnů a poté by měl být stav pacienta znovu zhodnocen. Pacienti, u kterých se objeví příznaky srdečního selhání, by měli pokračovat s léčbou lisinoprilem.

Renální komplikace u diabetes mellitus

U hypertenzních pacientů s diabetes mellitus 2. typu a počínající nefropatií je lisinopril podáván jednou denně v dávce 10 mg, kterou lze podle potřeby zvýšit na 20 mg jednou denně, tak aby bylo dosaženo diastolického krevního tlaku v klidové poloze pod 90 mm Hg.

V    případech renální insuficience (clearance kreatininu <80 ml/min) by měla být počáteční dávka lisinoprilu upravena podle clearance kreatininu pacienta (viz tabulka 1).

Pediatrická _ populace

Použití u hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let

Doporučená zahajovací dávka je 2,5 mg jednou denně u pacientů vážících 20 až <50 kg a 5 mg jednou denně u pacientů vážících >50 kg. Dávkování je nutno upravit podle potřeb pacienta na maximálně 20 mg denně u pacientů vážících 20 až <50 kg a 40 mg u pacientů vážících >50 kg. Dávky přesahující 0,61 mg/kg (nebo přesahující 40 mg) nebyly u pediatrických pacientů hodnoceny. U dětí se sníženou funkcí ledvin je nutno zvážit nižší zahajovací dávku nebo prodloužení dávkovacího intervalu. Jsou omezené zkušenosti s bezpečností a účinností u hypertenzních pacientů > 6 let, ale žádné zkušenosti u ostatních indikací. Lisinopril proto není doporučen u dětí pro jiné indikace než hypertenze. Lisinopril se nedoporučuje u dětí do 6 let věku, nebo u dětí se závažným poškozením ledvin (GFR < 30ml/min/1.73 m²).

Starší pacienti

_Klinické studie neuvádí žádnou změnu v účinnosti nebo bezpečnosti používaného léku v souvislosti s věkem. Pokud je však pokročilý věk provázen sníženou renální funkcí, mělo by se při určení počáteční dávky lisinoprilu postupovat podle tabulky 1. Poté by měla být dávka upravena podle reakce krevního tlaku.

Užití u _pacientů _po transplantaci ledvin

S podáváním lisinoprilu pacientům po nedávné transplantaci ledvin nejsou zaznamenány žádné zkušenosti. Léčba lisinoprilem se proto nedoporučuje.

Způsob podání

Lisinopril-ratiopharm by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce. Stejně jako jiné léky, podávané jednou denně, by se přípravek měl užívat pravidelně v přibližně stejnou denní dobu. Jídlo nemá vliv na vstřebávání přípravku.

4.3.    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku, na jakýkoli jiný ACE inhibitor nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

•    Anamnéza angioedému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitorem.

•    Hereditární nebo idiopatický angioedém.

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).

Současné užívání Lisinoprilu-ratiopharm s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Symptomatická hypotenze

Symptomatická hypotenze byla u nekomplikovaných hypertoniků pozorována vzácně. U hypertonických pacientů, kteří dostávají lisinopril, dochází k hypotenzi s větší pravděpodobností pokud je pacient v objemové depleci, např. při diuretické terapii, dietním omezení soli, dialýze, zvracení nebo průjmu, nebo má vážnou reninovou hypertenzi (viz bod 4.5 „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“ a bod 4.8 „ Nežádoucí účinky“). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s přidruženou nebo bez přidružené renální insuficience. Pravděpodobněji nastává u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, jak bylo pozorováno při užití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo zhoršení renálních funkcí. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze by měla být terapie zahájena pod lékařským dohledem a pacienti by měli být dále pozorně sledováni, dokud není nastavena dávka lisinoprilu. Stejný postup je aplikován u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Jestliže nastane hypotenze, pacient by měl být uložen do polohy naznak, a pokud je to nutné, měla by být aplikována intravenózní infuze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací pro další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud již došlo k vzestupu krevního tlaku po zvýšení objemu.

U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po podání lisinoprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a není obvykle důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být nezbytné redukovat dávku nebo lisinopril vysadit.

