Příbalový Leták

Liprolog Mix25 100 Iu/Ml Kwikpen

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Liprolog 100 IU/ml, injekční roztok v injekční lahvičce

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Liprolog je sterilní, čirý, bezbarvý vodný roztok.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinum lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli). Jeden obal obsahuje 10 ml, což odpovídá 1 000 U insulinum lisprum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Liprolog je určen k léčbě dospělých a dětí s diabetem mellitus, kteří vyžadují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy. Rovněž je indikován k iniciální stabilizaci diabetes mellitus.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem, v souladu s potřebami pacienta.

Liprolog může být podán krátce před jídlem nebo po jídle. Liprolog by měl být aplikován pouze subkutánní injekcí nebo kontinuální subkutánní infúzí pomocí pumpy (viz bod 4.2), avšak může být, i když to není doporučováno, podán také intramuskulárně. V případě potřeby může být podán i intravenózně, např. je-li třeba kontrolovat glykémii při ketoacidóze, akutních onemocněních nebo během operace či v pooperačním období.

Místy subkutánního podání by měly být horní části paží, stehna, hýždě nebo břicho.Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Liprologu je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy.

Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Liprolog účinkuje po subkutánním podání rychle a kratší dobu (2-5 hodin) ve srovnání s normálním lidským inzulinem. Tento rychlý nástup účinku dovoluje podávání injekce Liprologu (nebo bolusu Liprologu v případě kontinuální subkutánní infuze) velmi krátce před jídlem nebo po jídle. Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulinu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Rychlejší nástup účinku inzulinu lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem je zachován nezávisle na místě vpichu. Stejně jako u všech inzulinových přípravků závisí trvání účinku Liprologu na dávce, místě vpichu, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

Liprolog může být dle rady lékaře aplikován v kombinaci s déle působícím inzulinem nebo s deriváty sulfonylurey.

Užití Liprologu v inzulínových infúzních pumpách

K infúzím inzulinu lispro je možno použít pouze určité inzulinové infúzní pumpy s označením CE. Před infuzí inzulinu lispro je potřeba prostudovat instrukce výrobce, abyste se ujistili o vhodnosti dané pumpy. Řiďte se návodem k používání infuzní pumpy. Spolu s pumpou používejte správný zásobník a správný katetr. Infúzní set (katetr a kanyla) má být vyměňován podle pokynů uvedených v informaci o produktu dodané společně s infuzním setem. V případě hypoglykémie by měla být infuze přerušena až do odeznění hypoglykémie. Naměříte-li si výrazně nízké nebo opakovaně nízké hladiny glukózy v krvi, upozorněte svého lékaře a zvažte, zda není nutno infúzi inzulinu zpomalit či zastavit. Porucha pumpy nebo zneprůchodnění infúzního setu může způsobit náhlý vzestup hladiny glukózy. V případě podezření, že je průtok inzulinu přerušen, se řiďte pokyny v návodu k obsluze, případně uvědomte svého lékaře. Při používání inzulinové infúzní pumpy nesmí být Liprolog mísen s jinými inzuliny.

Intravenózní aplikace inzulinu.

Intravenózní aplikace insulinu lispro má být prováděna podle běžné klinické praxe, např. intravenózním bolusem nebo infuzí. Je nutná častá kontrola hladiny glukózy v krvi.

Infuzní roztok o koncentraci od 0,1 IU/ml do 1,0 IU/ml insulinu lispro v 0,9% NaCl nebo 5% sacharóze je stabilní za pokojové teploty po dobu 48 hodin. Před zahájením infuze je doporučeno infuzní soupravu prostříknout.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulin lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky ( výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.),druhu (zvířecí, lidský, analog lidského inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování. Každý pacient, který užívá kombinaci rychle působícího a bazálního inzulinu, musí optimalizovat dávkování obou těchto typů inzulinu k dosažení lepší kontroly glykémie po celý den, zejména v noci a na lačno.

Krátkodobě působící Liprolog natáhněte do stříkačky jako první, aby se zabránilo kontaminaci lahvičky déle působícím inzulinem. Inzuliny smějí být míseny do zásoby nebo bezprostředně před použitím pouze na doporučení lékaře. Pokaždé postupujte stejným způsobem.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Nekontrolované hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Užití neadekvátních dávek nebo přerušení léčby obzvlášť u inzulindependentních pacientů může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze, které jsou potenciálně letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulínu může být zvýšena během nemoci nebo při emocionálním rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po požití potravy může zvýšit riziko hypoglykémie. Nástup hypoglykémie v případě užití rychle působícího analogu humánního inzulínu může být z důvodu jeho farmakodynamiky rychlejší než při užití normálního lidského inzulínu.

Liprolog by měl být u dětí přednostně použit pouze v případě, kdy je přínosem jeho rychlý nástup účinku, např. načasování injekce vzhledem k jídlu.

Kombinace přípravku Liprolog s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Liprolog.

Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulinu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako j sou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulinu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako jsou perorální antidiabetika, salicyláty (například Acylpyrin, Aspirin), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Liprologem by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

Kojící diabetičky mohou potřebovat úpravu dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být porušena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulínové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti. Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu. Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000),ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulinem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože sérová hladina krevního cukru je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinu v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy nebo jiného cukru nebo produktu obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním uhlovodanů, pokud se pacient dostatečně zotavuje. Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, glukagon by měl být aplikován intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.


5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: rychle působící analog humánního inzulínu. ATC kód: A10AB04. Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Insulin lispro má rychlý nástup účinku (přibližně 15 minut) a tím umožňuje v porovnání s normálním inzulinem (aplikace 30 až 45 minut před jídlem) podání velmi krátce před jídlem nebo po jídle (interval od 0 do 15 minut). Nástup účinku inzulinu lispro je rychlý a doba aktivity kratší (2 až 5 hodin) ve srovnání s normálním inzulinem.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 nebo 2 prokázaly nižší výskyt postprandiální hyperglykémie u inzulinu lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem.

Stejně jako u všech inzulinových přípravků může být časový průběh aktivity inzulinu lispro odlišný u různých individuí nebo odlišný v různých časových obdobích u stejných individuí v závislosti na místě injekce, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě. Typický průběh aktivity v čase po subkutánní injekci ilustruje následující graf.


Graf odráží relativní množství glukózy v závislosti na čase potřebné k udržení celkové plasmatické glukózové koncentrace testovaného subjektu blízko hladinám nalačno a je indikátorem efektu těchto inzulinů na glukózový metabolismus v průběhu času.

Byly provedeny klinické studie u dětí (61 dětí ve věku 2 až 11 let) a u dětí a mladistvých (481 pacientů ve věku 9 až 19 let ) srovnávající inzulin lispro a normální lidský inzulin. Farmakodynamický profil inzulinu lispro u dětí je podobný jako farmakodynamický profil pozorovaný u dospělých.

Podávání insulinu lispro subkutánní infuzní pumpou způsobuje nižší hladiny glykovaného hemoglobinu než při užití normálního lidského inzulinu. V dvojitě slepé překřížené studii došlo ke snížení hladiny glykovaného hemoglobinu po 12 týdnech o 0,37 procentního bodu u inzulinu lispro ve srovnání se snížením o 0,03 procentního bodu u normálního lidského inzulinu (p=0,004).

