Sp. zn. sukls102844/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Linezolid Actavis 600 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje linezolidum 600 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá, oválná, bikonvexní tableta o rozměrech 9,3 x 19 mm označená „L“ na jedné straně a „600“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nozokomiální pneumonie Komunitní pneumonie

Linezolid je indikován u dospělých k léčbě komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie, které jsou vyvolané grampozitivními bakteriemi se známou nebo předpokládanou citlivostí na přípravek. Při určování vhodnosti léčby linezolidem je nutné zvážit výsledky mikrobiologických testů nebo informace o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám u grampozitivních bakterií (příslušné organizmy viz bod 5.1)

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou gramnegativní patogeny prokázány nebo očekávány musí být současně zahájena specifická léčba proti gramnegativním organismům.

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4)

Linezolid je určen k léčbě komplikované infekce kůže a měkkých tkání u dospělých pouze, bylo-li mikrobiologickými testy prokázáno, že infekce je způsobena grampozitivními bakteriemi s citlivostí na přípravek.

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Linezolid má být podán pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud není alternativní volba léčby dostupná (viz bod 4.4). Za těchto okolností musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Léčba linezolidem smí být zahájena pouze v nemocnici a po konzultaci s příslušným odborníkem jako je mikrobiolog nebo specialista v oboru infektologie.

Při použití přípravku je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriálních léčivých látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Linezolid Actavis potahované tablety může být podáván na zahájení léčby.

Pacienti, jejichž léčba byla zahájena parenterální formou, mohou být převedeni na některou z perorálních forem. V takových případech není nutné měnit dávku, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100% biologickou dostupnost.

Dávkování

Dospělí

Doporučené dávkování a trvání léčby u dospělých: Trvání léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na odpovědi pacienta na léčbu.

Následující doporučení odpovídají době trvání léčby užité v klinických studiích. U některých typů infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Maximální doba léčby je 28 dní. Bezpečnost a účinnost linezolidu pro dobu podávání delší než 28 dnů nebyla stanovena. (viz bod 4.4).

U infekcí se současnou bakteriemií není nutné zvýšení doporučené dávky nebo prodloužení doby trvání léčby.

Starší pacienti

Není nutné dávku upravovat.

Pacienti s poruchou funkce ledvin Úprava dávky není nutná (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti se závažnou renální insuficiencí (tzn. CL_cr<30 ml/min): Úprava dávky není nutná. Díky neznámému klinickému významu vyšších expozic (až desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů se závažnou renální insuficiencí má být linezolid používán u těchto pacientů velmi obezřetně a pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Protože se zhruba 30 % podané dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté míry dialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou či střední těžkou poruchou funkce ledvin.

Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů se závažnou renální insuficiencí velmi obezřetně a pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko.

V současnosti nejsou zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než hemodialýza).

Pacienti s poruchou funkce jater

Dávku není nutné upravovat. Klinická data jsou však omezená, a proto se použití u těchto pacientů doporučuje pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Nejsou dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících (<18 let) k tomu, aby byla vytvořena doporučení pro dávkování (viz body 5.1 a 5.2). Proto, dokud nebudou k dispozici další údaje, nedoporučuje se užívání linezolidu v této věkové skupině.

Způsob podání

Doporučená dávka linezolidu má být podávána perorálně dvakrát denně.

Cesta podání: perorální.

Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pouze pro obal na tablety:

Pacient má být poučen o tom, aby nepožíval vysoušedlo.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku (viz bod 6.1).

Linezolid nemá být podáván pacientům, kteří užívají přípravky inhibující monoaminooxidázu A nebo B (např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid) a dva týdny po užití takových přípravků.

Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, linezolid nemá být podáván pacientům s následujícími klinickými diagnózami nebo při současné medikaci níže uvedenými přípravky:

-    Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, s feochromocytomem, karcinoidem, tyreotoxikózou, bipolární depresí, schizoafektivními poruchami, stavy akutní konfuze.

-    Pacienti užívající některý z následujících přípravků: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4), tricyklická antidepresiva, agonisté serotoninových receptorů 5-HT1 (triptany), přímo a nepřímo působící sympatomimetika (včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu a fenylpropanolaminu), vazopresiva (např. epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.