Hypotenze _při akutním infarktu myokardu

Léčba lisinoprilem nesmí být zahájena u pacientů s akutním infarktem myokardu, u kterých je riziko dalšího vážného zhoršení hemodynamiky po léčbě vazodilatancii. Jsou to pacienti se systolickým krevním tlakem 100 mm Hg nebo nižším nebo v kardiogenním šoku. Během prvních tří dnů po infarktu myokardu by měla být dávka snížena, pokud je systolický krevní tlak 120 mm Hg nebo nižší. Udržovací dávka by měla být snížena na 5 mg, přechodně na 2,5 mg, pokud je systolický krevní tlak 100 mm Hg nebo nižší. Pokud hypotenze přetrvává (systolický krevní tlak je nižší než 90 mm Hg déle než 1 hodinu), pak by měl být lisinopril vysazen.

Aortální a mitrální stenóza / hypertrofická kardiomyopatie

Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů vyžaduje podávání lisinoprilu u pacientů s mitrální stenózou a s obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie, opatrnost.

Snížení renálních funkcí

V případech renální insuficience (clearance kreatininu <80 ml/min) by měla být počáteční dávka lisinoprilu upravena podle clearance kreatininu pacienta (viz tabulka 1 v bodě 4.2 „ Dávkování a způsob podání“) a dále pak podle pacientovy reakce na léčbu. Pravidelné sledování draslíku a kreatininu je u těchto pacientů součástí běžné lékařské praxe.

U pacientů se srdečním selháním může hypotenze, která následuje po zahájení léčby ACE inhibitory, vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. V této situaci byly hlášeny případy akutního renálního selhání, které bylo obvykle reverzibilní.

U některých pacientů s oboustrannou stenózou renálních tepen nebo stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli léčeni ACE inhibitory, byl pozorován vzestup sérové urey a sérového kreatininu, který je obvykle reverzibilní po přerušení terapie. K tomuto dochází především u pacientů s renální insuficiencí. Pokud dojde i k výskytu renovaskulární hypertenze, zvyšuje se také riziko vážné hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů by měla být léčba započata pod přísným lékařským dohledem malými dávkami a opatrnou titrací dávky. Jelikož léčba diuretiky může přispět k výše uvedeným obtížím, měla by se vysadit a během prvních týdnů léčby lisinoprilem by měly být sledovány renální funkce.

U některých hypertoniků bez předchozí zjevné renovaskulární choroby došlo k vzestupu sérové urey a sérového kreatininu, obvykle mírnému a přechodnému, zvláště pokud byl lisinopril podáván současně s diuretiky. Toto je pravděpodobnější u pacientů s již existujícím renálním poškozením. Situace si může vyžádat redukci dávky a/nebo vysazení diuretika a/nebo lisinoprilu.

Při akutním infarktu myokardu by neměla být započata léčba lisinoprilem u pacientů s renální dysfunkcí s hodnotami sérového kreatininu překračujícími 177 pmol/l a/nebo proteinurií převyšující 500 mg/24 hod. Pokud se renální insuficience rozvine během léčby lisinoprilem (sérová koncentrace kreatininu převyšuje 265 pmol/l nebo zdvojnásobí hodnotu před léčbou), pak by měl lékař zvážit vysazení lisinoprilu.

Přecitlivělost / angioneurotický edém

Angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny, a/nebo hrtanu byl u pacientů léčených ACE inhibitory, včetně lisinoprilu, hlášen vzácně. Tato příhoda může nastat kdykoli během léčby. V takovém případě by měla být léčba lisinoprilem okamžitě přerušena a mělo by být zajištěno přiměřené sledování, aby před propuštěním pacienta byla jistota úplného odeznění příznaků. I v takových případech, kdy dojde pouze k otoku jazyka bez respiračních potíží, může být nutné delší pozorování pacienta, jelikož léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.

Případy, kdy by angioneurotický edém sdružený s edémem hrtanu nebo jazyka vedl k úmrtí, jsou hlášeny velmi vzácně. Případy, kdy dojde k postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu, mohou snadno vést k blokádě dýchacích cest, zvlášť u pacientů s operací dýchacích cest. V takových případech je třeba urychleně poskytnout příslušnou léčbu, včetně případné aplikace adrenalinu a/nebo zajištění průchodnosti dýchacích cest. Pacient by měl být pod přísnou lékařskou kontrolou, dokud přetrvávající příznaky zcela nezmizí.