U pacientů s diabetem typu 2 s maximálními dávkami derivátů sulfonylurey studie ukázaly, že při kombinaci s inzulinem lispro se významně sníží hladina HbA1C ve srovnání se samotnou sulfonylureou. Snížení hladiny HbA1C lze očekávat rovněž při kombinaci s jinými přípravky inzulinu, např. normálním nebo isofan inzulinem.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 a 2 prokázaly nižší počet nočních hypoglykémií s inzulinem lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem. V některých studiích byl nižší počet nočních hypoglykémií spojen se zvýšeným počtem denních hypoglykémií.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika insulinu lispro odpovídá látce, která je rychle absorbována a dosahuje nejvyšších plasmatických hladin v době od 30 do 70 minut po subkutánní injekci. Při zvažování klinické relevance této kinetiky je třeba prozkoumat křivky utilizace glukózy ( viz 5.1).

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován rychleji než normální lidský inzulin.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

metakresol [3,15 mg/ml] glycerol

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného oxid zinečnatý voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Liprolog nesmí být mísen se zvířecími inzuliny nebo inzuliny jiného výrobce.

Liprolog nesmí být mísen s jinými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Neotevřená lahvička 3 roky.

Po _prvním užití 28 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Neotevřená lahvička

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ).

Po _prvním užití

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ) nebo při teplotě do 30°C.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Roztok je plněn do injekčních lahviček z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou zátkou a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření zátky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

1x10 ml Liprolog injekční lahvička.

2x10 ml Liprolog injekční lahvička.

5x(1x10) ml Liprolog injekční lahvička.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Injekční lahvičku používejte s vhodnou stříkačkou označenou 100 U.

a)    Příprava dávky

Zkontrolujte Liprolog. Měl by být čirý a bezbarvý. Nepoužívejte Liprolog, pokud se jeví zakalený, zahuštěný nebo lehce zabarvený nebo pokud jsou v něm viditelné pevné částice.

i)    Liprolog

1.    Umyjte si ruce.

2.    Načínáte-li novou injekční lahvičku, odstraňte ochranný plastový kryt, ale neodstraňujte zátku.

3.    Jestliže léčebný režim vyžaduje injekci bazálního inzulinu i Liprologu zároveň, mohou být tyto dva inzuliny smíchány v injekční stříkačce. Pokud inzuliny mícháte, sledujte instrukce pro mísení, které následují v bodě ii a 6.2.

4.    Do stříkačky natáhněte množství vzduchu shodné s množstvím Liprologu, které budete aplikovat. Horní část injekční lahvičky otřete tamponem napuštěným v lihu. Jehlu vbodněte do gumové horní části lahvičky Liprologu a vzduch ze stříkačky vtlačte do lahvičky.

5.    Lahvičku se stříkačkou otočte dnem vzhůru. Držte j e pevně v j edné ruce.

6.    Přesvědčte se, že je špička jehly v Liprologu a potřebnou dávku natáhněte do stříkačky.

7.    Předtím, než vytáhnete jehlu z lahvičky, se přesvědčte, zda ve stříkačce nejsou vzduchové bubliny, které snižují množství Liprologu v ní. Pokud jsou bubliny přítomny držte stříkačku vzhůru a poklepávejte na její stěnu, dokud bubliny nevyplavou nahoru. Vytlačte je ze stříkačky pístem ven a natáhněte správnou dávku.

8.    Vytáhněte jehlu z lahvičky a položte ji tak, aby se jehla ničeho nedotýkala.

ii) Míchání Liprologu s déle působícími humánními inzuliny (viz bod 6.2).

1.    Liprolog smí být mísen s déle působícími humánními inzuliny pouze na doporučení lékaře.

2.    Do stříkačky natáhněte množství vzduchu odpovídající dávce déle působícího inzulinu. Vbodněte jehlu do lahvičky s déle působícím inzulinem a injikujte vzduch dovnitř. Jehlu vytáhněte ven.

3.    Nyní stejným způsobem injikujte vzduch do lahvičky s Liprologem, ale nevytahujte jehlu.

4.    Otočte lahvičku i se stříkačkou dnem vzhůru.

5.    Ujistěte se, že špička jehly je v Liprologu a natáhněte správnou dávku do stříkačky.

6.    Předtím, než vytáhnete jehlu z lahvičky, se přesvědčte, zda ve stříkačce nejsou vzduchové bubliny, které snižují množství Liprologu v ní. Pokud jsou bubliny přítomny držte stříkačku vzhůru a poklepávejte na její stěnu, dokud bubliny nevyplavou nahoru. Vytlačte je ze stříkačky ven a natáhněte správnou dávku.

7.    Vytáhněte jehlu z lahvičky s Liprologem a vbodněte ji do lahvičky s déle působícím inzulinem. Otočte lahvičku i se stříkačkou dnem vzhůru. Lahvičku i stříkačku držte pevně v jedné ruce

a lehce jimi potřásejte. Ujistěte se, že špička jehly je ponořena v inzulinu a poté natáhněte dávku déle působícího inzulinu.

8.    Vytáhněte jehlu z lahvičky a položte stříkačku tak, aby se jehla ničeho nedotýkala.

b)    Aplikace dávky

1.    Vyberte místo vpichu.

2.    Očistěte kůži podle instrukcí.

3.    Stabilizujte kůži tak, že ji buďto napnete, nebo vytvoříte větší kožní řasu. Jehlu vbodněte do kůže a aplikujte Liprolog podle instrukce.

4.    Vytáhněte jehlu a místo vpichu několik sekund jemně tiskněte. Místo nemasírujte.

5.    Jehlu a stříkačku bezpečně znehodnoťte.

6.    Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito v průměru vícekrát než jednou za měsíc.

c)    Mísení inzulínů

Nemíchejte inzulin v lahvičkách s inzulinem v zásobních vložkách. Viz bod 6.2.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/195/001    1x10 ml Liprolog injekční lahvička

EU/1/01/195/008    2x10 ml Liprolog injekční lahvička

EU/1/01/195/009    5x(1x10 ml) Liprolog injekční lahvička

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. srpna 2001 Datum prodloužení registrace: 1. srpna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Liprolog 100 IU/ml, injekční roztok v zásobní vložce

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Liprolog je sterilní, čirý, bezbarvý vodný roztok.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinum lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli). Jeden obal obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 U insulinum lisprum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Liprolog je určen k léčbě dospělých a dětí s diabetem mellitus, kteří vyžadují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy. Rovněž je indikován k iniciální stabilizaci diabetes mellitus.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem, v souladu s potřebami pacienta.

Liprolog může být podán krátce před jídlem nebo po jídle. Liprolog by měl být aplikován pouze subkutánní injekcí nebo kontinuální subkutánní infúzí pomocí pumpy (viz bod 4.2), avšak může být, i když to není doporučováno, podán také intramuskulárně. V případě potřeby může být podán i intravenózně, např. je-li třeba kontrolovat glykémii při ketoacidózy, akutních onemocněních nebo během operace či v pooperačním období.

Místy subkutánního podání by měly být horní části paží, stehna, hýždě nebo břicho.Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Liprologu je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy.

Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Liprolog účinkuje po subkutánním podání rychle a kratší dobu (2-5 hodin) ve srovnání s normálním lidským inzulinem. Tento rychlý nástup účinku dovoluje podávání injekce Liprologu (nebo bolusu Liprologu v případě kontinuální subkutánní infuze) velmi krátce před jídlem nebo po jídle. Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulinu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Rychlejší nástup účinku inzulinu lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem je zachován nezávisle na místě vpichu. Stejně jako u všech inzulinových přípravků závisí trvání účinku Liprologu na dávce, místě vpichu, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

Liprolog může být dle rady lékaře aplikován v kombinaci s déle působícím inzulinem nebo s deriváty sulfonylurey.

