Lipanthyl 267 M
sp.zn. sukls157556/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LIPANTHYL 267 M tvrdá tobolka
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje: Fenofibratum (mikronizovaný) 267,0 mg Pomocná látka se známým účinkem: jedna tobolka obsahuje:
- 134,9 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka
Tvrdá želatinová tobolka s vrchní částí oranžovou a spodní částí barvy slonové kosti obsahující bělavý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Lipanthyl 267 M je indikován jako doplněk k dietě a jiné nefarmakologické léčbě (např. cvičení, snižování hmotnosti) v následujících případech:
- Léčba závažné hypertriglyceridemie s nízkým HDL cholesterolem nebo bez něj.
- Smíšená hyperlipidemie, kdy je léčba statiny kontraindikována nebo není tolerována.
4.2 Dávkování a způsob podání
Odpověď na léčbu má být monitorována stanovením hladin lipidů v séru. Pokud po několika měsících (např. 3 měsících) nebylo dosaženo uspokojivé odpovědi, má být zvážena doplňková či odlišná léčba.
Dávkování:
Doporučená dávka je 200 mg fenofibrátu denně. V případě potřeby může být dávka zvýšena až na 267 mg denně (1 tobolka přípravku Lipanthyl 267 M).
Zvláštní skupiny populace
Starší pacienti
U starších pacientů bez poruchy funkce ledvin je doporučena běžná dávka pro dospělé.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je potřeba snížit dávku (clearance creatininu <60 ml/min). Přípravek Lipanthyl 267 M nemá být proto podáván pacientům s poruchou fUnkce ledvin.
Pacienti s poruchou funkce
Užití přípravku Lipanthyl 267 M u pacientů s poruchou funkce jater se pro nedostatek údajů nedoporučuje.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fenofibrátu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Proto se použití fenofibrátu u pediatrických pacientů mladších 18 let nedoporučuje.
Způsob podání:
Tobolky mají být spolknuty vcelku během jídla.
4.3 Kontraindikace
• Porucha funkce jater (včetně biliární cirhózy a nevysvětlené přetrvávající abnormality jaterních funkcí)
• Známé onemocnění žlučníku
• Závažné chronické onemocnění ledvin
• Chronická nebo akutní pankreatitida s výjimkou případů akutní pankreatitidy způsobené
těžkou hypertriglyceridemií
• Známá alergie na světlo nebo fototoxická reakce během léčby fibráty nebo ketoprofenem
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sekundární příčiny hyperlipidemie
Sekundární příčiny hyperlipidemie, jako nekontrolovaný typ 2 diabetes mellitus, hypothyreóza, nefrotický syndrom, dysproteinemie, obstrukční onemocnění jater, farmakologická léčba, alkoholismus, musí být před zvažovanou léčbou fenofibrátem adekvátně léčeny. U pacientů s hyperlipidemií, kteří užívají estrogen nebo antikoncepční přípravky obsahující estrogen je třeba zjistit, zda je hyperlipidemie primárního nebo sekundárního původu (možné zvýšení hodnot lipidů způsobené perorálním estrogenem).
Jaterní funkce
Jako u jiných přípravků snižujících lipidy bylo u některých pacientů zaznamenáno zvýšení hladin transamináz. Ve většině případů bylo toto zvýšení přechodné, mírné a asymptomatické. Doporučuje se monitorovat hladiny transamináz každé 3 měsíce během prvních 12 měsíců léčby a dále pravidelně. Pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž se rozvine zvýšení hladin transamináz, léčba má být ukončena, pokud se hladiny AST (SGOT) a ALT (SGPT) zvýší více než 3krát nad horní hranici normálního rozmezí. Objeví-li se příznaky ukazující na hepatitidu (např. žloutenka, svědění) a diagnóza je potvrzena laboratorními testy, má být léčba fenofibrátem ukončena.
Pankreas
U pacientů užívajících fenofibrát byla zaznamenána pankreatitida (viz bod Kontraindikace a Nežádoucí účinky). Její výskyt může představovat buď selhání účinku u pacientů s vážnou hypertriglyceridemií jako přímý účinek léčivé látky, nebo sekundární jev způsobený tvorbou kamenů nebo kalu ve žlučových cestách s obstrukcí společného žlučovodu.