Bylo zjištěno, že podávání ACE inhibitorů pacientům černé rasy vede, ve srovnání s příslušníky jiných ras, ke zvýšené incidenci rozvoje angioedému.

Pacienti s anamnézou angioedému bez vztahu k terapii ACE inhibitory mohou mít zvýšené riziko angioedému při užívání ACE inhibitoru (viz bod 4.3 „ Kontraindikace“).

Anafylaktické reakce u hemodialyzovaných pacientů

Anafylaktické reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem (např. AN 69) a současně léčených ACE inhibitory. U těchto pacientů by mělo být zváženo užití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenzních látek.

Anafylaktické reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL)

U pacientů užívajících ACE inhibitory se během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) se síranem dextranu zřídka vyskytly anafylaktické reakce, které vedly k ohrožení života. Těmto reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením ACE inhibitorů před každou aferézou.

Desenzibilizace

U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzibilizační léčby (např. hymenoptera venom) došlo k anafylaktickým reakcím. Těmto reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením ACE inhibitorů, avšak při neuváženém opakovaném podání léků se reakce objevily znovu.

Selhání _ jater

ACE inhibitory jsou velmi vzácně spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou, přechází do fulminantní nekrózy a (občas) končí smrtí. Mechanizmus tohoto syndromu nebyl dosud objasněn. Pacienti, kteří užívají lisinopril a onemocní žloutenkou nebo se u nich znatelně zvýší hladiny jaterních enzymů, by měli ukončit léčbu lisinoprilem a měli by podstoupit příslušná lékařská vyšetření.

Neutropenie / agranulocytóza

U pacientů léčených ACE inhibitory bylo popsáno nebezpečí vzniku neutropenie/agranulocytózy, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších přitěžujících faktorů se neutropenie vyskytuje jen vzácně. Neutropenie a agranulocytóza jsou reverzibilní po vysazení ACE inhibitorů. Lisinopril by měl být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s kolagenním vaskulárním onemocněním, imunosupresivní léčbou, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem nebo v případě kombinace těchto přitěžujících faktorů, zvlášť v případě již existujícího renálního poškození. U některých z těchto pacientů došlo ke vzniku vážných infekcí, které v některých případech nereagovaly na intenzivní léčbu antibiotiky. Pokud tito pacienti užívají lisinopril, doporučuje se pravidelné sledování počtu bílých krvinek a pacient by měl vědět, že v případě jakýchkoli příznaků infekce má informovat lékaře.

Rasa

Ve srovnání s příslušníky jiné rasy vede podávání ACE inhibitorů pacientům černé rasy ke zvýšené incidenci rozvoje angioedému. Jako další ACE inhibitory, lisinopril může být u pacientů černé rasy méně účinný při snižování krevního tlaku než u pacientů jiné rasy, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence snížených hladin reninu u hypertenzní populace černé rasy.

Kašel

Kašel byl zaznamenán při užití ACE inhibitorů. Charakteristický je trvalý neproduktivní kašel odeznívající po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnóze.

Chirurgie / anestézie

U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie za použití látek vyvolávajících hypotenzi může lisinopril sekundárně blokovat tvorbu angiotenzinu II tím, že ovlivňuje uvolňování reninu. Pokud nastane hypotenze a předpokládá se, že je vyvolána tímto mechanizmem, může být upravena zvýšením objemu.

Hyperkalémie

Zvýšená hladina sérového draslíku byla pozorována u některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně lisinoprilu. Riziko vzniku hyperkalémie se týká pacientů s renální insuficiencí, diabetes mellitus nebo těch, kteří současně užívají draslík šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík nebo u těch pacientů, kteří užívají jiné léky spojené se zvýšením sérového draslíku (např. heparin). Pokud je současné užívání výše uvedených látek považováno za nutné, doporučuje se pravidelné sledování sérového draslíku (viz bod 4.5 „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“).

Užití u diabetiků

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem by měla být během prvního měsíce léčby ACE inhibitorem přísně sledována glykemická křivka (viz bod 4.5 „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“).

Souběžné užívání lithia a lisinoprilu se všeobecně nedoporučuje (viz bod 4.5 „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“).