Užití Liprologu v inzulínových infúzních pumpách

K infúzím inzulinu lispro je možno použít pouze určité inzulinové infúzní pumpy s označením CE. Před infuzí inzulinu lispro je třeba prostudovat instrukce výrobce, abyste se ujistili o vhodnosti dané pumpy. Řiďte se návodem k používání infuzní pumpy. Spolu s pumpou používejte správný zásobník a správný katetr Infúzní set (katetr a kanyla) má být vyměňován podle pokynů uvedených v informaci o produktu dodané společně s infuzním setem. V případě hypoglykémie by měla být infuze přerušena až do odeznění hypoglykémie. Naměříte-li si výrazně nízké nebo opakovaně nízké hladiny glukózy v krvi, upozorněte svého lékaře a zvažte, zda není nutno infúzi inzulinu zpomalit či zastavit. Porucha pumpy nebo zneprůchodnění infúzního setu může způsobit náhlý vzestup hladiny glukózy. V případě podezření, že je průtok inzulinu přerušen, se řiďte pokyny v návodu k obsluze, případně uvědomte svého lékaře. Při používání inzulinové infúzní pumpy nesmí být Liprolog mísen s jinými inzuliny.

Intravenózní aplikace inzulinu.

Intravenózní aplikace insulinu lispro má být prováděna podle běžné klinické praxe, např. intravenózním bolusem nebo infuzí. Je nutná častá kontrola hladiny glukózy v krvi.

Infuzní roztok o koncentraci od 0,1 IU/ml do 1,0 IU/ml insulinu lispro v 0,9% NaCl nebo 5% sacharóze je stabilní za pokojové teploty po dobu 48 hodin. Před zahájením infuze je doporučeno infuzní soupravu prostříknout.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulin lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky ( výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.),druhu (zvířecí, lidský, analog lidského inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování. Každý pacient, který užívá kombinaci rychle působícího a bazálního inzulinu, musí optimalizovat dávkování obou těchto typů inzulinu k dosažení lepší kontroly glykémie po celý den, zejména v noci a na lačno.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Nekontrolované hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Užití neadekvátních dávek nebo přerušení léčby obzvlášť u inzulindependentních pacientů může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze, které jsou potenciálně letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo při emocionálním rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po požití potravy může zvýšit riziko hypoglykémie.

Nástup hypoglykémie v případě užití rychle působícího analogu humánního inzulínu může být z důvodu jeho farmakodynamiky rychlejší než při užití normálního lidského inzulínu.

Je-li předepsána injekční lahvička 40 IU/ml, nenatahujte insulin ze zásobní vložky 100 IU/ml pomocí 40 IU/ml stříkačky.

Liprolog by měl být u dětí přednostně použit pouze v případě, kdy je přínosem jeho rychlý nástup účinku, např. načasování injekce vzhledem k jídlu.

Kombinace přípravku Liprolog s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Liprolog.

Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Návod k použití a pokyny pro zacházení

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem,a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulinu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulinu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako jsou perorální antidiabetika, salicyláty (například Acylpyrin, Aspirin), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Liprologem by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

Kojící diabetičky mohou potřebovat úpravu dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být porušena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu. Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulinem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože sérová hladina krevního cukru je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinu v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy nebo jiného cukru nebo produktu obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním uhlovodanů, pokud se pacient dostatečně zotavuje. Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, glukagon by měl být aplikován intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.


5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: rychle působící analog humánního inzulínu. ATC kód: A10A B04

Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Insulin lispro má rychlý nástup účinku (přibližně 15 minut) a tím umožňuje v porovnání s normálním inzulinem (aplikace 30 až 45 minut před jídlem) podání velmi krátce před jídlem nebo po jídle (interval od 0 do 15 minut). Nástup účinku inzulinu lispro je rychlý a doba aktivity kratší (2 až 5 hodin) ve srovnání s normálním inzulinem.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 nebo 2 prokázaly nižší výskyt postprandiální hyperglykémie u inzulinu lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem.

Stejně jako u všech inzulinových přípravků může být časový průběh aktivity inzulinu lispro odlišný u různých individuí nebo odlišný v různých časových obdobích u stejných individuí v závislosti na místě injekce, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě. Typický průběh aktivity v čase po subkutánní injekci ilustruje následující graf.


Graf odráží relativní množství glukózy v závislosti na čase potřebné k udržení celkové plasmatické glukózové koncentrace testovaného subjektu blízko hladinám nalačno a je indikátorem efektu těchto inzulinů na glukózový metabolismus v průběhu času.

Byly provedeny klinické studie u dětí (61 dětí ve věku 2 až 11 let) a u dětí a mladistvých (481 pacientů ve věku 9 až 19 let ) srovnávající inzulin lispro a normální lidský inzulin. Farmakodynamický profil inzulinu lispro u dětí je podobný jako farmakodynamický profil pozorovaný u dospělých.

Podávání insulinu lispro subkutánní infuzní pumpou způsobuje nižší hladiny glykovaného hemoglobinu než při užití normálního lidského inzulinu. V dvojitě slepé překřížené studii došlo ke snížení hladiny glykovaného hemoglobinu po 12 týdnech o 0,37 procentního bodu u inzulinu lispro ve srovnání se snížením o 0,03 procentního bodu u normálního lidského inzulinu (p=0,004).

U pacientů s diabetem typu 2 s maximálními dávkami derivátů sulfonylurey studie ukázaly, že při kombinaci s inzulinem lispro se významně sníží hladina HbA1C ve srovnání se samotnou sulfonylureou. Snížení hladiny HbA1C lze očekávat rovněž při kombinaci s jinými přípravky inzulinu, např. normálním nebo isofan inzulinem.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 a 2 prokázaly nižší počet nočních hypoglykémií s inzulinem lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem. V některých studiích byl nižší počet nočních hypoglykémií spojen se zvýšeným počtem denních hypoglykémií.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika insulinu lispro odpovídá látce, která je rychle absorbována a dosahuje nejvyšších plasmatických hladin v době od 30 do 70 minut po subkutánní injekci. Při zvažování klinické relevance této kinetiky je třeba prozkoumat křivky utilizace glukózy ( viz 5.1).

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován rychleji než normální lidský inzulin.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

metakresol [3,15 mg/ml]

glycerol, heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného oxid zinečnatý voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Liprolog nesmí být mísen se zvířecími inzuliny nebo inzuliny jiného výrobce.

6.3 Doba použitelnosti

Nepoužitá zásobní vložka 3 roky.

Po založení zásobní vložky 28 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Nepoužitá zásobní vložka

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ). Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Po založení zásobní vložky

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Pero se založenou zásobní vložkou nesmí být uchováváno s nasazenou jehlou.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Roztok je plněn do zásobních vložek z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou diskovitou zátkou a pístem a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření pístu a/nebo skla vložky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

5x3 ml Liprolog zásobní vložky pro 3ml pero 2x(5x3 ml) Liprolog zásobní vložky pro 3ml pero

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem,a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

Liprolog zásobní vložky mají být používány s pery označenými CE na doporučení výrobce pera.

a)    Příprava dávky

Zkontrolujte Liprolog. Měl by být čirý a bezbarvý. Nepoužívejte Liprolog, pokud se jeví zakalený, zahuštěný nebo lehce zabarvený nebo pokud jsou v něm viditelné pevné částice.