Svaly
Při podávání fibrátů a dalších přípravků snižujících lipidy byla zaznamenána svalová toxicita, včetně vzácných případů rhabdomyolýzy (se selháním ledvin nebo bez něj). Výskyt této poruchy se zvyšuje v případě hypoalbuminemie a předchozí ledvinové nedostatečnosti. Pacienti s predispozicí ke vzniku myopatie nebo rhabdomyolýzy, včetně pacientů starších 70ti let, s osobní či rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch, renálním poškozením, hypothyreózou a vysokým příjmem alkoholu, mohou mít zvýšené riziko vzniku rhabdomyolýzy. U takových pacientů je nezbytné zvážit přínos léčby fenofibrátem a její možná rizika.
Podezření na svalovou toxicitu je potřeba zvažovat u pacientů s difúzní myalgií, myositidou, svalovými křečemi a slabostí nebo výrazným zvýšením CPK (hladiny 5ti násobně překračující horní hranici normálního rozmezí). V takových případech má být léčba fenofibrátem zastavena.
Riziko svalové toxicity může být zvýšeno, pokud je léčivý přípravek podáván s dalším fibrátem nebo inhibitorem HMG-CoA reduktázy, zvláště v případech dřívějšího svalového onemocnění. Z tohoto důvodu má být současné předepisování fenofibrátu s inhibitorem HMG-CoA reduktázy nebo s jiným fibrátem vyhrazeno pouze pro pacienty se závažnou kombinovanou dyslipidemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem bez anamnézy svalového onemocnění, při pečlivém sledování potenciální svalové toxicity.
Funkce ledvin
Při zvýšení hladiny kreatininu o >50 % nad horní hranici normálního rozmezí, má být léčba přerušena. Doporučuje se měřit hladiny kreatininu během prvních tří měsíců po zahájení léčby a poté provádět pravidelné kontroly (pro doporučení dávky viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti s vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Perorální antikoagulancia
Fenofibrát zvyšuje účinek perorálních antikoagulancií a může zvýšit riziko krvácení. Doporučuje se snížení dávky antikoagulancií asi o třetinu na počátku léčby a potom v případě nutnosti její postupné upravování na základě monitorování INR (International Normalised Ratio).
Cyklosporin
Během současného podávání fenofibrátu a cyklosporinu byly zaznamenány závažné případy reverzibilního poškození ledvinových funkcí. Proto musí být funkce ledvin těchto pacientů pečlivě monitorovány a léčba fenofibrátem ukončena v případě vážné změny laboratorních parametrů.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy a jiné fibrátv
Riziko závažné svalové toxicity je zvýšeno, pokud je fibrát podáván současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy nebo jinými fibráty. Tato kombinační léčba má být používána s opatrností a pacienti mají být přísně monitorováni na příznaky svalové toxicity (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Glitazony
Během současného podávání fenofibrátu a glitazonů byly zaznamenány případy reversibilní paradoxní redukce HDL-cholesterolu. Je proto doporučováno monitorovat HDL-cholesterol v případě, kdy je jedna z těchto léčivých látek přidána ke druhé. Pokud je hladina HDL-cholesterolu příliš nízká, doporučuje se zastavení léčby jedním z přípravků.
Enzymy cytochromu P450
Studie in vitro používající lidské jaterní mikrozomy ukázaly, že fenofibrát a kyselina fenofibrová neinhibují izoformy cytochromu (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP1A2. V terapeutických koncentracích jsou slabými inhibitory CYP2C19 a CYP2A6 a slabými až středními inhibitory CYP2C9.
Pacienti užívající fenofibrát spolu s léčivými látkami s úzkým terapeutickým indexem, které jsou metabolizovány CYP2C19, CYP2A6 a zvláště CYP2C9, by měli být pečlivě sledováni a pokud je to nezbytné, doporučuje se úprava dávky léčivých přípravků.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství: Neexistují adekvátní údaje o používání fenofibrátu u těhotných žen. Studie na zvířatech neprokázaly žádný teratogenní účinek. Embryotoxický účinek byl prokázán v dávkách toxických pro matku (viz bod SPC Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Potenciální riziko pro lidi není známo. Proto má být Lipanthyl 267 M podáván během těhotenství jen po důkladném zvážení poměru možného přínosu k rizikům léčby.
Kojení: Není známo, zda se fenofibrát nebo jeho metabolity u člověka vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Proto nemá být fenofibrát během kojení užíván.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lipanthyl 267 M nemá žádný nebo pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby fenofibráty jsou zažívací, žaludeční nebo střevní poruchy.