Data z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka, a proto má být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

U pacientů, kteří dostávali linezolid, byla pozorována myelosuprese (včetně anemie, leukopenie, pancytopenie a trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, hematologické parametry vzrostly po vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Riziko výskytu těchto účinků je úměrné době léčby. Rizika krevní dyskrazie mohou být větší u starších pacientů než u mladších. Trombocytopenie se může vyskytnout mnohem častěji u pacientů se závažnou renální nedostatečností, ať na dialýze nebo bez ní. Proto se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu u pacientů, kteří: již mají anemii, granulocytopenii nebo trombocytopenii, užívají současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, snižovat krevní obraz nebo nepříznivě ovlivňovat množství trombocytů nebo jejich funkci, mají závažnou renální insuficienci, jsou léčeni déle než 10-14 dní. Tito pacienti smí být léčeni linezolidem pouze tehdy, pokud je možné pečlivé monitorování hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.

Pokud se během léčby linezolidem objeví výrazná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné nepřetržitě kontrolovat krevní obraz a použít vhodná léčebná opatření.

U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) týdně, nezávisle na krevním obraze při zahájení léčby.

Ve studiích „použití ze soucitu“ (compassionate use) byl u pacientů používajících linezolid po dobu delší než doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anemie. Těmto pacientům bylo častěji zapotřebí podat krevní transfuzi. Případy anemie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž hlášeny v poregistračním období. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem déle než 28 dnů.

V    postmarketingovém sledování byly popsány případy sideroblastické anemie. U případů, kde byl znám začátek léčby, byla většina pacientů léčených déle než 28 dní. U většiny pacientů se po vysazení léčby anemie plně či částečně znormalizovala s léčbou anemie nebo bez léčby anemie.

Rozdíly v mortalitě v klinickém hodnocení, jehož se účastnili pacienti s grampozitivními infekcemi v krevním řečišti související se zavedením katetru

V    otevřené studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem byla patrna zvýšená mortalita ve srovnání s vankomycinem/dikloxacilinem/oxacillinem [78/363 (21,5 %) vs 58/363 (16,0 %)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím poměr mortality byla výchozí grampozitivní infekce. Poměr mortality byl obdobný u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními organismy (poměr rizik 0,96; 95% interval spolehlivosti: 0,58-1,59), avšak byl významně vyšší (p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny nebo u pacientů, u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen, (poměr rizik 2,48; 95% interval spolehlivosti: 1,38-4,46). Největší rozdíl byl pozorován v průběhu léčby a během 7 dnů následujících po ukončení podávání hodnoceného léčiva. Během studie byla v rameni s linezolidem prokázána infekce vyvolaná gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v důsledku gramnegativní či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud nejsou alternativní volby léčby dostupné (viz bod 4.1). V těchto případech musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Průjem a kolitida související s antibiotiky

Pseudomembranózní kolitida byla pozorována v souvislosti s téměř všemi antibakteriálními látkami včetně linezolidu. Proto je důležité myslet na tuto diagnózu u pacientů s průjmem, který vznikl po podání jakéhokoliv antibiotika. V případě kolitidy prokazatelně způsobené antibiotiky nebo při podezření na ni může být opodstatněné přerušení léčby linezolidem a je nutné použít vhodná léčebná opatření.

Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu vyvolávaného bakterií Clostridium difficile, jsou zaznamenávány při podávání téměř všech antibiotik včetně linezolidu. Jejich závažnost se může různit od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Tuto diagnózu je proto důležité zvážit u pacientů, kteří trpí těžkým průjmem během používání linezolidu nebo po něm. V případě podezření na průjem či kolitidu související s antibiotiky nebo jejich potvrzení je třeba probíhající léčbu antibakteriálními přípravky včetně linezolidu vysadit a ihned zahájit vhodná léčebná opatření. V tomto případě jsou kontraindikovány přípravky inhibující peristaltiku.

Laktátová acidóza

Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během používání linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení, bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky ošetřeni. Dojde-li k laktátové acidóze, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem v porovnání s možnými riziky.