Následuje obecný popis použití. U každého jednotlivého pera je nutno respektovat instrukce od výrobce k založení zásobní vložky, připojení jehly a aplikaci injekce inzulinu.

b)    Aplikace dávky

1.    Umyjte si ruce.

2.    Vyberte místo vpichu.

3.    Očistěte kůži podle instrukcí.

4.    Odstraňte vněj ší ochranný kryt j ehly.

5.    Stabilizujte kůži tak, že ji buďto napnete, nebo vytvoříte větší kožní řasu. Jehlu vbodněte podle instrukce.

6.    Zmáčkněte dávkovací tlačítko.

7.    Vytáhněte jehlu a místo vpichu několik sekund jemně stiskněte. Místo nemasírujte.

8.    S pomocí vnějšího ochranného krytu jehlu odšroubujte a bezpečně znehodnoťte.

9.    Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito v průměru víckrát než jednou za měsíc.

c) Mísení inzulinů

Nemíchejte inzulin v lahvičkách s inzulinem v zásobních vložkách. Viz bod 6.2.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/195/002    5x3 ml Liprolog zásobní vložky pro 3ml pero

EU/1/01/195/010    2x(5x3 ml) Liprolog zásobní vložky pro 3ml pero

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. srpna 2001 Datum prodloužení registrace: 1. srpna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Liprolog Mix25 100 IU/ml injekční suspenze v zásobní vložce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Liprolog Mix25 je bílá, sterilní suspenze.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinům lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli).

Jeden obal obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 U insulinum lisprum.

Liprolog Mix25 obsahuje 25% roztoku insulinum lisprum a 75% suspenze insulinum lisprum isophanum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Liprolog Mix25 je určen k léčbě pacientů s diabetem mellitus, kteří potřebují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem v souladu s potřebami pacienta.

Liprolog Mix25 může být podán krátce před jídlem, v případě nutnosti může být Liprolog Mix25 podán i bezprostředně po jídle. Liprolog Mix25 má být aplikován pouze subkutánní injekcí, za žádných okolností nesmí být Liprolog Mix25 podán intravenózně.

Umístění vpichů by mělo být v horní části paží, na stehnech, hýždích nebo břiše. Místa vpichu mají být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Liprolog Mix25 je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy. Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Po subkutánní aplikaci Liprolog Mix25 dochází k rychlému nástupu účinku Liprologu a časnému dosažení jeho vrcholu. To umožňuje podání Liprolog Mix25 v těsné časové souvislosti s jídlem. Trvání účinku složky inzulin lispro protamin suspenze (BASAL) přípravku Liprolog Mix25 je velice podobné účinku bazálního inzulinu (NPH).

Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulínu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Stejně jako u všech inzulínových přípravků závisí trvání účinku Liprolog Mix25 na dávce, místě vpichu, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulín lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Liprolog Mix25 nesmí být za žádných okolností podán intravenózně.

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky (výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.), druhu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malé množství pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Nekontrolované hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Použití nedostatečných dávek nebo přerušení léčby, zvláště u inzulin-dependentních diabetiků, může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze; stavům, které mohou být letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo vlivem emocionálních rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po jídle může zvýšit riziko hypoglykémie.

Podání inzulinu lispro dětem mladším 12 let by mělo být zváženo pouze v případě očekávaného přínosu v porovnání s normálním inzulinem.

Kombinace přípravku Liprolog Mix25 s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Liprolog Mix25. Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Návod k použití a pokyny pro zacházení

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem,a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulínu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulinu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako jsou perorální antidiabetika, salicyláty (například kys. acetylsalicylová), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Mísení Liprolog Mix25 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Liprolog Mix25 by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

U kojících diabetiček může vzniknout potřeba úpravy dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu.Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulínem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože glykémie je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinové aktivity v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy, jiného cukru nebo výrobku obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním sacharidů, pokud se pacient dostatečně zotavuje.

Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, měl by být aplikován glukagon intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: ATC kód: A10AD04.

Liprolog Mix25 je předmísená suspenze, obsahující inzulin lispro (rychle působící analog humánního inzulinu) a inzulin lispro protamin suspenzi (střednědobě působící analog humánního inzulinu).

Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Rychlý nástup účinku inzulinu lispro (přibližně 15 minut) umožňuje jeho podání v těsné časové souvislosti s jídlem (v rozmezí 0 až 15 minut kolem jídla) ve srovnání s běžným rychle působícím inzulinem (30 až 45 minut před jídlem). Po subkutánní aplikaci Liprolog Mix25 dochází k rychlému nástupu účinku a časnému dosažení jeho vrcholu. Profil účinku přípravku Liprolog BASAL je velice podobný účinku bazálního inzulinu (NPH) po dobu přibližně 15 hodin.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 nebo 2 prokázaly nižší výskyt postprandiální hyperglykémie u Liprologu Mix25 ve srovnání se směsí normálního lidského inzulinu 30/70. V jedné klinické studii došlo k malému (0,38 mmol/l) zvýšení noční hladiny glukózy v krvi ( 3:00).

Na následujícím obrázku je zobrazena farmakodynamika Liprologu Mix25 a Liprolog BASAL.

Hypoglykemická

aktivita


Výše uvedený graf ukazuje v čase relativní množství glukózy potřebné k udržení glykémie blízko hodnot nalačno. Je indikátorem účinku výše uvedených inzulinů na metabolismus glukózy v čase.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

Ve dvou 8měsíčních otevřených zkřížených studiích u pacientůs diabetem 2. typu, kteří dosud nebyli léčeni inzulinem, nebo si již aplikovali inzulin jednou nebo dvakrát denně, byli pacienti randomizováni ke 4 měsícům léčby Liprologem Mix25 (užívaným dvakrát denně s metforminem) a inzulinem glargin (užívaným jednou denně s metforminem) v náhodném pořadí. Detailní informace lze nalézt v následující tabulce.

Pacienti dosud neléčení inzu n=78

Paci enti již dříve léčení inzul n=97

Průměrná celková denní dávka inzuli: ukončení léčby

0,63 U/kg

0,42 U/kg

Redukce hemoglobinu A1c1

1,30%

(průměr při zahájení léčby 8

1,00%

(průměr při zahájení léčby 8

Redukce průměrné kombinované raní /večerní 2hodinové postprandiální glykémie1

3,46 mM

2,48 mM

Redukce průměrné glykémie nalačno

0,55 mM

0,65 mM

Výskyt hypoglykémie při ukončení lé

25%

25%

Váhový přírůstek2

2,33 kg

0,96 kg

1

2

od výchozího stavu do ukončení léčby přípravkem Liprolog Mix25

u pacientů užívajících přípravek Liprolog Mix25 v průběhu první fáze překřížené léčby

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dle farmakokinetických vlastností je inzulin lispro sloučenina, která se rychle vstřebává a dosahuje maximálních hladin v krvi 30 až 70 minut po subkutánním podání. Farmakokinetika inzulin lispro protamin suspenze se neliší od střednědobě působících inzulinů jako je NPH. Farmakokinetika přípravku Liprolog Mix25 reprezentuje individuální farmakokinetické vlastnosti jeho dvou složek. Vezmeme-li v úvahu klinický význam těchto kinetik, je vhodnější zkoumat křivky utilizace glukózy. (viz bod 5.1).

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován rychleji než normální lidský inzulin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát

metakresol [1,76 mg/ml]

fenol [0,80 mg/ml], glycerol

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného

oxid zinečnatý

voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Mísení Liprolog Mix25 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno. Pro nedostatek studií nesmí být tento přípravek mísen s jinými léky.

6.3    Doba použitelnosti

Nepoužitá zásobní vložka 3 roky.