Těhotenství

Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6). Užití lisinoprilu během kojení se nedoporučuje.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Diuretika

Pokud je k terapii pacienta užívajícího lisinopril přidáno diuretikum, antihypertenzní účinek je obvykle aditivní. U pacientů, kteří jsou již na diuretické léčbě, a zvláště u těch, u kterých byla diuretická terapie zavedena nedávno, může v některých případech po zavedení léčby lisinoprilem dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Možný výskyt symptomatické hypotenze po lisinoprilu lze minimalizovat přerušením terapie diuretiky před zahájením terapie lisinoprilem (viz bod 4.4 „ Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“a bod 4.2 „ Dávkování a způsob podání“).

Doplňky draslíku, draslík šetřící diuretika a náhražky soli obsahující draslík

Přestože během klinických testů zůstávala hladina sérového draslíku obvykle v normě, u některých pacientů se přesto vyskytla hyperkalémie. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci, diabetes mellitus a současné užívání draslík šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík. Užití doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahujících draslík zvláště u pacientů se sníženou renální funkcí, může vést k významnému zvýšení hladiny sérového draslíku. Pokud je lisinopril podáván s diuretikem vyvolávajícím ztrátu draslíku, hypokalémie navozená diuretikem se může zlepšit.

Lithium

Reverzibilní zvýšení koncentrací sérového lithia a toxicita byly zaznamenány při souběžném užívání lithia s ACE inhibitory. Souběžné užívání thiazidových diuretik může zvýšit riziko lithiové toxicity a povzbudit již zvýšenou toxicitu lithia ACE inhibitory. Užití lisinoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je jejich společné užití nutné, měly by se pečlivě sledovat hladiny sérového lithia (viz bod 4.4).

Nesteroidníprotizánětlivé látky (NSAID) obsahující kyselinu acetylsalicylovou > 3g/den

Chronické užívání nesteroidních protizánětlivých látek může snižovat antihypertenzní účinek ACE inhibitorů. NSAID a ACE inhibitory mají aditivní účinek na zvýšení sérového draslíku a mohou způsobit zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Ve vzácných případech

může dojít k akutnímu renálnímu selhání, zvláště u pacientů s omezenou renální funkcí, jako jsou starší osoby nebo dehydratovaní pacienti.

Zlato

Nitritoidní reakce (příznaky vasodilatace včetně zčervenání, pocitu na zvracení, točení hlavy a hypotenze, které mohou být velmi závažné) byly hlášeny po injekci zlata (např. sodium aurothiomalate) častěji u pacientů s terapií ACE inhibitory.

Jiné antihypertenzní látky

Souběžné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní účinek lisinoprilu. Souběžné užití glycerol-trinitrátu a dalších nitrátů nebo jiných vazodilatancií může ještě více snížit krevní tlak.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika

Souběžné užívání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik spolu s ACE inhibitory může způsobit další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4„ Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“).

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek ACE inhibitorů.

Antidiabetika

Epidemiologické studie zmiňují skutečnost, že souběžné užívání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) mohou vyvolat snížení zvýšené krevní glukózy s rizikem hypoglykémie. Ukázalo se, že k tomuto jevu došlo spíše během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s renální insuficiencí.

Vildagliptin

Zvýšený výskyt angioedému byl zjištěn u pacientů užívajících ACE inhibitory a vildagliptin. Většina příhod byla mírných stupní závažnosti a vymizela s pokračující léčbou vildagliptinem.

Kyselina acetvlsalicvlová, trombolytika, betablokátory, nitráty

Lisinopril lze užívat spolu s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky, betablokátory a/nebo nitráty.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3.) Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3, 4.4).

Kojení

Podávání přípravku Lisinopril-ratiopharm během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení vozidel nebo obsluhy strojů je třeba vzít v úvahu příležitostný výskyt závratí nebo únavy.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a zaznamenány během léčby lisinoprilem a dalšími ACE inhibitory s následující frekvencí výskytu: velmi časté (> 10), časté (> 100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 10000) včetně jednotlivých hlášených případů).

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné', snížení hodnot hemoglobinu, snížení hematokritu.

Velmi vzácné: úbytek kostní dřeně, anémie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, agranulocytóza (viz bod 4.4„ Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“), hemolytická anémie, lymfadenopatie, autoimunní onemocnění.

Poruchy endokrinního systému

Vzácné: syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu.

Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné: hypoglykémie.

Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy Časté: závrať, bolesti hlavy.

Méně časté: změny nálad, parestezie, vertigo, poruchy chuti, poruchy spánku.

Vzácné: zmatenost.

Srdeční _ poruchy

Časté: ortostatické účinky (včetně hypotenze).

Méně časté: infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda zřejmě sekundární při nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4„ Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“), palpitace, tachykardie, Raynaudův fenomén.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: kašel.

Méně časté: rinitida.

Velmi vzácné: bronchospasmus, sinusitida. Alergická alveolitida / eosinofilická pneumonie.

Gastrointestinální poruchy Časté: průjem, zvracení.

Méně časté: nauzea, bolest břicha a poruchy trávení.

Vzácné: sucho v ústech.

Velmi vzácné: pankreatitida, střevní angioedém, hepatitida - buď hepatocelulární nebo cholestatická, žloutenka a selhání jater (viz bod 4.4„ Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“).

Poruchy kůže a _podkoží

Méně časté: vyrážka, pruritus.

Vzácné: přecitlivělost/angioneurotický edém: angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.4„ Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“), kopřivka, alopecie, lupénka.

Velmi vzácné: diaforéza, pemfigus, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme.

Byl zaznamenán komplex příznaků, mezi kterými se mohou vyskytnout některé nebo všechny z následujících: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní ANA, zvýšená sedimentace erytrocytů, eosinofilie a leukocytóza. Může dojít k výskytu vyrážky, fotosenzitivity a jiných kožních projevů.

Poruchy ledvin a močových cest Časté: renální dysfunkce.

Vzácné: uremie, akutní renální selhání.

Velmi vzácné: oligurie/anurie.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Méně časté: impotence.

Vzácné: gynekomastie.

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Méně časté: únava, astenie.

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené _ jinde

Méně časté: vzestup sérové urey, sérového kreatininu a jaterních enzymů, hyperkalémie.

Vzácné: vzestup sérového bilirubinu, hyponatrémie.

Pediatrická populace

Bezpečnostní data z klinických studií ukazují, že lisinopril je obecně dobře tolerován u hypertenzních pediatrických pacientů, a že bezpečnostní profil v této věkové skupině je srovnatelný s dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování

V případě předávkování u lidí jsou k dispozici omezené informace. Symptomy spojené s předávkováním ACE inhibitory zahrnují hypotenzi, cirkulační šok, elektrolytickou nerovnováhu, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.

Doporučená léčba při předávkování je intravenózní infúze fyziologického roztoku. V případě výskytu hypotenze by měl být pacient uveden do protišokové polohy. V případě dostupnosti je možné zvážit i léčbu infuzí angiotenzinem II a/nebo intravenózními katecholaminy. Pokud došlo k předávkování v nedávné době, měl by být lisinopril odstraněn z těla (např. zvracením, výplachem žaludku, podáním absorbentů a síranu sodného). Lisinopril může být odstraněn z celkového oběhu hemodialýzou (viz bod 4.4 „Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“). Léčba kardiostimulátorem je indikována v případě bradykardie, která odolává léčbě. Životní funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu by měly být pravidelně sledovány.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE).

ATC kód: C09AA03.

Lisinopril je syntetický derivovaný peptid. Inhibuje angiotenzin konvertující enzym (ACE), který katalyzuje konverzi antiogenzinu I na vazokonstrikční peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II navíc stimuluje kůru nadledvin k produkci aldosteronu. Lisinopril snižuje inhibicí ACE koncentraci angiotenzinu II, což má za následek sníženou vasopresorní činnost a snížení vylučování aldosteronu. Snížené vylučování aldosteronu může vést ke zvýšení koncentrace sérového draslíku. Zatímco se věří, že mechanizmus, s jehož pomocí snižuje lisinopril krevní tlak, funguje primárně na principu potlačení renin-angiotenzin-aldosteronového systému, lisinopril je antihypertenzní dokonce i u pacientů s nízkou reninovou hypertenzí. ACE je identický s kinázou II, enzymem, který odbourává bradykinin. Zdali zvýšené hodnoty bradykininu, účinného vazodilatačního peptidu, mají vliv na léčebný účinek lisinoprilu, nebylo zatím objasněno.