Mitochondriální dysfunkce

Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku toho může docházet k nežádoucím účinkům jako laktátové acidóze, anemii nebo neuropatii (optické i periferní). Tyto příhody bývají častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.

Serotoninový syndrom

Zaznamenán byl také spontánní výskyt případů serotoninového syndromu při souběžném používání linezolidu a serotonergních přípravků, např. antidepresiv jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Proto je souběžné podávání linezolidu a serotonergních přípravků kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu souběžně s serotonergními přípravky naprosto nezbytné. V takových případech musejí být pacienti bedlivě pozorováni, zda se u nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako např. poruchy kognitivních funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se takové známky nebo příznaky objeví, musí lékař zvážit vysazení jednoho nebo i obou přípravků. Po vysazení souběžně podávaného serotonergního přípravku se mohou projevovat příznaky z vysazení.

Periferní a optická neuropatie

U pacientů používajících linezolid byla hlášena periferní neuropatie a optická neuropatie a optické neuritidy progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.

Všem pacientům musí být doporučeno, aby oznámili takové příznaky poruchy zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto případech se doporučuje okamžité zhodnocení a je nezbytné vyšetření u očního specialisty. Pokud jakýkoliv pacient užívá linezolid déle než doporučených 28 dní, musí být pravidelně kontrolovány jeho zrakové funkce.

Pokud se objeví periferní nebo optická neuropatie, další podávání linezolidu musí být posouzeno vůči potenciálnímu riziku.

Zvýšené riziko neuropatie při užívání linezolidu může nastat i u pacientů léčených současně nebo v nedávné době antimykobakteriálními přípravky na léčbu tuberkulózy.

Křeče

Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených linezolidem. Většina těchto pacientů měla záchvaty v anamnéze nebo u nich bylo hlášeno riziko záchvatu. Pacienti mají být poučeni o nutnosti informovat svého lékaře o předchozích záchvatech prodělaných v minulosti.

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO); nicméně v dávkách použitých k antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici je jen velmi málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se stavy, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO a/nebo se současnou medikací, která by je mohla vystavit témuž riziku. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné bedlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

Pacienti mají být upozorněni, že nemají požívat velká množství potravy bohaté na tyramin (viz bod 4.5).

Superinfekce

Účinek linezolidu na normální střevní flóru nebyl v klinických studiích hodnocen.

Použití antibiotik může příležitostně způsobit superinfekci necitlivými mikroorganizmy. Například přibližně 3 % pacientů léčených doporučenými dávkami linezolidu měli v klinických studiích lékem způsobenou kandidózu. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné zavést vhodná opatření.

Zvláštní populace

U pacientů se závažnou renální insuficiencí má být linezolid použit velmi obezřetně a pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí se linezolid doporučuje pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha fertility

Linezolid reverzibilně snižuje fertilitu a indukuje abnormální morfologii spermatu u dospělých potkaních samců při hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u lidí. Možné účinky na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).

Klinická hodnocení

Bezpečnost a účinnost linezolidu po podání delším než 28 dní nebyla stanovena.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s diabetickými lézemi nohy, dekubity nebo ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu v léčbě těchto stavů jsou proto omezené.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici je jen velmi málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se současnou medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné bedlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

Potenciální interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku

U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního tlaku způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin- hydrochloridem. Současné podání linezolidu s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vyvolalo průměrné zvýšení systolického krevního tlaku řádově o 30 - 40 mm Hg, v porovnání s nárůstem o 11 - 15 mm Hg u samotného linezolidu, 14 - 18 mm Hg u pseudoefedrinu nebo fenylpropanolaminu a 8 - 11 mm Hg u placeba. Obdobné studie u hypertenzních pacientů nebyly provedeny. K dosažení požadované odezvy u léčivých přípravků s vasopresivním účinkem (včetně dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek, pokud jsou podávány současně s linezolidem.

Potenciální serotonergní interakce

Možná léková interakce s dextrometorfanem byla studována u zdravých dobrovolníků. Zkoumaným subjektům byl podán dextrometorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem nebo bez něho. U zdravých dobrovolníků používajících linezolid a dextrometorfan nebyly pozorovány projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, pocení a hyperpyrexie).