Po založení do zásobní vložky 28 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Nepoužitá zásobní vložka

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ). Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Po založení zásobní vložky

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Pero se založenou zásobní vložkou nesmí být uchováváno s nasazenou jehlou.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Suspenze je plněna do zásobních vložek z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou diskovitou zátkou a pístem a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření pístu a/nebo skla vložky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

5x 3 ml Liprolog Mix25 zásobní vložky do 3ml pera 2x(5x3 ml) Liprolog Mix25 zásobní vložky do 3ml pera

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem,a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

Liprolog Mix25 zásobní vložky mají být používány s pery označenými CE na doporučení výrobce pera.

a)    Příprava dávky

Bezprostředně před použitím by zásobní vložky obsahující Liprolog Mix25 měly být desetkrát promíchány válením v dlaních a desetkrát převráceny o 180° k promísení inzulinu a docílení rovnoměrného zákalu nebo mléčného zabarvení. Pokud se tak nestane, je nutno opakovat výše zmíněný postup, než se obsah promísí. Zásobní vložky obsahují malý skleněný korálek usnadňující míchání. Příliš rázné třepání se nedoporučuje, protože může způsobit zpěnění, které by mohlo ovlivnit správné dávkování.

Zásobní vložky by měly být často kontrolovány a neměly by být použity, pokud inzulin tvoří shluky nebo pokud pevné bílé částice ulpívají na dně nebo stěně vložky, která tím získává matový vzhled.

V zásobní vložce nelze míchat Liprolog Mix25 s jinými inzuliny. Vložky nelze znovu plnit.

Následuje obecný popis použití. U každého jednotlivého pera je nutno respektovat instrukce od výrobce k založení zásobní vložky, připojení jehly a aplikaci injekce inzulinu.

b)    Aplikace dávky

1.    Umyjte si ruce.

2.    Vyberte místo vpichu.

3.    Očistěte kůži, jak jste byli poučeni.

4.    Odstraňte vněj ší kryt j ehly.

5.    Stabilizujte kůži tak, že ji buď napnete, nebo vytvoříte větší kožní řasu. Jehlu vbodněte podle instrukce.

6.    Zmáčkněte dávkovací tlačítko.

7.    Vytáhněte jehlu a místo vpichu několik vteřin jemně stiskněte. Místo nemasírujte.

8.    S pomocí vnějšího krytu jehlu odšroubujte a bezpečně znehodnoťte.

9.    Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito v průměru víckrát než jednou za měsíc.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/195/003    5x3 ml Liprolog Mix25 zásobní vložky do 3ml pera

EU/1/01/195/011    2x(5x3 ml) Liprolog Mix25 zásobní vložky do 3ml pera

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1.srpna 2001 Datum prodloužení registrace: 1.srpna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Liprolog Mix50 100 IU/ml injekční suspenze v zásobní vložce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Liprolog Mix50 je bílá, sterilní suspenze.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinům lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli).

Jeden obal obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 U insulinum lisprum.

Liprolog Mix50 obsahuje 50% roztoku insulinum lisprum a 50% suspenze insulinum lisprum isophanum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Liprolog Mix50 je určen k léčbě pacientů s diabetem mellitus, kteří potřebují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem v souladu s potřebami pacienta.

Liprolog Mix50 může být podán krátce před jídlem, v případě nutnosti může být Liprolog Mix50 podán i bezprostředně po jídle. Liprolog Mix50 má být aplikován pouze subkutánní injekcí, za žádných okolností nesmí být Liprolog Mix50 podán intravenózně.

Umístění vpichů by mělo být v horní části paží, na stehnech, hýždích nebo břiše. Místa vpichu mají být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Liprolog Mix50 je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy. Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Po subkutánní aplikaci Liprolog Mix50 dochází k rychlému nástupu účinku Liprologu a časnému dosažení jeho vrcholu. To umožňuje podání Liprolog Mix50 v těsné časové souvislosti s jídlem. Trvání účinku složky inzulin lispro protamin suspenze (BASAL) přípravku Liprolog Mix50 je velice podobné účinku bazálního inzulinu (NPH).

Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulínu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Stejně jako u všech inzulínových přípravků závisí trvání účinku Liprolog Mix50 na dávce, místě vpichu, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulin lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Liprolog Mix50 nesmí být za žádných okolností podán intravenózně.

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky (výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.), druhu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malé množství pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Nekontrolované hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Použití nedostatečných dávek nebo přerušení léčby, zvláště u inzulin-dependentních diabetiků, může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze; stavům, které mohou být letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo vlivem emocionálních rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po jídle může zvýšit riziko hypoglykémie.

Podání inzulinu lispro dětem mladším 12 let by mělo být zváženo pouze v případě očekávaného přínosu v porovnání s normálním inzulinem.

Kombinace přípravku Liprolog Mix50 s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Liprolog Mix50. Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Návod k použití a pokyny pro zacházení

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem,a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulínu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulinu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako jsou perorální antidiabetika, salicyláty (například kys. acetylsalicylová), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Mísení Liprolog Mix50 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Liprolog Mix50 by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

U kojících diabetiček může vzniknout potřeba úpravy dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu.Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulínem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože glykémie je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinové aktivity v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy, jiného cukru nebo výrobku obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním sacharidů, pokud se pacient dostatečně zotavuje.

Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, měl by být aplikován glukagon intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: ATC kód: A10AD04.

Liprolog Mix50 je předmísená suspenze, obsahující inzulin lispro (rychle působící analog humánního inzulinu) a inzulin lispro protamin suspenzi (střednědobě působící analog humánního inzulinu).

Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Rychlý nástup účinku inzulinu lispro (přibližně 15 minut) umožňuje jeho podání v těsné časové souvislosti s jídlem (v rozmezí 0 až 15 minut kolem jídla) ve srovnání s běžným rychle působícím inzulinem (30 až 45 minut před jídlem). Po subkutánní aplikaci Liprolog Mix50 dochází k rychlému nástupu účinku a časnému dosažení jeho vrcholu. Profil účinku přípravku Liprolog BASAL je velice podobný účinku bazálního inzulinu (NPH) po dobu přibližně 15 hodin.

Na následujícím obrázku je zobrazena farmakodynamika Liprologu Mix50 a Liprologu BASAL.


Hypoglykemická

aktivita

Výše uvedený graf ukazuje v čase relativní množství glukózy potřebné k udržení glykémie blízko hodnot nalačno. Je indikátorem účinku výše uvedených inzulinů na metabolismus glukózy v čase.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Dle farmakokinetických vlastností je inzulin lispro sloučenina, která se rychle vstřebává a dosahuje maximálních hladin v krvi 30 až 70 minut po subkutánním podání. Farmakokinetika inzulin lispro protamin suspenze se neliší od střednědobě působících inzulinů jako je NPH. Farmakokinetika přípravku Liprolog Mix50 reprezentuje individuální farmakokinetické vlastnosti jeho dvou složek. Vezmeme-li v úvahu klinický význam těchto kinetik, je vhodnější zkoumat křivky utilizace glukózy. (viz bodl 5.1).

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován rychleji než normální lidský inzulin.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát metakresol [2,20 mg/ml] fenol [1,00 mg/ml] glycerol

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného oxid zinečnatý voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Mísení Liprolog Mix50 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno. Pro nedostatek studií nesmí být tento přípravek mísen s jinými léky.

6.3    Doba použitelnosti

Nepoužitá zásobní vložka 3 roky.

Po založení zásobní vložky 28

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Nepoužitá zásobní vložka

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ). Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Po založení zásobní vložky

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Pero se založenou zásobní vložkou nesmí být uchováváno s nasazenou jehlou.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Suspenze je plněna do zásobních vložek z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou diskovitou zátkou a pístem a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření pístu a/nebo skla vložky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

5x3 ml Liprolog Mix50 zásobní vložky do 3ml pera 2x(5x3 ml) Liprolog Mix50 zásobní vložky do 3ml pera

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem,a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

Liprolog Mix50 zásobní vložky mají být používány s pery označenými CE na doporučení výrobce pera.

a)    Příprava dávky

Bezprostředně před použitím by zásobní vložky obsahující Liprolog Mix50 měly být desetkrát promíchány válením v dlaních a desetkrát převráceny o 180° k promísení inzulinu a docílení rovnoměrného zákalu nebo mléčného zabarvení. Pokud se tak nestane, je nutno opakovat výše zmíněný postup, než se obsah promísí. Zásobní vložky obsahují malý skleněný korálek usnadňující míchání. Příliš rázné třepání se nedoporučuje, protože může způsobit zpěnění, které by mohlo ovlivnit správné dávkování.