Účinek lisinoprilu na mortalitu a morbiditu u srdečního selhání byl studován porovnáváním vysoké dávky (32,5 mg nebo 35 mg jednou denně) s nízkou dávkou (2,5 mg nebo 5 mg jednou denně). Ve studii 3 164 pacientů se střední dobou 46 měsíců následného sledování u žijících pacientů, představovala vysoká dávka lisinoprilu v porovnání s nízkou dávkou 12% snížení rizika v kombinovaném koncovém bodě všech případů mortality a všech případů hospitalizace (p=0,002) a 8% snížení rizika ve všech případech mortality a kardiovaskulární hospitalizace (p=0,036). Bylo pozorováno snížení rizika všech případů mortality (8 %; p=0,128) a kardiovaskulární mortality (10 %; p=0,073). V následné analýze byl počet hospitalizací pacientů se srdečním selháním snížen o 24 % (p=0,002) u pacientů, kterým byla podávána vysoká dávka lisinoprilu v porovnání s nízkou dávkou. Symptomatické účinky byly podobné u pacientů, kterým byly podávány vysoké a nízké dávky lisinoprilu.

Výsledky studie ukázaly, že celkové negativní dopady na pacienty léčené vysokými nebo nízkými dávkami lisinoprilu si byly podobné jak povahou tak počtem. Předvídatelné jevy, které vyplývají z ACE inhibice, jako je hypotenze či pozměněná renální funkce, byly zvládnutelné a zřídkakdy vedly k ukončení léčby. Kašel byl méně častý u pacientů léčených vysokými dávkami lisinoprilu v porovnání s dávkami nízkými.

Při zkoušce GISSI-3, která využívá plánování pokusů 2x2 pro porovnání účinků lisinoprilu a glycerol-trinitrátu podávaných samostatně nebo současně po dobu 6 týdnů v závislosti na kontrole u 19 394 pacientů, kterým byl podáván lék v průběhu 24 hodin po akutním infarktu myokardu, vytvořil lisinopril statisticky významné snížení rizika mortality o 11 % (2p=0,03). Snížení rizika u glycerol-trinitrátu nebylo významné, ale kombinace lisinoprilu a glycerol-trinitrátu vytvořila významné snížení rizika mortality o 17 % (2p=0,02). V podskupinách starších osob (věk nad 70 let) a u žen, kteří představují pacienty s vysokým rizikem mortality, byl pozorován podstatný účinek na kombinovaný koncový bod mortality a srdeční funkce. Kombinovaný koncový bod pro všechny pacienty včetně vysoce rizikové podskupiny prokázal také po šesti měsících značný účinek u pacientů léčených lisinoprilem nebo lisinoprilem spolu s glycerol-trinitrátem po dobu šesti týdnů, což indikuje preventivní účinek lisinoprilu. Jak by se očekávalo u jakéhokoli vazodilatancia, spojuje se s léčbou lisinoprilem zvýšený výskyt hypotenze a renální dysfunkce, tyto případy však nebyly spojeny s poměrným nárůstem mortality.

Při nahodilé a několikanásobné zkoušce, která porovnávala lisinopril s blokátorem kalciového kanálu u 335 hypertoniků s diabetes mellitus 2. typu s počínající nefropatií, která je charakterizována mikroalbuminurií, snížil lisinopril podávaný jednou denně po dobu dvanácti měsíců v dávce 10 mg až 20 mg, systolický/diastolický krevní tlak o 13/10 mm Hg a míru vyloučení albuminu v moči o 40 %. Při porovnání s blokátorem kalciového kanálu, který má podobný účinek na krevní tlak, prokázali pacienti léčení lisinoprilem podstatně větší snížení míry vyloučení albuminu v moči, což dokazuje, že inhibiční ACE účinek lisinoprilu snížil mikroalbuminurii přímým mechanizmem na renální tkáně spolu se snižujícím účinkem na krevní tlak.

Jak ukazuje nedostatek významnějšího účinku na hodnoty hemoglobinu HbA1c, nemá léčba lisinoprilem vliv na glykemickou křivku

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Lisinopril je perorálně aktivní ACE inhibitor neobsahující sulfhydrylovou skupinu.