Postmarketinkové sledování: Byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném užívání linezolidu a dextrometorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu. Tyto účinky odezněly při přerušení podávání obou přípravků.

Během klinického použití linezolidu s inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu. Přestože je jejich souběžné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3), je v bodě 4.4 popsán návod, jak postupovat u pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a serotonergními přípravky nevyhnutelná.

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

U osob, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována signifikantní presorická odpověď. To naznačuje, že je nutné se vyhnout současné konzumaci nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (jako zralé sýry, kvasnicové extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová omáčka).

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem P450

Linezolid se nemetabolizuje prostřednictvím enzymatického systému cytochromu P450 (CYP), neindukuje ani neinhibuje aktivity klinicky významných lidských CYP izoforem (1A2, 2C9, 2C19,

2D6, 2E1, 3A4). Obdobně, linezolid neindukuje P450 izoenzymy u potkanů. Proto se neočekává interakce s CYP 450 indukovanými léky a linezolidem.

Rifampicin

Účinek rifampicinu na farmakokinetické parametry linezolidu byl zkoumán u šestnácti zdravých mužů, kterým bylo dvakrát denně po dobu 2,5 dne podáváno 600 mg linezolidu. Část dostávala po dobu 8 dnů ještě 600 mg rifampicinu denně, část rifampicin nedostávala vůbec. Rifampicin snížil hodnotu Cmax a AUC u linezolidu v průměru o 21 % [interval spolehlivosti 90 %: 15, 27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90 % 27, 37]. Mechanismus této interakce ani její klinická významnost nejsou známy.

Warfarin

Pokud byl podán pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu warfarin, došlo k 10% snížení průměrné hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru protrombinového času (INR) a 5% snížení AUC INR. Pro hodnocení klinického významu těchto nálezů nejsou k dispozici dostatečné údaje o pacientech, kteří užívali linezolid a warfarin.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Odpovídající údaje o použití linezolidu u těhotných žen nejsou k dispozici. V pokusech na zvířatech byl pozorován vliv na reprodukci (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka existuje.

Zyvoxid se nemá používat v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, tzn. pouze, pokud předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Kojení

Údaje z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid může přecházet do mateřského mléka. V souladu s tímto zjištěním má být kojení přerušeno před podáním přípravku a během jeho používání.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech linezolid snižoval fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků zhoršení zraku (viz body 4.4 a 4.8) během používání linezolidu a má jim být doporučeno neřídit motorová vozidla nebo neobsluhovat stroje, pokud se závratě vyskytnou.

4.8    Nežádoucí účinky

Níže uvedená tabulka poskytuje seznam nežádoucích účinků s četností založenou na veškerých údajích z klinických studií, během nichž více než 2000 dospělých pacientů dostávalo doporučené dávky linezolidu až po dobu 28 dnů.

Nejčastěji hlášené byly průjem (8,4 %), bolest hlavy (6,5 %), nauzea (6,3 %) a zvracení (4,0 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky se vztahem k přípravku, které vedly k přerušení léčby, byly bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků působených přípravkem zhruba 3% pacientů přerušily léčbu.

Další nežádoucí účinky hlášené z poregistrační praxe j sou zahrnuty v tabulce s kategorií četnosti “není známo“, protože aktuální četnost nelze z dostupných dat stanovit.

Během léčby linezolidem byly s níže uvedenou četností pozorovány a zaznamenány tyto nežádoucí účinky: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třída orgánového systému	Časté (>1/100 až <1/10)	Méně časté (>1/1 000 až <1/100)	Vzácné (>1/10 000 až <1/1000)	Velmi vzácné(< 1/10000)	Četnost neznámá (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace	Kandidóza (orální a vaginální ) plísňové infekce	Vaginitida	Kolitida související s antibiotiky, včetně pseudo-membranózní kolitidy*
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie*f	Leukopenie*, neutropenie, thrombo- cytopenie*, eozinofilie	Pancytopenie*		Myelosuprese*, sideroblastická anemie*
Poruchy imunitního systému					Anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy		Hyponatremie			Laktátová acidóza*
Psychiatrické poruchy	Insomnie
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy, změny chuti (kovová pachuť), závrať	Křeče*, hypestezie, parestezie			Serotoninový syndrom**,perif erní neuropatie*
Poruchy oka		Rozmazané vidění*	Změny v zorném poli*		Optická neuropatie*, zánět očního nervu*, ztráta vidění*, změny zrakové ostrosti*, změny vidění barev*
Poruchy ucha a labyrintu		Tinitus
Srdeční poruchy		Arytmie (tachykardie)