Zásobní vložky by měly být často kontrolovány a neměly by být použity, pokud inzulin tvoří shluky nebo pokud pevné bílé částice ulpívají na dně nebo stěně vložky, která tím získává matový vzhled.

V zásobní vložce nelze míchat Liprolog Mix50 s jinými inzuliny. Vložky nelze znovu plnit.

Následuje obecný popis použití. U každého jednotlivého pera je nutno respektovat instrukce od výrobce k založení zásobní vložky, připojení jehly a aplikaci injekce inzulinu.

b)    Aplikace dávky

1.    Umyjte si ruce.

2.    Vyberte místo vpichu.

3.    Očistěte kůži, jak jste byli poučeni.

4.    Odstraňte vněj ší kryt j ehly.

5.    Stabilizujte kůži tak, že ji buď napnete, nebo vytvoříte větší kožní řasu. Jehlu vbodněte podle instrukce.

6.    Zmáčkněte dávkovací tlačítko.

7.    Vytáhněte jehlu a místo vpichu několik vteřin jemně stiskněte. Místo nemasírujte.

8.    S pomocí vnějšího krytu jehlu odšroubujte a bezpečně znehodnoťte.

9.    Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito v průměru víckrát než jednou za měsíc.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O    REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/195/004    5x3 ml Liprolog Mix50 zásobní vložky do 3ml pera

EU/1/01/195/012    2x(5x3 ml) Liprolog Mix50 zásobní vložky do 3ml pera

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: l.srpna 2001 Datum prodloužení registrace: l.srpna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Liprolog BASAL 100 IU/ml injekční suspenze v zásobní vložce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Liprolog BASAL je bílá, sterilní suspenze.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100U (odpovídá 3,5 mg) insulinům lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli).

Jeden obal obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 U insulinum lisprum.

Liprolog BASAL obsahuje suspenzi insulinum lisprum isophanum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Liprolog BASAL je určen k léčbě pacientů s diabetem mellitus, kteří potřebují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem v souladu s potřebami pacienta.

Liprolog BASAL může být míchán nebo podán v kombinaci s Liprologem. Liprolog BASAL má být aplikován pouze subkutánní injekcí, za žádných okolností nesmí být Liprolog BASAL podán intravenózně.

Umístění vpichů by mělo být v horní části paží, na stehnech, hýždích nebo břiše. Místa vpichu mají být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Liprolog BASAL je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy. Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Trvání účinku Liprologu BASAL je velice podobné účinku bazálního inzulinu (NPH) přibližně po dobu 15 hod. Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulinu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Stejně jako u všech inzulinových přípravků závisí trvání účinku Liprologu BASAL na dávce, místě vpichu, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulin lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Liprolog BASAL nesmí být za žádných okolností podán intravenózně.

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky (výrobce), typu (regular, NPH, lente aj.), druhu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malé množství pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Neřešené hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Použití nedostatečných dávek nebo přerušení léčby, zvláště u inzulin-dependentních diabetiků, může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze; stavům, které mohou být letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo vlivem emocionálních rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po jídle může zvýšit riziko hypoglykémie.

Podání inzulinu lispro dětem mladším 12 let by mělo být zváženo pouze v případě očekávaného přínosu v porovnání s normálním inzulinem.

Kombinace přípravku Liprolog BASAL s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Liprolog BASAL. Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Návod k použití a pokyny pro zacházení

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem,a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulinu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulínu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako j sou perorální antidiabetika, salicyláty (například kys. acetylsalicylová), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Mísení Liprologu BASAL s jinými inzuliny než Liprolog nebylo zkoumáno.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Liprologem BASAL by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

U kojících diabetiček může vzniknout potřeba úpravy dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu.Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulinem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože glykémie je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinové aktivity v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy, jiného cukru nebo výrobku obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním sacharidů, pokud se pacient dostatečně zotavuje.

Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, měl by být aplikován glukagon intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: střednědobě působící analog humánního inzulinu.

ATC kód: A10AC04.

Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Profil účinku přípravku Liprolog BASAL je velice podobný účinku bazálního inzulinu (NPH) po dobu přibližně 15 hodin.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Liprolog BASAL má prodloužený absorpční profil, kdy je maximální koncentrace inzulinu dosaženo přibližně 6 hodin po podání. Vezmeme-li v úvahu klinický význam těchto kinetik, je vhodnější zkoumat křivky utilizace glukózy.

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován rychleji než normální lidský inzulin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát metakresol [1,76 mg/ml] fenol [0,80 mg/ml] glycerol

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného oxid zinečnatý voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Mísení Liprologu BASAL s jinými inzuliny než Liprolog nebylo zkoumáno. Tento přípravek nesmí být mísen s jinými léky než je Liprolog.

6.3    Doba použitelnosti

Nepoužitá zásobní vložka 2 roky.

Po založení zásobní vložky 21 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Nepoužitá zásobní vložka

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ). Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Po založení zásobní vložky

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Pero se založenou zásobní vložkou nesmí být uchováváno s nasazenou jehlou.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Suspenze je plněna do zásobních vložek z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou diskovitou zátkou a pístem a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření pístu a/nebo skla vložky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

5x3 ml Liprolog BASAL zásobní vložky do 3ml pera 2x (5x3 ml) Liprolog BASAL zásobní vložky do 3ml pera

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem,a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

Liprolog BASAL zásobní vložky mají být používány s pery označenými CE podle doporučení výrobce pera.

a)    Příprava dávky

Bezprostředně před použitím by zásobní vložky obsahující Liprolog BASAL měly být desetkrát promíchány válením v dlaních a desetkrát převráceny o 180° k promísení inzulinu a docílení rovnoměrného zákalu nebo mléčného zabarvení. Pokud se tak nestane, je nutno opakovat výše zmíněný postup, než se obsah promísí. Zásobní vložky obsahují malý skleněný korálek usnadňující míchání. Příliš rázné třepání se nedoporučuje, protože může způsobit zpěnění, které by mohlo ovlivnit správné dávkování.

Zásobní vložky by měly být často kontrolovány a neměly by být použity, pokud inzulin tvoří shluky nebo pokud pevné bílé částice ulpívají na dně nebo stěně vložky, která tím získává matový vzhled.

V zásobní vložce nelze míchat Liprolog BASAL s jinými inzuliny. Vložky nelze znovu plnit.

Následuje obecný popis použití. U každého jednotlivého pera je nutno respektovat instrukce od výrobce k založení zásobní vložky, připojení jehly a aplikaci injekce inzulinu.

b)    Aplikace dávky

1.    Umyjte si ruce.

2.    Vyberte místo vpichu.

3.    Očistěte kůži, jak jste byli poučeni.

4.    Odstraňte vněj ší kryt j ehly.

5.    Stabilizujte kůži tak, že ji buď napnete, nebo vytvoříte větší kožní řasu. Jehlu vbodněte podle instrukce.

6.    Zmáčkněte dávkovací tlačítko.

7.    Vytáhněte jehlu a místo vpichu několik vteřin jemně stiskněte. Místo nemasírujte.

8.    S pomocí vnějšího krytu jehlu odšroubujte a bezpečně znehodnoťte.

9.    Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito v průměru víckrát než jednou za měsíc.

c) Míchání inzulínů

Inzulíny v injekčních lahvičkách nemíchejte s inzuliny v zásobních vložkách. Viz bod 6.2.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/195/022    5x3 ml Liprolog BASAL zásobní vložky do 3ml pera

EU/1/01/195/023    2x (5x3 ml) Liprolog BASAL zásobní vložky do 3ml pera

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. srpna 2001 Datum prodloužení registrace: 1. srpna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Liprolog KwikPen 100 IU/ml, injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Liprolog KwikPen je sterilní, čirý, bezbarvý vodný roztok.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinum lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli). Jeden obal obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 U insulinum lisprum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Liprolog KwikPen je určen k léčbě dospělých a dětí s diabetem mellitus, kteří vyžadují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy. Liprolog KwikPen je rovněž indikován k iniciální stabilizaci diabetes mellitus.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem, v souladu s potřebami pacienta.