Absorpce

Po perorálním podání lisinoprilu dochází k nejvyšší koncentraci v séru do 7 hodin, přestože u pacientů s akutním infarktem myokardu se objevil sklon k malému zpoždění při dosahování nejvyšších koncentrací v séru. Na základě izolace látky z moči je průměrná výše absorpce lisinoprilu přibližně 25 % a různí se mezi pacienty v rozsahu 6-60 % podle rozsahu zkoumané dávky (5-80mg). U pacientů se srdečním selháním je absolutní biodostupnost snížena přibližně o 16 %. Vstřebání lisinoprilu není ovlivněno přítomností jídla.

Distribuce

Lisinopril se pravděpodobně neváže na jiné plazmatické bílkoviny s výjimkou angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), který se vyskytuje v oběhu. Studie na potkanech ukazují špatnou průchodnost lisinoprilu hematoencefalickou bariérou.

Eliminace

Lisinopril není v organizmu metabolizován a v nezměněném stavu je vyloučen do moči. Po opakovaném podání lisinoprilu- byl účinný poločas kumulace stanoven na 12,6 hodin. Clearance lisinoprilu u zdravých jedinců je přibližně 50 ml/min. Klesající sérové koncentrace způsobují prodloužení terminální fáze, která však není příčinou akumulace léčiva. Tato terminální fáze pravděpodobně odráží saturovatelnost vazby na ACE a není úměrná podané dávce.

Poruchy _ jater

Porucha funkce jater u pacientů s cirhózou vedla ke snížení absorpce lisinoprilu (asi o 30 % jak je určeno na základě izolace látky z moči), ale zároveň ke snížení expozice látky (přibližně 50 %) v porovnání se zdravými jedinci, což vyplývá ze snížené clearance.

Renální poruchy

Snížená funkce ledvin snižuje vstřebání lisinoprilu, který je vylučován ledvinami, toto snížení se však stává klinicky důležitým pouze, když je míra glomerulární filtrace pod 30 ml/min. U mírných až středních renálních poruch (clearance kreatininu 30-80 ml/min.) byla AUC zvýšena pouze o 13 %, zatímco u vážných renálních poruch (clearance kreatininu 5-30 ml/min.) byla AUC 4,5x vyšší. Lisinopril lze odstranit dialýzou. Během čtyř hodin hemodialýzy se koncentrace plasmatického lisinoprilu snížily v průměru o 60 % s clearancí dialýzy mezi 40 a 55 ml/min.

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním mají větší expozici lisinoprilu v porovnání se zdravými jedinci (zvýšení AUC průměrně o 125 %), na základě izolace látky z moči je však absorpce snížena o přibližně 16 % v porovnání se zdravými jedinci.

Starší osoby

V porovnání s mladšími pacienty mají starší pacienti vyšší koncentraci látky v krvi a větší plochu pod křivkou plazmatických koncentrací (přibližně o 60 %).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě běžných studií všeobecné farmakologie neukazují předklinické údaje žádné zvláštní riziko toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenity pro lidský organizmus. Ukázalo se, že inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu jako skupina způsobují nežádoucí účinky na vývoj fétu v pozdějším období těhotenství, vedou k smrti fétu a vrozeným vadám. Zvláštní vliv pak mají na vývoj lebky. Objevily se také případy fetotoxicity, intrauterinní retardace růstu a neuzavření tepenného kanálku. K těmto vývojovým anomáliím dochází podle všeho částečně díky přímému působení ACE inhibitorů na renin-angiotenzinový systém fétu a částečně díky ischemii, která vyplývá z mateřské hypotenze a snižuje průtok placentální krve fétu a přísun kyslíku/živin k fétu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

Mannitol, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát. Lisinopril-ratiopharm 10 mg a 20 mg obsahují navíc: růžový pigment PB 24823 a PB 24824 (předbobtnalý kukuřičný škrob, oxid železitý červený ( E 172), žlutý

( E 172) a černý ( E 172)).

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

4 roky.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5.    Druh obalu a obsah balení

Al/PVC blistr perforovaný jednodávkový, krabička.

Velikost balení: 30, 50, 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH, Ulm, Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

LISINOPRIL-RATIOPHARM 5mg: 58/125/03-C LISINOPRIL-RATIOPHARM 10mg: 58/126/03-C LISINOPRIL-RATIOPHARM 20mg: 58/127/03-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19.3.2003 / 16.10.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

22.10.2014

14/14