Cévní poruchy	Hypertenze	Přechodné ischemické ataky, flebitida/trombo-flebitida
Gastro- intestinální poruchy	Průjem, nauzea, zvracení, lokalizovaná nebo celková bolest břicha, zácpa, dyspepsie	Pankreatitida, gastritida, břišní distenze, sucho v ústech, glositida, řídká stolice, stomatitida, změny zbarvení jazyka nebo onemocnění jazyka	Změny zbarvení zubů
Poruchy jater a žlučových cest	Abnormální jaterní testy, zvýšené hodnoty AST, ALT nebo alkalické fosfatázy	Zvýšená hodnota celkového bilirubinu
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Svědění, vyrážka	Kopřivka, dermatitida, nadměrné pocení.			Bulózní kožní onemocnění popisem odpovídajících Stevens- Johnsonovu syndromu a toxické epidermální nekrolýze, angioedém, alopecie
Poruchy ledvin a močových cest	Zvýšená koncentrace močoviny (BUN)	Selhání ledvin, polyurie, zvýšená hladina kreatininu
Poruchy reprodukčníh o systému a prsu		Vulvovaginální porucha
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Horečka, lokalizovaná bolest	Zimnice, únava, bolest v místě vpichu, zvýšená žízeň,
Vyšetření	Chemické: Zvýšení LDH, kreatinin-kinázy, lipázy, amylázy nebo postprandiální glukózy. Snížení	Chemické: Zvýšení sodíku nebo vápníku. Snížení postprandiální glukózy. Zvýšení nebo snížení chloridu.

celkové bílkoviny, albuminu, sodíku nebo vápníku, Zvýšení nebo snížení draslíku nebo hydrogen- uhličitanu
Haematologic
ké: Zvýšení	Haematologické:
počtu	Zvýšení počtu
neutrofilů	retikulocytů.
nebo	Pokles počtu
eosinofilů. Pokles hemoglobinu, hematokritu nebo počtu erytrocytů. Zvýšení nebo snížení počtu trombocytů nebo leukocytů.	neutrofilů.

*Viz bod 4.4 **viz body 4.3 a 4.5 f viz níže

Následující nežádoucí účinky byly v izolovaných případech hodnoceny jako závažné: lokalizovaná bolest břicha, přechodná ischemická ataka a hypertenze.

f V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván nejvýše 28 dnů, byla anemie hlášena u méně než 2,0 % pacientů. V klinickém programu použití ze soucitu (compassionate use) u pacientů s život ohrožujícími infekcemi a současnými komorbiditami se anemie rozvinula u 2,5 % pacientů (33/1326) při používání linezolidu po dobu méně než 28 dnů, oproti 12,3 % pacientů (53/430) léčených po dobu delší než 28 dnů. Podíl případů hlášených jako s přípravkem související závažná anemie a vyžadující transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených <28 dní a 15 % (8/53) u pacientů léčených > 28 dnů.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti z klinických studií založených na více než 500 pediatrických pacientech (ve věku od narození do 17 let) nenaznačují, že by se profily bezpečnosti u linezolidu pro pediatrické pacienty a pro dospělé pacienty lišily.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není známo specifické antidotum.

Předávkování nebylo hlášeno. Přesto může být užitečná následující informace:

Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Přibližně 30 % z dávky linezolidu se odstraní po tříhodinové dialýze, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do jisté míry odstranitelné dialýzou.

Příznaky toxicity u potkanů po dávce linezolidu 3000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů dávka 2000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémové použití, jiná antibakteriální léčiva, linezolid

ATC kod: J01XX08

Všeobecné vlastnosti

Linezolid je syntetická antibakterální látka, která patří do nové třídy antibiotik, oxazolidinonů. In vitro působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním mikroorganizmům. Selektivně potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanizmem účinku.