Během klinických studií kontrolovaných placebem (n=2344) byly pozorovány následující
nežádoucí účinky v těchto frekvencích:
|
Třída orgánových systémů podle databáze MedDRA |
Časté >1/100, <1/10 |
Méně časté >1/1,000, <1/100 |
Vzácné >1/10,000, <1/1,000 |
Velmi vzácné <1/10,000, včetně jednotlivých hlášení |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Snížený hemoglobin Snížený počet bílých krvinek | |||
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersenzitivita | |||
|
Poruchy nervového systému |
Únava a závrať | |||
|
Cévní poruchy |
Tromboemboli e (plicní embolie, hluboká žilní trombóza)* | |||
|
Gastrointestinální poruchy |
Gastrointesti nální příznaky a symptomy (abdominální bolest, nausea, plynatost) |
Pankreatitida* | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Zvýšené transaminázy (viz bod 4.4) |
Cholelitiáza (viz bod 4.4) |
Hepatitida | |
|
Poruchy kůže a podkožních tkáně |
Kožní přecitlivělost (např. vyrážky, svědění, |
Alopecie Fotosenzitivní reakce |
|
Třída orgánových systémů podle databáze MedDRA |
Časté >1/100, <1/10 |
Méně časté >1/1,000, <1/100 |
Vzácné >1/10,000, <1/1,000 |
Velmi vzácné <1/10,000, včetně jednotlivých hlášení |
|
kopřivka) | ||||
|
Poruchy pohybového ústrojí, pojivové tkáně a kostí |
Poruchy svalů (např. myalgie, myositida, svalové křeče a slabost) | |||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsů |
Sexuální dysfunkce | |||
|
Vyšetření |
Zvýšený kreatinin v krvi |
Zvýšená močovina v krvi |
Ve studii FIELD, randomizované, placebem kontrolované studii provedené s 9795 pacienty
s diabetes mellitus typu 2, bylo pozorováno statisticky významné zvýšení případů pankreatitidy u pacientů užívajících fenofibrát oproti pacientům, kteří dostávali placebo (0,8% oproti 0,5%; p=0,031). Ve stejné studii byl hlášen statisticky významný vzestup incidence plicní embolie (0,7% v placebové skupině oproti 1,1% ve fenofibrátové skupině; p=0,022) a statisticky nevýznamné zvýšení případů hluboké žilní trombózy (placebo: 1,0% [48/4900 pacientů] oproti fenofibrátu 1,4% [67/4895 pacientů]; p=0,074).
Navíc k těmto nežádoucím příhodám hlášeným během klinického hodnocení byly v průběhu postmarketingového užívání přípravku Lipanthyl 267 M spontánně hlášeny dále uvedené nežádoucí účinky. Přesná frekvence nemůže být z dat, která jsou k dispozici, odhadnuta, a je proto uvedena jako „neznámá“:
- Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: intersticiální plicní onemocnění
- Poruchy pohybového ústrojí, pojivové tkáně a kostí: rhabdomyolýza
- Poruchy jater a žlučových cest: Žloutenka, komplikace cholelithiázy (např. cholecystitida, cholangitida, biliární kolika)
- Poruchy kůže a podkožní tkáně: závažné kožní reakce (např. erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Byly zaznamenány pouze blíže nespecifikované případy předávkování fenofibrátem. Ve většině případů nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování.
Není známo žádné specifické antidotum. Pokud je podezření na předávkování, má být zahájena symptomatická léčba v souběhu s další vhodnou podpůrnou péčí. Fenofibrát není možno eliminovat hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Přípravky snižující sérové lipidy/přípravky snižující cholesterol a triglyceridy/ fibráty, ATC kód: C10 AB 05
Fenofibrát je derivát kyseliny fibrové, jehož účinky na úpravu hladiny lipidů u lidí jsou zprostředkovány aktivací PPARa (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha). Prostřednictvím aktivace PPARa fenofibrát zvyšuje lipolýzu a eliminaci aterogenních částic bohatých na triglyceridy z plazmy, a to aktivací lipoprotein-lipázy a snížením tvorby apoproteinu CIII. Aktivace PPARa také vyvolává zvýšení syntézy apoproteinů AI a AII.
Výše zmíněné účinky fenofibrátu vedou ke snížení frakcí o velmi nízké a nízké hustotě (VLDL a LDL) obsahujících apoprotein B a ke zvýšení frakce o vysoké hustotě (HDL) obsahující apoprotein AI a AII.
Kromě toho prostřednictvím úpravy syntézy a katabolismu VLDL frakce fenofibrát zvyšuje clearance LDL a snižuje malé denzní LDL, jejichž hladiny jsou zvýšeny u aterogenního fenotypu lipoproteinu, což je běžná porucha u pacientů s rizikem ischemické choroby srdeční.