Liprolog může být podán krátce před jídlem nebo po jídle. Liprolog by měl být aplikován pouze subkutánní injekcí nebo kontinuální subkutánní infúzí pomocí pumpy (viz bod 4.2), avšak může být, i když to není doporučováno, podán také intramuskulárně. V případě potřeby může být podán i intravenózně, např. je-li třeba kontrolovat glykémii při ketoacidózy, akutních onemocněních nebo během operace či v pooperačním období.

Místy subkutánního podání by měly být horní části paží, stehna, hýždě nebo břicho.Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Liprologu KwikPen je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy. Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Liprolog KwikPen účinkuje po subkutánním podání rychle a kratší dobu (2-5 hodin) ve srovnání s normálním lidským inzulinem. Tento rychlý nástup účinku dovoluje podávání injekce Liprologu (nebo bolusu Liprologu v případě kontinuální subkutánní infúze) velmi krátce před jídlem nebo po jídle. Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulinu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Rychlejší nástup účinku inzulinu lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem je zachován nezávisle na místě vpichu. Stejně jako u všech inzulínových přípravků závisí trvání účinku Liprologu KwikPen na dávce, místě vpichu, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

Liprolog může být dle rady lékaře aplikován v kombinaci s déle působícím inzulinem nebo s deriváty sulfonylurey.

Užití Liprologu v inzulinových infúzních pumpách

K infúzím inzulinu lispro je možno použít pouze určité inzulinové infúzní pumpy s označením CE. Před infuzí inzulinu lispro je třeba prostudovat instrukce výrobce, abyste se ujistili o vhodnosti dané pumpy. Řiďte se návodem k používání infuzní pumpy. Spolu s pumpou používejte správný zásobník a správný katetr. Infúzní set (katetr a kanyla) má být vyměňován podle pokynů uvedených v informaci o produktu dodané společně s infuzním setem. V případě hypoglykémie by měla být infuze přerušena až do odeznění hypoglykémie. Naměříte-li si výrazně nízké nebo opakovaně nízké hladiny glukózy v krvi, upozorněte svého lékaře a zvažte, zda není nutno infúzi inzulinu zpomalit či zastavit. Porucha pumpy nebo zneprůchodnění infúzního setu může způsobit náhlý vzestup hladiny glukózy. V případě podezření, že je průtok inzulinu přerušen, se řiďte pokyny v návodu k obsluze, případně uvědomte svého lékaře. Při používání inzulinové infúzní pumpy nesmí být Liprolog mísen s jinými inzuliny.

Intravenózní aplikace inzulinu

Intravenózní aplikace insulinu lispro má být prováděna podle běžné klinické praxe, např. intravenózním bolusem nebo infuzí. Je nutná častá kontrola hladiny glukózy v krvi.

Infuzní roztok o koncentraci od 0,1 IU/ml do 1,0 IU/ml insulinu lispro v 0,9% NaCl nebo 5% sacharóze je stabilní za pokojové teploty po dobu 48 hodin. Před zahájením infuze je doporučeno infuzní soupravu prostříknout.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulin lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky ( výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.),druhu (zvířecí, lidský, analog lidského inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování. Každý pacient, který užívá kombinaci rychle působícího a bazálního inzulinu, musí optimalizovat dávkování obou těchto typů inzulinu k dosažení lepší kontroly glykémie po celý den, zejména v noci a na lačno.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Nekontrolované hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Užití neadekvátních dávek nebo přerušení léčby obzvlášť u inzulindependentních pacientů může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze, které jsou potenciálně letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo při emocionálním rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po požití potravy může zvýšit riziko hypoglykémie. Nástup hypoglykémie v případě užití rychle působícího analogu humánního inzulínu může být z důvodu jeho farmakodynamiky rychlejší než při užití normálního lidského inzulínu.

Liprolog by měl být u dětí přednostně použit pouze v případě, kdy je přínosem jeho rychlý nástup účinku, např. načasování injekce vzhledem k jídlu.

Kombinace přípravku Liprolog s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Liprolog.

Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Návod k použití a pokyny pro zacházení

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedno pero používáno pouze jedním pacientem, a to i v případě, že je vyměněna jehla.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulinu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulinu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako jsou perorální antidiabetika, salicyláty (například Acylpyrin, Aspirin), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Liprologem KwikPen by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

Kojící diabetičky mohou potřebovat úpravu dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být porušena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu. Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000),ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulinem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože sérová hladina krevního cukru je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinu v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy nebo jiného cukru nebo produktu obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním uhlovodanů, pokud se pacient dostatečně zotavuje. Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, glukagon by měl být aplikován intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.


5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: rychle působící analog humánního inzulínu. ATC kód: A10AB04. Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Insulin lispro má rychlý nástup účinku (přibližně 15 minut) a tím umožňuje v porovnání s normálním inzulinem (aplikace 30 až 45 minut před jídlem) podání velmi krátce před jídlem nebo po jídle (interval od 0 do 15 minut). Nástup účinku inzulinu lispro je rychlý a doba aktivity kratší (2 až 5 hodin) ve srovnání s normálním inzulinem.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 nebo 2 prokázaly nižší výskyt postprandiální hyperglykémie u inzulinu lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem.

Stejně jako u všech inzulinových přípravků může být časový průběh aktivity inzulinu lispro odlišný u různých individuí nebo odlišný v různých časových obdobích u stejných individuí v závislosti na místě injekce, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě. Typický průběh aktivity v čase po subkutánní injekci ilustruje následující graf.


Graf odráží relativní množství glukózy v závislosti na čase potřebné k udržení celkové plasmatické glukózové koncentrace testovaného subjektu blízko hladinám nalačno a je indikátorem efektu těchto inzulinů na glukózový metabolismus v průběhu času.

Byly provedeny klinické studie u dětí (61 dětí ve věku 2 až 11 let) a u dětí a mladistvých (481 pacientů ve věku 9 až 19 let ) srovnávající inzulin lispro a normální lidský inzulin. Farmakodynamický profil inzulinu lispro u dětí je podobný jako farmakodynamický profil pozorovaný u dospělých.

Podávání insulinu lispro subkutánní infuzní pumpou způsobuje nižší hladiny glykovaného hemoglobinu než při užití normálního lidského inzulinu. V dvojitě slepé překřížené studii došlo ke snížení hladiny glykovaného hemoglobinu po 12 týdnech o 0,37 procentního bodu u inzulinu lispro ve srovnání se snížením o 0,03 procentního bodu u normálního lidského inzulinu (p=0,004).