Linezolid se váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a zabraňuje vzniku funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního procesu.

Postantibiotický efekt (PAE) linezolidu in vitro pro Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny. Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 až 3,9 hodin pro Staphylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae. V pokusech na zvířatech byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem účinnosti doba, kdy plazmatická hladina linezolidu převýšila minimální inhibiční koncentrace (MIC) infikujícího mikroorganismu.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty MIC (Minimum inhibitory concentration - minimální inhibiční koncentrace) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing EUCAST) pro kmeny stafylokoků a enterokoků jsou: citlivé < 4mg/l a rezistentní >4 mg/l. Hodnoty rozlišení pro streptokoky (včetně S. pneumoniae) jsou: citlivé < 2 mg/l a rezistentní >4 mg/l.

MIC hodnoty pro rozlišení pro nespecifické kmeny jsou: citlivé < 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.

Hodnoty pro rozlišení pro nespecifické kmeny byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé na hladinách MIC pro specifické kmeny. Používají se pouze u patogenů, pro které nebyly stanoveny specifické hodnoty a nikoliv u kmenů, pro které není test citlivosti doporučen.

Citlivost

Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je nutné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Nezbytný je požadavek odborného doporučení v případech, kdy účinnost léčby je, vzhledem k místní prevalenci rezistence, nejistá.

infekce), u dětí od narození do 11 let. Klinická úspěšnost léčby v klinicky hodnotitelné populaci byla 89,3% (134/150) a 84,5% (60/71) pro linezolid a vankomycin, v daném pořadí (95% IS: -4,9;14,6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Linezolid Actavis obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na inaktivní deriváty.

Absorpce

Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání.

Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100%). Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy.

Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a směrodatná odchylka) v rovnovážném stavu po intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 (2,5)mg/l a 3,68 (2,68) mg/l.

V    jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly zjištěny hodnoty Cmax a Cmin 21,2 (5,8) mg/l a 6.15 (2.94) mg/l. Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce

Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40-50 l a přibližuje se celkové tělesné vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31% a nezávisí na koncentraci.

Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr v tekutině postupující po epiteliální výstelce a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně 0,15:1,0, kdy se měření Cmax x uskutečnilo v rovnovážném stavu.

V    malých studiích u pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace

Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) a hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyetyl glycin (PNU-142586) je hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní metabolity.

Eliminace

Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírnou až střední renální nedostatečností vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je v průměru 5-7 hodin.

Na extrarenální clearance připadá přibližně na 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na zdánlivý eliminační poločas.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7-8násobný nárůst expozice dvěma primárním metabolitům linezolidu v plazmě pacientů se závažnou ledvinnou nedostatečností (CL< 30 ml/min). Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován.

Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do jisté míry odstranitelné dialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo mírnou či střední renální insuficiencí.

U 24 pacientů se závažnou renální insuficiencí, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se nezměnily.

Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezená bezpečnostní data (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Dílčí údaje naznačují že farmakokinetika linezolidu, PNU-142586 a PNU-142300 není ovlivněna u pacientů s mírnou až střední jaterní nedostatečností (t.j Child-Pugh třída A nebo B). Farmakokinetika linezolidu u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností (t.j. Child-Pugh třída C) nebyla hodnocena. Nicméně poněvadž linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že by nedostatečnost jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolizmus linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).

Děti a dospívající do 18 let věku:

Dostatečná data o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku nejsou k dispozici, a proto není doporučeno užití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování. Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom, že claearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.

U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku 10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s tímto dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance rapidně vzrůstá během tohoto období.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce 600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná jako u dospělých užívajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván linezolid 10 mg/kg po 12 hodinách nebo 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace linezolidu v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu. Terapeutické koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto použití linezolidu v empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrálního nervového systému se nedoporučuje.

Starší pacienti:

Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.

Ženy:

Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 % v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a proto není nutná změna dávkování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost samčích potkanů při vystavení přibližně stejným hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně zralých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto účinky však nejsou reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich pohlavního dospívání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech.