Během klinických studií s fenofibrátem se celkový cholesterol snížil o 20 až 25 %, triglyceridy o 40 až 55 % a HDL cholesterol se zvýšil o 10 až 30 %.
U pacientů s hypercholesterolemií, u nichž byly hladiny LDL cholesterolu sníženy o 20 až 35 %, vedl celkový účinek na cholesterol ke snížení poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu, LDL cholesterolu k HDL cholesterolu nebo Apo B k Apo AI. Všechny citované hodnoty jsou ukazateli aterogenního rizika.
Existují důkazy, že léčba fibráty může snížit výskyt ischemické choroby srdce, ale nebylo prokázáno snížení mortality z jakékoli příčiny v primární nebo sekundární prevenci kardiovaskulárního onemocnění.
Extravaskulární zásoby cholesterolu (tendinózní a tuberózní xanthomy) mohou být výrazně sníženy nebo dokonce zcela eliminovány během léčby fenofibrátem.
U pacientů se zvýšenými hladinami fibrinogenu léčených fenofibrátem se ukázalo významné snížení tohoto parametru jako u pacientů se zvýšenými hladinami Lp(a). Při léčbě fenofibrátem se snižují další zánětlivé markery jako C reaktivní protein.
Urikosurický účinek fenofibrátu vedoucí ke snížení hladiny kyseliny močové přibližně o 25 % by měl být dalším přínosem u dyslipidemických pacientů s hyperurikemií.
U fenofibrátu se ukázal antiagregační účinek na krevní destičky u zvířat a v klinické studii, kde se ukázalo snížení agregace destiček vyvolané ADP, kyselinou arachidonovou a epinefrinem.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tobolka přípravku Lipanthyl 267 M, podávaná jako jedna dávka 1x 267 mg, byla bioekvivalentní s jednou dávkou 400 mg (4x 100 mg), podávanou ve formě
nemikronizovaného fenofibrátu.
Absorpce
Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) je dosahována za 4-5 hodin po perorálním podání. Při kontinuální léčbě jsou plazmatické koncentrace stabilní u všech jedinců. Vstřebávání fenofibrátu se zvyšuje při podání s potravou.
Distribuce
Kyselina fenofibrová se silně váže na plazmatický albumin (více než 99 %)
Metabolismus a vylučování
Po perorálním podání je fenofibrát rychle hydrolyzován esterázami na aktivní metabolit, kyselinu fenofibrovou. Nezměněný fenofibrát není v plasmě detekovatelný. Fenofibrát není substrátem pro CYP 3A4. Jaterní mikrozomální metabolismus není zapojen.
Léčivo se vylučuje zejména močí. Během 6 dní se vyloučí prakticky veškeré léčivo. Fenofibrát se vylučuje převážně ve formě kyseliny fenofibrové a jejího glukuronidového konjugátu.
U starších pacientů je celková pozorovaná plasmatická clearance kyseliny fenofibrové nezměněná.
Kinetické studie sledující podání jedné dávky i kontinuální podávání prokázaly, že léčivo se nekumuluje.
Kyselina fenofibrová není eliminována hemodialýzou.
Plasmatický poločas eliminace kyseliny fenofibrové je přibližně 20 hodin.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie chronické toxicity neodhalily žádné důležité informace o specifické toxicitě fenofibrátu.
Studie mutagenity fenofibrátu byly negativní.
U potkanů a myší byly zjištěny jaterní nádory po vysokých dávkách, které lze přisoudit proliferaci peroxisomu. Tyto změny jsou specifické pro malé hlodavce a nebyly pozorovány u jiných zvířecích druhů. Pro terapeutické použití u člověka to nemá význam.
Studie u myší, potkanů a králíků neodhalily žádné teratogenní účinky. Embryotoxické účinky byly pozorovány v dávkách v rozmezí toxicity pro matku. Při vysokých dávkách bylo pozorováno prodloužení gestace a potíže při porodu. Nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy Předbobtnalý kukuřičný škrob Natrium-lauryl-sulfát Krospovidon Magnesium-stearát.
Tobolka:
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25° C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Tepelně tvarovaný PVC/Aluminium blistr, krabička velikost balení: 30, 60, 90 tobolek
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Mylan Medical S.A.S.
42 Rue Rouget de Lisle 92150 Suresnes Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
31/105/00-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1.3.2000
Datum posledního prodloužení registrace: 19.3.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
7.9.2015
10/9