U pacientů s diabetem typu 2 s maximálními dávkami derivátů sulfonylurey studie ukázaly, že při kombinaci s inzulinem lispro se významně sníží hladina HbA1C ve srovnání se samotnou sulfonylureou. Snížení hladiny HbA1C lze očekávat rovněž při kombinaci s jinými přípravky inzulinu, např. normálním nebo isofan inzulinem.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 a 2 prokázaly nižší počet nočních hypoglykémií s inzulinem lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem. V některých studiích byl nižší počet nočních hypoglykémií spojen se zvýšeným počtem denních hypoglykémií.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika insulinu lispro odpovídá látce, která je rychle absorbována a dosahuje nejvyšších plasmatických hladin v době od 30 do 70 minut po subkutánní injekci. Při zvažování klinické relevance této kinetiky je třeba prozkoumat křivky utilizace glukózy ( viz 5.1).

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován rychleji než normální lidský inzulin.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

metakresol [3,15 mg/ml] glycerol

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného oxid zinečnatý voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Liprolog nesmí být mísen se zvířecími inzuliny nebo inzuliny jiného výrobce.

6.3 Doba použitelnosti

Nepoužité předplněné pero 3 roky.

Po _prvním užití 28 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Nepoužité předplněné pero

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ). Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Po _prvním užití

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Předplněné pero nesmí být uchováváno s nasazenou jehlou.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Roztok je plněn do zásobních vložek z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou diskovitou zátkou a pístem a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření pístu a/nebo skla vložky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

3 ml zásobní vložky jsou součástí předplněného dávkovače k jednorázovému užití. Jehly nejsou obsaženy.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

5x3 ml Liprolog KwikPen 100 IU/ml 2x(5x3 ml) Liprolog KwikPen 100 IU/ml

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedno pero používáno pouze jedním pacientem, a to i v případě, že je vyměněna jehla.

Zkontrolujte Liprolog KwikPen injekční roztok. Měl by být čirý a bezbarvý. Nepoužívejte Liprolog KwikPen, pokud se jeví zakalený, zahuštěný nebo lehce zabarvený nebo pokud jsou v něm viditelné pevné částice.

a)    Zacházení s předplněným perem

Před zahájením používání pera KwikPen je nutné pečlivě prostudovat Návod k použití, který je součástí příbalové informace. Pero KwikPen musí být používáno podle pokynů v tomto návodu.

b)    Mísení inzulínů

Nemíchejte inzulin v lahvičkách s inzulinem v zásobních vložkách. Viz bod 6.2.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/195/016    5 x 3 ml Liprolog 100 IU/ml Kwik Pen

EU/1/01/195/017    2 x (5 x 3 ml) Liprolog 100 IU/ml Kwik Pen

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1.srpna 2001 Datum prodloužení registrace: 1.srpna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Liprolog Mix25 100 IU/ml KwikPen injekční suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Liprolog Mix25 je bílá, sterilní suspenze.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinům lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli).

Jeden obal obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 U insulinum lisprum.

Liprolog Mix25 obsahuje 25% roztoku insulinum lisprum a 75% suspenze insulinum lisprum isophanum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Liprolog Mix25 je určen k léčbě pacientů s diabetem mellitus, kteří potřebují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem v souladu s potřebami pacienta.

Liprolog Mix25 může být podán krátce před jídlem, v případě nutnosti může být Liprolog Mix25 podán i bezprostředně po jídle. Liprolog Mix25 má být aplikován pouze subkutánní injekcí, za žádných okolností nesmí být Liprolog Mix25 podán intravenózně.

Umístění vpichů by mělo být v horní části paží, na stehnech, hýždích nebo břiše. Místa vpichu mají být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Liprolog Mix25 je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy. Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Po subkutánní aplikaci Liprolog Mix25 dochází k rychlému nástupu účinku Liprologu a časnému dosažení jeho vrcholu. To umožňuje podání Liprolog Mix25 v těsné časové souvislosti s jídlem. Trvání účinku složky inzulin lispro protamin suspenze (BASAL) přípravku Liprolog Mix25 je velice podobné účinku bazálního inzulinu (NPH).

Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulínu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Stejně jako u všech inzulínových přípravků závisí trvání účinku Liprolog Mix25 na dávce, místě vpichu, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulín lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Liprolog Mix25 nesmí být za žádných okolností podán intravenózně.

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky (výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.), druhu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malé množství pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Nekontrolované hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Použití nedostatečných dávek nebo přerušení léčby, zvláště u inzulin-dependentních diabetiků, může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze; stavům, které mohou být letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo vlivem emocionálních rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po jídle může zvýšit riziko hypoglykémie.

Podání inzulinu lispro dětem mladším 12 let by mělo být zváženo pouze v případě očekávaného přínosu v porovnání s normálním inzulinem.

Kombinace přípravku Liprolog Mix25 s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Liprolog Mix25. Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Návod k použití a pokyny pro zacházení

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedno pero používáno pouze jedním pacientem, a to i v případě, že je vyměněna jehla.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulínu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulinu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako jsou perorální antidiabetika, salicyláty (například kys. acetylsalicylová), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Mísení Liprolog Mix25 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Liprolog Mix25 by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

U kojících diabetiček může vzniknout potřeba úpravy dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu.Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulínem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože glykémie je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinové aktivity v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy, jiného cukru nebo výrobku obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním sacharidů, pokud se pacient dostatečně zotavuje.

Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, měl by být aplikován glukagon intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: ATC kód: A10AD04.

Liprolog Mix25 je předmísená suspenze, obsahující inzulin lispro (rychle působící analog humánního inzulinu) a inzulin lispro protamin suspenzi (střednědobě působící analog humánního inzulinu).

Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Rychlý nástup účinku inzulinu lispro (přibližně 15 minut) umožňuje jeho podání v těsné časové souvislosti s jídlem (v rozmezí 0 až 15 minut kolem jídla) ve srovnání s běžným rychle působícím inzulinem (30 až 45 minut před jídlem). Po subkutánní aplikaci Liprolog Mix25 dochází k rychlému nástupu účinku a časnému dosažení jeho vrcholu. Profil účinku přípravku Liprolog BASAL je velice podobný účinku bazálního inzulinu (NPH) po dobu přibližně 15 hodin.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 nebo 2 prokázaly nižší výskyt postprandiální hyperglykémie u Liprologu Mix25 ve srovnání se směsí normálního lidského inzulinu 30/70. V jedné klinické studii došlo k malému (0,38 mmol/l) zvýšení noční hladiny glukózy v krvi ( 3:00).

Na následujícím obrázku je zobrazena farmakodynamika Liprologu Mix25 a Liprologu BASAL.

Hypoglykemická

aktivita


Výše uvedený graf ukazuje v čase relativní množství glukózy potřebné k udržení glykémie blízko hodnot nalačno. Je indikátorem účinku výše uvedených inzulinů na metabolismus glukózy v čase.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

Ve dvou 8měsíčních otevřených zkřížených studiích u pacientůs diabetem 2. typu, kteří dosud nebyli léčeni inzulinem, nebo si již aplikovali inzulin jednou nebo dvakrát denně, byli pacienti randomizováni ke 4 měsícům léčby Liprologem Mix25 (užívaným dvakrát denně s metforminem) a inzulinem glargin (užívaným jednou denně s metforminem) v náhodném pořadí. Detailní informace lze nalézt v následující tabulce.

Pacienti dosud neléčení inzul n=78

Pacienti již dříve léčení inzulin n=97

Průměrná celková denní dávka inzuli: ukončení léčby

0,63 U/kg

0,42 U/kg

Redukce hemoglobinu A1c1

1,30%

(průměr při zahájení léčby 8

1,00%

(průměr při zahájení léčby 8,5

Redukce průměrné kombinované raní /večerní 2hodinové postprandiální glykémie1

3,46 mM

2,48 mM

Redukce průměrné glykémie nalačno

0,55 mM

0,65 mM

Výskyt hypoglykémie při ukončení lé

25%

25%

Váhový přírůstek2

2,33 kg