Linezolid pravděpodobně ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí.

Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem působené účinky na fertilitu.

Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty, varlat a nadvarlat byly zřejmé.

Reprodukční studie toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při vystavení hladině 4x vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na březí samice myší a vztahovaly se ke zvýšené úmrtnosti embryí včetně snížení počtu narozených mláďat, snížení tělesné hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší. U potkanů byla pozorována mírná toxicita pro samici při expozicích nižších, než jsou předpokládané klinické expozice. Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti plodu, sníženou osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje. Při páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení předimplantačních ztrát s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých hladinách expozice 0,06 násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC. Jednalo se o kmeny se známou citlivostí k působení antibiotik.

Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka kojících potkanů a nalezené koncentrace v mléku byly vyšší než hladiny v plazmě matky.

Linezolid působil reverzibilní myelosupresi u potkanů a psů.

U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den byla pozorována ireverzibilní, minimální až mírná degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u 1 samce při nekropsii, provedené ve 3. měsíci. Bylo prováděno hodnocení morfologických degenerativních změn optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace očního nervu byla patrná u 2 ze 3 samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léku byl nejednoznačný z důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace očního nervu byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u starších potkanů a může se jednat o zhoršení změn bazálního stavu.

Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto Souhrnu údajů o přípravku. Studie karcinogenity a onkogenicity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době podávání a nepřítomnosti genotoxicity ve standardní baterii studií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Hyprolosa (E463)

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Hydrogenuhličitan sodný (E500)

Sodná sůl kroskarmelosy (E468) Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety:

Hypromelosa 2910/ 6 (E464)

Kopovidon (hodnota K 25,2-30,8)

Makrogol 3350 (E1521)

Střední nasycené triacylglyceroly (E570) Polydextrosa (E1200)

Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

[Pouze pro obaly na tablety:]

<Po prvním otevření: spotřebujte do 6 měsíců>.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Tento přípravek je balen v OPA-Al-PVC/Al blistrech a/nebo HDPE plastových obalech na tablety s LDPE víčkem a dvěma vysoušedly.

Balení po 1, 10, 20, 30, 50 nebo 60 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjordur Island

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/218/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.04.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

6.11.2015

17

1

Klinická účinnost byla prokázána u citlivých izolátů ve schválených indikacích.

Přestože linezolid vykazoval jistou účinnost in vitro proti druhům Legionella, Chlamydiapneumoniae a Mycoplasmapneumoniae, pro průkaz klinické účinnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Rezistence

Zkřížená rezistence

Mechanismus účinku linezolidu se odlišuje od jiných antibiotických tříd. In vitro studie s klinickými izoláty (včetně methicilin-rezistentních stafylokoků, vankomycin-rezistentních enterokoků a penicilin- a erythromycin-rezistentních streptokoků) naznačují, že linezolid je obvykle účinný proti organizmům, které jsou rezistentní vůči jedné nebo mnoha dalším skupinám antibiotik.

Rezistence u linezolidu je spojena s bodovými mutacemi na 23S rRNA.

Podobně jako u jiných antibiotik byl u linezolidu dokumentován postupný pokles citlivosti u pacientů s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při prolongaci léčby. Rezistence k linezolidu byla hlášena u enterokoků, Stafylococcus aureus a koaguláza-negativních stafylokoků. Obecně je to spojeno s prodlouženou dobou léčby, přítomností protetických materiálů či u nedrénovaných abscesů Pokud je prokázán výskyt organizmů rezistentních na antibiotika ve zdravotnickém zařízení, má být kladen důraz na zavedení takových opatření, které by vedly ke kontrole infekce.

Údaje z klinických studií

Studie u pediatrické populace

V otevřené studii byla účinnost linezolidu (10 mg/kg, každých 8 hodin) porovnávána s vankomycinem (10-15 mg/kg, každých 6-24 hodin) při léčbě infekcí se suspektními nebo prokázanými grampozitivními rezistentními patogeny (zahrnující nozokomiální pneumonii, komplikované infekce kůže a kožních struktur měkkých tkání, katetrovou bakteriemii, bakteriemii neznámého původu, a jiné